CN110272355A - 偶氮苯衍生物及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种偶氮苯衍生物及其有效的制造方法，该偶氮苯衍生物可适用于用作液晶显示器用聚酰亚胺光取向膜的制造原料的2‑取代4,4’‑二氨基偶氮苯类的制造中间体。其为由通式(1)表示的偶氮苯衍生物。R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。R2表示氢原子、可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。
Description
技术领域
本发明涉及一种偶氮苯衍生物及其制造方法，该偶氮苯衍生物可适用于用作液晶显示器用聚酰亚胺光取向膜的制造原料的4,4’-二氨基偶氮苯类的制造中间体。
背景技术
在主链上具有偶氮苯骨架的聚酰亚胺光取向膜，作为液晶分子的取向性控制能力高且对热、光、药品稳定并且能够应对高速动作的取向膜而受到关注。该聚酰亚胺光取向膜通过如下而获得：通过将苯环上为无取代的4,4’-二氨基偶氮苯和在苯环上具有各种取代基的4,4’-二氨基偶氮苯类与四羧酸二酐进行反应而获得的聚酰胺酸溶解于有机溶剂中并将其涂布于基板之后，照射直线偏振紫外光，接着使其热酰亚胺化(例如，参考专利文献1～3)。
在这种成为聚酰亚胺光取向膜的原料的4,4’-二氨基偶氮苯类的制造中，应用已知的反应，例如通过使苯重氮盐与苯衍生物的重氮偶合反应来构建偶氮苯骨架(例如，参考专利文献4～6、非专利文献1～6)，此外，为了将氨基或所期望的取代基导入到偶氮苯骨架的所期望的位置，会适当地通过将硝基与氨基的还原反应或保护基向氨基的导入、脱离反应等各种反应进行组合而实施。
专利文献1：日本特开平10-253963号公报
专利文献2：日本特开2005-275364号公报
专利文献3：日本特开2011-008218号公报
专利文献4：美国专利公开第2016/122285A1号说明书
专利文献5：国际公开第2011/024892号小册子
专利文献6：国际公开第2016/060174号小册子
非专利文献1：Dyes and Pigments,82(3),347-352；2009
非专利文献2：Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry,31(6),1162-1169；2016
非专利文献3：Synthetic Metals,206,84-91；2015
非专利文献4：Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),50(93),14613-14615；2014
非专利文献5：Journal of the American Chemical Society,135(26),9777-9784；2013
非专利文献6：Bioconjugate Chemistry,27(3),509-514；2016
如上所述，4,4’-二氨基偶氮苯类为通过将基于苯重氮盐与苯衍生物的重氮偶合反应的偶氮苯骨架的构建和硝基与氨基的还原反应或保护基向氨基的导入/脱离反应等进行组合而制造。
然而，实际情况为，偶氮苯类中正在研究合成方法的是键合于偶氮基(-NH＝NH-)的1,2位2个苯环的取代基的种类和位置相等的对称结构的化合物，关于2个苯环的取代基的种类和取代位置不同的化合物(非对称偶氮苯)，并不存在有关合成方法的研究的报告例。
在这种情况下，本发明人等作为聚酰亚胺光取向膜的原料，着眼于在其中一个苯环的2位具有羟甲基、烷氧基甲基、酰氧基甲基或烷氧基羰氧基甲基的4,4’-二氨基偶氮苯类(以下，将这些总称为“2-取代4,4’-二氨基偶氮苯类”)。而且，以如下为目的进行了研究：发现通过简单的方法以高纯度且有效地生成该化合物的中间体，进而，提供能够通过简单的方法有效地制造该中间体的制造方法。
发明内容
本发明人等为了解决上述问题进行了深入研究的结果获得了如下见解：在其中一个苯环的2位具有羟甲基、烷氧基甲基、酰氧基甲基或烷氧基羰氧基甲基，并且在其4位具有氨基或被特定的保护基保护的取代氨基，并且，使用在另一个苯环的4’位具有硝基或被特定的保护基保护的取代氨基的偶氮苯衍生物作为中间体，由此能够通过简单的方法以高纯度有效地生成目标2-取代4,4’-二氨基偶氮苯类。此外，还发现了，该偶氮苯衍生物通过特定的苯重氮盐与特定的苯胺衍生物的重氮偶合反应、根据需要进行脱保护反应或还原反应，能够以简单的方法有效地进行制造。本发明是鉴于这种见解而提出的，具体地具有以下结构。
[1]一种偶氮苯衍生物，其由下述通式(1)表示。
[化学式1]
通式(1)
[通式(1)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。R2表示氢原子、可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。]
[2]根据[1]所述的偶氮苯衍生物，其中，通式(1)的R1为氢原子、碳原子数1至6的无取代的烷基、碳原子数2至6的无取代的酰基或碳原子数2至6的无取代的烷氧基羰基。
[3]根据[1]或[2]所述的偶氮苯衍生物，其中，通式(1)的R2为氢原子、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-萘基甲基、钠氧基磺酰基甲基或叔丁氧基羰基。
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的偶氮苯衍生物，其中，通式(1)的R3为硝基或叔丁氧基羰基氨基。
[5]一种偶氮苯衍生物的制造方法，其中，通过使由下述通式(2a)表示的苯重氮盐与由下述通式(3a)表示的苯胺衍生物进行反应来制造由下述通式(1a)表示的偶氮苯衍生物。
[化学式2]
通式(2a)
[通式(2a)中，X-表示抗衡离子。R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。]
[化学式3]
通式(3a)
[通式(3a)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。]
[化学式4]
通式(1a)
[通式(1a)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。]
[6]一种偶氮苯衍生物的制造方法，其中，将由下述通式(1a)表示的偶氮苯衍生物中的氨基的保护基R2a进行脱保护，从而制造由下述通式(1b)表示的偶氮苯衍生物。
[化学式5]
通式(1a)
[通式(1a)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。]
[化学式6]
通式(1b)
[通式(1b)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。]
[7]一种偶氮苯衍生物的制造方法，其中，通过使由下述通式(2a)表示的苯重氮盐与由下述通式(3a)表示的苯胺衍生物进行反应来获得由下述通式(1a)表示的偶氮苯衍生物之后，将由所述通式(1a)表示的偶氮苯衍生物中的氨基的保护基R2a进行脱保护，从而制造由下述通式(1b)表示的偶氮苯衍生物。
