CN1103333C - 选择性凝血酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有下述通式(I)的新的凝血酶抑制剂，其口服给药也有效：其中R¹ 代表用芳基或芳氧基取代的乙酰基，或代表用芳基或含氮杂环基取代或未取代的磺酰基；X 代表下式的基团：R²和R³ 分别代表氢；用羧基或烷氧羰基取代或未取代的环烷基；芳基烷氧基；羟基；或用羧基、烷氧羰基或羟基取代或未取代的低级烷基，或者R²和R³ 和与其相连的氮原子一起可形成用羧基或烷氧羰基取代的哌啶基；R⁴ 代表氢、低级烷基或低级烷氧基；R⁵ 代表链烷磺酰基；烷氧羰基；烷基羰基；甲酰基；低级烷基；用烷氧基或卤代烷基取代或未取代的芳基；或者羟基取代的低级烷基；和R⁶和R⁷ 分别代表氢、低级烷基或氨基；还涉及其制备方法，涉及包含作为活性成分的式(I)化合物的凝血酶抑制药物组合物。

Description

选择性凝血酶抑制剂

                      技术领域

本发明涉及一种具有下述通式(I)的新的选择性凝血酶抑制剂：

其中

R¹  代表用芳基或芳氧基取代的乙酰基，或代表用芳基或含氮杂环

    基取代或未取代的磺酰基；

X   代表下式的基团：或

R²和R³  分别代表氢；用羧基或烷氧羰基取代或未取代的环烷基；

        芳基烷氧基；羟基；或用羧基、烷氧羰基或羟基取代或

        未取代的低级烷基，或者

R²和R³  和与其相连的氮原子一起可形成用羧基或烷氧羰基取代

        的哌啶基；

R⁴  代表氢、低级烷基或低级烷氧基；

R⁵  代表链烷磺酰基；烷氧羰基；烷基羰基；甲酰基；低级烷基；

    用烷氧基或卤代烷基取代或未取代的芳基；或者羟基取代的低

    级烷基；和

R⁶和R⁷  分别代表氢、低级烷基或氨基。

式(I)的一些化合物即使通过口服给药也能显示出有效的凝血酶抑制剂活性，因而其是非常有价值的。

本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，涉及包含式(I)化合物作活性成分的凝血酶抑制药物组合物。

                         现有技术

众所周知，用于血凝的方法涉及无数的复杂的酶反应，其中最后的步骤包括将凝血酶原转化成凝血酶的反应。由血凝固过程的最后步骤产生的凝血酶活化了血小板并将血纤维蛋白原转化成血纤维蛋白，再通过聚合转化成高分子量的物质，通过活化的血因子XIII的活性交联而形成不溶性血凝固。相应地，凝血酶在血液凝固过程中起着重要的作用。凝血酶也活化血因子V和VIII，其反过来又可通过反馈机理加快血液凝固。

由于凝血酶抑制剂可用作有效的抗凝剂，同时，其可以抑制血小板活化，长期抑制血纤维蛋白的产生和稳定，因此，人们试图找到一种使用可抑制凝血酶活性的新化合物来防止血凝固并且用于治疗各种血栓形成的方法。

但是，在用作有效的抗凝固剂和血栓溶解剂时，需严格地限制为仅能抑制凝血酶活性的化合物。其原因是，由于凝血酶为丝氨酸蛋白酶之一，无数的与胰蛋白酶典型的为血纤维蛋白溶酶相类似的丝氨酸蛋白酶存在于人体中，特别是血液中，有效的凝血酶抑制剂通过也对这种丝氨酸蛋白酶具有很高的抑制活性。按照凝血酶的这种特异性特征，在研制凝血酶抑制剂时，重要的一点是找到的抑制剂化合物对原型丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶的抑制活性应小于对凝血酶的抑制活性。

在这种条件下，已进行了大量的研究以发展选择性凝血酶抑制剂，要求这种抑制剂可有效地抑制凝血酶，但同时，其对胰蛋白酶的抑制活性很小。结果，发现了具有下式(A)的阿戈托班(Argatroban)，是芳基磺酰基精氨酸基化合物(参见U.S.P4258192和4201863)。

阿戈托班显示了对凝血酶很高的抑制活性，其对凝血酶的抑制活性为对胰蛋白酶的抑制活性的250倍(见“生物化学”(Biochemistry)1984，23，P85-90)。但是，它仅能通过复杂的合成过程才能得到。它已于1990年在日本上市。

此外，还发现了具有下式(B)的NAPAP，是苄脒基芳基磺酰基化合物。

该化合物易于合成，且具有有效的凝血酶抑制活性。但是，其缺点是，其对凝血酶的抑制活性仅为对胰蛋白酶的抑制活性的50倍(见“生物化学杂志”(J.Biol.Chem.)1991，266，P20085-20093)。

还有，有人发表具有下式(C)的Ro 46-6240是一种对凝血酶的选择性高于胰蛋白酶的化合物。由于该化合物在血液中的半衰期短，其表现出可发展作为静脉注射制剂，但并未显示出其存在口服给药的可能(见“医药化学杂志”(J.Med.Chem.)1994，37，3889-3901)。

此外，据报道，最近开发的哌嗪基化合物在某种程度上讲存在对小鼠口服给药的可能，但其对凝血酶的选择性较低(见WO 94/18185)。因此，这种化合物还不能达到本领域对其的期望。

此外，据报道，最近开发的哌嗪基化合物在某种程度上讲存在对小鼠口服给药的可能，但其对凝血酶的选择性较低(见WO 94/18185)。因此，这种化合物还不能达到本领域对其的期望。

因而，本发明人经过深入的研究发现一些易于合成的化合物表现出有效的凝血酶抑制活性，其对凝血酶的选择性高于胰蛋白酶，且其也可经口服给药。结果，我们确认，本发明的式(I)的凝血酶抑制剂可以实现这种目的，因而完成了本发明。

                     发明公开

本发明的目的是提供一种如下定义的式(I)的新的凝血酶抑制剂，该抑制剂可经口服给药，并对凝血酶具有高选择性。

本发明的另一个目的是提供了一种制备式(I)的凝血酶抑制剂的方法。

本发明的另一个目的是提供一种防止血液凝固并治疗各种血栓形成的药物组合物，该组合物包含作为活性成分的式(I)的凝血酶抑制剂。

                  实施本发明的最佳方式

一方面，本发明涉及一种具有下述通式(I)的新的凝血酶抑制剂：

其中

R¹  代表用芳基或芳氧基取代的乙酰基，或代表用芳基或含氮杂环

    基取代或未取代的磺酰基；

X   代表下式的基团：或

R²和R³  分别代表氢；用羧基或烷氧羰基取代或未取代的环烷基；

        芳基烷氧基；羟基；或用羧基、烷氧羰基或羟基取代或未

        取代的低级烷基，或者

R²和R³  和与其相连的氮原子一起可形成用羧基或烷氧羰基取代

        的哌啶基；

R⁴  代表氢、低级烷基或低级烷氧基；

R⁵  代表链烷磺酰基；烷氧羰基；烷基羰基；甲酰基；低级烷基；

    用烷氧基或卤代烷基取代或未取代的芳基；或者羟基取代的低

    级烷基；和

R⁶和R⁷  分别代表氢、低级烷基或氨基。

按照本发明，在式(I)化合物的每一取代基的定义中，术语“低级烷基”指具有1-4个碳原子的饱和的、直链或支链的烃基如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基等；术语“芳基烷氧基”指用芳环取代的烷氧基如苄氧基等；术语“环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基如环戊基。

在上述式(I)化合物中，优选以下的化合物，其中

R¹  代表用萘基或萘氧基取代的乙酰基；或代表用萘基或苯基取代

    的磺酰基，萘基或苯基可以被1-4个选自低级烷基、低级烷氧

    基和二烷基氨基的基团取代或未被取代；

X   代表下式的基团：

或

R²和R³  分别代表用羧基或甲氧羰基取代或未取代的C_3-6环烷

        基；苄氧基；用羧基、甲氧羰基或羟基取代或未取代的低

        级烷基；羟基；或者

R²和R³  和与其相连的氮原子一起可形成用羧基或甲氧羰基取代

        的哌啶基；

R⁴  代表氢；

R⁵  代表甲磺酰基、乙氧羰基、甲酰基、乙基、苯基、甲基羰基、

    羟乙基或用三氟甲基或乙氧基取代或未取代的苯基；和R⁶和

R⁷  分别代表氢、甲基或氨基。

按照本发明，式(I)化合物的典型实例包括：

·(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-丁基-N-甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-丙基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-(2-苄氧基乙基)-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-丁基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-乙基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-甲基-3-[4-(甲基脒基)苯基]-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-(1，1-二甲基脒基)苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯)磺酰基氨基]丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-羟基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-(2-羟乙基)-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-甲基-3-[4-(甲基脒基)苯基]-2-[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯)磺酰基氨基]丙酰胺；

·(S)-N，N-二甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N，N-二甲基-3-[4-(甲基脒基)苯基]-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环己基-N-甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环丙基-N-甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-3-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-3-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-3-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(5-甲氧基-萘-1-磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-2-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(6，7-二甲氧基-萘-2-基-磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-3-[4-(甲基脒基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-3-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(萘-1-磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-3-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-[2-(萘-1-基-氧基)乙酰基氨基]丙酰胺；

·(S)-3-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-[2-(萘-2-基-氧基)乙酰基氨基]丙酰胺；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}乙酸甲酯；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}乙酸；

·(S)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丙酸甲酯；

·(S)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丙酸；

·(R)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丙酸甲酯；

·(R)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丙酸；

·(R)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}-3-甲基丁酸甲酯；

·(R)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}-3-甲基丁酸；

·3-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丙酸甲酯；

·3-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丙酸；

·4-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丁酸甲酯；

·4-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丁酸；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]环丙基氨基}乙酸甲酯；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]环丙基氨基}乙酸；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]丁基氨基}乙酸甲酯；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]丁基氨基}乙酸；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]环戊基氨基}乙酸甲酯；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]环戊基氨基}乙酸；

·1-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}环戊烷羧酸甲酯；

·1-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}环戊烷羧酸；

·2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}环戊烷羧酸乙酯；

·2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}环戊烷羧酸；

·(S)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}-3-甲基丁酸甲酯；

·1-[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]-哌啶-(R)-2-羧酸甲酯；

·1-[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]-哌啶-(R)-2-羧酸；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-(4-甲基磺酰基哌嗪基)-2-氧代乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-氧代-2-(4-甲基磺酰基哌嗪基)-乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-(4-甲酰基哌嗪基)-2-氧代乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-(4-乙基哌嗪基)-2-氧代乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-氧代-2-(4-苯基哌嗪基)-乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-氧代-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)-乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[2-(4-乙酰基哌嗪基)-1-(4-氨基腙基)苯基-2-氧代乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-氧代-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)-乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-氧代-2-(4-(2-乙氧基苯基)哌嗪基)-乙基]酰胺。

本发明式(I)的化合物也可形成药物可接受的盐，式(I)化合物适宜的药物可接受的盐包括与酸形成的酸加成盐，这些酸可形成含药物可接受的阴离子的无毒酸加成盐，这些酸为无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等，有机酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等，磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等。

此外，由于本发明式(I)化合物的结构中包含不对称碳原予，因此，其也可以外哨旋物、非对映体混合物和单独的非对映体存在。所有这些异构体均属本发布范围之内。

即，式(I)的化合物的异构体可如下所示：

其中R₆为甲基或氨基。

另一方面，本发明也涉及如上定义的式(I)化合物的制备方法。

根据本发明，按照下述反应图解1使式(II)的化合物与式(III)化合物反应可制备式(I)的化合物。反应图解1：

在上述反应图解中，X、R¹、R⁶和R⁷定义如前。

如反应图解1所示，使式(II)的甲基硫基化合物与作为亲核试剂的式(III)的胺衍生物反应可制备本发明式(I)的化合物。该反应优选在溶剂存在下进行。任何对该反应无不良影响的有机溶剂均可用于该反应，但优选用于该目的的有机溶剂通常为醇溶剂如甲醇、乙醇、丙醇等。

在上述反应中，根据本领域普通技术人员公知的这类反应试剂确定反应物的用量、反应温度、反应时间等反应条件。虽然反应温度可在很大范围内变化，但反应温度优选为0-50℃。另外，反应通常需用0.5-5小时，优选1-2小时。

