CN110327362A - 次黄嘌呤核苷酸在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents

次黄嘌呤核苷酸在制备抗抑郁药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于抗抑郁药物技术领域，涉及次黄嘌呤核苷酸在制备抗抑郁药物中的应用。该含有次黄嘌呤核苷酸的抗抑郁药物或其组合物具有抗抑郁特性，且起效时间快、治疗效果确切、显著，且副作用较小，对于治疗抑郁症具有重大的应用价值。

Description

次黄嘌呤核苷酸在制备抗抑郁药物中的应用
技术领域
本发明属于抗抑郁药物技术领域，涉及次黄嘌呤核苷酸在制备抗抑郁药物中的应用。
背景技术
抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。
抗抑郁药(antidepressive drugs)是指一组主要用来治疗以情绪抑郁为突出症状的精神疾病的精神药物。抗抑郁药于20世纪50年代问世，在此前抑郁性疾病并无合适的药物治疗。20世纪50年代以后，抗抑郁药成为抑郁病人的首选治疗手段。目前，几乎所有抗抑郁药物的作用机制主要涉及单胺类神经递质的传递，副作用相对较多，疗效明确，但不尽如人意，如部分患者对几乎所有抗抑郁药物均无效，几乎所有抗抑郁药的起效时间均比较长，需时至少2周才起效等。
因此，目前存在的问题是需要研究开发一种起效快、治疗效果确切、显著，且副作用较小的抗抑郁药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对现有技术的不足提供一种次黄嘌呤核苷酸在制备抗抑郁药物中的应用。利用次黄嘌呤核苷酸所制备的抗抑郁药物用于治疗抑郁症，起效快、治疗效果确切、显著，且副作用较小。
本发明第一方面提供了一种次黄嘌呤核苷酸(IMP)在用于制备抗抑郁药物中的应用。
根据本发明，所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.03-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，优选为每日每千克体重0.16-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，进一步优选为每日每千克体重0.80-8.00mg的次黄嘌呤核苷酸。
本发明中，所述抗抑郁药物的剂型包括口服制剂或注射制剂。
根据本发明的一些实施方式，所述口服制剂选自片剂、颗粒剂、胶囊剂和丸剂。
在本发明的一些实施例中，每一制剂单位中次黄嘌呤核苷酸的含量为0.70-466.67mg，优选为3.73-466.67mg，进一步优选为18.67-186.67mg。
根据本发明的一些实施方式，所述注射制剂为粉剂或注射液。
在本发明的一些实施例中，所述注射制剂的每一制剂单位中次黄嘌呤核苷酸的含量为0.26-175.00mg，进一步优选为1.40-175.00mg，更进一步优选为7-70mg。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物给药后1h内产生抗抑郁效果。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物给药后持续有效时间≥48h，优选所述抗抑郁药物给药后持续有效时间≥72h。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物还包括药学上可接受的辅助成分。
本发明第二方面提供了一种抗抑郁药物组合物，其包括作为活性成分的次黄嘌呤核苷酸。
根据本发明，所述药物组合物中还含有其他活性成分，所述其他活性成分为ATP。
根据本发明的一些实施方式，在所述药物组合物中，在所述药物组合物中，所述ATP与次黄嘌呤核苷酸的质量比为(0-0.56)∶1，优选为(0.0045-0.56)∶1，进一步优选为(0.011-0.023)∶1。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.003-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，优选为每日每千克体重0.16-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，进一步优选为每日每千克体重0.80-8.00mg的次黄嘌呤核苷酸。