[化学式7]
通式(2a)
[通式(2a)中，X-表示抗衡离子。R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。]
[化学式8]
通式(3a)
[通式(3a)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。]
[化学式9]
通式(1a)
[通式(1a)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。]
[化学式10]
通式(1b)
[通式(1b)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。]
[8]一种偶氮苯衍生物的制造方法，其中，通过使由下述通式(1ba)表示的偶氮苯衍生物与由下述通式(5)表示的化合物在碱的存在下进行反应，从而制造由下述通式(1bb)表示的偶氮苯衍生物。
[化学式11]
通式(1ba)
[通式(1ba)中，R1a表示氢原子。R3表示硝基、氨基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。]
[化学式12]
通式(5)
R1b-L (5)
[通式(5)中，R1b表示可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。L表示脱离基。]
[化学式13]
通式(1bb)
[通式(1bb)中，R1b表示碳原子数1至6的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。R3表示硝基、氨基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。]
[9]一种偶氮苯衍生物的制造方法，其中，通过由可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基取代由下述通式(1c)表示的偶氮苯衍生物的2位羟基的氢原子，从而制造由下述通式(1d)表示的偶氮苯衍生物。
[化学式14]
通式(1c)
[通式(1c)中，R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。R3a表示可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。]
[化学式15]
通式(1d)
[通式(1d)中，R1b表示可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。R3a表示可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。]
[10]根据[9]所述的偶氮苯衍生物的制造方法，其中，通式(1d)的R1b为可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，通过使由通式(1c)表示的化合物与由下述通式(8)、下述通式(9)或下述通式(10)表示的化合物进行反应，从而制造由通式(1d)表示的偶氮苯衍生物。
[化学式16]
通式(8)
通式(9)
通式(10)
[通式(8)、通式(9)及通式(10)中，R1ba表示可以被取代的烷基或烷氧基。R1bb表示可以被取代的烷基。]
发明效果
本发明的偶氮苯衍生物可适用于用作液晶显示器用聚酰亚胺光取向膜的制造原料的2-取代4,4’-二氨基偶氮苯类的制造中间体。并且，本发明的偶氮苯衍生物通过进行特定的苯重氮盐与特定的苯胺衍生物的反应、根据需要进行脱保护反应或还原反应，从而能够利用简单的方法有效地进行制造。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。以下所记载的构成要件的说明根据代表性实施方式和具体例进行，但本发明不限定于这些实施方式。另外，在本说明书中，使用“～”或“至”表示的数值范围是指将“～”或“至”的前后记载的数值作为下限值及上限值而包含的范围。
偶氮苯衍生物
本发明的偶氮苯衍生物具有由通式(1)表示的结构。
[化学式17]
通式(1)
本发明的由通式(1)表示的偶氮苯衍生物中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。优选为，R1表示氢原子、氟原子、氯原子等卤素原子、可以被碳原子数1～4的烷氧基取代的烷基、可以被氟原子、氯原子等卤素原子取代的酰基或可以被氟原子、氯原子等卤素原子取代的烷氧基羰基。
R1中的烷基可以为直链状、分支状、环状中的任一种。烷基的优选的碳原子数为1～6，更优选为1～4，进一步优选为1～3。作为烷基的具体例，能够例示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基等。R1中的烷基可以被卤素原子取代。作为可以在烷基上取代的卤素原子，能够列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选为氟原子。作为被卤素原子取代的烷基的具体例，能够例示2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基等。R1中的烷基可以被碳原子数1～4的烷氧基取代，在此所说的烷氧基可以为直链状、分支状中的任一种。作为烷氧基的具体例，能够例示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。R1中的烷基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基。
R1中的酰基可以为直链状、分支状、环状中的任一种。R1中的酰基可以被氟原子或氯原子等卤素原子取代。酰基的优选的碳原子数为2～6，更优选为2～4，进一步优选为2或3。作为酰基的具体例，能够例示甲酰基(formyl group)、乙酰基(acetyl group)、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基(propionyl group)、丁酰基(butyryl group)、异丁酰基(isobutyryl group)、戊酰基(valeryl group)、异戊酰基(isovaleryl group)、仲戊酰基(2-甲基丁酰基)、叔戊酰基(新戊酰基)、己酰基、异己酰基(4-甲基戊酰基)、2,2-二甲基丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、2-甲基戊酰基、2-乙基丁酰基、苯甲酰基等，优选为乙酰基(acetyl group)、丙酰基(propionyl group)。