反应完成后，分离反应产物，按照常规手段纯化，如包谱法、重结晶法等。

按照反应图解2或3所示可制备用于制备反应图解1中式(I)化合物的式(II)甲基巯基化合物，其用作中间体。反应图解2：

反应图解3：

在上述反应图解中，X、R¹、R⁶和R⁷定义如前，P代表氨基保护基。

下面，具体解释反应图解2和3。

在反应图解2中，首先，化合物[1]的C-端与胺基团X偶合制得化合物[2]，由该化合物除去N-端的氨基保护基制得化合物[3]。然后，将基团R¹引入去保护的化合物[3]的N-端，制得化合物[4]。另外，按照反应图解3，首先将基团R¹引入化合物[7]的N-端，然后C-端再与胺基团X偶合制得化合物[4]。

具体说来，按照反应[2]，式[1]的化合物与相应取代基X的胺化合物偶合，得到式[2]化合物，由该化合物除去N-端的氨基保护基，得到式[3]的化合物。然后，将基团R¹引入化合物[3]的N-端，得到式[4]的腈化合物，该化合物再在吡啶和三乙胺存在下用硫化氢饱和，生产式[5]的硫代酰胺化合物。此后，再用甲基化试剂如磺甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯等使硫代酰胺化合物甲基化，得到式(II)的甲基巯基化合物。

按照反应图解3，首先通过使化合物[7]与式[6]的化合物反应而将基团R¹引入式[7]化合物的N-端，然后通过使形成的式[8]化合物与相应取代基X的胺化合物偶合，将胺基团引入式[8]化合物的C-端，得到式[4]化合物，该化合物再进行与反应图解2相同的过程得到所需的式(II)甲基巯基化合物。

反应图解2和3中的偶合过程采用的偶合剂包括选自下述物质中的一种或多种：二环己基碳二亚胺(DCC)、3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基碳二亚胺(EDC)、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯(BOP-Cl)和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，但不限于此。

虽然反应图解2和3中使用的羧酸化合物[1]和[7]均可以其游离酸使用，但优选以其活性衍生物来完成所述反应，如酰卤衍生物或其它的活化酯衍生物。特别是，对于与胺化合物偶合反应形成酰胺键或与醇的偶合反应形成酯键而言，羧酸的活化酯衍生物是必要的。这种活性衍生物包括按照本领域常规方法可制备的常规衍生物。例如，酰卤衍生物包括酰氯，活性酯衍生物包括来自烷氧羧基卤生物如甲氧羰基氯、异丁氧羰基氯等的羧酸酸酐和偶合剂，N-羟基苯邻二甲酰亚胺衍生的酯、N-羟基琥珀酰亚胺衍生的酯、N-羟基-5-降冰片烯-2′，3′-二羧基亚胺衍生的酯、2，4，5-三氯苯酚衍生的酯等，但不限于此。

通过测定离解常数Ki可确定本发明式(I)化合物的凝血酶抑制效果。离解常数Ki由根据文献中公知的下述方程式表示(参见“酶学方法V”(Methods in enzymology V.)80，P341-361；“生物化学”(Biochemistry)27，P2144-2151(1988)]。 $\mathrm{Ki}=\frac{{\left[E\right]}^{*}\·{\left[I\right]}^{**}}{{\left[\mathrm{EI}\right]}^{***}}$

^*   [E]：游离酶浓度

^**  [I]：未结合抑制剂浓度

^***[EI]：酶抑制剂复合物浓度

离解常数Ki表示酶-凝血酶抑制剂复合物的离解度。相应地，该常数低意味着凝血酶抑制剂对酶的高结合能力，因此，该常数低也就表明该种凝血酶抑制剂对凝血酶具有高抑制活性。离解常数可通过使凝血酶与某种物质反应来测定，该物质当经凝血酶作用水解时会显色，通过分光光度计测量显色度与时间的关系。

本发明中，Chromozym TH(甘氨酸脯氨酸-精氨酸-4-硝基酰苯胺乙酸酯)被用作凝血酶的基底物质，它受凝血酶的作用会显色。通过混血酶使Chromozym TH水解而产生黄色的对硝基苯胺。相应地，通过测量所产生的黄色对硝基苯胺的量随时间变化吸光度的变化可确定本发明化合物的凝血酶抑制活性。也就是说，酶活性可由吸光度的变化速度来确定，其与凝血酶抑制剂抑制酶活性的能力直接相关(见“酶学方法”(Methods in Enzymology)V.80，P341-361，“生物化学”(Biochemistry)27，P2144-2151，1988)。

为了确定本发明化合物与对胰蛋白酶相比对凝血酶的选择性，按以上述确定凝血酶抑制活性相同的方法，以Ki值测量式(I)化合物对胰蛋白酶的抑制活性，然后计算对胰蛋白酶的活性与对凝血酶的活性的比值。其中，确定对胰蛋白酶抑制活性的过程与对凝血酶基本相同，只是N-苯甲酰基-缬氨酸-甘氨酸-精氨酸对硝基酰苯胺盐酸盐作为基底物质。

对本发明式(I)化合物对凝血酶和胰蛋白酶抑制活性的测定结果可以确认，本发明的化合物显示了优异的凝血酶抑制活性，与对胰蛋白酶相比，对凝血酶具有高选择性。具体而言，实施例1和7的化合物在与对胰蛋白酶相比对凝血酶的选择性为约2900倍和26304倍，而已知的凝血酶抑制剂阿戈托班(A)和NAPAP(B)则分别仅为250倍和50倍。可以看出，本发明化合物在与对胰蛋白酶相比对凝血酶的选择性方面有显著改善。

如上所述，由于本发明式(I)的新化合物即使在口服给药时也能表现出有效的凝血酶抑制活性，以及在与对胰蛋白酶相比对凝血酶高的选择性，因此，它可用于预防血液凝固和治疗各种血栓形成。

相应地，本发明的第三个目的是提供一种用于预防血液凝固和治疗血栓形成的药物组合物，其包含作为活性成分的式(I)化合物或其药物可接受的盐。

当本发明的式(I)化合物给药于患者作医疗应用时，式(I)化合物的日剂量优选为每Kg体重0.001mg-10mg。但是，如果需要的话，对某一患者，可根据具体使用的化合物患者的重量、性别、健康状况、饮食、给药时间和方法、化合物的排泄速度、与之一起使用的其它化合物以及疾病的严重程度，确定高于上述范围的剂量。

根据所需目的，本发明的化合物可以注射制剂或口服制剂的形式给药。

可以根据注射制剂领域常规采用的已知方法使用适宜的分散剂、增湿剂或悬浮剂配制注射制剂，如无菌的注射水溶液或油悬浮液。适于该用途的含水溶剂可使用水、格林氏溶液或等渗NaCl溶液。此外，虽然杀菌的固定油可用作溶剂或悬浮介质，但该用途中也可使用其它非刺激性固定油包括单或二甘油酯。进而，注射制剂中可加入脂肪酸如油酸。

口服给药用固体制剂可用胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂，而胶囊或片剂是特别有用的，片剂和丸剂可优选制备成肠溶制剂。在配制固体制剂时，本发明式(I)的活性化合物可与药物可接受的载体结合，如一种或多种稀释剂如蔗糖、乳糖、淀粉等、润滑剂如硅酸镁、崩解剂、粘合剂等。

本发明式(I)化合物的主要特点之一就是即使其经口服形式配制而经口服给药时也能显示良好的药物作用。这可从以大鼠和狗作实验动物的药物动力学结果中看出。即在该实验中，可以确认，当本发明的活性化合物经口服给药时，其会长期存留在血液中。因此，本发明式(I)的化合物在考虑其可口服给药也同样有效这一事实后更可看出其有用性。

进而，从药物动力学实验也可以看出，本发明的活性化合物可实现预期目的而对哺乳动物包括大鼠和狗无严重毒性。

当本发明的凝血酶抑制剂给药以获得抗凝固和血栓溶解效果时，其可与一种或多种选自血栓溶解剂及血小板活性抑制剂的物质组合使用。血栓溶解剂可使用t-PA、尿激酶、链激酶等；阿斯匹林、氯苄噻啶、clopidrogel，7E3单克隆抗体等可用作血小板活性抑制剂。

可以理解，含本发明活性化合物用于治疗和预防血栓形成的制剂并不限于如上所述，可包括任何用于相同目的的制剂。

以下，通过实施例更具体地说明本发明。应当理解，这些实施例仅是对本发明的解释，而不是对本发明的限定。制备例1 合成环戊基甲基胺

向环戊酮(10ml，113mmol)的甲醇(50ml)和水(50ml)溶液中加入甲胺盐酸盐(7.6g，113mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)(7.1g，113mmol)。在pH6下加热混合物，回流12小时。减压蒸发出甲醇，将残余物冷却至0℃，用3N的盐酸调节pH至2，然后用乙醚洗涤3次。将水层再冷却至0℃，再用6N氢氧化钠溶液调节pH至11。向该混合物中加入溶解于二噁烷(50ml)中的叔丁氧羰基酸酐(24.5g，113mmol)。室温下搅拌该溶液3小时，减压浓缩至约30ml。残余物用乙酸乙酯萃取，用0.5N盐酸洗涤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤及减压浓缩，得到白色固体，将其用柱色谱纯化(洗脱液＝乙酸乙酯∶己烷＝7∶3(V/V))。纯化后，将得到的固体产物溶解于4N的HCl-二噁烷溶液中(60ml)。形成的溶液在室温下搅拌30分钟。真空蒸出溶剂得到标题化合物(13.7g，产率：90.5％)。¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：3.50(m，1H)，2.68(s，3H)，

                    2.10(m，2H)，1.86-1.50(m，6H)制备例2 合成(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-2-(丁氧羰基氨基)丙 酰胺

于0℃下向(S)-3-(4-氰基苯基)-2-(丁氧羰基氨基)丙酸(0.7g，2.41mmol)的二甲基甲酰胺(DMF，6ml)溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，0.7g)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，0.4g)。将混合物搅拌直至其完全溶解。向该反应混合物中加入制备例1制得的化合物(0.4g，2.96mmol)和N-甲基吗啉(1.0ml)，然后将反应温度缓慢升至室温，将反应溶液搅拌3.5小时，反应完成后，减压浓缩反应溶液，除去挥发性物质，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、稀盐酸和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。残余物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3(v/v))，得到纯的标题化合物(0.65g，产率：73.0％)。

¹H NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.61(m，2H)，7.32(m，2H)，

                        5.48，5.01-4.86，4.12(3m，

                        3H)，2.75，2.62(2s，3H)，

                        2.90-1.20(m，17H)

质谱(FAB，m/e)：372(M⁺+1)制备例3 合成(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-2-(2-(2-萘磺酰基 氨基)丙酰胺

将制备例2制得的化合物(0.65g，1.75mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)中，然后冷却至-10℃，向其中加入三氟乙酸(TFA，1ml)。将反应混合物搅拌5分钟，缓慢地加热至室温，搅拌30分钟，随后减压浓缩除去挥发性物质。通过真空泵干燥残余物，再加入6ml的DMF。将混合物冷却至0℃，加入N，N-二异丙基乙基胺(1ml)、将反应混合物加热至室温，搅拌约5分钟。加入2-萘磺酰氯(0.47g，2.07mmol)后，反应混合物搅1小时完成反应，随后减压浓缩除去挥发性物质。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1(v/v))，得到标题化合物(0.65g，产率：80.2％)。

¹H NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.28(m，1H)，7.87(m，3H)，

                        7.73(m，3H)，7.49(m，

                        2H)，5.92(m，1H)，4.50，

                        4.32，3.76(m，m，m，2H)，

                        2.95(m，2H)，2.36，2.22(s，

                        s，3H)，1.60-1.20(m，6H)，

                        0.98，0.80，0.47(m，m，

                        m，2H)

质谱(FAB，m/e)：462(M⁺+1)实施例1 合成(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基 氨基)丙酰胺