在本发明的另一些实施例中，所述药物组合物的药效剂量为每日每千克体重0-0.09mg的ATP，优选为每日每千克体重0.00072-0.09mg的ATP，进一步优选为每日每千克体重0.018-0.09mg的ATP。
在本发明的一些实施例中，所述药物组合物给药后0.5-1h内产生抗抑郁效果。
在本发明的一些实施例中，所述药物组合物给药后持续有效时间≥48h，优选所述药物组合物给药后持续有效时间≥72h。
本发明第三方面提供了如本发明第二方面所述的药物组合物在用于制备抗抑郁药物中的应用。
根据本发明，所述抗抑郁药物的剂型包括口服制剂或注射制剂。
根据本发明的一些实施方式，所述口服制剂选自片剂、颗粒剂、胶囊剂和丸剂。
在本发明的一些实施例中，每一制剂单位中次黄嘌呤核苷酸的含量为0.70-466.67mg，优选为3.73-466.67mg，进一步优选为18.67-186.67mg；每一制剂单位中ATP的含量为0-2.10mg，优选为0.017-2.10mg，进一步优选为0.42-2.10mg。
根据本发明的一些实施方式，所述注射制剂为粉剂或注射液。
在本发明的一些实施例中，所述注射制剂的每一制剂单位中次黄嘌呤核苷酸的含量为0.26-175.00mg，优选为1.40-175.00mg，进一步优选为7-70mg；所述注射制剂的每一制剂单位中ATP的含量为0-0.79mg，优选为0.0063-0.79mg，进一步优选为0.16-0.79mg。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.03-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，优选为每日每千克体重0.16-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，进一步优选为每日每千克体重0.80-8.00mg的次黄嘌呤核苷酸。
在本发明的一些实施例中，所述药物组合物的药效剂量为每日每千克体重0-0.09mg的ATP，优选为每日每千克体重0.00072-0.09mg的ATP，进一步优选为每日每千克体重0.018-0.09mg的ATP。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物还包括药学上可接受的辅助成分。
本发明中，所述次黄嘌呤核苷酸具有抗抑郁特性，利用次黄嘌呤核苷酸制备的抗抑郁药物或抗抑郁药物组合物用于治疗抑郁症，起效快、治疗效果确切、显著，且副作用较小，对于治疗抑郁症具有重大的应用价值。
附图说明
下面结合附图来对本发明作进一步详细说明。
图1示出腹腔注射不同剂量的IMP对筛选模型大鼠在强迫游泳中不动时间的影响。
图2示出腹腔注射IMP对慢性应激抑郁模型抑郁样大鼠糖水偏爱的作用。
图3示出腹腔注射IMP对慢性应激抑郁模型抑郁样大鼠强迫游泳不动时间的作用。
具体实施方式
为使本发明容易理解，下面将结合附图详细说明本发明。但在详细描述本发明前，应当理解本发明不限于描述的具体实施方式。还应当理解，本文中使用的术语仅为了描述具体实施方式，而并不表示限制性的。
除非另有定义，本文中使用的所有术语与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解具有相同的意义。虽然与本文中描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料也可以在本发明的实施或测试中使用，但是现在描述了优选的方法和材料。
I.术语
本发明中所述“水”一词，在没有特别说明或限定的情况下是指制药用水，包括纯化水、注射用水或灭菌注射用水。
本发明中所述用语“抑郁症”又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。
本发明中所述抑郁症包括一般意义上的抑郁症和由心理、社会因素引发的抑郁症，或由其它任何躯体因素所诱发的抑郁症，可以由脑外伤、心脑血管疾病、癌症等疾病，及癌症治疗中使用干扰素等药物诱发、生活或社会节律紊乱引发、慢性睡眠障碍引发、也可以是慢性疼痛、糖尿病等慢性躯体疾病引发，等等。
II.实施方案
