CN110300607A - 用于血管外空间的血管过度灌注的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

一种通过血管隔离和操纵进出身体部位的流体通量来将用于治疗的治疗性物质递送到身体部位的方法，包括以下步骤：限制到所述身体部位的血管流入；通过增加来自所述身体部位的向外的渗透压梯度，从所述身体部位冲洗出渗透性活性血浆蛋白；在所述身体部位中引发缺血；控制进出所述身体部位的主血管的压力和流体流量；当到所述身体部位的流体流量得到控制时，向所述身体部位提供所述治疗性物质。

Description

用于血管外空间的血管过度灌注的装置和方法
技术领域
本发明涉及器官及其片段(segment)的血管隔离的改进，尤其涉及一种装置和方法，其用于器官及其片段中的人体血管外空间的血管隔离的改进，以便增强到这些血管外空间的治疗剂(例如化学治疗剂和干细胞)的递送和活性。本发明还涉及用于与血管空间及其片段接合的装置。
背景技术
在许多情况下，对于各种医学疗法和治疗，需要长时间的动脉或静脉接合和介入。这通常涉及将插管插入动脉或静脉中。静脉或动脉与插管之间的界面需要压力来递送材料或接收血液，并使血液在界面周围瘀滞从而导致血栓形成的能力最小化。
当没有采集血液或物质没有被递送到静脉或动脉时，插管和静脉或动脉之间的管腔必须堵塞以阻止血液逸出。通常，插管和/或插塞的端部包括边缘或凸起或凹陷，其延伸到静脉或动脉中，或导致插管中的死空间的区域。凸起和凹陷呈现可能允许血液汇集并瘀滞的形成，从而产生可发生血栓形成的病症。死空间也会产生一个血液可能汇集并瘀滞的区域，也会出现血栓形成的情况。死空间还可能存在气体聚集的区域，从而导致形成气体栓塞的风险。
在这种治疗或疗法中使用的介入装置通常包括插管，其一端连接到患者的循环系统，另一端的适配器端口连接到血流泵或其他注射装置。当不使用时，隔离系统依赖于可在插管的腔内滑动的柱塞，以封闭进入腔的介入，从而防止循环系统与介入装置的任何端口之间的流体连通。这种介入装置可以称为单管腔介入装置。
美国专利No.7,766,853和美国专利No.8,419,672描述了用于远程介入隔离系统的这种介入装置。相关的介入装置和系统在美国专利No.9,078,982中有所描述。这三个专利中的每一个也由本发明人通过引用整体并入本文。
当静脉或动脉介入(例如插管)以垂直角度连接到患者的血管时，柱塞的末端可以滑过插管的腔或管腔，直到其到达插管的近端连接到血管的壁的位置。因此，在使用插管之后，柱塞可以完全防止患者的血液填充到插管的管腔中，从而避免可能导致血栓形成的液体淤滞。然而，当插管以非垂直角度连接到患者的血管时，柱塞末端的常规圆柱形状不能防止少量血液填充到插管的管腔的下部(称为“死空间”)，除非末端进一步滑过插管的管腔，并且末端的前部凸出到血管的管腔中。在插管的管腔的下部内的这种死空间，或者如果死空间被柱塞末端占据，则末端的前部进入血管的管腔的这种凸起可能在在患者的循环系统内造成血液动力学紊乱，包括流体淤滞，其可能导致血栓形成事件。
当这些专利中描述的类型的单管腔介入装置(例如插管)以垂直角度连接到患者的血管时，柱塞的末端可以滑过插管的腔或管腔，直到其到达插管的近端连接到血管的壁的位置。因此，在使用插管之后，柱塞可以完全防止患者的血液填充到插管的管腔中，从而避免可能导致血栓形成的液体淤滞。然而，当具有合适的倒角近端的插管以非垂直角度连接到患者的血管时，柱塞末端的常规圆柱形状不能防止少量血液填充到插管的管腔的下部(称为“死空间”)，除非末端进一步滑过插管的管腔，并且末端的前部凸出到血管的管腔中。在插管的管腔的下部内的这种死空间，或者如果死空间被柱塞末端占据，则末端的前部进入血管的管腔的这种凸起可能在在患者的循环系统内造成血液动力学紊乱，包括流体淤滞，其可能导致血栓形成事件。
此外，已知具有多介入治疗帽的介入装置，如本发明人的美国专利No.9,078,982的图51所示。然而，具有多介入治疗帽的那些介入装置具有介入端口，其使得只有单个导管可以通过选定的介入端口然后通过介入装置的管腔被接收，因此每个这样的装置只能促进从循环系统流出到血流泵，或从血流泵流入循环系统中，但不是两者。也就是说，具有多介入治疗帽的那些介入装置在任何时候都不能促进两个或更多个流入和流出导管，因为这些装置的管腔不能接收两个或更多个导管。另外，那些多介入治疗帽不能通过使用多介入治疗帽将导管引导到特定位置。
药物或其他治疗剂的动脉或静脉灌注是化学疗法在治疗瘤形成、基因疗法和干细胞疗法中的标准实践。由于通过血液的正常流动和/或通过血液对治疗剂的解毒来稀释治疗剂，对目标组织的影响减小。为了对抗这些影响，已经开发了“停流”技术，通常是通过阻止从目标组织的流入和流出。
例如，存用于骨盆中的瘤形成的化疗治疗的标准技术(其中主动脉和下腔静脉被阻塞)，止血带施加到腿部，然后将隔离的片段在骨盆的缺血时间内在短时间内注入化学治疗剂。替代方法是移除含有化学治疗剂的血液，并使用各种体外过滤器在全身再循环之前中和药剂。这种情况的目的是在含有化学治疗剂的血液释放到体循环中时使毒副作用最小化。这种类型的方法可以通过将插管插入肝脏的门静脉和肝动脉在肝脏中可操作地完成，其中使用泵来再循环药剂，并使用体外过滤器以最小化全身效应。这被称为“隔离肝脏管注(isolated hepatic infusion)”。
已经描述了远程介入隔离系统用于局部过度灌注以增加到血管内空间的血流(参见美国专利No.9,078,982)。通常，当超过正常量的流体或细胞通过空间时发生过度灌注。这种隔离系统需要流入端口、流出端口，隔离气囊和控制到目标器官的血流的泵。产生的压力高达正常动脉平均压力的4倍，增加到正常流量的8倍。过度灌注在美国专利No.9,078,982中的目的是在短期内消除缺血肢体的症状以防止截肢，并且从长期来看，产生剪切应力的增加以生长新的血管。
局部地将治疗剂过度灌注到期望的血管内空间的不可避免的效果是，药剂然后将移动到胞间隙中，从此处，它们不仅可以进入目标区域，还可以进入引流的淋巴管通道和淋巴结。该方法在肿瘤形成的治疗中具有重要的派生影响，因为许多恶性细胞侵入淋巴管道，迁移到淋巴结，繁殖然后经由胸导管栓塞，之后它们进入血管系统，从那里全身扩散。所涉及的淋巴结因其体积小而众所周知难以治疗。肿瘤复发通常由淋巴结和淋巴细胞中的残留肿瘤引起。与治疗瘤形成的治疗相关的其他问题起因于在相对缺血组织中少量存在的恶性细胞，使得全身治疗将具有减弱的效果。还已知一些肿瘤引发更高的间质压力，部分是由于与正常结构的压缩和/或继发性炎症效应相关的周围假包膜。还有一些恶性细胞不会繁殖，因此那些主要影响细胞分裂的治疗剂对这些细胞几乎没有影响。
需要在这种远程介入隔离系统中使用的介入装置，用于局部过度灌注到目标区域，以及用于长时间动脉或静脉接合的治疗或疗法，包括插管、导管(特别是气囊导管系统)、气囊、柱塞、适配器端口和这些治疗或疗法所需的其他装置。
过去的远程介入隔离系统能够提供对患者循环系统的间歇或急性介入，以便过度灌注至缺血性肢体。在这种系统中使用的介入装置通常包括插管，其一端连接到患者的循环系统，另一端的适配器端口连接到血流泵。当不使用时，隔离系统依赖于可在插管的腔内滑动的柱塞，以封闭进入腔的介入，从而防止循环系统与介入装置的任何端口之间的流体连通。这种介入装置可以称为单管腔介入装置。
美国专利No.7,766,853和美国专利No.8,419,672描述了用于远程介入隔离系统的这种介入装置。相关的介入装置和系统在美国专利No.9,078,982中有所描述。这三个专利中的每一个也由本发明人通过引用整体并入本文。
当这些专利中描述的类型的单管腔介入装置(例如插管)以垂直角度连接到患者的血管时，柱塞的末端可以滑过插管的腔或管腔，直到其到达插管的近端连接到血管的壁的位置。因此，在使用插管之后，柱塞可以完全防止患者的血液填充到插管的管腔中，从而避免可能导致血栓形成的液体淤滞。然而，当具有合适的倒角近端的插管以非垂直角度连接到患者的血管时，柱塞末端的常规圆柱形状不能防止少量血液填充到插管的管腔的下部(称为“死空间”)，除非末端进一步滑过插管的管腔，并且末端的前部凸出到血管的管腔中。在插管的管腔的下部内的这种死空间，或者如果死空间被柱塞末端占据，则末端的前部进入血管的管腔的这种凸起可能在在患者的循环系统内造成血液动力学紊乱，包括流体淤滞，其可能导致血栓形成事件。
此外，已知具有多介入治疗帽的介入装置，如本发明人的美国专利No.9,078,982的图51所示。然而，具有多介入治疗帽的那些介入装置具有介入端口，其使得只有单个导管可以通过选定的介入端口然后通过介入装置的管腔被接收，因此每个这样的装置只能促进从循环系统流出到血流泵，或从血流泵流入循环系统中，但不是两者。也就是说，具有多介入治疗帽的那些介入装置在任何时候都不能促进两个或更多个流入和流出导管，因为这些装置的管腔不能接收两个或更多个导管。
本发明人已经发现，血管隔离可以通过几种方式增强治疗剂向人体器官及其片段(例如肿瘤)的递送，从而增强治疗活性。