将制备例3制备的化合物(0.65g，1.41mmol)溶解于吡啶(10ml)中，将得到的溶液引入一带支管的烧瓶中，向其中加入三乙胺(0.45ml)。反应用烧瓶被设置成从其一支管缓慢引入硫化氢(H₂S)气体，而从另一支管排出。反应溶液用硫化氢气体饱和，同时搅拌约10分钟，期间无色溶液变成绿色，再逐渐变成暗棕色。用橡胶塞子封住烧瓶并在室温下放置3天以完成反应。随后减压蒸馏反应溶液除去挥发性物质，由真空泵干燥。向得到的黄色固体中加入丙酮(15ml)和碘甲烷(CH₃I，0.65ml)，将混合物加热回流30分钟。再经减压蒸馏除去挥发性物质，由真空泵干燥。将残余物溶解于无水甲醇(8ml)中，然后搅拌。以10分钟的间隔分三次向混合物中加入80％肼水合物(H₂NNH₂·H₂O，0.12ml，1.98mmol)。反应完成后，将反应溶液浓缩，经HPLC纯化，得到标题化合物(0.63g，产率：73.0％)。HPLC条件：○洗脱液＝甲醇∶水(75∶25 v/v)，每一洗脱液包含浓度0.1％的

            CF₃COOH○波长＝215nm○洗脱速度＝20ml/分钟○柱＝δPAK C₁₈ 100埃(30×300nm)。

1H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.28(d，1H)，7.92(m，

                        3H)，7.70-7.50(m，5H)，

                        7.35(dd，2H)，4.60，

                        4.45(t，t，1H)，4.12，

                        3.99(m，m，1H)，3.00，

                        2.87(m，m，2H)，2.49，

                        2.26(s，s，3H)，1.60-

                        1.00，0.73-0.52(m，m，

                        8H)

质谱(FAB，m/e)：494(M⁺+1)制备例4 合成丁基甲基胺三氟乙酸盐

将N-丁氧羰基丁基胺(140mg，0.80mmol)溶解于DMF(8ml)中，加入氢化钠(NaH，20mg，1当量重量和碘甲烷(0.10ml，2当量重量)。室温下搅拌反应混合物30分钟，经硅藻土床过滤，减压浓缩除去溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用0.5N盐酸水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩有机层，经真空泵干燥，得到白色固体，将其溶解于二氯甲烷中并冷却至0℃。向该混合物中加入1ml的三氟乙酸(TFA)。将反应溶液在室温下搅拌30分钟，减压浓缩，真空泵干燥，得到定量产率的标题化合物(0.16g)。

¹H  NMR(CDCl₃，ppm)δ：1.02(t，3H)，1.30-1.80(m，

                         4H)，3.04(s，3H)，3.52(t，

                         2H)，8.20(s，2H)实施例2 合成(S)-N-丁基-N-甲基-3-(4-氧基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨 基)丙酰胺

按照制备例2和3相同的过程，反应制备例4制备的化合物，得到中间体(S)-N-丁基-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺(0.23g)，其用作原料。按照实施例1相同的过程处理该原料，得到纯的标题化合物(0.1g，产率：40.0％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.30(d，1H)，7.98(m，

                        3H)，7.81-7.30(m，7H)，

                        4.50(m，1H)，3.25-

                        2.55(m，4H)，2.78，

                        2.45(2s，3H)，1.40-

                        0.50(m，7H)

质谱(FAB，m/e)：482(M⁺+1)实施例3

合成(S)-N-环戊基-N-丙基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺 酰基氨基)丙酰胺

与制备例1相同的过程，只是采用丙胺代替甲胺，得到氢氯化环戊基丙基胺，将其按照制备例2和3相同的过程进行处理，得到中间体(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺(0.15g)，其用作原料。按照实施例1相同的过程处理该原料，得到纯的标题化合物(0.089g，产率：55.1％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.35-7.35(m，11H)，

                        4.62-4.32(m，m，1H)，

                        3.90，3.70(m，m，1H)，

                        3.10-2.50(m，4H)，

                        1.70-0.50(m，13H)

质谱(FAB，m/e)：522(M⁺+1)实施例4

合成(S)-N-环戊基-N-(2-苄氧基乙基)-3-(4-氨基腙基苯 基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺

与制备例1相同的过程，只是采用2-苄氧基乙基胺代替甲胺，得到氢氯化环戊基-(2-苄氧基乙基)胺，将其按照制备例2和3相同的过程进行处理，得到中间体(S)-N-环戊基-N-(2-苄氧基乙基)-3-(4-氰基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺(0.15g)，其用作原料。按照实施例1相同的过程处理该原料，得到纯的标题化合物(0.15g，产率：93.8％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.30-7.15(m，16H)，

                        4.64(m，1H)，4.48，

                        4.39(s，s，1H)，4.14，

                        4.00，3.75，3.45(m，m，

                        m，m，3H)，3.10-2.70(m，

                        5H)，1.62-1.00(m，8H)

质谱(FAB，m/e)：614(M⁺+1)实施例5

合成(S)-N-环戊基-N-丁基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺 酰基氨基)丙酰胺

与制备例1相同的过程，只是采用丁胺代替甲胺，得到氢氯化丁基环戊基胺，将其按照制备例2和3相同的过程进行处理，得到中间体(S)-N-环戊基-N-丁基-3-(4-氰基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺(0.28g)，其用作原料。按照实施例1相同的过程处理该原料，得到纯的标题化合物(0.18g，产率：60％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.32(d，1H)，7.96(m，

                        3H)，7.78-7.55(m，5H)，

                        7.42(dd，2H)，4.62，

                        4.30(m，m，1H)，4.02，

                        3.90(m，m，1H)，3.10-

                        2.75，2.55(m，m，4H)，

                        1.65-0.80(m，12H)，

                        0.65(t，3H)

质谱(FAB，m/e)：536(M⁺+1)实施例6

合成(S)-N-环戊基-N-乙基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺 酰基氨基)丙酰胺

与制备例1相同的过程，只是采用乙胺代替甲胺，得到氢氯化环戊基乙基胺，将其按照制备例2和3相同的过程进行处理，得到中间体(S)-N-环戊基-N-乙基-3-(4-氰基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺(0.21g)，其用作原料。按照实施例1相同的过程处理该原料，得到纯的标题化合物(0.11g，产率：50.0％)。¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.32(d，1H)，7.97(m，

                    3H)，7.75-7.55(m，5H)，

                    7.42(m，2H)，4.60，

                    4.38(m，m，1H)，3.98，

                    3.87(m，m，1H)，3.20-

                    2.7 0(m，4H)，1.65-

                    1.00(m，8H)，0.95，

                    0.58(t，t，3H)质谱(FAB，m/e)：508(M⁺+1)实施例7

合成(S)-N-环戊基-N-甲基-3-[4-(甲基脒基)苯基]-2-(2- 萘磺酰基氨基)丙酰胺

制备例3中制备的中间体化合物被用作原料，将其按照实施例1相同的过程进行处理，只是采用甲胺代替肼，分三次添加，每次间隔1小时，得到纯的标题化合物(0.064g，产率：8％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：0.50-1.60(m，8H)，2.00-

                        2.49(2s，3H)，2.84(m，

                        1H)，2.96(m，1H)，

                        3.00(s，3H)，4.05(m，

                        1H)，4.50(m，1H)，7.20-

                        8.30(m，11H)

质谱(FAB，m/e)：493(M⁺+1)实施例8

合成(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-(1，1-二甲基脒基)苯基)- 2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺

制备例3中制备的中间体化合物被用作原料，将其按照实施例1相同的过程进行处理，只是采用二甲胺代替肼，分三次添加，每次间隔1小时，得到纯的标题化合物(0.18g，产率：22％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：0.60-1.60(m，8H)，2.29，

                        2.54(2s，3H)，2.95(m，

                        1H)，3.06(m，1H)，3.09(s，

                        3H)，3.31(s，3H)，4.16(m，

                        1H)，4.60(m，1H)，7.20-

                        8.30(m，11H)

质谱(FAB，m/e)：507(M⁺+1)实施例9

合成(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(4-甲氧 基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)丙酰胺

与制备例3相同的过程，只是采用4-甲氧基-2，3，6-三甲苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，得到中间体(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-氰基苯基)-2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)丙酰胺(0.27g)，其用作原料。按照实施例1相同的过程处理该原料，得到纯的标题化合物(0.16g，产率：57.1％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：7.62(d，2H)，7.40(dd，

                        2H)，6.70(d，1H)，4.35，

                        3.90(m，m，2H)，3.83(d，

                        3H)，3.00(m，2H)，2.50

                        (m，9H)，2.1(s，3H)，

                        1.75-0.90(m，8H)质谱(FAB，m/e)：516(M⁺+1)制备例5

合成环戊基羟基胺

将氢氯化羟基胺(H₂NOH·HCl，5.0g，71.95mmol)溶解于水(14ml)中，向其中加入甲醇(30ml)和环戊酮(5.1ml，57.66mmol)。将混合物搅拌，冷却至0℃，然后用6N的氢氧化钠水溶液调节pH至8。再向其中加入氰硼氢化钠(NaBH₃CN，1.9g，30.24mmol)。将混合物加热至室温，并继续搅拌。在反应过程中，通过滴加6N HCl(20ml)和甲醇(30ml)保持反应混合物pH值为4。5小时后，将反应混合物调节至pH7，减压蒸馏除去甲醇。将残余的反应溶液冷却至0℃，调节pH至11，用氯化钠饱和，然后用氯仿萃取4次。萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(3.4g，产率：58.3％)。

¹H NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.20-5.00(bs，1H)，3.56(m，

                       1H)，1.90-1.45(m，9H)实施例10

合成(S)-N-环戊基-N-羟基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺 酰基氨基)丙酰胺

与制备例2和3相同的过程处理制备例5制备的化合物，得到中间体(S)-N-环戊基-N-羟基-3-(4-氰基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺(0.1g)，其用作原料。按照实施例1相同的过程处理该原料，得到纯的标题化合物(0.07g，产率：63.6％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.25-7.30(m，11H)，4.75(m，1H)，4.30(m，1H)，3.10，2.75(m，m，2H)，1.70-1.00(m，8H)质谱(FAB，m/e)：496(M⁺+1)实施例11

合成(S)-N-环戊基-N-(2-羟乙基)-3-(4-氨基腙基苯基)-2- (2-萘磺酰基氨基)丙酰胺

将实施例4制备的化合物(0.15g，0.24mmol)溶解于甲醇(10ml)中，然后加入氢氧化钯(0.02g)。将氢球形瓶连至反应容器上。搅拌2天后，通过硅藻土床过滤反应混合物，浓缩。残余物经HPLC纯化，得到标题化合物(0.08g，产率：63.7％)。HPLC条件与实施例1中使用的相同。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：7.80-7.00(m，11H)，

                        4.47(m，1H)，4.00(m，

                        1H)，3.60(m，2H)，3.10-

                        2.70(m，4H)，1.70-1.10

                        (m，8H)质谱(FAB，m/e)：524(M⁺+1)实施例12

合成(S)-N-环戊基-N-甲基-3-[4-(甲基脒基)苯基]-2-[(4- 甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)]丙酰胺

与实施例9过程相同，只是采用甲胺代替肼，分三次添加，每次间隔1小时，得到纯的标题化合物(0.08g，产率：28.3％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：7.65(d，2H)，7.40(dd，

                        2H)，6.70(d，1H)，4.40，

                        3.90(m，m，2H)，3.85(d，

                        3H)，3.20-2.90(m，5H)，

                        2.55(m，9H)，2.10(s，

                        3H)，1.75-0.90(m，8H)

质谱(FAB，m/e)：515(M⁺+1)实施例13

合成(S)-N，N-二甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基 氨基)丙酰胺

与制备例2和3相同的过程，只是采用二甲胺，得到中间体(S)-N，N-二甲基-3-(4-氰基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺(0.11g)，其用作原料。按照实施例1相同的过程处理该原料，得到纯的标题化合物(0.08g，产率：53％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：2.19(s，3H)，2.62(s，

                        3H)，2.70-2.95(m，2H)，

                        4.41(m，1H)，7.20-

                        8.30(m，11H)

质谱(FAB，m/e)：440(M⁺+1)实施例14

合成(S)-N，N-二甲基-3-[4-(甲基脒基)苯基]-2-(2-萘基磺 酰氨基)丙酰胺

进行与13相同的过程，除了替代实施例1过程中的肼，分三次添加甲胺，每次间隔一个小时，获得纯的标题化合物(0.10g，产率：48％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：2.31(s，3H)，2.75(s，