R1中的烷氧基羰基可以为直链状、分支状、环状中的任一种。R1中的烷氧基羰基可以被氟原子或氯原子等卤素原子取代。烷氧基羰基的优选的碳原子数为2～6，更优选为2～4，进一步优选为2或3。作为烷氧基羰基的具体例，能够例示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、1-甲基丁氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、[追加例示]等，优选为甲氧基羰基、乙氧基羰基。
从能够改善最终制造的光取向膜的性能的观点考虑，R1优选为甲基、乙基、丙基、乙酰基(Acetyl group)、乙氧基羰基、氢原子。
R2表示氢原子、可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。优选为，R2表示氢原子、氟原子、氯原子等卤素原子、碳原子数1～4的烷基、可以被碳原子数1～4的烷氧基取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被氟原子、氯原子等卤素原子取代的烷氧基羰基。
R2中的芳基甲基的芳基部分可以是单环，也可以是稠环。芳基部分的优选的碳原子数为6～22，更优选为6～14，进一步优选为6～10。作为芳基部分的具体例，能够例示苯基、1-萘基、2-萘基等。R2中的芳基甲基可以被卤素原子取代，作为在此所说的卤素原子能够列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选为氟原子、氯原子。R2中的芳基甲基可以被碳原子数1～4的烷基取代，在此所说的烷基可以为直链状、分支状中的任一种。作为烷基的具体例，能够例示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。R2中的芳基甲基可以被碳原子数1～4的烷氧基取代，在此所说的烷氧基可以是直链状、分支状中的任一种。作为烷氧基的具体例，能够例示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。作为芳基甲基的具体例，能够例示4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-萘基甲基等。
作为R2能够取的碱金属氧磺酰基甲基的碱金属，能够优选地例示钠、钾。优选钠氧基磺酰基甲基。
R2中的烷氧基羰基可以为直链状、分支状、环状中的任一种，优选为分支状。R2中的烷氧基羰基可以被氟原子、氯原子等卤素原子等取代。烷氧基羰基的优选的碳原子数为2～6，更优选为4～6，进一步优选为4或5。关于烷氧基羰基的具体例，能够参考R1中的烷氧基羰基的具体例。R2中的烷氧基羰基优选为异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基，尤其优选为叔丁氧基羰基。
R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。优选为，R3表示硝基、氟原子、氯原子等卤素原子、碳原子数1～4的烷基、可以被碳原子数1～4的烷氧基取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被卤素原子取代的烷氧基羰基氨基。关于R3的氨基中的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或烷氧基羰基及它们的优选的取代基的说明和优选的范围、具体例，能够参考关于R2的相对应的记载。
R2能够取的氟原子、氯原子等卤素原子、碳原子数1～4的烷基、可以被碳原子数1～4的烷氧基取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基及可以被氟原子、氯原子等卤素原子取代的烷氧基羰基、以及R3的氨基中的氟原子、氯原子等卤素原子、碳原子数1～4的烷基、可以被碳原子数1～4的烷氧基取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基及可以被氟原子、氯原子等卤素原子取代的烷氧基羰基使用重氮偶合反应等而合成偶氮苯衍生物时、用烷基、酰基或烷氧基羰基取代2位羟基的氢原子时，作为保护氨基的保护基而发挥作用。
在以下说明中，有时将“可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基及可以被取代的烷氧基羰基”称为“规定的保护基”，有时将“可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基及可以被取代的烷氧基羰基氨基”称为“被规定的保护基保护的氨基”。
作为R1～R3的优选的组合，能够列举R1为氢原子或可以被取代的烷基、R2为氢原子、可以被取代的芳基甲基或碱金属氧磺酰基甲基、R3为硝基的组合；R1为可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基、R2为可以被取代的烷氧基羰基、R3为可以被取代的烷氧基羰基氨基的组合。
以下，例示由通式(1)表示的偶氮苯衍生物的具体例。但是，本发明中能够使用的由通式(1)表示的偶氮苯衍生物不应该由这些具体例限定地解释。
[化学式18]
[偶氮苯衍生物的用途]
将由通式(1)表示的偶氮苯衍生物作为中间体而合成4,4’-二氨基偶氮苯类，由此能够通过简单的方法以高纯度有效地制造适用于光取向膜的原料的、2位被羟甲基、烷氧基甲基、酰氧基甲基或烷氧基羰氧基甲基取代的4,4’-二氨基偶氮苯类(总称为“2-取代4,4’-二氨基偶氮苯类”)。因此，由通式(1)表示的偶氮苯衍生物可适用于2-取代4,4’-二氨基偶氮苯类的制造中间体。
具体而言，例如简单地应用已知的反应而构建偶氮苯骨架，将硝基与氨基的还原反应、保护基向氨基的导入/脱离反应等进行组合而合成如2-取代4,4’-二氨基偶氮苯类等非对称偶氮苯时，由于工序数增加、每个工序的原料及生成物的损失、杂质的混入，存在纯度和产率降低的趋势。
相对于此，在本发明中，例如由通式(1)表示的偶氮苯衍生物中，
(I)R1为可以被取代的烷基、R2为氢原子、R3为硝基的偶氮苯衍生物(例如，偶氮苯衍生物A1～A5)能够通过还原R3的硝基而转换为4,4’-二氨基-2-(烷氧基甲基)偶氮苯类。并且，
(II)在通式(1)中，R1为可以被取代的烷基、R2为规定的保护基、R3为硝基的偶氮苯衍生物(例如，偶氮苯衍生物B1～B6)将构成R2的基团转换(脱保护)为氢原子之后，能够通过还原R3的硝基而转换为4,4’-二氨基-2-(烷氧基甲基)偶氮苯类。
(III)在通式(1)中，R1及R2均为氢原子、R3为硝基的偶氮苯衍生物(例如，偶氮苯衍生物C1)中，能够通过还原R3的硝基转换为氨基而获得4,4’-二氨基-2-(羟甲基)偶氮苯类，并能够通过用烷基取代(将羟基烷基化)该R1的氢原子而生成4,4’-二氨基-2-(烷氧基甲基)偶氮苯类。
(IV)在通式(1)中，R1为氢原子、R2为规定的保护基、R3为硝基的偶氮苯衍生物(例如，偶氮苯衍生物D1、D2)中，通过将构成R2的基团转换(脱保护)为氢原子，并还原构成R3的硝基而转换为氨基，从而能够获得4,4’-二氨基-2-(羟甲基)偶氮苯类，并能够通过用烷基取代(将羟基烷基化)该R1的氢原子而生成4,4’-二氨基-2-(烷氧基甲基)偶氮苯类。