首先，通过将药剂递送至具体的隔离目标区域可以产生增强的质量效应，以增加药剂在该区域的受限组织块中的浓度。该效应基于相对肿瘤质量，并且被称为“质量靶向(mass targeting)”。增强程度取决于目标组织的质量与身体总质量的比较。例如，胰头癌通常在临床表现上可能重35克。在体重70公斤的男性中，质量靶向的治疗优势接近全身静脉输送的2000倍。
血管隔离的第二增强效应被称为“暴露时间延长(exposure timeprolongation)”，并且涉及通过控制流入和流出一段时间，特别是在相关器官的缺血时间内，来避免药剂的冲洗或稀释。这是时间效应，它将首先提到的质量效应倍增。在药代动力学语言中，这被称为“曲线下面积”，其源自绘制药剂浓度相对于时间的曲线图。
血管隔离的第三个增强效应是中和药剂的能力，例如通过在隔离逆转之前施用解毒剂。这被称为“残留活性化学疗法的中和(neutralization of residual activechemotherapy)”。为了避免任何全身性影响，可以逆转通过隔离器官或其片段的流动，并提取残留剂并在其离开器官之前将其丢弃。这被称为药剂的残留浓度，并且可以通过评估废弃体积中药剂的浓度来测量。
血管隔离的第四个增强效应是通过控制进入隔离的目标区域的渗透压梯度，从而控制其渗透压。尽管介入装置允许控制动脉流入和静脉流出，但是通过用含有治疗剂的低渗溶液替代血管内血浆蛋白，可以产生更靶向的治疗。低渗溶液产生渗透压力梯度，其控制治疗剂从血管内空间到血管外空间的运动，尤其是到肿瘤细胞周围的胞间隙的运动。胞间隙含有肿瘤细胞所需的代谢底物，并被淋巴系统排出。因此，不仅可以以这种方式特异性靶向肿瘤细胞，而且还可以靶向从肿瘤细胞排出的淋巴管和淋巴结。
渗透压力梯度的控制可包括控制渗透压。控制渗透压使得能够去除或部分去除血管内蛋白质。
血管隔离可以增强治疗活性的另一种方式是选择性地控制器官的静脉流出，同时控制动脉流入。
同样，关于本发明，血管隔离可以增强治疗活性的另一种方式是尽可能地增加高于典型平均动脉压(MAP)和平均毛细血管压力(MCP)的静脉流出压力，以使得用于注射的增加的液压力达到并包括血管压力，使得该液压力可以横向引导。这可以使用附接到灌注系统的仪器来测量。
在过去，通常有用于进行血液透析程序的各种外部瘘管。Quentin Scribner，Allen Brown和Thomas Shunts描述了最初的分流。供体输入动脉和接受静脉可能存在直接吻合(Thomas和Allen Brown)。在某些情况下，在没有吻合和有远端血管的结扎的情况下，使用腔内连接(Quentin Scribner)。为了介入全身循环，暂时夹紧动脉和静脉侧并移除互连装置。该装置通常是简单的腔内连接管，其易于断开。其存在明显的安全问题。该系统连接到治疗或诊断系统。主要的示例是肾血液透析。
在使用外瘘的情况下，高流速是常见的。由于高流速本身表现为外周性水肿、嗜睡、呼吸短促和胸痛，高流速可导致充血性心力衰竭。它还可能导致外周“窃取(steal)”综合症，其中高流速导致瘘管远端的部位的缺血。高流量也可引起静脉高血压。
发明内容
在第一实施例中，本发明试图提供一种通过血管隔离和操纵进出身体部位的流体通量来将用于治疗的治疗性物质递送到所述身体部位的方法，包括以下步骤：限制到所述身体部位的血管流入；通过增加来自所述身体部位的向外的渗透压梯度，从所述身体部位冲洗出渗透性活性血浆蛋白；在所述身体部位中引发缺血；控制进出所述身体部位的主血管的压力和流体流量；当到所述身体部位的流体流量得到控制时，向所述身体部位提供所述治疗性物质。
在控制主血管的压力和流体流量以冲掉蛋白质并实现治疗性处理时，本发明试图避免使用药物来驱逐白蛋白并允许治疗性物质跨越血管外空间屏障。
优选地，身体部位是器官。
优选地，通过血管流入的压力被控制为小于或等于20mmHg。
优选地，通过血管流入的压力被控制为引发临界毛细血管闭合。
优选地，渗透性活性血浆蛋白在28mmHg至35mmHg之间冲洗出。
优选地，治疗性物质从身体部位的流出使用呼气末正压(PEEP)来闭塞。
通过使用PEEP，避免了流出端口的机械闭塞以限制治疗性物质通过流出逃逸的需要。
优选地，治疗性物质从身体部位的流出使用身体肢体的相对运动来控制。
优选地，治疗性物质被过度灌注到身体部位中。
过度灌注避免使用药物来帮助物质转移到血管外空间。
优选地，过度灌注以小于或等于35mmHg提供。
优选地，通过将多个气囊导管线路插入围绕目标区域的血管中的至少一个，来实现血液流动的闭塞。
优选地，治疗性处理包括以下中的至少一种：化学疗法、纳米颗粒供应、干细胞、免疫疗法和/或基因疗法。
优选地，流体通量的操纵包括以下中的至少一种：到目标区域的主轴型血管的等灌注或过度灌注、流动的部分闭塞、流动的闭塞。
优选地，通过血管内或血管外装置中的至少一种，来实现流体通量的操纵。
优选地，该方法包括根据灌注来评估和调节所血管内的流体的流体压力。
优选地，该方法包括以下步骤：将治疗性处理沿着渗透压梯度递送到肿瘤细胞所在的胞间隙，或递送到肿瘤的坏死中心，遵循渗透压梯度穿透假包膜；提供穿过淋巴管并向淋巴结提供治疗的流体；以及随时间重复递送治疗性处理可以靶向在一个特定治疗周期不分裂的细胞。
通过使用渗透压梯度来靶向肿瘤细胞，可以更好地靶向细胞而不会产生附带损伤。
在第二实施例中，本发明试图提供一种通过血管隔离和操纵进出身体部位的流体通量来将治疗性处理递送到身体部位的组件，包括：第一闭塞装置，适于限制到所述身体部位的血管流入；第二闭塞布置，限制从所述身体部位的血管流出；其中所述第一闭塞装置适于增加来自所述身体部位的向外渗透压梯度，以从所述身体部位冲洗出渗透性活性血浆蛋白，以使所述身体部位处于缺血状态；注射装置，设置为当所述部位处于缺血时提供用于治疗性处理的治疗性物质；以及移除装置，设置为从所述身体部位移除所述治疗性物质。
优选地，身体部位是器官。
优选地，第一闭塞装置设置为将通过血管流入的压力控制为小于或等于20mmHg。
优选地，通过血管流入的压力被控制为引发临界毛细血管闭合。
优选地，渗透性活性血浆蛋白在28mmHg至35mmHg之间冲洗出。
优选地，治疗性物质从身体部位的流出使用呼气末正压(PEEP)来闭塞。
优选地，治疗性物质从身体部位的流出使用身体肢体的相对运动来控制。
优选地，治疗性物质适于通过导管过度灌注到所述身体部位中。
优选地，过度灌注是在低于来自所述身体部位的静脉流出压力的压力下提供的。
优选地，过度灌注以小于或等于35mmHg提供。
在第三实施例中，本发明试图提供一种用于长期使用的血管介入装置，包括：倒角插管，包括倒角插管端，以设置为以一定角度与血管接合；以及可移除的柱塞，其设置为阻塞并密封所述插管的管腔；其中所述可移除的柱塞包括倒角端，其设置为，当所述柱塞完全插入所述插管以阻塞所述插管的管腔时，消除所述插管内的死空间。
消除死腔可以最小化血栓形成的风险。
优选地，可移除的柱塞的倒角端设置为使得，当柱塞完全插入插管以阻塞插管时，其不凸出到血管中。
优选地，倒角插管端和柱塞的倒角端具有相同的倒角角度。
优选地，插管包括内壁，其被设置轮廓为可配合地对应于柱塞的外杆壁。
优选地，插管的内壁被轮廓使得柱塞由于与柱塞的外杆壁可配合地对应而不能旋转。如权利要求33或34所述的血管介入装置，其中柱塞的外杆壁的突起设置为接收在插管的内壁中的凹陷中。
优选地，插管内壁和柱塞外壁的配合对应设置为使得，当柱塞完全插入插管时，倒角插管端与柱塞的倒角端平行且对齐。
优选地，插管包括移植物端，其设置为与血管和身体部位接合，其中移植物端设置为与身体部位连接。
优选地，插管包括在所述移植物端的远侧的连接器组件，其设置为连接到医疗供应装置。
优选地，连接器组件设置为与身体部位连接。
在第四实施例中，本发明试图提供一种用于插管系统的端口适配器，包括：馈入中央管腔的多个管；其中所述中央管腔设置为连接到主插管线路，所述主插管线路设置为连接到所述脉管系统。
优选地，多个管可以用于经由中央管腔将多个插管提供到脉管系统中。
优选地，多个插管用于在脉管系统中形成吻合。
优选地，多个管中的每一个设置为接收导丝并将其馈入中央管腔。
优选地，多个管是柔性的，且设置为使得每个管中的管腔不相交。
优选地，导丝设置为单独或一起馈入脉管系统。
优选地，导丝设置为包括气囊。
优选地，导丝设置为被引导以流入和流出特定部位的脉管系统体，使得特定部位可以与和导丝相关联的医疗装置隔离。
优选地，多个管中的每一个布置为连接外部医疗装置。
优选地，多个管设置为用鲁尔锁连接到外部医疗装置。
优选地，多个管设置为同时将多个血管内装置提供到脉管系统中。
在第五实施例中，本发明试图提供一种外部动静脉瘘连接，设置为连接在动脉插管和静脉插管之间，包括设置为密封地连接到所述动脉插管的动脉连接构件、设置为密封地连接到所述静脉插管的静脉连接构件，以形成密封通道和至少一个可重复使用的介入端口；其中所述介入端口设置为接收导管，所述导管用于插入连接到所述静脉插管的静脉或连接到所述动脉插管的动脉中。
优选地，该外部动静脉瘘连接包括可重复使用的设置为接收用于插入动脉插管的导管的动脉介入端口，以及设置为接收用于插入静脉插管的导管的静脉介入端口。
在第六实施例中，本发明试图提供一种用于增加肝动脉血流的系统，其通过使用多个经动脉气囊的系统来减少总肠流量，从而减少门脉血流并激活肝动脉缓冲反应。
附图说明