如前所述，几乎所有抗抑郁药物的作用机制均主要涉及单胺类神经递质的传递，副作用相对较多，疗效明确，但不尽如人意，且部分患者对几乎所有抗抑郁药物均无效，几乎所有抗抑郁药的起效时间均比较长，需时至少2周才起效。鉴于此，本发明人对于抗抑郁药物进行了大量的研究。
本发明人研究发现，次黄嘌呤核苷酸(IMP)具有较好的抗抑郁活性，将一定用量和浓度的IMP用于治疗抑郁症，起效快、治疗效果确切、显著，且副作用较小。本发明正是基于上述发现做出的。
因此，本发明第一方面所涉及的次黄嘌呤核苷酸在用于制备抗抑郁药物中的应用。
次黄嘌呤核苷酸的分子结构式如式(I)所示。
黄嘌呤核苷酸，又名次黄苷酸、肌苷酸或羟基嘌呤核苷酸，简称5′-IMP，是嘌呤核苷酸体内代谢的重要中间代谢产物，是腺苷酸与鸟苷酸代谢的纽带，可实现腺苷酸与鸟苷酸的相互转化，以保持体内嘌呤核苷酸代谢的平衡。次黄嘌呤核苷酸参与体内能量代谢和核蛋白的合成，活化丙酮酸氧化酶系，提高辅酶A的活性，使处于低能、缺氧状态下的组织细胞能够继续顺利地进行代谢，以及活化肝功能，使受损害肝细胞加快修复，并刺激体内产生抗体，常用于白细胞和血小板减少症、心肌损伤、肝炎及肝硬化等病症的治疗。另外，次黄嘌呤核苷酸还是呈味核苷酸中的一种，与鸟甘酸合用可以显著增强味精的鲜味效果。到目前为止，医学界尚没有将IMP用于治疗抑郁症的先例。但是，本发明人研究发现，将一定用量和浓度的IMP用于治疗抑郁症，1小时内就可以起效，治疗效果确切、显著，且副作用较小。
本发明中所述IMP可以通过人工合成得到，也可以直接商购[例如，(SIGMA)西格玛公司]获得，且所述IMP的纯度≥98％。
根据本发明，所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.03-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，优选为每日每千克体重0.16-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，进一步优选为每日每千克体重0.80-8.00mg的次黄嘌呤核苷酸。
本发明中，所述抗抑郁药物的剂型包括口服制剂或注射制剂。
根据本发明的一些实施方式，所述口服制剂选自片剂、颗粒剂、胶囊剂和丸剂，且每一制剂单位中次黄嘌呤核苷酸的含量为0.70-466.67mg，进一步优选为3.73-466.67mg，更进一步优选为18.67-186.67mg。
基于上述，容易理解，本发明中所述抗抑郁药物口服制剂的用法和用量为：每日3次，每次1制剂单位。例如，所述抗抑郁药物口服制剂的用药可以为，每次18.67-186.67mg，每日3次。
根据本发明的另一些实施方式，所述注射制剂为粉剂或注射液，且所述注射制剂的每一制剂单位中次黄嘌呤核苷酸的含量为0.26-175.00mg，进一步优选为1.40-175.00mg，更进一步优选为7-70mg。
基于上述，容易理解，本发明中所述抗抑郁药物制剂注射制剂的用法和用量为：每日2次，每次1制剂单位。例如，所述抗抑郁药物静脉注射的用药可以为，每次7-70mg，每日1-2次。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物给药后1h内产生抗抑郁效果，且所述抗抑郁药物给药后持续有效时间≥48h，优选所述抗抑郁药物给药后持续有效时间≥72h。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物还包括药学上可接受的辅助成分。
本发明人进一步研究发现，将ATP作为其他活性成分与IMP复合所构成的药物组合物，用于治疗抑郁症，可以在降低IMP用量的同时，缩短起效时间，并进一步提高疗效的持续时间，且进一步减小副作用。
因此，本发明第二方面提供了一种抗抑郁药物组合物，其包括作为活性成分的次黄嘌呤核苷酸。优选地，所述药物组合物中还含有其他活性成分，所述其他活性成分为ATP。
研究结果表明，在所述药物组合物中，所述ATP与次黄嘌呤核苷酸的质量比为(0-0.56)∶1，优选为(0.0045-0.56)∶1，进一步优选为(0.011-0.023)∶1，可以达到较为显著的治疗效果，并将起效时间缩短到0.5小时以内，且副作用极小。
本发明中所述抗抑郁药物及药物组合物对于人类的药效剂量参考《药理实验方法学》(徐叔云教授主编，P1861表11-8)中“人和动物间按体表面积折算的等效剂量比值”，基于大鼠药效剂量进行估算。