(V)在通式(1)中，R1为可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基、R2为规定的保护基、R3为被规定的保护基保护的氨基的偶氮苯衍生物(例如，偶氮苯衍生物E1、E2)中，通过将构成R2的基团转换(脱保护)为氢原子并且将R3进行脱保护而转换为氨基，从而能够获得4,4’-二氨基-2-(酰氧基甲基)偶氮苯类或4,4’-二氨基-2-(烷氧基羰氧基甲基)偶氮苯类。
并且，上述(I)、(II)的栏中记载的方法中，当使用R1为可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基的偶氮苯衍生物时，能够通过与各栏中记载的相同的操作来获得4,4’-二氨基-2-(酰氧基甲基)偶氮苯类或4,4’-二氨基-2-(烷氧基羰氧基甲基)偶氮苯类。
并且，上述(III)、(IV)的栏中记载的方法中，将与R1的氢原子所取代的取代基改变为酰基或烷氧基羰基时，能够通过与各栏中记载的相同的操作获得4,4’-二氨基-2-(酰氧基甲基)偶氮苯类或4,4’-二氨基-2-(烷氧基羰氧基甲基)偶氮苯类。
并且，上述(V)的栏中记载的方法中，当使用R1为可以被取代的烷基的偶氮苯衍生物时，能够通过与该栏中记载的相同的操作来获得4,4’-二氨基-2-(烷氧基甲基)偶氮苯类。
即，在将任一偶氮苯衍生物作为中间体而使用的情况下，能够以较少的工序数来制造目标2-取代4,4’-二氨基偶氮苯类，因此能够实现高纯度和高产率。
另外，关于将本发明的偶氮苯衍生物作为中间体而使用的2-取代4,4’-二氨基偶氮苯类的制造方法的详细内容，在后述4,4’-二氨基偶氮苯类的制造方法一栏中进行说明。在此，作为代表，将使用通式(1)的R1为氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基、R2为氢原子、R3为硝基的偶氮苯衍生物的情况、及使用R1为可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基、R2为规定的保护基、R3为被规定的保护基保护的氨基的偶氮苯衍生物的情况作为例子，但使用其他偶氮苯衍生物(R2为规定的保护基、R3为硝基的偶氮苯衍生物)作为中间体时，能够参考关于4,4’-二氨基偶氮苯类的制造方法一栏中记载的方法和偶氮苯衍生物的第1制造方法中的氨基的脱保护工序(工序1-2)的说明。
并且，以本发明的偶氮苯衍生物作为中间体而制造的2-取代4,4’-二氨基偶氮苯类适用于光取向膜的原料。即，将2-取代4,4’-二氨基偶氮苯类作为原料而制造的聚酰胺酸溶液的涂膜，通过直线偏振紫外光的照射而赋予取向性之后若对其进行加热/烧结时，在该苯环的2位上取代的烷氧基、酰基或烷氧基羰基与偶氮基进行反应而形成环状结构，成为不包含偶氮苯基的光取向膜。如此形成的光取向膜不包含偶氮苯基，因此例如用于液晶显示元件的液晶取向膜时，即使长时间暴露在强光下，也不会降低液晶显示元件的电压保持率，能够保持高显示质量。
从以高纯度获得目标4,4’-二氨基偶氮苯类，并且提高最终获得的光取向膜的品质的观点考虑，用于制造4,4’-二氨基偶氮苯类的偶氮苯衍生物的纯度优选为95％以上，更优选为98％以上，进一步优选为99％以上。
偶氮苯衍生物的制造方法
接着，对本发明的偶氮苯衍生物的制造方法(第1制造方法～第4制造方法)进行详细说明。本发明的由通式(1)表示的偶氮苯衍生物能够通过使用本发明的偶氮苯衍生物的制造方法以简单的方法有效地进行制造。
[偶氮苯衍生物的第1制造方法]
在偶氮苯衍生物的第1制造方法中，制造本发明的由通式(1)表示的偶氮苯衍生物中R2为可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基(规定的保护基)的化合物，即由下述通式(1a)表示的偶氮苯衍生物。具体而言，通过使由下述通式(2a)表示的苯重氮盐与由下述通式(3a)表示的苯胺衍生物进行反应的工序(工序1-1)来制造由通式(1a)表示的偶氮苯衍生物(1a)。
[化学式19]
在由通式(2a)表示的苯重氮盐中，X-表示抗衡离子。作为由X-表示的抗衡离子，能够例示Cl-、Br-等卤化物离子、硫酸氢根离子(HSO4 -)、硝酸根离子(NO3 -)、高氯酸根离子(ClO4 -)、四氟硼酸根离子(BF4 -)或六氟磷酸根离子(PF6 -)等。便能够简单地制备苯重氮盐(2a)的观点而言，X-优选为Cl-、Br-等卤化物离子、硫酸氢根离子(HSO4 -)。
在由通式(3a)表示的苯胺衍生物及由通式(1a)表示的偶氮苯衍生物中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。
在由通式(2a)表示的苯重氮盐及由通式(1a)表示的偶氮苯衍生物中，R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。
在此，关于R1所表示的各基团的说明和优选的范围、具体例，能够参考关于通式(1)的R1的相对应的记载，关于R2a所表示的各基团的说明和优选的范围、具体例，能够参考关于通式(1)的R2的相对应的记载，关于R3所表示的各基团的优选的范围、具体例，能够参考关于通式(1)的R3的相对应的记载。
由通式(2a)表示的苯重氮盐与由通式(3a)表示的苯胺衍生物的反应(工序1-1的反应)为重氮偶合反应，能够采用重氮偶合反应中的一般的反应条件来进行。通过在例如乙酸钠或乙酸钾等羧酸盐的存在下实施反应，能够以高产率获得作为目标产物的由通式(1a)表示的偶氮苯衍生物。在此，羧酸盐的使用量没有特别限制，能够采用重氮偶合反应中通常使用的使用量。
工序1-1的反应能够在溶剂中实施。作为溶剂，能够使用水、甲醇或乙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)等非质子性溶剂或它们的混合溶剂。
工序1-1的反应温度能够从0～50℃的范围适当地选择。反应时间根据反应温度等其他条件而不同，适合1～5小时。
通过工序1-1的反应获得的偶氮苯衍生物可以不经提纯而进行下一反应(例如下述第2制造方法)，也以在进行提纯之后进行下一反应。作为提纯方法，能够列举提取、柱色谱法、再结晶等方法。
在此，工序1-1中用作原料的由通式(2a)表示的苯重氮盐，以相对应的4-硝基苯胺作为原料，能够通过重氮盐的一般的合成方法来获得。关于重氮盐的合成方法，例如能够参考Journal of Heterocyclic Chemistry,42,781-786；2005等中记载的方法。关于由通式(3a)表示的苯胺衍生物(3a)的合成方法，能够参考下述＜苯胺衍生物的制造方法＞一栏。
[偶氮苯衍生物的第2制造方法]
在偶氮苯衍生物的第2制造方法中，制造本发明的由通式(1)表示的偶氮苯衍生物中，R2为氢原子的化合物，即由下述通式(1b)表示的偶氮苯衍生物。具体而言，通过将由下述通式(1a)表示的偶氮苯衍生物的氨基的保护基R2a转换为氢原子的(脱保护)的工序(工序1-2)来制造由下述通式(1b)表示的偶氮苯衍生物。