尽管有可以落入本发明范围内的任何其他实施例，现在将仅通过示例的方式参考附图描述本发明的实施例，其中：
图1是根据本发明的实施例的用于控制骨盆部位中的动脉血流的动脉闭塞气囊定位布置的示意图；
图2是根据本发明的实施例的用于控制血流的血管闭塞气囊定位布置的示意图；
图3是根据本发明的实施例的单气囊导管系统的血管闭塞气囊定位装置的示意图，其提供对用于右乳房的血管隔离的侧支血管血流的控制；
图4是根据本发明的实施例的多气囊导管系统的动脉闭塞气囊定位布置的示意图，其提供对用于右乳房的血管隔离的侧支动脉血流的控制，其具有超选择的动脉流入；
图5是根据本发明的实施例的用于控制到肝脏的血管流量的气囊导管系统的动脉闭塞气囊定位布置的示意图；
图6是根据本发明的实施例的气囊导管系统的动脉闭塞气囊定位布置的示意图，其提供对用于肝脏过度灌注的侧支动脉血流的控制；
图7是根据本发明的实施例的用于治疗颅部部位的血管闭塞气囊定位布置的示意图；
图8是根据本发明的实施例的用于控制到下肢的动脉血流的动脉闭塞气囊定位布置的示意图；
图9是根据本发明的实施例的用于控制到下肢的动脉血流的动脉闭塞气囊定位布置的示意图；
图10是根据本发明的实施例的导管系统中的三个独立气囊的动脉闭塞气囊定位布置的示意图，其提供到胰腺的血流的控制；
图11是根据本发明的另一个实施例的压力控制的腔内气囊和多通道导管轴系统的连接远端的示意图，根据本发明，其用于十二指肠，以进行胰腺中的肿瘤的血管分离；
图11A是图11的压缩气囊的侧视图；
图12是三个独立的气囊导管系统的动脉闭塞气囊定位布置的示意图，其提供了用于肝脏过度灌注的侧支动脉血流的控制
图13是肺上叶的血管隔离的示意图；
图14是现有技术的单管腔介入装置的侧剖视图；
图15是现有技术的另一个单腔管腔介入装置的插管的侧剖视图，示出了装置的柱塞杆的末端，其从插管凸出到患者的血管的管腔中；
图16是类似于图15的侧剖视图，但示出了装置的柱塞杆的末端不再突出到血管的管腔中而是缩回到插管的管腔中，从而在插管的管腔内形成死空间；
图17是根据本发明的实施例的单管腔介入装置的插管的侧视图；
图18是图17的插管的BB剖视端视图；
图19是具有倒角末端的柱塞杆的侧视图，该倒角末端与单管腔介入装置的图17和18所示的插管一起使用；
图20是穿过图19的柱塞杆的AA的剖视端视图；
图21是由图17和18的插管以及图19和20的柱塞杆形成的单管腔介入装置的侧视图，其中单个管腔介入装置连接到患者的血管并且未示出任何导致的凸起或死空间；
图21A是图17的插管的替代插管的侧视图；
图22是图17的插管的侧剖视图(纵向)；
图23是如图22所示的插管的剖视部分B的放大图
图24是如图22所示的插管的剖视部分C的放大图；
图25是根据本发明的实施例的多端口适配器的透视图，用于与单管腔介入装置的插管连接；
图25A是根据本发明的实施例的多端口适配器的透视图；
图26是图25所示的多端口适配器沿插管的分解图；
图27是图25的互连的多端口适配器和插管的侧视图，示出为连接到患者的循环系统，并且示出了三个单独的气囊导管系统的闭塞气囊定位布置，其全部穿过插管的管腔进入循环系统以控制进出器官的血管流量；
图28是根据本发明的另一实施例的多端口适配器的透视图，用于与单管腔介入装置的可植入插管连接；
图29是图28所示的多端口适配器沿着可植入插管的远端的分解图；
图30是图28的互连的多端口适配器和插管的侧视图，示出为连接到患者的循环系统，并且示出了三个单独的气囊导管系统的闭塞气囊定位布置，其全部穿过插管的管腔进入循环系统以提供器官的血管隔离；
图31是根据本发明的实施例的外部瘘管装置的侧视图；
图32是根据本发明的实施例的外部瘘管装置的侧视图；
图33是图32的外部瘘管装置中使用的端口的侧视图；
图34是根据本发明的实施例的外部瘘管连接器装置的侧视图；
图35是插管的图34的外部瘘管连接器装置的侧视图；
图36是根据本发明的实施例的多端口导管连接和柱塞的侧视图；
图37是根据本发明的外部瘘管装置的侧视图；并且
图38是根据本发明的外部瘘管装置的侧视图。
具体实施方式
总体来说，参考图1至13，本发明的实施例涉及一种系统和装置，其用于改善用于治疗性处理的治疗性物质到额外血管中的递送，所述额外血管即靶细胞或病变位于其中的胞间隙，特别是过度灌注缺血性胞间隙。过度灌注定义为使高于正常量的流体(或细胞)通过空间。过度灌注治疗剂进入胞间隙的不可避免的效果是过度灌注目标以及引流淋巴管和淋巴结。该理念在肿瘤形成的治疗中具有重要的影响，因为许多恶性细胞侵入淋巴管，迁移到淋巴结，繁殖，然后经由胸导管栓塞，之后进入静脉系统，因此全身扩散。众所周知，淋巴结转移与淋巴结的小尺寸有关。肿瘤复发通常与淋巴结和淋巴细胞中的残留肿瘤有关。与治疗肿瘤形成的治疗相关的其他问题涉及在相对缺血组织中少量存在的恶性细胞，使得全身治疗大大降低了穿透能力，从而影响效果。还已知一些肿瘤具有更高的间质压力，部分是由于与正常结构的压缩和/或继发性炎症效应相关的周围假包膜。还有一些恶性细胞不会繁殖，而许多治疗剂对细胞分裂有主要影响。在Starlings方程中描述了支配跨越毛细血管膜的流体通量的生理规律。
Starling方程式如下：
Jv＝Kf([Pc-Pi]-σ[πc-πi])
其中：
Jv是以每立方厘米每秒为单位的净经血管流体流量；
[Pc-Pi]-σ[πc-πi]是净驱动力；
Pc是毛细血管静水压力；
Pi是间质组织静水压力；
Πcc是毛细血管胶体渗透压；
πi是间质组织胶体渗透压；
Kf是毛细血管过滤系数-比例常数；并且
σ是毛细血管蛋白质反射系数。
反射系数是反映渗透压梯度的可变性的校正系数。通常，反射系数小于1。
以下是体内的小动脉和小静脉的方程中的变量的近似值：
假设净驱动力线性下降，则从作为整体的毛细血管向外存在平均净驱动力，这也导致更多的流体离开毛细血管而不是重新进入毛细血管。淋巴系统排出这种多余物。
用胞间隙的过度灌注改变变量
本装置和方法的以下实施例将毛细血管压力降低到“临界闭合压力”以下。当灌注开始时，毛细血管重新打开并接收注入的基质。当灌注停止时，它们再次关闭，最小化红细胞和血浆的稀释。通常，临界闭合压力为20mmHg。
本发明的实施例(其允许改进的压力驱动式冲洗和胞间隙的过度灌注)影响以下变量：
(a)作为从小动脉到小静脉的压力梯度的Pc的降低通常很高，并且静脉容量是小动脉容量的几倍；降低灌注压对于避免治疗性物质的快速冲洗是必要的。
(b)增加渗透压梯度以驱动红细胞、血浆和蛋白质从胞间隙的冲洗。
(c)通过灌注导管升高治疗灌注压(Pp)。通常Pp大于原始Pc，并且最佳地Pp大于Pc，使得最大治疗剂穿过基底膜进入胞间隙。
(d)作为血管内蛋白的πc的减少对于渗透压梯度是重要的，用盐水稀释它会导致从血管内空间到血管外空间的净向外通量。这通过许多治疗剂的较低分子量来增强，所述治疗剂从血管内空间被动地跨越到血管外空间并因此有助于治疗。许多活性治疗剂被蛋白结合，降低了它们的效率。例如，奥沙利铂(Oxalyplatin)70％快速且不可逆地与蛋白结合。所述装置能够通过降低渗透压来稀释蛋白，从而改善间质过度灌注。
(e)该装置还允许通过引发缺血来增加过滤系数(Kf)。血管内红细胞减少导致向毛细血管内皮的氧递送减少，这导致毛细血管通透性增加和向外通量净增加。局部缺血引发的血管舒张增加局部截面积，因此增加总的向外通量并促进额外的血管流量。
本发明的装置的实施例至少部分地尝试：
1.降低、均衡或反转Pc、Pv梯度；
2.通过稀释或去除血管内蛋白和血浆蛋白增加向外渗透压梯度；
3.通过最小化共价结合来优化治疗活性；
4.形成缺血增加跨越内皮膜的向外通量；
5.通过缺血引发的血管舒张增加截面积；
6.引发毛细血管的临界闭合；
7.尽可能增加静脉流出压力；以及
8.灌注治疗剂直到但不超过关键的小v，因此没有进入体循环的治疗的逸出。
在静脉侧，装置允许不同程度的阻塞，并且取决于治疗部位，可以是血管内气囊闭塞流出、呼气末正压(PEEP)或闭塞装置中的血管外类型，其可以经皮地充气或放气以控制向外流量。
控制血管内到血管外通量的效果：
(a)将治疗剂递送至肿瘤细胞少量存在的胞间隙；或沿着渗透压梯度到肿瘤的坏死中心。
(b)具有遵循渗透压梯度穿透假包膜的增强的能力。
(c)流体穿过淋巴管并将处理递送到淋巴结
(d)随时间重复递送药剂可以靶向在一个特定治疗周期不分裂的细胞。
临界闭合压力可用作阀(valve)；通常在20mmHg。通过到闭塞的血管外空间的流入端口，可以依靠临界闭合压力来作为阀操作。在发生了额外血管空间的冲洗、并且治疗剂的递送完成后，毛细血管系统保持闭合，然后通过正常血液对该区域的最小稀释是可以预期的。过度灌注与血管内和血管外空间之间的压力差是极端的。血管内过度灌注需要比心脏正常产生的压力更大的压力。其伴有远侧血管舒张增加的剪切应力和减少的静脉血流。从红细胞到细胞以及来自细胞的气体通量是即时的，即，极小的扩散时间，与渗透压和血浆无关。
在许多肿瘤中，血管流入曲折，直径不规则，可能盲目结束。流动、压力降低且阻力增加，导致化学疗法递送减少。毛细血管流入压力可降至5mmHg。在这些情况下，过度灌注导致更大的净流入压力并增加到MAP和MCP，从而产生更大的净流入压力和更大的治疗性物质递送。过度灌注也适用于淋巴系统，使得与高间质压力相关的淋巴流量增加得更多。含有治疗性物质的增加的流量被递送到淋巴管和淋巴结。