所述“ATP”从词义上讲主要是指腺嘌呤核苷三磷酸(简称三磷酸腺苷或腺苷三磷酸)。本发明中所述“ATP”实际是指三磷酸腺苷类药剂，其包括三磷酸腺苷和/或三磷酸腺苷二钠等三磷酸腺苷的盐类。
在本发明的一些实施例中，所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.03-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，优选为每日每千克体重0.16-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，进一步优选为每日每千克体重0.80-8.00mg的次黄嘌呤核苷酸。
在本发明的另一些实施例中，所述药物组合物的药效剂量为每日每千克体重0-0.09mg的ATP，优选为每日每千克体重0.00072-0.09mg的ATP，进一步优选为每日每千克体重0.018-0.09mg的ATP。
在本发明的一些实施例中，所述药物组合物给药后0.5-1h内，优选为0.5h内产生抗抑郁效果。
本领域技术人员应该了解的是，当所述药物组合物中所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.03-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，而ATP含量为0时，所述药物组合物给药后1h内产生抗抑郁效果；当所述药物组合物中所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.03-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，而ATP含量不为0，尤其是，当所述药物组合物的药效剂量为每日每千克体重为0.00072-0.09mg的ATP，优选为每日每千克体重0.018-0.09mg的ATP时，所述药物组合物给药后0.5h内产生抗抑郁效果。
研究结果表明，本发明的药物组合物给药后持续有效时间≥48h，优选所述药物组合物给药后持续有效时间≥72h。
本发明第三方面提供了如本发明第二方面所述的药物组合物在用于制备抗抑郁药物中的应用。
根据本发明，所述抗抑郁药物的剂型包括口服制剂或注射制剂。
当采用口服制剂这种剂型时，可以选择使用片剂、颗粒剂、胶囊剂或丸剂。
在本发明的一些实施例中，每一制剂单位中次黄嘌呤核苷酸的含量为0.70-466.67mg，优选为3.73-466.67mg，进一步优选为18.67-186.67mg；每一制剂单位中ATP的含量为0-2.10mg，优选为0.017-2.10mg，进一步优选为0.42-2.10mg。
当采用注射剂这种剂型时，可以选择使用粉剂或注射液。
在本发明的一些实施例中，所述注射制剂的每一制剂单位中次黄嘌呤核苷酸的含量为0.26-175.00mg，优选为1.40-175.00mg，进一步优选为7-70mg；所述注射制剂的每一制剂单位中ATP的含量为0-0.79mg，优选为0.0063-0.79mg，进一步优选为0.16-0.79mg。
本发明中，所述抗抑郁药物的药效剂量为：
(1)每日每千克体重0.03-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，优选为每日每千克体重0.16-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，进一步优选为每日每千克体重0.80-8.00mg的次黄嘌呤核苷酸；
(2)每日每千克体重0-0.09mg的ATP，优选为每日每千克体重0.00072-0.09mg的ATP，进一步优选为每日每千克体重0.018-0.09mg的ATP。
基于上述口服制剂中的次黄嘌呤核苷酸和ATP的含量，容易理解，上述抗抑郁药物按70kg体重计，为每日3次，每次一制剂单位(例如，1片)。例如，所述抗抑郁药物的口服制剂用药可以采用，每次18.67-186.67mg次黄嘌呤核苷酸和0.42-2.10mg ATP，每日3次。
基于上述注射剂中的次黄嘌呤核苷酸和ATP的含量，容易理解，上述抗抑郁药物按70kg体重计，为每日2次，每次一制剂单位(例如，1瓶)，1-2mL注入。例如，抗抑郁药物的静脉注射制剂用药可以采用，每次7-70mg次黄嘌呤核苷酸和0.16-0.79mg ATP，每日1-2次。