[化学式20]
通式(1a)的R1、R2a及R3的含义分别与偶氮苯衍生物的第1制造方法中的通式(1a)的R1、R2a及R3的含义相同，通式(1b)的R1及R3的含义分别与第1制造方法中的通式(1a)的R1及R3相同。即，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基，R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。关于这些说明和优选的范围、具体例，能够参考关于偶氮苯衍生物的第1制造方法的通式(1a)的相对应的记载。
由通式(1a)表示的偶氮苯衍生物可以为通过上述第1制造方法获得的偶氮苯衍生物，也可以为通过其他方法获得的偶氮苯衍生物，优选为通过第1制造方法获得的偶氮苯衍生物。
工序1-2的反应能够通过利用适于氨基的保护基R2a的脱保护法来以高产率制造目标的由通式(1b)表示的偶氮苯衍生物。
作为脱保护法，氨基的保护基R2a为可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基时，能够列举基于加氢分解(例如H2、Pd/C)的脱保护、氧化条件下的脱保护、强酸性条件下的脱保护等。其中，优选氧化条件下的脱保护，使用2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌(DDQ)、对氯醌、邻氯醌等醌系氧化试剂、硝酸二铵铈(IV)等氧化剂的温和的氧化条件下的脱保护不会损害由通式(1a)表示的偶氮苯衍生物的其他取代基，因此更优选。并且，强酸性条件下的脱保护能够使用三氟乙酸(TFA)或盐酸。
基于这些加氢分解、氧化条件或强酸性条件的脱保护反应能够在有机溶剂中实施。作为有机溶剂，只要是不损害反应的溶剂便能够使用，具体而言，能够例示二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂、二恶烷、四氢呋喃(THF)、二异丙醚、环戊基甲基醚等醚系溶剂。这些有机溶剂可以单独使用，也可以混合2种以上来使用。
该脱保护反应中的反应温度能够从室温至60℃的范围适当地选择，由此，能够以高产率获得作为目标产物的由通式(1b)表示的偶氮苯衍生物。反应时间根据反应温度等其他条件而不同，适合2～48小时。
并且，氨基的保护基R2a为钠氧基磺酰基甲基时，能够通过在碱性水溶液中进行水解来轻松地将保护基R2a进行脱保护。作为用于脱保护的碱，能够例示碱金属氢氧化物、碱土类金属氢氧化物。其中，就廉价且以高产率获得由通式(1b)表示的偶氮苯衍生物的观点而言，优选使用氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物。
基于碱水解的脱保护反应能够在水溶液中实施，也可以在甲醇或乙醇、THF等与水均匀地混合的有机溶剂与碱性水溶液的混合溶剂中或在甲苯或二甲苯、二氯甲烷等不与水混合的双层体系中实施。
该脱保护反应中的反应温度能够从室温至溶剂回流温度的范围适当地选择，由此，能够以高产率获得作为目标产物的由通式(1b)表示的偶氮苯衍生物。反应时间根据反应温度等其他条件而不同，适合1～3小时。
并且，氨基的保护基R2a为烷氧基羰基时，能够通过酸处理而轻松地将保护基R2a进行脱保护。作为用于脱保护的酸，能够例示TFA或盐酸。
基于酸处理的脱保护反应能够在有机溶剂中实施。作为有机溶剂，只要为不损害反应的溶剂便能够使用，具体而言，能够例示二氯甲烷或氯仿等卤素系溶剂、二恶烷、四氢呋喃(THF)、二异丙醚、环戊基甲基醚等醚系溶剂。这些有机溶剂可以单独使用，也可以混合2种以上来使用。
该脱保护反应中的反应温度能够从室温至溶剂的加热回流温度的范围适当地选择，由此，能够以高产率获得作为目标产物的由通式(1b)表示的偶氮苯衍生物。反应时间根据反应温度等其他条件而不同，适合2～24小时。
[偶氮苯衍生物的第3制造方法]
在偶氮苯衍生物的第3制造方法中，制造本发明的由通式(1)表示的偶氮苯衍生物中，R1为可以被取代的烷基且R2为氢原子的化合物，即由下述通式(1bb)表示的偶氮苯衍生物。具体而言，通过使由下述通式(1ba)表示的偶氮苯衍生物与由下述通式(5)表示的化合物在碱的存在下进行反应的工序(工序2-1)来制造由下述通式(1bb)表示的偶氮苯衍生物。
[化学式21]
通式(1ba)的R1a表示氢原子。
通式(5)及通式(1bb)的R1b表示可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。
通式(1ba)及通式(1bb)的R3表示硝基、氨基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。
在此，关于R1b所表示的各基团的说明和优选的范围、具体例，能够参考关于通式(1)的R1的相对应的记载，关于R3所表示的各基团的说明和优选的范围、具体例，能够参考关于通式(1)的R3的相对应的记载。
通式(5)的L表示脱离基。作为通式(5)的L所表示的脱离基，能够列举溴原子或碘原子等卤素原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等磺酰氧基。
由通式(1ba)表示的偶氮苯衍生物与由通式(5)表示的化合物的反应(工序2-1)在碱的存在下实施。作为碱，能够例示氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐、氢化钠等碱金属氢化物、甲醇钠或乙醇钠等碱金属醇盐、四丁基氢氧化铵等。碱的使用量并无特别限制，相对于作为原料的由通式(1ba)表示的偶氮苯衍生物使用1～5摩尔当量即可。
工序2-1的反应能够在溶剂中实施。作为溶剂，只要为不损害反应的溶剂便能够使用，例如能够例示二乙基醚、二异丙醚、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、二恶烷等醚系溶剂、乙腈、丙腈等腈系溶剂、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等芳香族系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺系溶剂、二甲基亚砜(DMSO)、水等。这些溶剂可以单独使用或或混合2种以上来使用。
工序2-1的反应温度能够从室温至使用的溶剂的回流温度的范围适当地选择。反应时间根据反应温度等其他条件而不同，适合1～24小时。
[偶氮苯衍生物的第4制造方法]
在偶氮苯衍生物的第4制造方法中，制造本发明的由通式(1)表示的偶氮苯衍生物中R1为氢原子、R2为可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基(规定的保护基)、R3为可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基(被规定的保护基保护的氨基)的化合物，即由下述通式(1c)表示的偶氮苯衍生物；R1为可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基、R2为规定的保护基、R3为被规定的保护基保护的氨基的化合物，即由下述通式(1d)表示的偶氮苯衍生物。具体而言，通过在由下述式(4c)表示的4,4’-二氨基-2-(羟甲基)-偶氮苯的氨基中导入规定的保护基来制造由下述通式(1c)表示的化合物的工序(工序7-1)、用可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基取代由下述通式(1c)表示的化合物的羟甲基的氢原子的工序(工序7-2)来制造由下述通式(1d)表示的偶氮苯衍生物。