涉及器官的血管隔离或人体的解剖部位的可能治疗包括但不限于肝脏、胰腺、骨盆器官、下肢、颅部等。在本发明的各种实施例中，使用气囊24和导管22的多个插管系统使用插管技术插入患者的脉管系统中，随后定位在向目标区域供应血液的动脉和/或静脉中。然后将这些气囊导管系统的气囊充气，切断或闭塞到目标区域的动脉或静脉流入，并建立显著减少血液流入的隔离区。该隔离区域允许将治疗剂灌注到目标区域，同时使全身暴露最小化。血管隔离可以通过使用单独的介入装置进一步增强，以在静脉中定位另外的气囊导管系统，以便闭塞来自目标区域或病变的静脉流出，或者通过使用呼气末正压(PEEP)进行。
在建立隔离区的情况下，用血管内的血流或对抗血流来向目标区域提供灌注在本发明的范围内。
概括地说，本发明提供了一种用于隔离体内部位的血管闭塞气囊定位组件20。血管闭塞气囊定位布置包括设置为接合、刺穿并提供进入血管的介入的介入装置41、多个导管线路22、以及位于导管线路22周围的导管气囊24，其设置为在血管内充气以控制血流。导管线路22和气囊24围绕体内部位布置，以将其与血流隔离。
本发明的实施例设想测量血管23内的压力并控制血管23的部分中的流量和压力。
图1示出了根据本发明实施例的血管闭塞气囊定位布置20，其用于来自主动脉81的骨盆区域。这可以包括但不限于靶向膀胱、直肠乙状结肠、前列腺、肛管、阴道、子宫颈、子宫、卵巢、淋巴瘤细胞瘤和骶骨肿瘤。通常，该部位包括许多血管23。在图1的布置中，气囊定位装置20包括用于刺穿和提供对血管23的介入的介入装置41、多个导管线路22和围绕导管线路22的导管气囊24，导管气囊24设置为在血管内充气，以控制到靶位点的血流。在图1的实施例中，靶位点是肿瘤11。导管线路22和气囊24经由介入装置41插入血管中，并布置在肿瘤11周围的血管23中，以使其与血流隔离。
通常，骨盆区域中的目标器官/部位具有双侧血液供应，需要控制通过两个供应血管的血流。这可能需要具有两个导管线路22的共轨(co-rail)系统，其具有单独的气囊24。这允许两个导管线路22将气囊24放置在两个血液供应血管中。例如，当肿瘤11是前列腺癌时，使用在髂内系统起点处的气囊，包括前分支和后分支，其中超选择性插管进入下膀胱动脉，该下膀胱动脉是灌注所需的最佳动脉。
图2示出了根据本发明实施例的气囊定位布置20的使用，其用于来自下腔静脉46的血管23。气囊定位装置20包括用于刺穿和提供对血管23的介入的介入装置41、多个导管线路22和围绕导管线路22的导管气囊24，导管气囊24设置为在静脉内充气，以控制到靶位点的血流。在图2的实施例中，靶位点是肿瘤11。导管线路22和气囊24布置在体内肿瘤11周围的血管23中，以使其与血流隔离。
关于图1和图2，在需要双侧灌注的情况下，可以从对侧或同侧单独使用介入装置41。
图3示出了血流控制气囊24的示例，以最小化侧支静脉血流并优化右乳房中化学治疗剂的灌注。
图4示出了多个血流气囊24的示例，其用于使侧支动脉血流最小化并进一步优化右乳房中化学治疗剂的灌注。
气囊24配合以允许化学治疗剂或其他治疗剂经由灌注通道116通过侧胸廓动脉118中的导管22和气囊24选择性地动脉灌注到目标区域。通过阻塞无名动脉120、胸内动脉124、上胸动脉126和甲状腺颈干128的远侧的血管，侧支血流控制气囊114使到目标区域的动脉侧支流最小化。颈总动脉12馈入无名动脉120。
在本发明的一个实施例中，在动脉灌注时或在稍后的时间，在上面的描述中，可以将辐射颗粒注射到待隔离的身体部位。在注射辐射颗粒时，身体部位可以有一些到该部位的血流。
具体参考图3，侧支血流控制气囊24通过阻塞无名静脉130、胸内侧静脉134、胸静脉136和胸外侧静脉138近侧的血管，使来自目标区域的静脉侧支流最小化。通过这种方式，腋下和锁骨下动脉系统到右乳房阻塞(如图4所示)，腋下和锁骨下静脉系统自右乳房阻塞(如图3所示)。颈内静脉132结合到右锁骨下静脉141中。来自右乳房的主静脉流出的阻塞增加了目标区域中的静脉压力，从而优化了化学治疗剂对病变的影响。
图3还示出了轴140，其包含单独的导丝和充气通道(未示出)，所述充气通道经由贵要静脉然后是右锁骨下静脉141，以及轴140的端部142通向气囊24。
图4还示出了轴143，其包含单独的导丝和充气通道(未示出)，所述充气通道经由肱动脉或本领域技术人员所知的替代介入点然后是腋动脉通向气囊24。还示出了轴145，其包含单独的导丝和充气通道，所述充气通道也经由肱动脉，然后是腋动脉144，以及轴145的端部146通向气囊24。
参考图4，其他动脉，例如要灌注的胸内侧动脉，也在本发明的范围内。
图5示出了用于肝脏21的血管隔离的气囊导管系统的动脉闭塞气囊定位布置20。导管线路22上的三个导管气囊24被插入到血管23中，血管23向肝脏21和从肝脏21供血。气囊24放置在多个肠系膜上动脉25、胃十二指肠动脉43、总或适当的肝动脉23、以及脾动脉42中。46是下腔静脉，44是腹腔干。
图6示出了肝脏21的血管隔离的示例，其通过在肝动脉23中定位充气闭塞气囊24和通过微导管3来治疗肿瘤11，该微导管3通过闭塞气囊24的中心导丝通道定位并延伸到肝动脉23内的开口。微导管3形成为使其楔入为肿瘤11供血的血管内，并且通过迫使微导管3的壁抵靠为肿瘤供血的血管壁，阻塞了通过动脉侧支的流量。由于双重阻塞使到肿瘤11的流量最小化，本影或流影是密集的。门静脉侧支也被气囊24阻塞，气囊24分别为围绕腹腔干44、肠系膜上动脉25和肠系膜下血管的血管内或血管外。结果是肠35中的低动脉血流，以及通过门静脉69的二次低流量，这进一步减少了到肿瘤11的流量。在一个实施例中，可以通过围绕门静脉69对可植入套囊(cuff)26进行充气来进一步减少该流量。这种血管隔离方法也增加了缺血效应，从而在具有增长的边缘5的肿瘤11中引发中心坏死。通过控制呼气末正压(PEEP)，通过增加肝静脉73和下腔静脉(IVC)46中的压力来增加来自肿瘤11的淋巴管4中的间质流体流量。可以通过改变PEEP来控制来自肿瘤11的向外流量。替代地，可以定位三个单独的气囊24导管22以分别闭塞三个肝静脉73。
腹腔、胃、上肠系膜动脉和下肠系膜动脉中的气囊，当闭塞时，其一个或多个的组合将导致门静脉血流减少。有一种定义为肝动脉缓冲反应(HABR)的生理反应。其导致由一氧化氮肾上腺素和其他局部肱骨物质介导的肝动脉流量的显著增加。在递送治疗性物质、干细胞、纳米颗粒，化学疗法或放射性活性颗粒时，它可以有效地激活HABR。
除了可充气套囊的替代形式的限制，例如止血带或其他方式也在本发明的范围内。
图7示出了应用于颅部39的血管和动脉隔离的本发明的实施例。其可以包括大脑的肿瘤37，或者舌、喉、咽、空间皮肤和颌下腺的癌症。
在一个实施例中，治疗的起点部位是颈外动脉74的起点处的介入装置41，或者它可以来自腹股沟或臂部中的任一者或两者。介入装置可以单侧或双侧植入。介入装置41双侧植入以用于在靠近中线血液供应处的结构接收。对于流入，主干被超选择到目标区域，并且如上所述用导管22上的血管内或血管外气囊24闭塞系统来控制。在一些情况下，闭塞系统与近端和远端气囊24系统的优良侧支流有关(需要共轨系统以降低对应于在毛细血管前水平为20mmHg的临界闭合压力的压力)。
对于侧支控制，可能需要根据放射状外观和在闭塞主干之后获得的压力来插管插入外颈动脉74的其他分支。可能需要控制颈外动脉的其他相邻分支，包括锁骨下血管的分支，例如宫颈和颈椎间干。
流出控制是通过姿势动作(例如移动进入特伦德伦伯格位置)、呼气末正压、以及颈内静脉75、总面或颈前静脉中的闭塞导管(可能涉及血管内或外部血管闭塞系统)来实现的。
如上所述，用气囊24导管22实现颈内静脉的内部闭塞。用血管外闭塞装置78实现外部闭塞，该装置经由充气线路79向静脉外部施加压力。
利用血管外闭塞装置78的外部闭塞被应用到同一侧上的介入装置所应用的相同血管。闭塞装置78在图7中的对侧示出，表示双侧使用。
持续监测静脉压力。一旦包含对血管的控制，血浆蛋白和血液就从目标片段中冲洗出并用含有治疗剂的盐水代替。随着血流的重新建立，侧支和主干动脉流入可首先放气，静脉流出控制持续5-20分钟以使全身再循环最小化。随着血浆蛋白被冲洗掉，患者的抗体的作用大大减少或消除。随着目标片段中患者的抗体的作用被消除或减少，目标片段中免疫反应的几率大大减少或消除。
在将治疗剂递送到脑的软组织中的治疗法中存在若干限制。血脑屏障(BBB)阻止超过95％的治疗性物质穿过内皮。小于500道尔顿的分子通常能够跨越。问题是内皮细胞之间的紧密连接不允许跨越该屏障的自由移动。下一个问题与肿瘤本身有关，因为它们往往是弥漫性的而不是集中在特定的肿块中。关于流体通量，这与颅内压的增加有关，其可能引起与颅内高压综合征相关的症状。下一个问题涉及相对的脑缺血，特别是局灶性灌注。隔离处理最好在局部麻醉下进行，以调节灌注时间。最后一个问题是大脑某些部位的良好侧支血流难以产生渗透压梯度，因为在灌注片段中难以冲洗掉渗透性活性血浆蛋白。最后一个问题涉及增加流出压力、以便存在从血管内空间到血管外空间的净移动的难度。