                        3H)，2.80-3.05(m，

                        2H)，3.07(s，3H)，

                        4.54(m，1H)，7.30-

                        8.40(m，11H)质谱(FAB，m/e)：439(M⁺+1)实施例15

合成(S)-N-环己基-N-甲基-3-[4-氨基腙基苯基]-2-(2-萘基 磺酰氨基)丙酰胺

进行与制备例1相同的过程，除了使用环己酮替代环戊酮，获得氢氯化环己基甲胺，然后根据与制备例2和3相同的过程进行处理，得到中间体(S)-N-环己基-N-甲基-3-[4-氰基-苯基]-2-(2-萘基磺酰氨基)丙酰胺(0.21g)。将此中间化合物作为起始原料并且根据与实施例1相同的过程进行处理，获得纯的标题化合物(0.17g，产率：73.9％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.32(d，1H)，7.95(m，

                        3H)，7.75-7.53(m，5H)，

                        7.40(dd，2H)，4.50，

                        4.21，3.62(m，m，m，

                        2H)，3.05(m，1H)，2.90

                        (m，1H)，2.55，2.40(s，

                        s，3H)，1.80-0.62(m，

                        10H)

质谱(FAB，m/e)：508(M⁺+1)实施例16

合成(S)-N-环丙基-N-甲基-3-[4-氨基腙基苯基]-2-(2-萘基 磺酰氨基)丙酰胺

进行与制备例1相同的过程，除了使用环丙酮替代环戊酮，获得氢氯化环丙基甲胺，然后根据与制备2和3相同的过程进行处理，得到中间体(S)-N-环丙基-N-甲基-3-[4-氰基-苯基]-2-(2-萘基磺酰氨基)丙酰胺(0.21g)。将此中间化合物作为起始原料并且根据与实施例1相同的过程进行处理，获得纯的标题化合物(0.06g，产率：12％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：0.40-0.90(m，4H)，2.40(s，

                        3H)，2.75(m，1H)，2.95(m，

                        1H)，7.20-8.30(m，11H)质谱(FAB，m/e)：466(M⁺+1)制备例6

合成(S)-3-[4-氰基苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(2-萘-1-基 -乙酰氨基)丙酰胺

将制备例2中制得的化合物(0.51g，1.34mmol溶解于3ml二氯甲烷，并且冷却降至-10℃，然后往其中加入三氟乙酸(TFA，3ml)。将反应混合物搅拌5分钟，慢慢加温至室温，再次搅拌30分钟，然后在减压条件下蒸馏以便除去挥发性物质。使用真空泵干燥剩余物，然后加入DMF(10ml)。将该溶液冷却至-10℃，并且往其中添加氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC，0.4g)和1-羟基苯并三唑(HOBT，0.2g)，然后搅拌直至它们完全溶解。向所得溶液添加1-萘乙酸(0.26g，1.4mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.2ml)。慢慢将反应混合物加温至室温并且搅拌3小时。一旦反应完毕，就将反应溶液在减压条件下进行蒸馏以除去挥发性物质。剩余物用乙酸乙酯稀释，依次用含水饱和碳酸氢钠、稀盐酸和盐水进行洗涤，通过无水硫酸镁干燥，然后过滤。将滤液浓缩并且通过柱色谱法(甲醇∶氯仿＝1∶99(v/v))提纯剩余物，获得标题化合物(0.42g，产率：68％)。

¹H NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.0-6.8(m，11H)，6.5(m，

                        1H)，5.1-5.3(m，1H)，4.8-

                        4.2(m，1H)，4.1-3.8(m，

                2H)，3.0-2.6(m，5H)，1.8-

                1.3(m，8H)实施例17

合成(S)-3-[ 4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(2- 萘-1-基-乙酰氨基)丙酰胺

将制备例6中制得的化合物(0.21g，0.48mmol)溶解于吡啶(3ml)，并且将所得溶液引入带支管烧瓶，往其中加入三乙胺(0.2ml)。装配反应烧瓶以便硫化氢(H₂S)气体可以通过烧瓶的一个支管缓慢引入并且通过另一个支管排除。用硫化氢气体对反应溶液进行饱和同时搅拌约10分钟，经此过程无色溶液变成绿色然后逐渐变成暗棕色。用橡胶塞子封闭烧瓶，并且让其在室温下静置3天以便完成反应。之后，减压蒸馏反应溶液以便除去挥发性物质，并且通过真空泵的方式将其干燥。往获得的黄色固体中一并加入丙酮(10ml)和碘甲烷(CH₃I，0.3ml)并将混合物在回流下加热30分钟。再次减压蒸馏反应混合物以便除去挥发性物质，并且通过真空泵的方式干燥。将剩余物溶于无水甲醇(5ml)，然后搅拌，分三次往该混合物中分批添加80％的肼水合物(H₂NNH₂·H₂O，0.04ml，0.72mmol)，每次间隔10分钟。反应完成之后，将反应溶液浓缩，然后通过HPLC提纯，获得标题化合物(0.16g，产率：70％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.0-7.3(m，11H)，5.3-

                        5.1(m，1H)，4.8-4.2(m，

                        1H)，3.9(s，2H)，3.2-

                        2.9(m，2H)，2.78，2.72

                        (2s，3H)，1.8-1.3(m，

                        8H)

质谱(FAB，m/e)：472(M⁺+1)实施例18

合成(S)-3-[4-(氨基腙基)-苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(5- 二甲氨基-萘-1-磺酰基氨基)丙酰胺

进行与制备例3相同的过程，除了使用5-(N，N-二甲氨基)-1-萘磺酰氯替代2-萘磺酰氯，获得中间体(S)-3-(4-氰基苯基)-N-环戊基-N-甲基-2-(5-二甲氨基-萘-1-磺酰氨基)丙酰胺(0.55g，1.09mmol)。然后按照与实施例1相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.35g，产率：60％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.6-7.3(m，10H)，4.6-

                        3.9(m，2H)，3.11(s，

                        3H)，3.0(s，3H)，3.05-

                        2.8(m，2H)，2.5，2.4(2s，

                        3H)，1.7-0.9(m，10H)

质谱(FAB，m/e)：537(M⁺+1)实施例19

合成(S)-3-[4-(氨基腙基)-苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(5- 甲氧-萘-1-磺酰氨基)丙酰胺

进行与制备例3相同的过程，除了使用5-甲氧基-1-萘磺酰氯替代2-萘磺酰氯，获得中间体(S)-3-(4-氰基苯基)-N-环戊基-N-甲基-2-(5-甲氧-萘-1-磺酰氨基)丙酰胺(0.18g，0.37mmol)。然后按照与实施例1相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.12g，产率：65％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.5-7.0(m，10H)，4.6-

                        4.0(m，2H)，4.2(s，3H)，

                        3.0-2.8(m，2H)，2.48-

                        2.45(2s，3H)，1.7-1.0

                        (m，8H)

质谱(FAB，m/e)：523(M⁺+1)实施例20

合成(S)-3-[4-(氨基腙基)-苯基]-N-环戊基-N-甲基-2- (6，7-二甲氧-萘-2-磺酰氨基)丙酰胺

进行与制备例3相同的过程，除了使用6，7-二甲-氧基-2-萘磺酰氯替代2-萘磺酰氯，获得中间体(S)-3-(4-氰基苯基)-N-环戊基-N-甲基-2-(6，7-二甲氧-萘-2-磺酰氨基)丙酰胺(2.2g，2.2mmol)。然后按照与实施例1相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(1.55g，产率：67％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.4-7.3(m，9H)，4.7-

                        4.0(m，2H)，4.2-4.0

                        (2s，6H)，3.2-2.8(m，

                        2H)，2.6-2.2(2s，3H)，

                        1.7-1.0(m，8H)

质谱(FAB，m/e)：554(M⁺+1)实施例21

合成(S)-3-[4-(甲脒基)-苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(5-二 甲氨基-萘-1-磺酰氨基)丙酰胺

进行与制备例3相同的过程，除了使用5-(N，N-二甲氨基)-1-萘磺酰氯替代2-萘磺酰氯，获得中间体(S)-3-(4-氰基苯基)-N-环戊基-N-甲基-2-(5-二甲氨基-萘-1-磺酰氨基)丙酰胺(0.3g，0.6mmol)。然后按照与实施例1相同的过程，除了使用甲基胺替代80％肼水合物，处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.08g，产率：25％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.52-7.25(m，10H)，

                        4.55-4.42(m，2H)，

                        4.23-3.98(m，2H)，3.09

                        (s，3H)，3.06-2.80(m，

                        2H)，2.90(m，6H)，2.45

                        (s，3H)，2.38(s，3H)，

                        1.76-0.90(m，8H)

质谱(FAB，m/e)：536(M⁺+1)实施例22

合成(S)-3-[4-(氨基腙基)-苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(萘- 1-磺酰氨基)丙酰胺

进行与制备例3相同的过程，除了使用1-萘磺酰氯替代2-萘磺酰氯，获得中间体(S)-3-(4-氰基苯基)-N-环戊基-N-甲基-2-(萘-1-磺酰氨基)丙酰胺(0.5g，1mmol)。然后按照与实施例1相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.2g，产率：40％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.61-7.28(m，11H)，

                        4.55-4.41(m，2H)，

                        4.23-4.00(m，2H)，

                        3.00-2.84(m，2H)，

                        2.49，2.41(2s，3H)，

                        1.70-1.00(m，8H)

质谱(FAB，m/e)：494(M⁺+1)实施例23

合成(S)-3-[4-(氨基腙基)-苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-[2- (萘-1-基-氧)乙酰氨基]丙酰胺

进行与制备例6相同的过程，除了使用(1-萘氧基)乙酸替代1-萘乙酸，获得中间体(S)-3-(4-氰基苯基)-N-环戊基-N-甲基-2-[2-(萘-1-基-氧)-乙酰氨基]丙酰胺(0.59g，1.3mmol)。然后按照与实施例17相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.38g，产率：60％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.25-6.8(m，11H)，5.38-

                        5.22(m，2H)，4.77-4.39

                        (m，2H)，4.70(s，2H)，

                        3.21-3.05(m，2H)，2.88-

                        2.77(2s，3H)，1.92-1.40

                        (m，8H)

质谱(FAB，m/e)：488(M⁺+1)实施例24

合成(S)-3-[4-(氨基腙基)-苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-[2- (萘-2-基-氧)乙酰氨基]丙酰胺

进行与制备例6相同的过程，除了使用(2-萘氧基)乙酸替代1-萘乙酸，获得中间体(S)-3-[(4-氨基-亚肼基甲基)-苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-[2-(萘-2-基-氧)乙酰氨基]丙酰胺(0.7g，1.54mmol)。然后按照与实施例17相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.59g，产率：63％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：7.80-7.14(m，11H)，

                        5.35-5.18(m，1H)，

                        4.76-4.35(m，1H)，4.61

                        (s，2H)，3.18-3.05(m，

                        2H)，2.85-2.75(2s，

                        3H)，1.85-1.25(m，8H)

质谱(FAB，m/e)：488(M⁺+1)制备例7

合成N-叔丁氧羰基-N-甲氨基乙酸甲酯

将氢氯化甘氨酸甲酯(1.0g，8.2mmol)溶解于水(12ml)和1N氢氧化钠水溶液(8.2ml)中，然后加入1，4-二噁烷(20ml)。往这个混合物中添加0℃的二碳酸二叔丁酯(2.2g，9.8mmol)，并加温混合物至室温且搅拌2小时。减压条件下将挥发性物质从反应混合物中除去，并且用乙酸乙酯稀释剩余物，依次用含水饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸和饱和盐水进行洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将所得产物溶于二甲基甲酰胺(DMF，10ml)。往该溶液中缓慢添加0℃的60％氢化钠(NaH，0.25g，6.4mmol)，然后一滴滴添加碘代甲烷(CH₃I，1.1ml)。将混合物慢慢加温至室温，并且在同一温度下搅拌3小时。通过硅藻土床过滤混合物，并在减压条件下浓缩。用乙酸乙酯稀释剩余物，依次用含水饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸和盐水进行洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。通过使用乙酸乙酯/己烷(6/4，体积)作为洗脱剂的柱色谱法提纯剩余物，获得纯的标题化合物(1.0g，产率：65％)。

¹H NMR(CDCl₃，ppm)δ：1.45(d，9H)，2.95(s，

                        3H)，3.78(s，3H)，3.92

                        (s，1H)，4.00(s，1H)