[化学式22]
通式(1d)的R1b表示可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。
通式(1c)及通式(1d)的R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。
通式(1c)及通式(1d)的R3a表示可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。
在此，关于R1b所表示的各基团的说明和优选的范围、具体例，能够参考关于通式(1)的R1的相对应的记载，关于R2a所表示的各基团的说明和优选的范围、具体例，能够参考关于通式(1)的R2的相对应的记载，关于R3a所表示的各基团的说明和优选的范围、具体例，能够参考关于通式(1)的R3的相对应的记载。
由式(4c)表示的4,4’-二氨基-2-(羟甲基)-偶氮苯可以为通过后述4,4’-二氨基偶氮苯类的第1制造方法获得的偶氮苯衍生物，也可以为通过其他方法获得的偶氮苯衍生物，优选为通过后述4,4’-二氨基偶氮苯类的第1制造方法获得的偶氮苯衍生物。
在工序7-1中，例如，通式(1c)的R2a为烷氧基羰基、R3a为烷氧基羰基氨基的偶氮苯衍生物能够通过使由下述式(4c)表示的4,4’-二氨基-2-(羟甲基)-偶氮苯与由下述通式(7)表示的碳酸酯进行反应来获得。
[化学式23]
通式(7)中，R23a表示可以被取代的烷基。R23a中的烷基可以为直链状、分支状、环状中的任一种，优选为分支状。烷基的优选的碳原子数为1～5，更优选为3～5，进一步优选为3或4。作为烷基的具体例，能够例示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基等，优选为异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，尤其优选为叔丁基。
由通式(4c)表示的偶氮苯衍生物与由通式(7)表示的化合物的反应(工序7-1)为氨基的保护。在工序7-1中使用的由通式(7)表示的碳酸酯的使用量没有特别限制，相对于作为原料的由通式(4c)表示的偶氮苯衍生物使用2～5摩尔当量即可。
工序7-1的反应能够在有机溶剂中实施。作为有机溶剂，只要是不损害反应的溶剂则没有特别限定，例如，能够例示二氯甲烷或氯仿等卤素系溶剂、二恶烷、THF、二异丙醚、环戊基甲基醚等醚系溶剂、苯或甲苯等芳香族有机溶剂、DMF、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺系溶剂。这些有机溶剂可以单独使用，也可以混合2种以上来使用。其中，就以高产率获得由通式(1c)表示的偶氮苯衍生物的观点而言，优选二恶烷、THF、二异丙醚、环戊基甲基醚等醚系溶剂。这些有机溶剂可以单独使用1种，也可以混合2种以上来使用。
并且，工序7-1的反应能够在碱的存在下促进反应。作为碱，能够例示三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺等叔胺、吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)等芳香族胺、氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐、氢化钠等碱金属氢化物、甲醇钠或乙醇钠等碱金属醇盐、四丁基氢氧化铵等。其中，就以高产率获得由通式(1c)表示的偶氮苯衍生物的观点考虑，优选三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺等叔胺。碱的使用量没有特别限制，相对于由通式(4c)表示的偶氮苯衍生物使用1～2摩尔当量即可。
由于工序7-1的反应温度能够从0℃至使用的溶剂的回流温度的范围适当地选择且可获得高产率，优选一边控制温度使其成为40至60℃，一边进行反应。反应时间根据反应温度等其他条件而不同，适合2～24小时。
通过工序7-1的反应获得的偶氮苯衍生物可以不经提纯而进行下一反应，也可以在进行提纯之后进行下一反应。作为提纯方法，能够列举提取、柱色谱法、再结晶等方法。
在工序7-2中，利用可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基取代由通式(1c)表示的偶氮苯衍生物的2位羟基的氢原子来制造由通式(1d)表示的偶氮苯衍生物。通式(1d)的R1b为酰基的偶氮苯衍生物能够通过由通式(1c)表示的偶氮苯衍生物与由下述通式(8)表示的羧酸酐的反应来获得，通式(1d)的R1b为烷氧基羰基的偶氮苯衍生物能够通过由通式(1c)表示的偶氮苯衍生物与由下述通式(9)表示的氯甲酸酯的反应来获得。
[化学式24]
通式(8)、通式(9)及通式(10)中，R1ba表示可以被取代的烷基或烷氧基。R1ba中的烷基可以为直链状、分支状、环状中的任一种。烷基的优选的碳原子数为1～5，更优选为1～3，进一步优选为1或2。关于烷基的具体例，能够参考R23a中的烷基的具体例。R1ba中的烷基优选为甲基、乙基。并且，关于工序7-2，还能够参考关于上述偶氮苯衍生物的第3制造方法中的工序2-1的记载。R1ba中的烷氧基的优选的碳原子数为1～5，更优选为1～3，进一步优选为1或2。R1ba中的烷氧基优选为甲氧基、乙氧基。R1bb表示可以被取代的烷基。R1bb中的烷基可以为直链状、分支状、环状中的任一种。烷基的优选的碳原子数为1～5，更优选为1～3，进一步优选为1或2。关于烷基的具体例，能够参考R23a中的烷基的具体例。R1ba中的烷基优选为甲基、乙基。
由通式(1c)表示的偶氮苯衍生物与由通式(8)、通式(9)及通式(10)表示的化合物的反应(工序7-2)为羟基的酰化及烷氧羰基化。工序7-2中使用的由通式(8)、通式(9)及通式(10)表示的羧酸酐、氯甲酸酯、碳酸酯的使用量没有特别限制，相对于作为原料的由通式(1c)表示的偶氮苯衍生物，使用1～3摩尔当量即可。
工序7-2的反应能够在有机溶剂中实施。作为有机溶剂，只要是不损害反应的溶剂则没有特别限定，例如，能够例示二氯甲烷或氯仿等卤素系溶剂、二恶烷、THF、二异丙醚、环戊基甲基醚等醚系溶剂、苯、甲苯等芳香族有机溶剂、DMF或N,N-二甲基乙酰胺等酰胺系溶剂。这些有机溶剂可以单独使用，也可以混合2种以上来使用。其中，就以高产率获得由通式(1d)表示的偶氮苯衍生物的观点而言，优选二恶烷、THF、二异丙醚、环戊基甲基醚等醚系溶剂。这些有机溶剂可以单独使用1种，也可以混合2种以上来使用。