对于片段的脑隔离，流入控制的建立是通过经由腹股沟外颈动脉74或臂动脉的动脉介入进行的。通过使用侧支(因此共轨系统)使侧支血流最小化，其中一个气囊在较大血管中的近侧，而第二个气囊通常在同一血管中靠近病变，并且沿着中央或导丝通道向下进行灌注。流出脑高血压可以通过以下改善：特伦德伦伯格改善，或颈内静脉的特异性阻塞，其为血管内的，使用闭塞气囊系统，或使用在颈内静脉周围植入的血管外闭塞系统。该系统可以经皮激活和停用。
血浆蛋白和血液从片段中冲洗出并用活性治疗剂代替。这可以通过使用高渗载体溶液来收缩内皮细胞，从而增加内皮细胞孔径来辅助。另一种可能性是使用其他载体物质，特别是在更容易穿过血脑屏障的亲脂性药剂的情况下。
图8和9示出了应用于下肢82的本发明的血管隔离的方法和装置。图8示出了动脉隔离，图9示出了静脉隔离。腔内导管的起点部位可以在对侧肢体上，在股总血管或辅助血管或甚至肱血管中，或经由动静脉瘘。如果淋巴系统引起需要治疗的时机，那么控制系统可以定位在淋巴结(即髂系统)的近侧。在一些情况下，可以使用可植入的额外血管闭塞系统。
本领域技术人员将容易认识到，图8和9中所示的血管隔离的方法和装置易于应用于上肢。
本领域技术人员将理解，治疗的起点部位是股总动脉81的起点处的介入装置41，或者它可以来自腹股沟或臂部中的任一者或两者。
通过如上所述使用导管线路22上的气囊24来隔离肿瘤11，实现了对深静脉血管或髂内或共轨系统的单独控制。在图8的实施例中，气囊24放置在股浅动脉83中。在一个实施例中，通过适当的压力转导来监测。在图9的实施例中，气囊24放置在股浅静脉中。流出控制可以通过反向特伦德伯格定位来辅助。在某些情况下，同侧或对侧的血管内气囊或者止血带42可能是合适的，并且还可以添加呼气末正压。任何或所有上述机制可用于控制流出。血浆和血液去除渗透压活性物质，并用生物相容性溶液中的治疗物质代替，可以通过在流入控制系统几分钟后去除流出阻塞来延迟恢复正常循环。深度血管的控制可以通过同侧或对侧地实现。
图10示出了气囊定位布置20的三个独立的气囊24位置的动脉闭塞气囊定位布置、用于胰腺53的血管分离、通过前上胰十二指肠动脉193，其为前下胰十二指肠动脉191和后上胰十二指肠动脉95。还示出了后下胰十二指肠动脉97、肠系膜上动脉194、胃十二指肠动脉192、适当的肝动脉94和腹腔干44。
图11示出了位于十二指肠231中的充气粘膜压缩气囊230的示例，其用于本发明的气囊定位布置20的实施例中。还示出了上胰十二指肠动脉232、其后分支234和其前分支236。还示出了胃十二指肠动脉238和来自上胰十二指肠动脉232的前分支236的胰腺分支240。
后分支234和前分支236都与后胰和下胰十二指肠分支242连通，后胰和下胰十二指肠分支242通常来自上肠系膜血管244。气囊24分别位于脾起源252、上胰十二指肠动脉232和上肠系膜血管244中。胰腺肿瘤254显示为在胰腺256的头部。充气粘膜压缩气囊23穿过十二指肠231的所有四个部分。
由于现在隔离胰腺256，可以发生化学治疗剂的灌注以治疗目标区域(或肿瘤)。
粘膜气囊230的外部灌注气囊可以填充有冰水。冰水具有压缩十二指肠血管的作用，并且具有通过最小化缺氧的影响来延长缺血时间的次要效果，即，“冷缺血时间”比“热缺血时间”长。低温还会产生十二指肠的小血管的血管收缩，这也可以防止细胞毒性药物的灌注。然而，由于血管壁内没有平滑肌和神经，肿瘤254中的血管少有或没有血管张力。由于来自周围结构的连续加热效果(尽管由于血液供应减少而最小化)，为了保持气囊230所需的冷温度，需要连续灌注温控流体以允许环境十二指肠温度的恒定。改变PEEP可以增加肝脏和门静脉系统中的静脉压力，从而最小化化学治疗剂向体循环中的渗漏。类似地，肝静脉的直接气囊阻塞可以增加静脉压力。
由于肿瘤血管不像其他组织那样对冷作出反应，因此冰水的使用允许靶向肿瘤，同时避免由于粘膜组织对冰水的反应而将治疗性物质递送至十二指肠。
图11A更详细地示出了粘膜气囊230。多通道导管192穿过粘膜气囊230。粘膜气囊230包括适于加压的内充气气囊194，以及外灌注气囊196，其适于通过洗脱端口198将血管收缩剂或冷流体容纳或转移到周围组织。温度受控的流体通过导管192的通道中的孔214注入内气囊194，并且充气流体(例如空气)通过导管192的第二通道中的孔216注入内气囊194，以充气并保持内气囊194中的压力。治疗性物质通过多导管192的第三通道中的孔224注入到内充气气囊194和外灌注气囊196之间的空间中。治疗性物质通过洗脱端口198转移到周围组织中，且冷温度有助于靶向组织，例如肿瘤组织。
图12示出了三个独立的气囊导管系统75、76、77的动脉闭塞气囊定位布置，以最小化侧支血流并优化肝脏中的过度灌注。系统75的气囊78是柔软且可延展的气囊，其具有管腔79。气囊78纵向延伸超过腹腔干80进入主动脉81并且还延展到左胃动脉82、脾动脉83和肝总动脉84的其他侧支血管的开口，例如右胃动脉85、右胃网膜动脉86和许多小血管。系统76的气囊87位于左肝动脉88中，系统77的气囊89位于右肝动脉90中。每个气囊87、89的两个单独的导管91、92能够通过管腔79的内径，该管腔79由用于气囊78的较宽导管93提供。
图12中所示的气囊定位布置允许通过控制来自肝总动脉84和来自侧支血管的流入来最佳地递送治疗剂。气囊78在充气时至少长5厘米，但可长达40厘米以闭塞尽可能多的侧支血管。其为可延展的，以共形于本地血管(即肝总动脉84)并部分地凸出到侧支血管的开口中。管腔79也限定了中心导丝通道，其直径大于现有技术的导丝通道。结果，管腔79可以起到稳定护套的作用。这将允许气囊78和其他这样的气囊用于隔离和闭塞从主血管非常急剧地分支的血管。
将气囊导管系统插入急剧成角度的血管的常用方法包括将导丝首先插入血管中，然后将气囊导管系统插入导丝上至所需位置。然而，当移除导丝以允许气囊充气并随后灌注治疗剂时，未充气的气囊可能从血管中滑出。通过使用图12中所示的长侧支气囊78可以避免这个问题，其中管腔79起稳定护套的作用，即使当气囊未充气时。然后可以移除导丝，然后可以通过长侧支气囊的管腔插入另外的侧支气囊系统。替代地，可以在长侧支气囊充气后移除导丝。在这种情况下，因为气囊78具有很强的延展性并且部分地凸出到侧支血管的开口中，所以它产生更大的摩擦阻力，使得当导丝被移除时，充气的气囊不会从血管中滑出。
大多数现有技术的气囊导管系统的管腔或中央导丝通道的直径为0035英寸或0.038英寸。然而，采用气囊78的气囊导管系统75能够允许两个单独的气囊灌注导管系统通过其管腔，每个管腔的最小直径为0.039英寸。
图13中所示的气囊定位装置示出了肺100的右上叶的隔离和灌注的机制。示出了主支气管101和肺静脉102。本领域技术人员将容易认识到，肺的任何部分或全部可以以类似的方式隔离。
肺或片段的不通气导致肺或片段的肺不张(atelectasis)或塌陷。肺动脉的血管收缩在生理上遵循，以将血液分流到充气的片段。与用于选择性灌注目的的正常组织相比，肿瘤的血流对与其原始性质相关的血管收缩且因此血管细胞活性的程度不是那么敏感。一些血液供应可能来自受影响较小的肱动脉。与肺不张相关的肺静脉压增加可能是由PEEP辅助的。
因此，根据本发明的右上肺100中的原发性或继发性肺肿瘤的治疗是：
(a)通过支气管的气囊闭塞经由不通气而引发肺不张；
(b)在顶节片104以及来自外周静脉介入的前段106处引入超选择导管624，用气囊24闭塞肺动脉103；
(c)从供应血管向隔离的肺叶或片段冲洗出肿瘤活性物质；
(d)应用PEEP；以及
(e)灌注活性疗法直至预计的肺静脉压。
肺部约450g(右)和400g(左)；右边有3个肺叶。75kg患者的预计质量比优势是肺叶的大约600倍。可以进行全肺的塌陷，同时仅根据肿瘤的解剖学分布需要灌注受影响的片段部分。
除了上面讨论的应用之外，本发明的气囊定位布置还可以用于以下应用中。
头颈部病变
这可以包括鼻、咽、喉、舌、口底、鼻窦、颌下腺的肿瘤，以及皮肤和粘膜的恶性区域。治疗的通常起源位置是外颈动脉的起源处的多介入端口，或者它可以来自腹股沟或臂部中的任一者或两者。介入装置双侧植入以用于接近中线血液供应的结构接收。流入，主干超选择到目标区域，并通过血管内或血管外气囊闭塞系统控制，并且在某些情况下与近端和远端气囊系统的优良侧支流有关(需要共轨系统以降低对应于在毛细血管前水平为20mmHg的临界闭合压力的压力)。
可能需要根据放射状外观和在闭塞主干之后获得的压力来插管插入外颈动脉的其他分支。可能需要控制颈外动脉的其他相邻分支，包括锁骨下血管的分支，例如宫颈和颈椎间干。
流出控制
这是通过姿势动作(例如特伦德伦伯格)、呼气末正压、以及颈内静脉、总面或颈前静脉中的闭塞导管(可能涉及血管内或外部血管闭塞系统)来实现的。持续监测静脉压力。一旦包含对血管的控制，血浆蛋白和血液就从目标片段中冲洗出并用含有治疗剂的盐水代替。随着血流的重新建立，侧支和主干动脉流入可首先放气，静脉流出控制持续5-20分钟以使全身再循环最小化。
骨盆中的病变血管隔离和渗透性操纵