在本发明的一些进一步的实施例中，所述抗抑郁药物还包括药学上可接受的辅助成分。
本发明中对于药学上可接受的辅助成分没有特别的限制，可以采用本领域常规药学上可接受的辅助成分。
例如，对于片剂而言，所述药学上可接受的辅助成分包括填充剂(稀释剂、吸收剂)、湿润剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂和其他表面活性剂。
所述填充剂包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类和甘露醇中的一种或几种。
所述湿润剂和黏合剂包括水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及其他黏合剂(明胶溶液、蔗糖溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或醇溶液)中的一种或几种。
所述崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶和聚乙二醇类与月挂醇硫酸镁中的一种或几种。
所述其他表面活性剂包括用于提高溶出度的十二烷基硫酸钠等等。
再例如，对于注射剂而言，药学上可接受的辅助成分主要包括溶媒成分，其包括蒸馏水和/或生理盐水。
本领域技术人员应该理解的是对于粉剂型注射剂，使用时将本发明的抗抑郁药物组合物粉剂溶解或分散于蒸馏水和/或生理盐水制成注射液。
容易理解，注射液型注射剂是由本发明的抗抑郁药物组合物分散于注射用水和/或生理盐水制成。
III.实施例
以下通过具体实施例对于本发明进行具体说明。下文所述实验方法，如无特殊说明，均为实验室常规方法。下文所述实验材料，如无特别说明，均可由商业渠道获得。
以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，所有结果以平均值±标准误(Mean4S.E.M)表示。正常大鼠筛选实验的强迫游泳数据采用单因素方差分析(One-WayANOVA)，post hoc分析采用Bonferroni检验完成；慢性应激抑郁模型数据分析均采用双因素方差分析(Two-Way ANOVA)，所有的post hoc分析均采用Bonferroni检验完成。以p＜0.05作为差异显著性标准。Sprague-Dawly大鼠，购自北京大学医学部实验动物科学部。动物购入时体重约为220-240g，群居饲养，5只/笼。动物房内保持恒温、恒湿条件(温度22±2℃，湿度50±10％)，采用12h/12h昼夜节律控制，每日8:00至20:00为关灯期，20:00至次日8:00为亮灯期。实验开始前，动物在动物房适应性饲养7天，自由饮水进食。在实验过程中，大鼠接受的所有实验操作均符合实验动物伦理学要求，遵守国家和北京大学动物部使用和保护委员会颁布的条例，并获得北京大学医学部动物使用和保护委员会伦理的批准。
实施例1：腹腔注射IMP的快速抗抑郁潜力
大鼠购入后于动物房内适应性饲养7天，配置1mg/kg、5mg/kg、25mg/kg、125mg/kg四个浓度梯度的IMP溶液，进行腹腔注射(i.p.)，给药后1小时，进行强迫游泳实验(FST)。结果如图1所示。
图1示出腹腔注射不同剂量的IMP对大鼠强迫游泳中不动时间的影响。图1中，数据以平均值±标准误表示，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001。VEH，生理盐水组；1mg/kg、5mg/kg、25mg/kg、125mg/kg：均为IMP腹腔注射组(“°”代表样本，样本数N＝8-10)。
采用单因素方差分析(ANOVA)对强迫游泳不动时间进行统计学分析：不同剂量的IMP在强迫游泳测试中可显著降低大鼠在测试中的不动时间(F4，38＝7.897，p＜0.0001)。Bonferroni多重比较分析发现，与VEH组相比，1mg/kg(p＜0.01)、5mg/kg(p＜0.01)、25mg/kg(p＜0.001)、125mg/kg(p＜0.0001)均可显著降低大鼠的强迫游泳不动时间。表明IMP外源性补充具有快速抗抑郁的潜力(见图1)。
实施例2：腹腔注射IMP对抑郁模型大鼠抑郁样行为的快速抗抑郁作用