并且，工序7-2的反应更优选在碱的存在下进行。由此，能够促进反应。作为碱，能够例示三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺等叔胺、吡啶、DMAP等芳香族胺、氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐、氢化钠等碱金属氢化物、甲醇钠或乙醇钠等碱金属醇盐、四丁基氢氧化铵等。其中，就以高产率获得由通式(1d)表示的偶氮苯衍生物的观点考虑，优选将吡啶和DMAP组合而使用。碱的使用量没有特别限制，相对于由通式(1c)表示的偶氮苯衍生物使用1～3摩尔当量即可。
由于工序7-2的反应温度能够从0℃至使用的溶剂的回流温度的范围适当地选择且可获得高产率，因此优选一边控制温度使其成为40至60℃，一边进行反应。反应时间根据反应温度等其他条件而不同，适合2～12小时。
通过工序7-2的反应获得的偶氮苯衍生物可以不经提纯而进行下一反应，也可以在进行提纯之后进行下一反应。作为提纯方法，能够列举提取、柱色谱法、再结晶等方法。
[偶氮苯衍生物的提纯]
通过上述第1制造方法～第4制造方法制造的偶氮苯衍生物具有高纯度，因此可以不经提纯而用于制造4,4’-二氨基偶氮苯类，也可以根据需要进行进一步的提纯。例如，还优选为，以排除偶氮苯衍生物的制造品中包含的微量的金属、降低制造品的着色为目的，在最终阶段或一系列的制造工序的中途工序进行提纯。作为去除微量的金属的方法，能够列举通过水、酸或碱性水的清洗，尤其优选使用纯水清洗、稀盐酸清洗、稀硫酸清洗、碳酸氢钠水清洗、苛性钠水清洗等。作为降低着色的方法，能够列举单体或酸盐的再结晶、柱色谱法、活性炭吸附处理等。对色谱法优选使用硅胶、氧化铝、沸石等吸附剂。此外，可以通过硅胶柱色谱法、再结晶、活性炭处理等通常的方法对通过反应而最终获得的产物进行提纯。
苯胺衍生物的制造方法
接着，在上述偶氮苯衍生物的第1制造方法中，对用于制造由通式(1a)表示的偶氮苯衍生物的由通式(3a)表示的苯胺衍生物的制造方法进行说明。
[苯胺衍生物的第1制造方法]
在苯胺衍生物的第1制造方法中，制造由通式(3a)表示的苯胺衍生物中R2a为可以被取代的芳基甲基的化合物，即由下述通式(3aa)表示的苯胺衍生物。具体而言，通过使由下述通式(3)表示的苯胺衍生物与由下述通式(6)表示的芳族醛进行反应，依次进行合成由下述通式(3b)表示的苯胺衍生物的工序(工序3-1)及对合成后的由通式(3b)表示的苯胺衍生物进行还原，从而制造由通式(3aa)表示的苯胺衍生物的工序(工序3-2)。
[化学式25]
在通式(3)、(3b)及(3aa)中，R1的含义与偶氮苯衍生物的第1制造方法中的通式(1a)的R1的含义相同。即，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。关于其说明和优选的范围、具体例，能够参考关于偶氮苯衍生物的第1制造方法的通式(1a)的相对应的记载。
在通式(3b)、(3aa)及(6)中，R2aa表示可以被取代的芳基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。
工序3-1的反应为由通式(3)表示的苯胺衍生物与由通式(6)表示的芳族醛的稠合反应。工序3-1中使用的由通式(6)表示的芳族醛的使用量没有特别限制，相对于作为原料的由通式(3)表示的苯胺衍生物，使用1～1.5摩尔当量即可。
工序3-1的反应能够在有机溶剂中实施。作为有机溶剂，只要是不损害反应的溶剂则没有特比限定，例如，能够例示苯、甲苯等芳香族有机溶剂、甲醇、乙醇或异丙醇等醇系溶剂等。其中，就以高产率获得由通式(3b)表示的苯胺衍生物的观点而言，优选甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂。这些有机溶剂可以单独使用1种，也可以混合2种以上来使用。
并且，工序3-1的反应更优选在酸的存在下进行。由此，能够促进反应。作为酸，能够例示乙酸、氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等羧酸、对甲苯磺酸等磺酸、盐酸、硫酸等无机酸。
由于工序3-1的反应温度能够从室温至使用的溶剂的回流温度的范围适当地选择且可获得高产率，因此优选一边控制温度使其成为溶剂的回流温度一边进行反应。反应时间根据反应温度等其他条件而不同，适合2～15小时。
通过工序3-1的反应获得的苯胺衍生物可以不经提纯而进行下一反应，也可以在进行提纯之后进行下一反应。作为提纯方法，能够列举提取、柱色谱法、再结晶等方法。
例如，如Journal of Organic Chemistry,55,2034-2044；1990、Journal ofOrganic Chemistry,37,1673-1674；1972所记载，工序3-2中的由通式(3b)表示的苯胺衍生物的还原能够使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、二甲胺硼烷、2-甲基吡啶硼烷等还原剂进行，也可以使用其他已知的还原方法。还原剂的使用量没有特别限制，相对于由通式(3b)表示的苯胺衍生物，使用1～1.5摩尔当量即可。
工序3-2的反应能够在有机溶剂中实施。作为有机溶剂，只要不损害反应的溶剂则没有特别限定，例如，能够例示甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等非质子性溶剂等。就以高产率获得目标的由通式(3aa)表示的苯胺衍生物的观点而言，优选甲醇、乙醇或异丙醇。这些溶剂可以使用1种，也可以混合2种以上来使用。
由于工序3-2的反应温度能够从室温至使用的溶剂回流温度的范围适当地选择且可获得高产率，因此优选一边控制温度使其成为溶剂的回流温度一边进行反应。反应时间根据反应温度等其他条件而不同，适合1～48小时。
通过工序3-2的反应获得的苯胺衍生物可以不经提纯而进行下一反应(偶氮苯衍生物的第1制造方法)，也可以在进行提纯之后进行下一反应。作为提纯方法，能够列举提取、柱色谱法、再结晶等方法。
[苯胺衍生物的第2制造方法]
在苯胺衍生物的第2制造方法中，制造由通式(3a)表示的苯胺衍生物中R2a为碱金属氧磺酰基甲基的化合物，即由下述通式(3ab)表示的苯胺衍生物。具体而言，通过使由下述通式(3)表示的苯胺衍生物与甲醛及亚硫酸氢碱金属进行反应的工序(工序4-1)来制造由下述通式(3ab)表示的苯胺衍生物。
[化学式26]
在通式(3)及(3ab)中，R1的含义与偶氮苯衍生物的第1制造方法中的通式(1a)的R1的含义相同。即，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。关于该说明和优选的范围、具体例，能够参考关于偶氮苯衍生物的第1制造方法的通式(1a)的相对应的记载。M表示钠或钾等碱金属。
通式(3ab)中，R2ab表示碱金属氧磺酰基甲基。