这可以包括膀胱、直肠、阴道、肛管、前列腺、子宫、子宫颈、淋巴管的病变以及其他原发性或继发性病变。导管的起源部位是位于腹股沟中的一个或另一个或两个中的血管介入系统，其可以包括总股骨、股浅系统，以及类似的静脉介入系统，其位于总股骨、股浅、外髂静脉中。偶尔需要控制大隐静脉。可以将实际流入控制在两个级别，其中超选择目标器官，例如前列腺病变的下膀胱动脉，以及控制髂内系统的起源的另一个气囊。当这些器官双侧接收血流时，可以通过引导逆行于主动脉分叉处的导管来实现对侧主干与超选择的同步控制。监测的压力是两侧单独传感且然后一起传感的超选择端部压力，类似地，侧支压力再次单侧测量，然后双侧测量。这些测量确定了同时对侧流量控制的需要。在某些情况下，可能需要对重要的侧支血管进行栓塞以获得足够的流入压力降低。
流出控制
通过同时闭塞内部、外部或选定的骨盆静脉、(多个)髂静脉来实现流出控制。静脉流出压力的升高可以通过姿势操作(抬头)和额外的呼气末正压(PEEP)来实现。
渗透性操纵
从待治疗的隔离器官中取出血液，并用在低渗病溶液中的适当化学治疗或其他形式的治疗代替。为了最大化保持，在恢复正常动脉血流后，静脉压力一直保持升高5-20分钟。
对胰腺的隔离和流体通量控制的方法
主干动脉流入由肝总动脉中的导管和气囊控制，并超选择胃十二指肠或上胰十二指肠。胰腺中的其他病变可能需要脾血管或胰腺动脉(pancreatic magna)作为主干控制系统，并且需要偶尔超选择下胰十二指肠。侧支控制是经由气囊系统根据目标肿瘤的部位来控制胃、胃网膜、肝血管和脾动脉。
静脉阻塞
这通过呼气末正压(PEEP)以及门静脉周围或在一些情况下脾静脉周围的额外血管闭塞装置获得。肝静脉也可能需要经由气囊控制。这种闭塞程度放射学地、经皮地控制。在血管隔离后，将血浆蛋白和血液从隔离的片段冲洗出，并用含有化学治疗剂的盐水代替。必须监测侧支以及主干压力和适当的导管的放射学上的放置。离线测量化学治疗活性和水平也有助于管理，在某些情况下，通过在胃和十二指肠以及十二指肠的第一部分中使用冷灌注，引起反应性血管收缩和最小血流量，可以避免屏蔽周围粘膜的方法。
乳房病变的血管隔离和通量操纵
流入控制
介入系统植入肱血管或腹股沟中的任一臂。对于内侧病变，内乳被超选择并闭塞并准备用于灌注。在外侧病变中，胸外侧血管被超选择。在一些罕见的情况下，内侧和外侧胸部可以用近侧和远侧于其起源的2个气囊隔离。侧支血管、其他未被超选择的血管(即内乳)、内侧和外侧胸部、甲状腺颈干、肋颈干和胸外侧血管根据病变部位的需要而闭塞。一个或两个气囊通常足以通过适当的压力减少来阻塞所有侧支流入。
流出
流出插管起源于肱骨，并且闭塞锁骨下和辅助血管的所有支流。因此，胸外侧静脉、内侧和外侧胸静脉、来自甲状腺和肋颈干的静脉和内乳静脉同时被闭塞。在主干和侧支压力下监测任何静脉和动脉压力。然后闭塞动脉系统，然后冲洗掉血浆蛋白，然后使流出气囊充气，用含有治疗剂的盐水代替封闭的片段。
重建
释放侧支气囊，首先是主干气囊，然后是静脉流出闭塞系统，其在动脉重建后5-20分钟放气，以使进入体循环的治疗最小化。
上肢
导管/气囊的介入系统的起源位置取决于原始病变和相关的淋巴引流的部位，并且在某些情况下可能起源于腹股沟在近端，流入控制系统放置在近端侧，即病变的心脏侧。这可以包括主干的双重闭塞或使用瘘管来控制到病变的流入。
侧支流量控制
这可能涉及径向的肋颈尺骨骨间弯曲肱骨血管(ulnar interrosseousorcircumflex humeral vessel)的主干选择性闭塞中的近端和远端气囊，这取决于病变的部位和压力感测记录的结果。
流出控制
放置在病变的心脏侧的呼气末正压、姿势和气囊，以及适当支流对主静脉回转轴(retum axis)的控制。这些血管可以是肱辅助或锁骨下血管。用含有适当治疗的生物相容性溶液替换血液。恢复循环，在流入控制系统几分钟后，静脉流出可以放气，以最小化活性治疗剂到不需要区域的再循环。
上述实施方案的插管、导管和气囊可以根据需要通过进入流入血管和流出血管的一个通入点插入体内。这减少了使得实施例在体内的扩展使用更容易并且减少注射点所需的通入点的数量。
通过以上述方式隔离血管外空间并将治疗性物质引导到目标空间，同时最小化治疗性物质流出目标空间的机会，上述实施例允许增加治疗性处理频率。
概括地说，参考图17至24，本发明的实施例涉及一种具有倒角端的血管介入装置，以在插管插入血管时消除死空间的产生。
图14、15和16示出了现有技术的单管腔介入装置。图14中所示的介入装置410具有带有适配器端口412的插管411，并且插管411以垂直角度(90°)连接到患者的血管413。以这种方式，插管411内的柱塞415的杆的末端414可以朝向插管的近端滑动得足够远，使得末端414到达插管的近端与血管壁齐平的点，从而防止患者的血液填充到插管的腔或管腔416中。结果，当插管411以垂直角度连接到患者的血管时，在柱塞末端414和血管413之间没有死空间。
然而，如图15和16所示，当插管417以非垂直角度(比如30°)连接到患者的血管时，柱塞的末端414的规则圆柱形状会形成进入血管的管腔(见图15)的凸起418，或者，如果末端414缩回到插管中以消除凸起，则在插管的管腔内形成死空间419，该死空间419将填充有少量血液(见图16)。凸起418和死空间419都会引起或促成患者循环系统内的血液动力学紊乱或湍流，这可能导致血栓形成事件。当存在时，死空间或凸起的量将根据远程介入的位置而变化，例如，腋、股、髂或颈静脉血管。
图19和20中所示的柱塞420，其用于与图17和18中所示的本发明的插管421一起形成单管腔介入装置，通过具有倒角的末端422或近端避免了该问题，该末端422或近端配置为使得末端422的倒角的平面与柱塞420的纵向轴线之间形成的角度与插管421的纵向轴线(柱塞杆行进穿过该纵向轴线)与插管421连接的患者的血管壁之间形成的角度相同。柱塞420用于停止插管421上的血流。插管421上的血流可引起血栓形成。
在一个实施例中，柱塞420可包括在其整个长度上行进的内部管腔(未示出)。内部管腔可以通过第二柱塞堵塞。可移除第二柱塞以允许通过内部管腔提供材料。
如图17和21所示，插管421具有近端移植物端423，其具有与柱塞末端422和柱塞杆424所在的本体部分432相同的倒角角度。当柱塞杆424沿插管421的本体部分432向下滑动时，柱塞末端422的倒角平面将与患者的血管壁428平行，从而防止死空间并因此降低血栓形成事件的可能性。
在一个实施例中，插管421包括沿其长度的涤纶套囊，其布置成将插管421锚固在体内。
如图18和图20的剖视端视图所示，插管421的本体部分432的内壁425被设置轮廓使其与柱塞杆420的外壁426的轮廓可配合地相对应，从而使柱塞杆424在其通过插管421期间能够使得柱塞杆和插管的近端或末端122、123的倒角表面正确对齐。当插管421以非垂直角度连接到患者的血管，并且柱塞杆424沿插管421的腔427向下滑动时，由上述相应的轮廓壁425、426提供的对齐确保了柱塞末端422的倒角表面将与血管壁428平行并成直线，以防止插管421的管腔427内的任何死空间或任何进入血管管腔的凸起。可以通过该特征防止可能导致血栓形成事件的血液动力学紊乱，并且这将允许介入装置用于更长的植入期而不降低其安全性。
图22示出了插管421的纵向剖视图；而图23以剖视图详细示出了连接器组件429如何将插管421的近端移植物体端部430与插管421的主体432的相邻端部431互连。图24以剖视图详细示出了连接器组件433如何连接到插管421的主体432的远端部分434。连接器组件433使得能够连接到医疗供应装置，例如多端口适配器、泵、药物供应装置、辐射供应装置或其他装置。
参考图21A，示出了使用具有柱塞杆424的插管421的替代方案。替代地，第二柱塞杆420A用于停止插管421的管腔上的血流。第二柱塞杆420A包括沿其长度的通道422A。通道422A包括单向阀423A，以允许材料注入插管421，同时阻止流体和颗粒从插管421流入通道422A。
具有图14至24的倒角端的血管介入装置为导管22和气囊24提供介入装置，用于上面讨论的身体部位或器官的隔离和治疗性处理。
概括地说，参考图25至30，本发明的实施例涉及一种多端口适配器装置，用于便于将多个导管插入单插管管腔中。
图25至27中所示的多端口适配器235具有整体端部端口236，其适于在图17至24的插管421的远端部分234处连接到连接器组件233上。适配器235具有分叉部分237，其分成三个管，每个管可释放地连接一个外部管238、239、240，外部管具有相应的外部端口241、242、243，其设计成使用US 5,047,021中所述类型的公鲁尔锁医疗配件装配其他医疗装置。本领域技术人员将认识到，可以使用替代的连接手段将外部端口241、242、243连接到其他医疗装置。这种医疗装置可以是止血阀(参见US 5,195,980；EP 0875262；US 6,22,1057)，医用三通旋塞(参见US 7,914,495)和注射器(参见US 8,652,109)。适配器235还可以接收三个气囊导管系统的导管44和气囊45，它们都通过插管421的管腔并且用于血管隔离系统，并且允许改善和增强与患者的循环系统的连通。