实验动物：雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(购入时体重220-240g)。
1、大鼠适应性饲养1周后按照如下方式分为5个实验组进行饲养：
实验组1(对照+溶媒组)：正常饲养28天(不给予任何应激)，第29天时腹腔注射次黄嘌呤核苷酸(IMP)的溶媒(生理盐水)，注射体积为1mL/kg，共13只大鼠；
实验组2(CUS+溶媒组)(应激抑郁模型+溶媒组)：连续进行28天慢性应激，第29天时筛选抑郁造模成功大鼠，腹腔注射次黄嘌呤核苷酸(IMP)的溶媒(生理盐水)，注射体积为1mL/kg，共8只大鼠；
实验组3(CUS+IMP1mg/kg组)：连续进行28天慢性应激，第29天时筛选抑郁造模成功大鼠，腹腔注射IMP，注射体积为1mL/kg，共9只大鼠；
实验组4(CUS+IMP5mg/kg组)：连续进行28天慢性应激，第29天时筛选抑郁造模成功大鼠，腹腔注射IMP，注射体积为1mL/kg，共9只大鼠；
实验组5(CUS+IMP25mg/kg组)：连续进行28天慢性应激，第29天时筛选抑郁造模成功大鼠，腹腔注射IMP，注射体积为1mL/kg，共9只大鼠。
实验组6(CUS+IMP125mg/kg组)：连续进行28天慢性应激，第29天时筛选抑郁造模成功大鼠，腹腔注射IMP，注射体积为1mL/kg，共9只大鼠。
慢性应激遵循随机、不可预见性原则，每天在不固定的时间点给予两种刺激。
连续28天慢性应激具体方案安排如表1所示；
表1大鼠连续28天慢性应激具体方案
各种应激方法具体如下：
(1)禁食：24小时内不提供饲料；
(2)振荡：大鼠连同饲养笼仪器放于振荡摇床，130转/分钟，持续1小时；
(3)夹尾：用长尾夹钳夹大鼠尾根部，持续1分钟；
(4)空笼：取出大鼠饲养笼中的垫料，持续24小时；
(5)倾斜：鼠笼呈45度倾斜放置，持续24小时；
(6)游泳：将动物放入盛有4℃水的水桶中(水深45厘米)，大鼠尾尖不能触及桶底，5分钟后将动物取出、擦干后放回笼中；
(7)4度：将大鼠放于4℃冰箱，持续1小时；
(8)拥挤：大号标准大鼠饲养笼(CP4)放置10-15只大鼠，持续12小时以上；
(9)束缚：大鼠装入专用束缚装置中，持续1小时；
(10)潮湿：将垫料用水打湿，以完全潮湿但没有积水为准，持续24小时；
(11)频闪：大鼠暴露于频闪灯照射，持续6小时；
(12)禁水：24小时断水；
(13)噪声：大鼠暴露于120dB的白噪声，持续1小时。
2、进行完步骤1的注射后1小时，对大鼠进行糖水偏爱测试(SPT)，测试方法如下：
(1)糖水适应阶段(适应阶段时间为48小时)：单笼饲养大鼠，笼中放置一瓶纯水和一瓶1％蔗糖水(1g蔗糖/100mL纯水)，第24小时，交换纯水和糖水的位置。
(2)糖水偏爱测试阶段：完成步骤(1)后将大鼠禁食禁水4小时，然后在笼中放置外观一样的一瓶纯水和一瓶1％蔗糖水(1g蔗糖/100mL纯水)，使大鼠自由饮水1小时(在第30分钟时交换纯水和糖水的位置)，测试前后称重两个水瓶，计算1小时内大鼠1％糖水和纯水的摄入量和糖水偏爱值。糖水偏爱值＝糖水摄入量/(糖水摄入量+纯水摄入量)×100％。结果如图2所示。
图2示出腹腔注射IMP对抑郁样大鼠糖水偏爱的作用。图2中，数据以平均值±标准误表示，****p＜0.0001，与CON+VEH组比较；####p＜0.0001，与CUS+VEH组比较。CON，对照；VEH，生理盐水；CUS，慢性应激。1mg/kg、5mg/kg、25mg/kg、125mg/kg：均为IMP腹腔注射剂量。样本数N＝5-11。
图2中，CON+VEH为实验组1大鼠的糖水偏爱测试结果，CUS+VEH为实验组2大鼠的糖水偏爱测试结果，CUS+IMP(1mg/kg)为实验组3大鼠的糖水偏爱测试结果，CUS+IMP(5mg/kg)为实验组4大鼠的糖水偏爱测试结果，CUS+IMP(25mg/kg)为实验组5大鼠的糖水偏爱测试结果，CUS+IMP(125mg/kg)为实验组6大鼠的糖水偏爱测试结果，。双因素方差分析表明，实验组2大鼠的糖水偏爱值较实验组1大鼠的糖水偏爱值显著降低(P＜0.0001)，显示出抑郁样行为。在给予IMP或溶媒后1小时，实验组3、4、5、6与实验组2大鼠的糖水偏爱值相比有显著升高，差异有统计学意义(F2，22＝54.5，P＜0.0001；F2，22＝32.22，P＜0.0001；F2，21＝27.97，P＜0.0001；F2，22＝32.01，P＜0.0001)，显示出抗抑郁样行为。