质谱(FAB，m/e)：204(M+1)制备例8

合成{[(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)-丙酰]-甲氨 基}乙酸甲酯

将(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸(0.5g，1.72mmol)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)中。所得溶液冷却降至0℃，然后往其中添加氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲基碳二亚胺(EDC，0.39g和1-羟基苯并三唑(HOBT，0.28g)并且搅拌至它们完全溶解。分别地，将制备例7中制得的化合物(0.35g，1.72mmol)溶于二氯甲烷(2ml)并且冷却降至-10℃。往其中加入三氟乙酸(2ml)，并且将混合物搅拌5分钟，慢慢加温至室温，再次搅拌30分钟，然后减压蒸馏以便除去挥发性物质。将这样制得的化合物和N-甲基吗啉(1ml)添加到如上获得的溶液，然后缓慢将反应溶液加温至室温，并搅拌3.5小时。一旦反应完毕，就将反应溶液减压蒸馏以除去挥发性物质。用乙酸乙酯稀释剩余物，依次用饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。通过使用乙酸乙酯/己烷(3/7，体积)作为洗脱剂的柱色谱法提纯剩余物，获得纯的标题化合物(0.58g，产率：90％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：1.40(m，9H)，3.08(s，

                        3H)，2.95-3.25(m，2H)，

                        3.78(s，3H)，3.89-4.35

                        (m，2H)，4.95(m，1H)，

                        5.52(d，1H)，7.35(m，

                        2H)，7.60(m，2H)

质谱(FAB，m/e)：376(M+1)制备例9

合成1-{[3-(4-氰基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]- 甲氨基}乙酸甲酯

将制备例8中制得的化合物(0.57g，1.52mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，并且冷却降至-10℃，然后往其中加入三氟乙酸(TFA，2ml)。将反应混合物搅拌5分钟，慢慢加温至室温，再次搅拌30分钟，然后减压蒸馏以除去挥发性物质。使用真空泵干燥剩余物，然后添加DMF(10ml)。该溶液冷却降至-10℃，并且往其中加入N，N-二异丙基乙基胺(1ml)。将该反应溶液加温至室温，并搅拌约5分钟，然后加入2-萘磺酰氯(0.41g，1.82mmol)。搅拌反应混合物一小时，结束反应，并减压蒸馏除去挥发性物质。用乙酸乙酯稀释剩余物，用水洗涤两次，通过无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液并且通过使用乙酸乙酯/己烷(1/1，体积)作为洗脱剂的柱色谱法提纯剩余物，获得纯的标题化合物(0.55g，产率：78％)。

¹H NMR(CDCl₃，ppm)δ：2.88(s，3H)，2.80-3.20(m，

                        2H)，3.80(d，3H)，4.12(d，

                        2H)，4.58(m，1H)，6.40(d，

                        1H)，7.20-8.40(m，11H)

质谱(FAB，m/e)：466(M+1)实施例25

合成{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-甲基-氨基}乙酸甲酯

将制备例9中制得的化合物(0.55g，1.18mmol)溶解于吡啶(10ml)中，并且将所得溶液引入带支管烧瓶，往其中加入三乙胺(0.45ml)。装配反应烧瓶以便硫化氢(H₂S)气体可以通过烧瓶的一个支管缓慢引入并且通过另一个支管排除。用硫化氢气体对反应溶液进行饱和，同时搅拌约10分钟，经此过程无色溶液变成绿色然后逐渐变成暗棕色。用橡胶塞子封闭烧瓶，并且让其在室温下静置3天。一旦反应完毕，减压蒸馏反应溶液以便除去挥发性物质，并且通过真空泵的方式将其干燥。往所获得的黄色固体中一并加入丙酮(10ml)和碘代甲烷(CH₃I，0.3ml)，并将混合物在回流条件下加热30分钟。再次减压蒸馏反应混合物以便除去挥发性物质，并且通过真空泵的方式进行干燥。将剩余物溶于无水甲醇(5ml)，然后搅拌。分三次往该混合物中分批添加80％的肼水合物(H₂NNH₂·H₂O，0.11ml，1.77mmol)，每次间隔10分钟。反应完成之后，将反应溶液浓缩，然后通过HPLC提纯，获得标题化合物(0.25g，产率：43％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：2.95(s，3H)，2.70-3.20(m，

                        2H)，3.54(s，3H)，3.80(d，

                        2H)，4.55(m，1H)，7.20-

                        8.30(m，11H)

质谱(FAB，m/e)：498(M+1)实施例26

合成{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]- 甲基-氨基}乙酸

将实施例25中制得的化合物(160mg，0.32mmol)溶解于甲醇和水(3∶1)的混合溶剂(4ml)，往该溶液中缓慢添加0℃的水合氢氧化锂(LiOH·H₂O，0.016g，0.38mmol)，并且在室温下搅拌2小时。一旦反应完毕，将反应溶液浓缩，并且通过HPLC提纯，获得标题化合物(50mg，产率：32％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：2.20-2.60(m，2H)，2.48(s，

                        3H)，2.78(s，3H)，2.32(m，

                        2H)，4.12(m，1H)，6.80-

                        7.80(m，11H)

质谱(FAB，m/e)：484(M+1)实施例27

合成(S)-2-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨 基)丙酰]-甲基-氨基}丙酸甲酯

除了使用(L)-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯，进行与制备例7相同的过程，获得(L)-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)丙氨酸甲酯，然后根据与制备例8和9相同的过程处理之，获得中间体(S)-2-{[3-(4-氰基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-甲基-氨基}丙酸甲酯(1.43g)。按照与实施例25相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.64g，产率：48％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：0.69，0.88(d，d，3H)，

                        2.79，2.95(s，s，3H)，

                        2.80，3.06(m，m，2H)，

                        3.48，3.57(s，s，3H)，

                        4.29(m，1H)，4.55(m，

                        1H)，7.30-8.30(m，11H)

质谱(FAB，m/e)：512(M+1)实施例28

合成(S)-2-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨 基)-丙酰]-甲基-氨基}丙酸

按照实施例26的相同过程处理实施例27制得的化合物，获得纯的标题化合物(0.06g，产率：41％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：0.64，0.95(d，d，3H)，

                        2.76，2.92(s，s，3H)，

                        2.83，3.09(m，m，2H)，

                        4.37，(m，1H)，4.54(m，

                        1H)，7.30-8.40(m，11H)

质谱(FAB，m/e)：498(M+1)实施例29

合成(R)-2-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨 基)-丙酰]-甲基-氨基}丙酸甲酯

除了使用(D)-丙氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯，进行与制备7相同的过程，获得(D)-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)丙氨酸甲酯，然后根据与制备例8和9相同的过程处理之，获得中间体(R)-2-{[3-(4-氰基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-甲基-氨基}丙酸甲酯(0.78g)。按照与实施例25相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.58g，产率：70％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：0.89，1.21(d，d，3H)，

                        2.46，2.94(s，s，3H)，

                        2.80，3.08(m，m，2H)，

                        3.49，3.78(s，s，3H)，

                        4.29(m，1H)，4.59(m，

                        1H)，7.30-8.40(m，11H)

质谱(FAB，m/e)：512(M+1)实施例30

合成(R)-2-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨 基)-丙酰]-甲基-氨基}丙酸

按照实施例26的相同过程处理实施例29制得的化合物(0.03g，0.059mmol)，获得纯的标题化合物(0.01g，产率：33％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：0.90，1.18(d，d，3H)，

                        2.44，2.92(s，s，3H)，

                        2.82，3.08(m，m，2H)，

                        4.33(m，1H)，4.62(m，

                        1H)，7.30-8.40(m，11H)

质谱(FAB，m/e)：498(M+1)实施例31

合成(R)-2-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨 基)-丙酰]-甲基-氨基}3-甲基丁酸甲酯

除了使用(D)-缬氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯，进行与制备例7相同的过程，获得(D)-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)缬氨酸甲酯，然后根据与制备例8和9相同的过程处理之，获得中间体(R)-2-{[3-(4-氰基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-甲基-氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(0.19g)。按照与实施例25相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.11g，产率：55％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：0.59，0.70(d，d，3H)，

                        0.89，0.98(d，d，3H)，

                        2.09，2.21(m，m，1H)，

                        2.75，3.06(s，s，3H)，

                        3.40，3.68(s，s，3H)，

                        4.34，4.38(d，d，1H)，

                        4.63，4.70(m，m，1H)，

                        7.20-8.40(m，11H)

质谱(FAB，m/e)：540(M⁺+1)实施例32

合成(R)-2-{[ 3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨 基)-丙酰]-甲基-氨基}3-甲基丁酸

按照实施例26的相同过程处理实施例31制得的化合物，获得纯的标题化合物(0.04g，产率：40％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：0.57，0.63(d，d，3H)，

                        0.92，0.99(d，d，3H)，

                        2.09，2.18(m，m，1H)，

                        2.74，3.08(s，s，3H)，

                        4.18，4.36(d，d，1H)，

                        4.64，4.70(m，m，1H)，

                        7.20-8.40(m，11H)

质谱(FAB，m/e)：526(M+1)实施例33

合成3-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)丙 酰]-甲基-氨基}丙酸甲酯

除了使用3-氨酸-丙酸甲酯替代甘氨酸甲酯，进行与制备例7相同的过程，获得3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基丙酸甲酯，然后根据与制备例8和9相同的过程处理之，获得中间体3-{[3-(4-氰基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-甲基-氨基}丙酸甲酯(0.69g)。按照与实施例25相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.55g，产率：74％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.31，7.97，7.68，7.48(d，

                        m，m，m，11H)，4.62，

                        4.51(m，m，1H)，3.62，

                        3.55(s，s，3H)，3.05，2.85

                        (m，m，4H)，2.80，2.45

                        (s，s，3H)，2.38，1.91(m，

                        m，2H)

质谱(FAB，m/e)：512(M⁺+1)实施例34

合成3-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-甲基-氨基}丙酸

按照实施例26的相同过程处理实施例33制得的化合物，获得纯的标题化合物(0.17g，产率：32％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.31，7.98，7.78-7.37(d，

                        m，m，11H)，4.65，4.52(m，

                        m，1H)，3.20-2.85(m，

                        4H)，2.80，2.45(s，s，3H)，

                        2.38，1.91(m，m，2H)

质谱(FAB，m/e)：498(M⁺+1)实施例35

合成4-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-甲基-氨基}丁酸甲酯

除了使用4-氨基-丁酸甲酯替代甘氨酸甲酯，进行与制备例7相同的过程，获得4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基丙酸甲酯，然后根据与制备例8和9相同的过程处理之，获得中间体4-{[3-(4-氰基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-甲基氨基}丁酸甲酯(0.51g)。按照与实施例25相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.40g，产率：74％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.32(s，1H)，7.98(m，

                        3H)，7.78-7.36(m，7H)，

                        4.55(m，1H)，3.72，

                        3.60(s，s，3H)，3.10，

                        2.81(m，m，4H)，2.79，

                        2.55(s，s，3H)，2.22(m，

                        1H)，1.89(m，1H)，1.63，

                        1.42(m，m，1H)，1.18

                        (m，1H)

质谱(FAB，m/e)：526(M⁺+1)实施例36

合成4-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-甲基-氨基}丁酸

按照实施例26的相同过程处理实施例35制得的化合物，获得纯的标题化合物(0.12g，产率：32％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.32(m，1H)，7.98(m，

                        3H)，7.78-7.35(m，7H)，

                        4.55(m，1H)，3.05，

                        2.81(m，m，4H)，2.79，

                        2.50(s，s，3H)，2.18

                        (m，1H)，1.89(m，1H)，

                        1.35(m，m，1H)，1.16

                        (m，1H)

质谱(FAB，m/e)：512(M⁺+1)制备例10

合成N-叔丁氧羰基-N-环丙基-乙酸甲酯

将环丙胺(1.34g，23.49mmol)以及DMF(15ml)和三乙胺(3ml)混合，并将混合物引入反应器。将溴乙酸甲酯(2.2ml，23.49mmol)和DMF(5ml)引入滴液漏斗。反应器冷却至0℃，然后将装贮在滴液漏斗中的溶液一滴滴添加到反应器中。反应完成时，将反应混合物加温至室温，并让其反应3.5小时。反应完成之后，添加水(10ml)和3N氢氧化钠(8ml)。往反应混合物中添加1，4-二噁烷(10ml)，接着添加丁氧羰基酐(6.1g，27.95mmol)。让反应混合物在室温下反应3小时，并且在减压条件下蒸馏以除去挥发性物质。用乙酸乙酯稀释剩余物，并且依次用饱和碳酸氢钠、稀盐酸和盐水洗涤。分离有机层，通过无水硫酸镁干燥并且过滤。在减压条件下将溶剂从滤液中除去。通过柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷(6/4，体积))提纯剩余物，获得纯的标题化合物(2.3g，产率：43％)。