如图25A的实施例所示，示出了多端口适配器225。多端口适配器225包括四个管541、542、543、543，它们是柔性的并且用作放置通过不同管放置的导管的引导件。柔性管541、542、543、544允许独立的布设(steerage)以通过馈线连接端口545放置导管，其中移动一个柔性管仅影响一个导管而不影响其他导管。管541、542、543、544的远端连接到外部端口546、547、548、549。
在替代实施例中，多端口适配器包括三个以上的管。在又一替代实施例中，多端口适配器的多个管位于单一本体内，以固定管相对于彼此的位置。
本领域技术人员将认识到，可以使用公鲁尔锁的替代连接机构，并且仍然落入本发明的范围内。
然后，引入患者循环系统的血管隔离系统用于控制或甚至闭塞通过血管246进出器官或其上的片段的血流。适配器235用作介入装置的体外部件。在多个较小的插管44通过多端口适配器235馈入插管221的情况下，每个较小的插管44可以被引导到不同的位置以闭塞或控制血流。
图28至30示出了图17至24的可植入插管421，其在其远端处连接到多端口适配器247的整体端口236，其在结构和功能上类似于图25至27所示。图30示出了直接连接到患者动脉或静脉的壁228的插管421。多端口适配器247也分叉以形成多个外部端口，所述外部端口设置有适用于血管应用的ISO标准流体/气体紧密连接。三个导管244和气囊245都经由多端口适配器247的外部端口穿过可植入插管421的管腔，并且气囊245闭塞通过血管246的血流。
多端口适配器235、247的便于通过可植入插管421的管腔插入附加装置的功能允许多个血管内装置，例如导管和气囊(以下称为“气囊导管”)经由可植入的插管同时引入患者的脉管系统。然后可以同时使用这些血管内装置以各种方式施用治疗。
可能的治疗的示例涉及人体的器官或解剖部位的血管隔离，包括但不限于肝脏、胰腺或骨盆器官。在这个示例中，使用气囊和导管的多插管系统使用植入式插管421和多端口适配器235、247插入患者的脉管系统，随后定位在向目标区域或病变供血的动脉中。然后将这些气囊导管系统的气囊充气，切断或闭塞到目标区域的动脉流入，并建立显著减少血液流入的隔离区。该隔离区域允许将治疗剂灌注到目标区域，同时使全身暴露最小化。血管隔离可以通过使用单独的介入装置进一步增强，以在静脉中定位另外的气囊导管系统，以便闭塞来自目标区域或病变的静脉流出，或者通过使用呼气末正压(PEEP)进行。
参考图31至35，示出了根据本发明的实施例的外部血管瘘管装置300、315、320。
这些瘘管装置300、315、320允许重复地无菌介入循环的动脉和静脉侧，而不会通过瘘管装置300、315、320中断血流。此外，可以在动脉和静脉控制之后移除和更换连接器。该装置允许采血，无需单独的静脉穿刺。这种能力改善了化学疗法的癌症患者的生活质量，他们需要大量的测试来特别关注化学疗法的血液学效应。该装置允许导管插入，用于连续远程动脉内或静脉内注射，以递送化学试剂、干细胞或纳米颗粒或抗生素。该系统还可以在其自身内具有导管环，例如用于细胞类型的实时识别。将导管插入瘘管装置300、315、320的动脉侧，并且该导管穿过装置，该装置立即实时识别细胞类型，然后将血液递送回静脉系统，而不中断瘘管流动。类似的系统是经由瘘管装置300、315、320的静脉部分抽取，并经由泵重新灌注到动脉系统中；这被称为远程闭环再循环。这在某些形式的化学疗法中是合适的，特别是如果需要解毒的话。根据需要，通过将导管插入动脉静脉侧，该装置也适用于重复诊断性血管造影。该装置构造解决了安全问题，基本上极少有自发错位和篡改的可能性。
在过去，在瘘管中，随着流量的逐渐减少和最终的闭塞，静脉系统可能经历内膜增生。这可以通过适当的血管成形术或手术治疗，也可以不治疗。在这些情况下，瘘管装置300、315、320与动脉和静脉血管相容，因此允许通过用柱塞插入管来继续介入，即如果需要的话，可以通过任一或两个介入管中的柱塞来移除和替换介入装置。
替代地，如果需要介入循环的另一侧，则可以将先前的单个动脉内装置转换成瘘管装置300、315、320。
参考图31，示出了外部瘘管装置300。外部瘘管装置301包括桥接装置307，桥接装置307设计成连接到动脉插管303和静脉插管305。桥接装置307用于在动脉插管303和静脉插管305之间提供通道310，以允许血液流过。桥接装置307包括接合装置309，以将桥接装置307固定到动脉和静脉插管303、305。接合装置309可以是螺纹、夹子、卡扣配合或其他形式，并且是本领域技术人员所理解的。桥接装置307的通道210在接合点311处与动脉和静脉插管303、305的通道密封地接合。接合点311包括密封件，以阻止流入或流出桥接装置的血液泄漏。
介入端口301位于桥接设备307上，以提供对动脉和静脉插管303、305的介入。介入端口301直接馈入通道210，允许导管馈入瘘管连接的动脉侧或静脉侧中的任一侧或两侧。这种布置允许通过介入端口重复插管插入，而不需要损害动脉和静脉插管之间的连接。
参考图32，替代的外部瘘管装置315示出为连接到动脉插管303和静脉插管305。与图31的实施例一样，具有通道310的桥接装置313用于将动脉和静脉插管303、305连接在一起。连接装置319将桥接装置313密封地固定到动脉和静脉插塞303、305。桥接装置包括动脉侧介入端口317和静脉侧介入端口318。动脉介入端口317用于将导管通过动脉插管303插入动脉。静脉介入端口318用于将导管通过静脉插管305插入静脉。动脉介入端口317和静脉介入端口318顶部的密封件允许通过桥接装置重复插管插入，而不需要刺穿动脉或静脉。
图33示出了图32的动脉介入端口317。导管通过密封件323通过通道321插入动脉插管303。
图34示出了替代的外部瘘管装置320。与前面的实施例一样，连接装置327将外部瘘管装置320固定到动脉和静脉插管303、305。动脉介入端口322包括密封件并且布置成接收用于插入动脉的导管。静脉介入端口324包括密封件并且布置成接收用于插入静脉的导管。如本领域技术人员所理解的，连接装置可以是螺纹装置、夹子、夹具或其他形式。动脉和静脉介入端口322、324被布置为重复使用，以便可以容易地插入和移除导管。在一个实施例中，T动脉和静脉介入端口322、324包括可刺穿的膜。
在一个实施例中，外部瘘管装置是柔性的。
参考图35，示出了图34的替代的外部瘘管装置320，其中导管经由动脉和静脉介入端口322、324插入动脉和静脉中。
图36示出了一种情况，其中替代的外部瘘管装置320已从通向动脉333和静脉335的动脉和静脉插管303、305之间的连接中移除。通过连接装置327将柱塞337放入静脉插管305中，以堵塞静脉血。多端口适配器35连接到动脉插管303，以允许插入导管44和气囊45。这允许动脉的闭塞和器官的隔离使用上述治疗性处理的方法。
参考图37和38，示出了外部瘘管装置350。外部瘘管装置包括内管351。
在图37的实施例中，第一收缩装置353接合外部瘘管装置350的外壳354。收缩控制元件355通入外部瘘管装置与内部管351接合。收缩装置将力施加到内管并且收缩内管351的直径减小部分356。收缩装置353可以施加内管351的侧向收缩。替代地，收缩装置353可以向内管施加周向收缩。收缩装置353可以用螺钉、液压、气动装置或本领域技术人员所理解的其他方式施加。
在图38的实施例中，与图38中相同的元件使用相同的编号。第二收缩装置357围绕外部瘘管装置350的外壳354放置。第二收缩装置357在外部瘘管装置350的收缩区域359处收缩外壳354和内管351。收缩部可以是侧向或周向的，并且由控制元件361控制，控制元件361是螺钉、液压、气动装置，或本领域技术人员所理解的其他方式。
对于图38和39的两个实施例，收缩的内管351允许控制通过瘘管的流体的流速。
对实施例的改变和修改
在不脱离本发明的理念和范围的情况下，可以进行关于设计和构造的各种添加、修改和替换。
对于本领域技术人员来说显而易见的修改和变化被认为落入本发明的范围内。本发明不限于本文所述的任何具体实施方案的范围。这些实施例仅用于举例说明的目的。功能等同的产品、配方和方法显然在本文所述的本发明的范围内。
对位置描述(例如下部和上部)的引用将在附图中描绘的实施例的上下文中进行，并且不应被视为将本发明限制于该术语的字面解释，而是应如本领域技术人员所理解的那样。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或诸如“包含”或“含有”的变体将被理解为暗示包含所述整体或整体组，但不排除任何其他整体或整体组。

Claims (52)

1.一种通过血管隔离和操纵进出身体部位的流体通量来将用于治疗的治疗性物质递送到所述身体部位的方法，
包括以下步骤：
限制到所述身体部位的血管流入；
通过增加来自所述身体部位的向外的渗透压梯度，从所述身体部位冲洗出渗透性活性血浆蛋白；
在所述身体部位中引发缺血；
控制进出所述身体部位的主血管的压力和流体流量；