3、完成步骤2后，对大鼠进行强迫游泳测试，强迫游泳测试在直径24cm，高50cm的有机玻璃缸中进行，水深35cm，水温25±2℃。大鼠游泳时，保证其不能靠四肢或尾巴支撑桶底，并保持鼻尖露出水面呼吸。实验开始时首先进行15min游泳适应，24小时后进行5min的强迫游泳测试，记录5min内大鼠的漂浮不动时间，作为绝望行为的指标。结果如图3所示。
图3示出腹腔注射IMP对抑郁样大鼠强迫游泳不动时间的作用。图3中，数据以平均值±标准误表示，****p＜0.0001，与CON+VEH组比较；##p＜0.005，####p＜0.0001，与CUS+VEH组比较。CON，对照；VEH，生理盐水；CUS，慢性应激。1mg/kg、5mg/kg、25mg/kg、125mg/kg：均为IMP腹腔注射剂量。样本数N＝6-11。
图3中，CON+VEH为实验组1大鼠的强迫游泳测试结果，CUS+VEH为实验组2大鼠的测试结果，CUS+IMP(1mg/kg)为实验组3大鼠的测试结果，CUS+IMP(5mg/kg)为实验组4大鼠的测试结果，CUS+IMP(25mg/kg)为实验组5大鼠的测试结果，CUS+IMP(125mg/kg)为实验组6大鼠的测试结果。双因素方差分析结果表明，实验组2大鼠的不动时间较实验组1大鼠的不动时间显著延长(P＜0.0001)，显示出抑郁样行为；在给予IMP或溶媒后1小时，实验组3、4、5、6与实验组2大鼠的不动时间相比有显著降低，差异有统计学意义(F2，24＝11.53，P＝0.003；F2，24＝18.61，P＜0.0001；F2，23＝20.9，P＜0.0001；F2，22＝24.75，P＜0.0001)，显示出逆转抑郁样行为。
以上结果表明，大鼠腹腔注射次黄嘌呤核苷酸(IMP)后1小时显著逆转慢性应激导致的糖水偏爱降低(F2，22＝54.5，P＜0.0001；F2，22＝32.22，P＜0.0001；F2，21＝27.97，P(0.0001；F2，22＝32.01，P＜0.0001)和强迫游泳中不动时间的增加(F2，24＝11.53，P＝0.003；F2，24＝18.61，P＜0.0001；F2，23＝20.9，P＜0.0001；F2，22＝24.75，P＜0.0001)。次黄嘌呤核苷酸(IMP)剂量1-125mg/kg均具有很好的抗抑郁样作用，且随剂量的递增抗抑郁样作用也增加。
实际上，大量的试验结果表明，次黄嘌呤核苷酸(IMP)剂量在1-125mg/kg的任何一个点，例如1mg/kg、5mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg，均具有很好的抗抑郁样作用，且随剂量的递增抗抑郁样作用也增加；并且，值得一提的是，试验过程中，发明人发现次黄嘌呤核苷酸(IMP)在剂量很小的情况下，例如0.4mg/kg，甚至0.2mg/kg，也能呈现出明显抗抑郁样作用。
另外，试验结果还表明，本发明中的抗抑郁药物用于治疗抑郁症，见效快、效果显著，且几乎没有全身性毒副作用，副作用较小。
进一步地，分别以IMP 125mg/kg，ATP 0.56mg/kg的剂量(ATP与IMP的质量比为0.0045∶1)和IMP 50mg/kg，ATP 0.55mg/kg的剂量(ATP与IMP的质量比为0.011∶1)，以及IMP5mg/kg，ATP 0.115mg/kg的剂量(ATP与IMP的质量比为0.023∶1)对大鼠进行腹腔注射试验的结果表明，将ATP与IMP组合用于治疗抑郁症，起效时间缩短到0.5小时以内，效果更加显著，且几乎没有副作用。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明做出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (10)