¹H NMR(CDCl₃，ppm)δ：3.95(m，2H)，3.72(m，

                        3H)，2.75，2.52(bs，

                        bs，1H)，1.45，1.47(s，

                        s，9H)，0.80-0.45(m，

                        4H)

质谱(FAB，m/e)：230(M⁺+1)实施例37

合成{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-环丙氨基}乙酸甲酯

根据与制备例8和9相同的过程处理制备例10制得的化合物，获得中间体{[3-(4-氰基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-环丙氨基}乙酸甲酯(0.30g)。按照与实施例25相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.25g，产率：77％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.24，(s，1H)，7.93(m，

                        3H)，7.65(m，3H)，7.42

                        (d，2H)，7.35(d，2H)，

                        5.02(m，1H)，3.92(d，

                        1H)，3.64(d，1H)，3.60

                        (s，3H)，3.19(dd，1H)，

                        2.80(m，2H)，0.95，

                        0.85，0.61(m，m，m，

                        4H)

质谱(FAB，m/e)：524(M⁺+1)实施例38

合成{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-环丙氨基}乙酸

按照实施例26的相同过程处理实施例37制得的化合物，获得纯的标题化合物(0.07g，产率：29％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.24(s，1H)，7.93(m，

                        3H)，7.42(d，2H)，7.35

                        (d，2H)，5.02(m，1H)，

                        3.95(d，1H)，3.54(d，

                        1H)，3.20(dd，1H)，

                        2.80(m，2H)，0.95，

                        0.85，0.61(m，m，m，

                        4H)

质谱(FAB，m/e)：510(M⁺+1)实施例39

合成{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-丁氨基}乙酸甲酯

除了使用丁胺替代环丙胺，进行与制备例10相同的过程，获得N-叔丁氧羰基-N-丁氨基-乙酸甲酯，然后根据与制备例8和9相同的过程处理之，获得中间体{[3-(4-氰基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-丁氨基}乙酸甲酯(0.31g)。按照与实施例25相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.19g，产率：58％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.30-7.32(m，11H)，

                        4.32-4.09(m，3H)，3.55

                        (s，3H)，3.57-2.50(m，

                        4H)，1.26-0.50(m，7H)

质谱(FAB，m/e)：540(M⁺+1)实施例40

合成{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-丁氨基}乙酸

按照实施例26的相同过程处理实施例39制得的化合物，获得纯的标题化合物(0.12g，产率：67％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.30-7.10(m，11H)，

                        4.31-4.10(m，3H)，3.52

                        -2.55(m，4H)，1.25-

                        0.50(m，7H)

质谱(FAB，m/e)：526(M⁺+1)实施例41

合成{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-环戊氨基}乙酸甲酯

除了使用环戊胺替代环丙胺，进行与制备例10相同的过程，获得N-叔丁氧羰基-N-环戊氨基-乙酸甲酯，然后根据与制备例8和9相同的过程处理之，获得中间体{[3-(4-氰基苯基)-(S)-2-(萘-2磺酰氨基)-丙酰]-环戊氨基}乙酸甲酯(0.23g)。按照与实施例25相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.12g，产率：50％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.35-7.35(m，11H)，

                        4.66，4.33(m，m，1H)，

                        4.15(m，1H)，3.75，

                        3.53(m，m，1H)，3.61(s，

                        3H)，3.40-2.80(m，3H)，

                        1.90-0.60(m，8H)

质谱(FAB，m/e)：552(M⁺+1)实施例42

合成{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-环戊氨基}乙酸

按照实施例26的相同过程处理实施例41制得的化合物，获得纯的标题化合物(0.4g，产率：33％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)δ：8.35-7.35(m，1H)，4.65，

                        4.32(m，m，1H)，5.14(m，

                        1H)，3.75，3.52(m，m，

                        1H)，3.41，3.28-3.10，

                        2.80(m，m，m，3H)，1.90-

                        0.60(m，8H)

质谱(FAB，m/e)：538(M⁺+1)制备11

合成1-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)环戊烷羧酸甲酯

将环状亮氨酸(3g，23.2mmol)溶于1N氢氧化钠含水溶液(23.2ml)和蒸馏水(7ml)，然后加入1，4-二噁烷(30ml)。往该混合物中添加0℃的二碳酸二叔丁基酯(6.1g，27.8mmol)，并将混合物加温至室温然后搅拌2小时。在减压条件下将挥发性物质从反应混合物中除去，并且用乙酸乙酯稀释剩余物，依次用含水饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。将所得的白色固体产物溶解于二甲基甲酰胺(DMF，30ml)。该溶液中添加碳酸钾(4.8g，34.8mmol)，然后逐滴添加碘代甲烷(CH₃I，14.4ml，232mmol)。将反应混合物在室温下反应2小时，并且在减压条件下蒸馏以除去挥发性物质。剩余溶液用乙酸乙酯稀释，依次用含水饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸和饱和盐水洗涤，过滤后浓缩。所得的白色固体产物溶解于二甲基甲酰胺(DMF，20ml)。该溶液中缓慢加入0℃的60％氢化钠(NaH，0.46g，11.4mmol)，然后逐滴添加碘代甲烷(CH₃I，1.8ml，28.4mmol)。缓慢加温使混合物至室温，并且在同一温度下搅拌3小时。将水添加到反应混合物中以除去剩余的氢化钠。将混合物过滤并且减压浓缩。剩余物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥然后浓缩。通过使用乙酸乙酯/己烷(3/7，体积)作为洗脱剂的柱色谱法提纯剩余物，获得纯的标题化合物(2.0g，产率：34％)。

¹H NMR(CDCl₃，ppm)δ：1.35(s，9H)，1.62(m，

                        4H)，1.78(m，2H)，

                        2.18(m，2H)，2.90(s，

                        3H)，3.62(s，3H)

质谱(FAB，m/e)：258(M+1)实施例43

合成1-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-甲基-氨基}环戊烷羧酸甲酯

根据与制备例8和9相同的过程处理制备例11中制得的化合物，获得中间体1-{[3-(4-氨基腙基-甲基)-苯基-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-甲基氨基}环戊烷羧酸甲酯(0.28g)。按照与实施例25相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.56g，产率：53％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：0.52(m，1H)，0.89

                        (m，1H)，1.29(m，

                        2H)，1.52(m，1H)，

                        1.76(m，2H)，2.05

                        (m，1H)，2.75，3.00

                        (m，m，2H)，2.88

                        (s，3H)，3.50(s，

                        3H)，4.48(m，1H)，

                        6.38(m，1H)，7.30-

                        8.40(m，11H)质谱(FAB，m/e)：552(M+1)实施例44

合成1-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-甲基氨基}环戊烷羧酸

按照实施例26的相同过程处理实施例43中制得的化合物，获得纯的标题化合物(0.01g，产率：17％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：0.42(m，1H)，0.74

                        (m，1H)，1.25(m，

                        2H)，1.50(m，1H)，

                        1.78(m，2H)，2.05

                        (m，1H)，2.75，3.08

                        (m，m，2H)，2.98

                        (s，3H)，4.58(m，

                        1H)，7.40-8.40(m，

                        11H)

质谱(FAB，m/e)：538(M+1)制备例12

合成2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-环戊烷羧酸乙酯

将2-氧环戊烷羧酸酯(10ml，67.49mmol)及乙醇(100ml)一起引入反应器。然后添加氢氯化甲胺(4.69g，68.13mmol)和水(10ml)以溶解反应体。往反应器中添加氰基氢硼化物(4.3g，68.43mmol)并将混合物调至PH6，然后让其在30-40℃下反应12小时或12小时以上。之后将反应混合物减压浓缩，冷却降至0℃，用6N盐酸调节至PH2并且用乙醚洗涤三次。再将含水层调节至PH10，并且加入相同量的二噁烷。往该混合物中添加1当量的丁氧羰基酐。让该混合物在室温下反应3小时。反应完毕之后，在减压条件下蒸馏以除去挥发性物质，用乙酸乙酯稀释剩余物，并且依次用饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥有机层，过滤并且在减压条件下蒸馏滤液以除去溶剂。通过柱色谱法(洗脱剂＝乙酸乙酯/己烷＝1∶1(v/v))提纯剩余物，获得纯的标题化合物(5.82g，产率：32％)。

¹H NMR(CDCl₃，ppm)σ：4. 55(m，1H)，4.10

                        (m，2H)，2.79(s，

                        3H)，2.73(s，1H)，

                        2.00-1.40(m，6H)，

                        1.45(s，9H)，1.24

                        (t，3H)

质谱(FAB，m/e)：272(M⁺+1)实施例45

合成2-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-甲基氨基}环戊烷羧酸乙酯

根据与制备例8和9相同的过程处理制备例12中制得的化合物，获得中间体2-{[3-(4-氰基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-甲基氨基}环戊烷羧酸乙酯(0.48g)。按照与实施例25相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.36g，产率：71％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.39-7.25(m，

                        11H)，4.78-4.40(m，

                        2H)，4.05(m，2H)，

                        3.05(m，1H)，2.90-

                        2.65(m，3H)，2.50-

                        2.40(m，2H)，2.05，

                        1.90-1.30，0.85(m，

                        m，m，6H)，1.28-

                        1.15(m，3H)

质谱(FAB，m/e)：566(M⁺+1)实施例46

合成2-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-甲基氨基}环戊烷羧酸

按照实施例26的相同过程处理实施例45中制得的化合物，获得纯的标题化合物(0.086g，产率：25％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.39-7.20(m，11H)，

                        4.78-4.50(m，m，

                        2H)，3.05(m，1H)，

                        2.90-2.40(m，5H)，

                        2.10，1.90-1.20，

                        0.75(m，m，m，6H)

质谱(FAB，m/e)：538(M⁺+1)实施例47

合成(S)-2-{[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨 基)-丙酰]-甲基-氨基}3-甲基丁酸甲酯

除了使用(L)-缬氨酸甲酯替代甘氨酸甲酯，进行与制备7相同的过程，获得(L)-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)缬氨酸甲酯，然后根据与制备例8和9相同的过程处理之，获得中间体(S)-2-{[3-(4-氰基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)丙-酰]-甲基氨基}3-甲基-丁酸甲酯(0.13g)。按照与实施例25相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.09g，产率：69％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.30，7.95，7.75-

                        7.20(m，m，m，

                        11H)，4.75-4.25(m，

                        2H)，4.65，3.39(m，

                        m，3H)，3.15-2.65

                        2.15(s，s，1H)，(m，

                        0.55，0.20(m，m，

                        6H)

质谱(FAB，m/e)：540(M⁺+1)实施例48

合成1-[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙 酰]-哌啶-(R)-2-羧酸甲酯

除了使用(D)-哌啶酸甲酯替代甘氨酸甲酯，进行与制备例7相同的过程并且根据与制备例8和9相同的过程处理所得产物，获得中间体1-[3-(4-氰基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-哌啶-(R)-2-羧酸甲酯(0.18g)。按照与实施例25相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.16g，产率：84％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.32，7.95，7.78-

                        7.35(m，m，m，

                        11H)，4.71，4.52

                        (m，m，1H)，3.97，

                        3.80(d，d，1H)，

                        3.73，3.43(s，s，

                        3H)，3.10，2.83，

                        2.39(m，m，m，

                        3H)，2.05(m，1H)，

                        1.65-1.00，0.30(m，

                        m，6H)

质谱(FAB，m/e)：538(M⁺+1)实施例49

合成1-[3-(4-氨基腙基-苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰] 哌啶-(R)-2-羧酸

按照实施例26的相同过程处理实施例48中制得的化合物，获得纯的标题化合物(0.03g，产率：19％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.35，8.00，7.75-

                        7.30(m，m，m，

                        11H)，4.50，4.20

                        (m，m，1H)，3.89

                        (m，1H)，3.10，

                        2.82，2.45(m，m，m，

                        3H)，2.10(m，1H)，

                        1.65-1.00，0.25(m，

                        m，6H)