当到所述身体部位的流体流量得到控制时，向所述身体部位提供所述治疗性物质。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述身体部位是器官。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中通过所述血管流入的压力被控制为小于或等于20mmHg。
4.如权利要求3所述的方法，其中通过所述血管流入的压力被控制为引发临界毛细血管闭合。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述渗透性活性血浆蛋白在28mmHg至35mmHg之间洗出。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗性物质从所述身体部位的流出使用呼气末正压来闭塞。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗性物质从所述身体部位的流出使用身体肢体的相对运动来控制。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述治疗性物质从所述身体部位的流出使用特伦德伦伯格或反特伦德伦伯格运动来控制。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗性物质被过度灌注到所述身体部位中。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述过度灌注以小于或等于35mmHg提供。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，通过将多个气囊导管线路插入目标区域周围的血管中的至少一个，来实现血液流动的闭塞。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中治疗性处理包括以下中的至少一种：化学疗法、纳米颗粒供应、干细胞、免疫疗法和/或基因疗法。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中流体通量的操纵包括以下中的至少一种：到目标区域的主轴型血管的等灌注或过度灌注、流动的部分闭塞、流动的闭塞。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，通过血管内或血管外装置中的至少一种，来实现所述流体通量的操纵。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，包括根据灌注来评估和调节所述血管内的流体的流体压力。
16.一种通过血管隔离和操纵进出身体部位的流体通量来将用于治疗性处理的治疗性物质递送到身体部位的组件，
包括：
第一闭塞装置，适于限制到所述身体部位的血管流入；
第二闭塞布置，限制从所述身体部位的血管流出；
其中所述第一闭塞装置适于增加来自所述身体部位的向外渗透压梯度，以从所述身体部位冲洗出渗透性活性血浆蛋白，以使所述身体部位处于缺血状态；
注射装置，设置为当所述部位处于缺血时提供用于治疗性处理的治疗性物质；以及
移除装置，设置为从所述身体部位移除所述治疗性物质。
17.如权利要求16所述的组件，其中所述身体部位是器官。
18.如权利要求16或17所述的组件，其中所述第一闭塞装置设置为将通过所述血管流入的压力控制为小于或等于20mmHg。
19.如权利要求18所述的组件，其中通过所述血管流入的压力被控制为引发临界毛细血管闭合。
20.如权利要求16至19中任一项所述的组件，其中所述渗透性活性血浆蛋白在28mmHg至35mmHg之间冲洗出。
21.如权利要求16至20中任一项所述的组件，其中所述治疗性物质从所述身体部位的流出使用呼气末正压来闭塞。
22.如前述权利要求中任一项所述的组件，其中所述治疗性物质从所述身体部位的流出使用身体肢体的相对运动来控制。
23.如权利要求22所述的组件，其中所述治疗性物质从所述身体部位的流出使用特伦德伦伯格或反特伦德伦伯格来控制。
24.如权利要求16至23中任一项所述的组件，其中所述治疗性物质适于通过导管过度灌注到所述身体部位中。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述过度灌注是在低于来自所述身体部位的静脉流出压力的压力下提供的。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述过度灌注以小于或等于35mmHg提供。
27.如权利要求1至15中任一项所述的方法，包括以下步骤：
将治疗性处理沿着渗透压梯度递送到肿瘤细胞所在的胞间隙，或递送到肿瘤的坏死中心，遵循渗透压梯度穿透假包膜；
提供流体，所述流体穿过淋巴管并向淋巴结提供治疗；以及
随时间重复递送治疗性处理可以靶向在一个特定治疗周期不分裂的细胞。
28.一种控制身体内的部位的静脉和淋巴流出的方法，其中通过血管内闭塞性气囊或部分闭塞性气囊以及外部经皮血管外闭塞器、呼气末正压重力，来实现流出控制。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述呼气末正压重力是特伦德伦伯格和反特伦德伦伯格姿势动作。
30.一种用于长期使用的血管介入装置，包括：
倒角插管，包括倒角插管端，其设置为以一定角度与血管接合；以及
可移除的柱塞，其设置为阻塞并密封所述插管的管腔；
其中所述可移除的柱塞包括倒角端，其设置为，当所述柱塞完全插入所述插管以阻塞所述插管的管腔时，消除所述插管内的死空间。
31.如权利要求30所述的血管介入装置，其中所述可移除的柱塞的倒角端设置为使得，当所述柱塞完全插入所述插管以阻塞所述插管时，其不凸出到所述血管中。
32.如权利要求30或31所述的血管介入装置，其中所述倒角插管端和所述柱塞的倒角端具有相同的倒角角度。
33.如权利要求30至32中任一项所述的血管介入装置，其中所述插管包括内壁，所述内壁被设置轮廓为配合地对应于所述柱塞的外杆壁。
34.如权利要求33所述的血管介入装置，其中所述插管的内壁被设置轮廓使得所述柱塞由于与所述柱塞的外杆壁的配合对应而不能旋转。
35.如权利要求33或34所述的血管介入装置，其中所述柱塞的外杆壁的突起设置为接收在所述插管的内壁中的凹陷中。
36.如权利要求33、34或35中任一项所述的血管介入装置，其中所述插管内壁和所述柱塞外壁的配合对应设置为使得，当所述柱塞完全插入所述插管时，所述倒角插管端与所述柱塞的倒角端平行且对齐。
37.如权利要求30至36中任一项所述的血管介入装置，其中所述插管包括移植物端，该移植物端设置为与血管和身体部位接合，其中所述移植物端设置为与所述身体部位连接。
38.如权利要求37所述的血管介入装置，其中所述插管包括在所述移植物端的远侧的连接器组件，该连接器组件设置为连接到医疗供应装置。
39.如权利要求37或38所述的血管介入装置，其中所述连接器组件设置为与所述身体部位连接。
40.一种用于插管系统的多端口适配器，包括：
馈入中央管腔的多个管；
其中所述中央管腔设置为连接到主插管线路，所述主插管线路设置为连接到脉管系统。
41.如权利要求40所述的多端口适配器，其中所述多个管能用于经由所述中央管腔将多个插管提供到所述脉管系统中。
42.如权利要求41所述的多端口适配器，其中所述多个插管用于在所述脉管系统中形成吻合。
43.如权利要求40、41或42中任一项所述的用于插管系统的多端口适配器，其中所述多个管中的每一个设置为接收导丝和将导丝馈入所述中央管腔。
44.如权利要求40至43中任一项所述的多端口导管，其中所述多个管是柔性的，且设置为使得每个管中的管腔不相交。
45.如权利要求43所述的用于插管系统的多端口适配器，其中所述导丝设置为单独或一起馈入所述脉管系统。
46.如权利要求43或45所述的用于插管系统的多端口适配器，其中所述导丝设置为包括气囊。
47.如权利要求43、45或46中任一项所述的用于插管系统的多端口适配器，其中所述导丝设置为被引导以流入和流出特定部位的脉管系统体，使得所述特定部位可以与和所述导丝相关联的医疗装置隔离。
48.如权利要求40至47中任一项所述的用于插管系统的多端口适配器，其中所述多个管中的每一个布置为连接外部医疗装置。
49.如权利要求48所述的用于插管系统的多端口适配器，其中所述多个管设置为用鲁尔锁连接到所述外部医疗装置。
50.如权利要求48所述的用于插管系统的多端口适配器，其中所述多个管设置为同时将多个血管内装置提供到所述脉管系统中。
51.一种外部动静脉瘘连接，设置为连接在动脉插管和静脉插管之间，包括设置为密封地连接到所述动脉插管的动脉连接构件、设置为密封地连接到所述静脉插管的静脉连接构件，以形成密封通道和至少一个可重复使用的介入端口；其中所述介入端口设置为接收导管，所述导管用于插入连接到所述静脉插管的静脉或连接到所述动脉插管的动脉中。
52.如权利要求51所述的外部动静脉瘘连接，包括可重复使用的动脉介入端口及静脉介入端口，所述动脉介入端口设置为接收用于插入所述动脉插管的导管，所述静脉介入端口设置为接收用于插入所述静脉插管的导管。
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