1.一种次黄嘌呤核苷酸在用于制备抗抑郁药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.03-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，优选为每日每千克体重0.16-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，进一步优选为每日每千克体重0.80-8.00mg的次黄嘌呤核苷酸。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁药物的剂型包括口服制剂或注射制剂；所述口服制剂选自片剂、颗粒剂、胶囊剂和丸剂；优选地，所述口服制剂的每一制剂单位中次黄嘌呤核苷酸的含量为0.70-466.67mg，进一步优选为3.73-466.67mg，更进一步优选为18.67-186.67mg；和/或，所述注射制剂为粉剂或注射液；优选地，所述注射制剂的每一制剂单位中次黄嘌呤核苷酸的含量为0.26-175.00mg，进一步优选为1.40-175.00mg，更进一步优选为7-70mg。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁药物给药后1h内产生抗抑郁效果；和/或，所述抗抑郁药物给药后持续有效时间≥48h，优选所述抗抑郁药物给药后持续有效时间≥72h；优选地，所述抗抑郁药物还包括药学上可接受的辅助成分。
5.一种抗抑郁药物组合物，其包括作为活性成分的次黄嘌呤核苷酸；优选地，所述药物组合物中还含有其他活性成分，所述其他活性成分为ATP；进一步优选地，在所述药物组合物中，所述ATP与次黄嘌呤核苷酸的质量比为(0-0.56)∶1，更优选为(0.0045-0.56)∶1，更进一步优选为(0.011-0.023)∶1。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.03-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，优选为每日每千克体重0.16-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，进一步优选为每日每千克体重0.80-8.00mg的次黄嘌呤核苷酸；和/或，所述药物组合物的药效剂量为每日每千克体重0-0.09mg的ATP，优选为每日每千克体重0.00072-0.09mg的ATP，进一步优选为每日每千克体重0.018-0.09mg的ATP。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物给药后0.5-1h内产生抗抑郁效果；和/或，所述药物组合物给药后持续有效时间≥48h，优选所述药物组合物给药后持续有效时间≥72h。
8.根据权利要求5-7中任意一项所述的药物组合物在用于制备抗抑郁药物中的应用；优选地，所述抗抑郁药物的剂型包括口服制剂或注射制剂。
9.根据权利要求8中任意一项所述的应用，其特征在于，所述口服制剂选自片剂、颗粒剂、胶囊剂和丸剂；优选地，每一制剂单位中次黄嘌呤核苷酸的含量为0.70-466.67mg，进一步优选为3.73-466.67mg，更进一步优选为18.67-186.67mg；优选地，每一制剂单位中ATP的含量为0-2.10mg，进一步优选为0.017-2.10mg，更进一步优选为0.42-2.10mg；和/或，所述注射制剂为粉剂或注射液；优选地，所述注射制剂的每一制剂单位中次黄嘌呤核苷酸的含量为0.26-175.00mg，进一步优选为1.40-175.00mg，更进一步优选为7-70mg；优选地，所述注射制剂的每一制剂单位中ATP的含量为0-0.79mg，进一步优选为0.0063-0.79mg，更进一步优选为0.16-0.79mg。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁药物的药效剂量为每日每千克体重0.03-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，优选为每日每千克体重0.16-20.00mg的次黄嘌呤核苷酸，进一步优选为每日每千克体重0.80-8.00mg的次黄嘌呤核苷酸；和/或，所述药物组合物的药效剂量为每日每千克体重0-0.09mg的ATP，优选为每日每千克体重0.00072-0.09mg的ATP，进一步优选为每日每千克体重0.018-0.09mg的ATP；更进一步优选地所述抗抑郁药物还包括药学上可接受的辅助成分。
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