质谱(FAB，m/e)：524(M⁺+1)制备例13

合成(S)-4-[2-(丁氧羰基-氨基)-3-(4-甲基磺酰-哌嗪基-3- 氧-丙基]苄腈

将(S)-3-(4-氰基苯基)-2-(丁氧羰基氨基)丙酸(0.5g，1.7mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF，20ml)，然后冷却至0℃。此后，往其中添加氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲基碳二亚胺(EDC，0.5g)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，0.3g)，并且搅拌至它们完全溶解。往这个反应混合物中添加1-甲烷磺酰哌嗪(0.3g)和N-甲基吗啉(0.2ml)，然后缓慢将温度提升至室温。搅拌反应溶液3.5小时。反应完毕之后，将反应溶液减压蒸馏以除去挥发性物质，并且将剩余的溶液用乙酸乙酯稀释，依次用含水饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。通过使用乙酸乙酯/己烷(6/4，体积)作为洗脱剂的柱色谱法提纯剩余物，获得纯的标题化合物(0.7g，产率：93％)。

¹H NMR(CDCl₃，ppm)σ：7.7-7.3(m，4H)，5.3

                        (m，1H)，4.8(m，

                        1H)，3.9-3.55(m，

                        2H)，3.55-2.8(m，

                        8H)，2.7(s，3H)，

                        1.5(s，9H)制备例14

合成(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲基磺酰-哌嗪 基)-2-氧乙基]酰胺

将制备例13中制备的化合物(0.7g，1.6mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，然后冷却至-10℃，并且加入三氟乙酸(TFA，3ml)。反应混合物搅拌5分钟，缓慢加温至室温，搅拌3分钟，然后在减压下蒸馏以除去挥发性物质。通过真空泵的方式对剩余的溶液进行干燥，然后加入20ml的DMF。冷却混合物至0℃，并且加入2-萘磺酰氯(0.5g)和二异丙基乙胺(0.9ml)。将该混合物搅拌至反应体完全溶解。慢慢将反应混合物加温至室温，并且搅拌3小时。反应完毕时，将反应溶液减压蒸馏以除去挥发性物质。用氯仿稀释剩余溶液，依次用饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。剩余物通过使用氯仿/甲醇(95/5，体积)作为洗脱剂的柱色谱法进行提纯，获得纯的标题化合物(0.8g，产率：95％)。

¹H NMR(CDCl₃，ppm)σ：8.3-7.2(m，11H)，5.8

                        (m，1H)，4.5(m，

                        1H)，3.5-3.2(m，

                        2H)，2.45(s，3H)，

                        3.1-2.3(m，8H)实施例50

合成(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)-苯基-2-(4-甲基磺酰- 哌嗪基)-2-氧-乙基]酰胺

将制备例14中制得的化合物(0.4g，0.76mmol)溶解于吡啶(5ml)，并且将所得溶液引入带支管烧瓶，往其中加入三乙胺(0.3ml)。装配反应烧瓶以便硫化氢(H₂S)气体可以通过烧瓶的一个支管缓慢引入并且通过另一个支管排除。用硫化氢气体对反应溶液进行饱和，同时搅拌约10分钟，经此过程无色溶液变成绿色然后逐渐变成暗棕色。用橡胶塞子封闭烧瓶，并且让其在室温下静置3天。此后，在减压条件下蒸馏反应溶液以便除去挥发性物质，并且通过真空泵的方式将其干燥。往所获得的黄色固体中一并加入丙酮(10ml)和碘代甲烷(0.5ml)，并将混合物在回流条件下加热30分钟。再次减压蒸馏该反应混合物以便除去挥发性物质，并且通过真空泵的方式干燥之。将剩余物溶于无水甲醇(5ml)，然后搅拌。分三次往该混合物中分批添加80％的肼水合物(0.06ml)，每次间隔10分钟。反应完成之后，将反应溶液浓缩，然后通过HPLC提纯，获得标题化合物(0.3g，产率：65％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.4-7.4(m，11H)，4.6

                        3.5-3.2(m，2H)，2.55

                        (s，3H)，3.1-2.2(m，

                        8H)

质谱(FAB，m/e)：559(M⁺+1)实施例51

合成(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)-苯基-2-氧-2-(4-乙氧 羰基-哌嗪基)-乙基]酰胺

除了使用1-哌嗪碳酸乙酯替代1-甲烷磺酰-哌嗪，进行与制备例13相同的过程，然后按照与制备例14相同的过程处理所得产物，获得中间体(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氰基苯基)-2-氧-2-(4-乙氧羰基-哌嗪基)-乙基]酰胺(1g，1.9mmol)。然后按照与实施例50相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.6g，产率：56％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.5-7.3(m，11H)，

                        4.55(m，1H)，4.05

                        (m，2H)，3.2-2.4

                        (m，10H)，1.2(m，3H)

质谱(FAB，m/e)：553(M⁺+1)实施例52

合成(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)-苯基-2-(4-甲酰-哌嗪 基)-2-氧乙基]酰胺

除了使用1-哌嗪乙基羧醛替代1-甲烷磺酰哌嗪，进行与制备例13相同的过程，然后按照与制备例14相同的过程处理所得产物，获得中间体(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氰基苯基)-2-(4-甲酰-哌嗪基)-2-氧乙基]酰胺(7g，1.6mmol)。然后按照与实施例50相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.5g，产率：62％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.36-7.44(m，11H)，

                        4.60(m，1H)，3.46-

                        2.80(m，9H)，2.55

                        (m，1H)

质谱(FAB，m/e)：509(M⁺+1)实施例53

合成(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)-苯基-2-(4-乙基-哌嗪 基)-2-氧乙基]酰胺

除了使用1-乙基哌嗪替代1-甲烷磺酰哌嗪，进行与制备例13相同的过程，然后按照与制备例14相同的过程处理所得产物，获得中间体(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氰基苯基)-2-(4-乙基-哌嗪基)-氧乙基]酰胺(0.3g，0.6mmol)。然后按照与实施例50相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.2g，产率：56％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.5-7.3(m，11H)，

                        4.6(m，1H)，3.5-

                        2.7(m，10H)，2.2

                        (s，2H)，1.4-1.2

                        (m，3H)

质谱(FAB，m/e)：509(M⁺+1)实施例54

合成(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)-苯基-2-氧-2-(4-苯基 哌嗪基)-乙基]酰胺

除了使用1-苯基哌嗪替代1-甲烷磺酰哌嗪，进行与制备例13相同的过程，然后按照与制备例14相同的过程处理所得产物，获得中间体(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氰基苯基)-2-氧-2-(4-苯基-哌嗪基)-乙基]酰胺(0.5g，0.97mmol)。然后按照与实施例50相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.3g，产率：57％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.35-7.54(m，11H)，

                        7.20(m，2H)，6.86

                        (m，1H)，6.67(m，

                        2H)，4.56(m，1H)，

                        3.45(m，1H)，3.25-

                        2.92(m，5H)，3.72

                        (m，2H)，2.42(m，

                        1H)，2.05(m，1H)

质谱(FAB，m/e)：557(M⁺+1)实施例55

合成(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)-苯基-2-氧-2-[4-(3- 三氟甲基-苯基)-哌嗪基]-乙基]酰胺

除了使用1-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)哌嗪替代1-甲烷磺酰哌嗪，进行与制备例13相同的过程，然后按照与制备例14相同的过程处理所得产物，获得中间体(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氰基苯基)-2-氧-2-[(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基]-乙基]酰胺(0.5g，0.8mmol)。然后按照与实施例50相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.3g，产率：55％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppn)σ：8.35-6.7(m，15H)，

                        3.47(m，1H)，3.3-

                        3.0(m，5H)，3.76

                        (m，2H)，2.45(m，

                        1H)，2.03(m，1H)

质谱(FAB，m/e)：625(M⁺+1)实施例56

合成(S)-萘-2-磺酸[2-(4-乙酰-哌嗪基)-1-(4-氨基腙基)苯 基-2-氧乙基]酰胺

除了使用1-乙酰-哌嗪替代1-甲烷磺酰哌嗪，进行与制备例13相同的过程，然后按照与制备例14相同的过程处理所得产物，获得中间体(S)-萘-2-磺酸[2-(4-乙酰-哌嗪基)-1-(4-氰基苯基)-2-氧乙基]酰胺(1.25g，2.55mmol)。然后按照与实施例50相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.7g，产率：53％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.4-7.4(m，11H)，

                        4.5(m，1H)，3.5-

                        3.2(m，2H)，3.1-

                        2.2(m，8H)，2.0

                        (s，3H)

质谱(FAB，m/e)：523(M⁺+1)实施例57

合成(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)-苯基-2-氧-2-[4-(2- 羟基乙基)-哌嗪基]-乙基]酰胺

除了使用1-哌嗪乙烷替代1-甲烷磺酰哌嗪，进行与制备例13相同的过程，然后按照与制备例14相同的过程处理所得产物，获得中间体(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氰基苯基)-2-氧-2-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪基]乙基]酰胺(0.07g，0.14mmol)。然后按照与实施例50相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.05g，产率：68.5％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.35-7.30(m，11H)，

                        4.60(m，1H)，3.96-

                        3.7(m，4H)，3.70-

                        2.80(m，10H)

质谱(FAB，m/e)：525(M⁺+1)实施例58

合成(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)-苯基-2-氧-2-[4-(2- 乙氧苯基)-哌嗪基]-乙基]酰胺

除了使用1-哌嗪乙烷替代1-甲烷磺酰哌嗪，进行与制备例13相同的过程，然后按照与制备例14相同的过程处理所得产物，获得中间体(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氰基苯基)-2-氧-2-[4-(2-乙氧苯基)-哌嗪基]乙基]酰胺(0.4g，0.7mmol)。然后按照与实施例50相同的过程处理该中间体化合物，获得纯的标题化合物(0.26g，产率：62％)。

¹H NMR(CD₃OD，ppm)σ：8.36-6.54(m，15H)，

                        4.6(m，1H)，4.01

                        (m，2H)，3.48(m，

                        1H)，3.28-3.08(m，

                        5H)，2.69(m，2H)，

                        2.38(m，1H)，2.08

                        (m，1H)，1.35(m，

                        3H)

质谱(FAB，m/e)：601(M⁺+1)实验1：对凝血酶的抑制活性

下面描述测定本发明化合物对抑制凝血酶活性的能力。

将含有150mM NaCl和0.1％ PEG8000(聚乙二醇，分子量约8,000)的0.1M三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液(pH7.8)1160μl加到1.5ml比色杯中。将Chromozym TH溶解在二甲基亚砜(DMSO)中成10mM的浓度，并用所说的三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液将所得的溶液稀释成0.1mM浓度，然后用作底物溶液。将这样制备的0.1mM底物溶液225μl加到比色杯中。抑制剂溶液是这样制备的：将本发明的凝血酶抑制化合物溶解于二甲基亚砜成10mg/ml的浓度，然后用所说的三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液稀释所得溶液成0.1mg/ml、0.01mg/ml、0.001mg/ml和0.0001mg/ml的浓度。取相应于0-10mg量的所得抑制剂溶液作为抑制剂，然后用三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液稀释，制成总体积为100μl，加到比色杯中。

将15μl溶解于上述三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液浓度为0.1mg/ml的牛凝血酶溶液加到比色杯中，以引发酶的水解反应。通常测定381nm下的吸收度来监检当加入酶的时刻起2分钟所产生对硝基苯胺红的量。绘制吸收度对反应时间的连续光谱。对各种浓度的抑制剂作相同的实验，获得连续光谱。

在每条光谱中，从反应时间的最初30秒内的斜率中得到初速度Vi，然后绘制初速度倒数值(1/Vi)对抑制剂浓度的曲线图。从图中，获得符合绘制于其上点的初级公式，然后作用酶反应公式从初级公式与x交叉点中计算Ki值。通过在恒定酶浓度下改变底物的浓度，获得用于这个计算中的Km值为8.3μm。

使用测定Ki值时的相同浓度的相同溶液，但使用下面的试验过程来获得速度常数Ks。

具体地说，将1160μl缓冲溶液加至1.5ml比色杯中，并往其中加入具有0.1mg/ml浓度的牛凝血酶溶液15μl和抑制剂溶液100μl。让混合物在室温下静置15分钟。然后，当加入225μl的0.1mM底物溶液时，监测吸收度最终的变化2分钟。从所获得的连续光谱中，测定直线部分的斜率并表示为Vs值。对各种浓度的抑制剂作相同的实验，得到抑制剂每个浓度的Vs值，从中绘制1/Vs对抑制剂浓度的曲线。从图中，得到符合绘制于其上各点的初级公式，然后使用酶反应公式从初级公式与x交叉点中计算Ks值。

分别地，按与上述测定凝血酶抑制活性的相同方式测定本发明化合物对胰蛋白酶的抑制活性。

使用氢氯化N-苯甲酰基-缬氨酸-甘氨酸-精氨酸-对硝基苯胺的20μm溶液作为底物，并且使用0-120μg范围内各种浓度的抑制剂。另外，将胰蛋白酶溶于0.1N HCl，仅在试验之前将其用所说的三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液调至45μg/ml浓度，然后使用40μl的量。正如对凝血酶的试验一样，反应溶液的总体积为1.5ml，并且以相同的方式进行剩下的过程。按照与上述试验凝血酶时的相同方法测定计算Ki值时所用的Km值，且它为20.2μM。

通过Ki和Ks表示根据以上方法所测定的本发明化合物对每种酶活性的抑制活性，且对凝血酶的选择性通过胰蛋白酶抑制活性/凝血酶抑制活性来表示。所得到的结果描述于下表1。

             表1.本发明化合物对凝血酶和胰蛋白酶的抑制活性

化合物号(实施例)	对凝血酶的抑制活性	对胰蛋白酶的抑制活性	选择性(胰蛋白酶/凝血酶)
				1	Ki＝0.0038μMKs＝0.0011μM	Ki＝3.19μM	2900
2	Ki＝0.041μM
				3	Ki＝0.093μM
4	Ki＝0.345μM
				5	Ki＝0.231μM
6	Ki＝0.00435μM
				7	Ki＝0.0138μM	Ki＝363μM	26304
9	Ki＝0.227μM
				10	Ki＝0.367μM
13	Ki＝0.216μM
				15	Ki＝0.152μM
16	Ki＝0.247μM
				17	Ki＝0.016μM
18	Ki＝0.011μMKs＝0.002μM	Ki＝3.98μM	2000
				19	Ki＝0.0053μM	Ki＝5.25μM	990
20	Ki＝0.0217μM	Ki＝2.3μM	106
				21	Ki＝0.025μMKs＝0.009μM	Ki＞100μM	＞10000
22	Ki＝0.017μM
				23	Ki＝2.59μM	Ki＝21.7μM	8
24	Ki＝20.1μM
				25	Ki＝0.259μM
27	Ki＝0.065μM
				29	Ki＝0.089μM
31	Ki＝0.165μM
				33	Ki＝0.035μM
35	Ki＝0.612μM
				39	Ki＝0.165μM

表1(续)

化合物号(实施例)	对凝血酶的抑制活性	对胰蛋白酶的抑制活性	选择性(胰蛋白酶/凝血酶)
				45	Ki＝0.346μM
46	Ki＝0.880μM
				47	Ki＝0.665μM
48	Ki＝0.013μM
				49	Ki＝0.406μM
50	Ki＝0.011μMKs＝0.006μM	Ki＝5.79μM	965
				51	Ki＝3.3μM
52	Ki＝0.05μM
				53	Ki＝0.530μM
54	Ki＝5.380μM
				55	Ki＝10.000μM
56	Ki＝0.280μM
				57	Ki＝0.088μM
58	Ki＝9.130μM

实验2：药物动力实验 实验方法：

将雄性小鼠和狗禁食24小时，并且作为实验动物使用。使用生理盐水制备实施例1化合物的1％溶液(10mg/ml)，然后通过静脉和口服途径对实验动物给药。每间隔一定时间从动物体内收集血液，然后立即与甲醇和硫酸锌混合。最后，通过HPLC在产生紫外线的波长231nm下定量分析最上层混合物，以测定血液中的药物浓度。实验结果：

下面表2-7中列出静脉和口服给药后实施例1化合物的药物浓度和药物动力参数。当实施例1的化合物经静脉内注射时，它在小鼠和狗两者体内迅速分布然后慢慢消失，其中狗体内化合物的半消期两倍或两倍以上长于小鼠体内的半消期。另外，实施例1化合物在狗体内的半消期两倍或两倍以上长于可商购的阿戈托班在人体内(40分钟)的半消期(参见Osamu等人的“药理学与治疗学”(Pharmacology andTherapy)第14卷Suppl.S，1986)。同时，还可以鉴别出实施例1化合物的生物利用率在小鼠内为15％，而在狗体内为61％，它是经口服途径给药的。但是，据报道阿戈托班当其经口服途径给药时它在动物和人体内不吸收。

从以上结果中，实施例1的化合物在口服和半消期方面表现出比阿戈托班更好的药物动力特性。

                 表2.小鼠中静脉注射10mg/kg后

                     实施例1化合物的血液浓度

时间(分)	血液浓度(ng/ml)			平均(+正误)(ng/ml)
					小鼠-1	小鼠-2	小鼠-3
	1	31503	23000					31964	28822(2914)
3				8105	6773	7884	7587(412)
	5	3976	3066					4223	3755(352)
10				1907	1828	1928	1888(31)
	20	918	898					883	900(10)
30				631	600	591	607(12)
	45	355	408					398	387(16)
60				270	242	289	267(14)
	90	168	166					184	173(6)
120				76	97	119	97(12)
	180	87	73					78	79(4)

                    表3.小鼠中口服给药15mg/kg后

                       实施例1化合物的血液浓度

时间(分)	血液浓度(ng/ml)			平均(+正误)(ng/ml)
					小鼠-1	小鼠-2	小鼠-3
	5	1610	822					570	1001(313)
10				1478	686	384	850(326)
	20	569	166					97	255(147)
30				232	82	113	143(46)
	45	145	107					112	121(12)
60				143	123	110	125(9)
	90	66	186					119	124(35)
120				34		71	53(19)
	180	24	238					64	109(66)

      表4.实施例1的化合物在

      小鼠中的药物动力参数

参数	平均+(正误)
		半消期(分)	47(1)
生物利用率(％)	15(2)

             表5.狗中静脉注射10mg/kg后实

                施例1化合物的血液药物浓度

时间(分)	血液浓度(ng/ml)		平均(+正误)(ng/ml)
				狗-1	狗-2
	2	29121				36648	32885(3764)
5			9082	5228	7155(1927)
	10	5935				3282	4608(1327)
20			3610	1801	2706(904)
	30	2433				1335	1884(549)
45			1937	859	1398(539)
	60	1471				690	1081(391)
90			1269	501	885(384)
	120	1090				377	733(357)
240			544	129	337(207)
	300	315				107	211(104)
360			317	92	204(112)

                 表6.狗中口服给药10mg/kg后

                    实施例1化合物的血液浓度

时间(分)	血液浓度(ng/ml)		平均(+正误)(ng/ml)
				狗-1	狗-2
	10	1389				15	702(687)
20			2076	17	1047(1029)
	30	1942				105	1023(918)
45			1891	558	1225(667)
	60	2215				1312	1763(451)
90			1273	935	1104(169)
	120	774				730	752(22)
180			663	616	640(24)
	240	812				318	565(247)
300			51	222	136(86)
	360	118				153	135(18)

表7.实施例1的化合物在狗中的药物动力参数

参数	平均+(正误)
		半消期(分)	98(15)
生物利用率(％)	61(15)

虽然本发明以其某些具体程度的优选形式进行了描述，但本领域技术人员都清楚本发明仅通过实施例的方式作了优选形式的公开说明，而且可以藉助各部分的结合和组合作出结构细节方面的不背离本发明实质和保护范围的许多变化。

Claims (5)

1.一种由通式(I)代表的化合物和其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物和异构体：

其中

R¹  代表用芳基或芳氧基取代的乙酰基，或代表用芳基或含氮杂

    环基取代或未取代的磺酰基；

X   代表下式的基团：

或

R²和R³  分别代表氢；用羧基或烷氧羰基取代或未取代的环烷

        基；芳基烷氧基；羟基；或用羟基取代或未取代的低

        级烷基，或者

R²和R³  和与其相连的氮原子一起可形成用羧基或烷氧羰基取

        代的哌啶基；

R⁴  代表氢、低级烷基或低级烷氧基；

R⁵  代表链烷磺酰基；烷氧羰基；烷基羰基；甲酰基；低级烷基；

    用烷氧基或卤代烷基取代或未取代的芳基；或者羟基取代的

    低级烷基；和

R⁶和R⁷  分别代表氢、低级烷基或氨基。

2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中

R¹  代表用萘基或萘氧基取代的乙酰基；或代表用萘基或苯基取

    代的磺酰基，萘基或苯基可以被1-4个选自低级烷基、低级烷

    氧基和二烷基氨基的基团取代或未被取代；

X   代表下式的基团：

R²和R³  分别代表用羧基或甲氧羰基取代或未取代的C_3-6环烷

        基；苄氧基；用羟基取代或未取代的低级烷基；羟基；

        或者

R²和R³  和与其相连的氮原子一起可形成用羧基或甲氧羰基取代

         的哌啶基；

R⁴  代表氢；

R⁵  代表甲磺酰基、乙氧羰基、甲酰基、乙基、苯基、甲基羰基、

    羟乙基或用三氟甲基或乙氧基取代或未取代的苯基；和

R⁶和R⁷  分别代表氢、甲基或氨基。

3.根据权利要求2的式(I)化合物，其中该化合物选自：

·(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-丁基-N-甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-丙基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-(2-苄氧基乙基)-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-丁基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-乙基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-甲基-3-[4-(甲基脒基)苯基]-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-(1，1-二甲基脒基)苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯)磺酰基氨基]丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-羟基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-(2-羟乙基)-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环戊基-N-甲基-3-[4-(甲基脒基)苯基]-2-[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯)磺酰基氨基)]丙酰胺；

·(S)-N，N-二甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N，N-二甲基-3-[4-(甲基脒基)苯基]-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环己基-N-甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-N-环丙基-N-甲基-3-(4-氨基腙基苯基)-2-(2-萘磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-3-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-3-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-3-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(5-甲氧基-萘-1-磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-2-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(6，7-二甲氧基-萘-2-基-磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-3-[4-(甲基脒基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-3-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-(萘-1-磺酰基氨基)丙酰胺；

·(S)-3-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-[2-(萘-1-基-氧基)乙酰基氨基]丙酰胺；

·(S)-3-[4-(氨基腙基)苯基]-N-环戊基-N-甲基-2-[2-(萘-2-基-氧基)乙酰基氨基]丙酰胺；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}乙酸甲酯；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}乙酸；

·(S)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丙酸甲酯；

·(S)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丙酸；

·(R)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丙酸甲酯；

·(R)-2-{{3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丙酸；

·(R)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}-3-甲基丁酸甲酯；

·(R)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}-3-甲基丁酸；

·3-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丙酸甲酯；

·3-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丙酸；

·4-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丁酸甲酯；

·4-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}丁酸；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]环丙基氨基}乙酸甲酯；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]环丙基氨基}乙酸；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]丁基氨基}乙酸甲酯；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]丁基氨基}乙酸；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]环戊基氨基}乙酸甲酯；

·{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]环戊基氨基}乙酸；

·1-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}环戊烷羧酸甲酯；

·1-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}环戊烷羧酸；

·2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}环戊烷羧酸乙酯；

·2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}环戊烷羧酸；

·(S)-2-{[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]甲基氨基}-3-甲基丁酸甲酯；

·1-[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]-哌啶-(R)-2-羧酸甲酯；

·1-[3-(4-氨基腙基苯基)-(S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰基]-哌啶-(R)-2-羧酸；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-(4-甲基磺酰基哌嗪基)-2-氧代乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-氧代-2-(4-羟乙基羰基-哌嗪基)-乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-(4-甲酰基哌嗪基)-2-氧代乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-(4-乙基哌嗪基)-2-氧代乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-氧代-2-(4-苯基哌嗪基)-乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-氧代-2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基)-乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[2-(4-乙酰基哌嗪基)-1-(4-氨基腙基)苯基-2-氧代乙基]酰胺；

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-氧代-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪基)-乙基]酰胺；以及

·(S)-萘-2-磺酸[1-(4-氨基腙基)苯基-2-氧代-2-(4-(2-乙氧基苯基)哌嗪基)-乙基]酰胺。

4.一种用作凝血酶抑制剂的药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-3中任一项定义的化合物，以及一种药物可接受的载体。

5.根据权利要求4的药物组合物，其中该组合物被制成口服制剂。