工序4-1的反应为将碱金属氧磺酰基甲基加成到苯胺衍生物的反应，例如能够参考将Journal of Photochemistry and Photobiology A：Chemistry,185,338-344；2007、Journal of the American Chemical Society,135,9777-9784；2013等中记载的碱金属氧磺酰基甲基加成到苯胺或苯胺衍生物的方法来进行。
在工序4-1中，代替甲醛，还能够使用由多种甲醛聚合而成的三恶烷或多聚甲醛。并且，可以使用甲醛的水溶液，所谓的福尔马林。福尔马林的浓度没有特别限制，就易于获得且易于处理的观点而言，优选市售的37％福尔马林。甲醛的使用量没有特别限制，例如相对于成为原料的由通式(3)表示的苯胺衍生物，使用1～1.5摩尔当量即可。
作为工序4-1中使用的亚硫酸氢碱金属，能够例示亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾等。例如，可以以固体的状态使用市售的亚硫酸氢钠等，也可以用作水溶液。亚硫酸氢碱金属的使用量没有特别限制，相对于成为原料的由通式(3)表示的苯胺衍生物(3)，使用1～2摩尔当量即可。
并且，代替工序4-1中使用的甲醛及亚硫酸氢碱金属，可以使用市售的羟基甲磺酸碱金属，但从抑制制造成本的观点考虑，优选组合甲醛及亚硫酸氢碱金属而使用。羟基甲磺酸碱金属的使用量没有特别限制，相对于成为原料的由通式(3)表示的苯胺衍生物(3)，使用1～1.5摩尔当量即可。
工序4-1的反应能够在水溶液中实施。
反应温度能够在室温至100℃的范围内适当地选择。反应时间根据反应温度等其他条件而不同，适合1～3小时。
通过工序4-1的反应获得的苯胺衍生物可以不经提纯而进行下一反应(偶氮苯衍生物的第1制造方法)，也可以在进行提纯之后进行下一反应。作为提纯，能够列举提取、柱色谱法、再结晶等方法。
4,4’-二氨基偶氮苯类的制造方法
接着，以将由通式(1b)或通式(1d)表示的偶氮苯衍生物用作中间体的情况为例，对使用由通式(1)表示的偶氮苯衍生物作为中间体的4,4’-二氨基偶氮苯类的制造方法进行说明。
[4,4’-二氨基偶氮苯类的第1制造方法]
在4,4’-二氨基偶氮苯类的第1制造方法中，通过将作为中间体的由下述通式(1b)表示的偶氮苯衍生物的硝基经还原反应转换为氨基的工序(工序5-1)来制造由下述通式(4)表示的4,4’-二氨基偶氮苯类。
[化学式27]
通式(1b)及(4)的R1的含义与偶氮苯衍生物的第2制造方法中的通式(1b)的R1的含义相同。即，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。关于该说明和优选的范围、具体例，能够参考关于偶氮苯衍生物的第2制造方法的通式(1b)的相对应的记载。
在工序5-1中进行的硝基的还原能够利用各种还原法，即，通过将硫化钠等硫化物、连二亚硫酸钠等无机盐等用作还原剂的试剂进行的还原、在氢气气氛下使用Pd/C催化剂、雷尼镍等进行还原的接触还原、在盐酸、乙酸等酸的存在下使用铁、锌或氯化锡等进行还原的金属还原等，能够在抑制偶氮键的还原的同时还原硝基，因此优选使用硫化物等还原剂进行的、通过试剂进行的还原。关于通过试剂进行的还原的具体条件，例如，能够参考日本特开2014-12218号公报、日本特开2014-055123号公报等记载。
作为还原剂的硫化物没有特别限定，能够使用氢硫化物、硫化物、二硫化物及多硫化物中的任一种。具体而言，例如，作为氢硫化物，可列举氢硫化钠、氢硫化钾、氢硫化铵等，作为硫化物，可列举硫化钠、硫化钾、硫化铵等。这些可以是酸酐或可以含有结晶水。作为二硫化物，可列举二硫化钠、二硫化钾、二硫化铵等，作为多硫化物，可列举三硫化钠、三硫化钾、三硫化铵、四硫化钠、四硫化钾、四硫化铵等。二硫化物及多硫化物可以使用市售的硫化物，也可以使用由硫化物和硫制备而成的硫化物。这些硫化物可以单独使用1种，也可以组合2种以上来使用。
关于作为还原剂的硫化物的使用量没有特别限制，相对于作为原料的由通式(1b)表示的偶氮苯衍生物，以硫原子换算计优选2.5～10摩尔当量，更优选2.5～5摩尔当量。硫化物优选用作水溶液，该硫化物水溶液的浓度优选10％～40％，更优选18％～28％。
工序5-1的反应还能够在不损害反应的有机溶剂中实施。作为有机溶剂，可列举甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇系溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃系溶剂；氯苯、邻二氯苯等卤代芳香烃系溶剂；二乙醚、二异丙醚、二丁醚等醚系溶剂。这些有机溶剂可以单独使用1种，也可以混合2种以上来使用。
工序5-1的反应温度能够从50℃至150℃的范围适当地选择，优选选自90℃至110℃的范围。反应时间根据反应温度等其他条件而不同，例如适合设为0.5～2小时的范围。
通过第1制造方法获得的由通式(4)表示的4,4’-二氨基偶氮苯类还优选进行提纯。例如，通过提取或清洗等常用的后处理方法去除过量的硫化物等，由此能够有效地隔离4,4’-二氨基偶氮苯类。并且，还能够通过硅胶柱色谱法、再结晶、活性炭处理等通常的方法进行提纯。
[4,4’-二氨基偶氮苯类的第2制造方法]
4,4’-二氨基偶氮苯类的第2制造方法中，通过第1制造方法获得的4,4’-二氨基偶氮苯类中，将R1为氢原子的化合物的羟基转换为烷氧基，从而制造在2位具有烷氧基甲基的4,4’-二氨基偶氮苯类。具体而言，通过使由下述通式(4a)表示的4,4’-二氨基偶氮苯类在碱的存在下与由下述通式(5)表示的化合物进行反应的工序(工序6-1)来制造由下述通式(4b)表示的4,4’-二氨基偶氮苯类。
[化学式28]
通式(4a)的R1a表示氢原子。
通式(4b)及(5)的R1b表示可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。关于R1b所表示的各基团的说明和优选的范围、具体例，能够参考关于通式(1)的R1的相对应的记载。
通式(5)的L表示脱离基。作为由L表示的脱离基，能够例示溴原子或碘原子等卤素原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等磺酰氧基。
工序6-1的反应在碱的存在下实施。作为碱，能够例示氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐、氢化钠等碱金属氢化物、甲醇钠或乙醇钠等碱金属醇盐、四丁基氢氧化铵等。碱的使用量没有特别限制，相对于作为原料的由通式(4a)表示的偶氮苯衍生物使用1～5摩尔当量即可。
工序6-1的反应能够在溶剂中实施。作为溶剂，只要是不损害反应的溶剂便能够使用，例如，能够例示二乙醚、二异丙醚、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、二恶烷等醚系溶剂、乙腈、丙腈等腈系溶剂、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等芳香族系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺系溶剂、二甲基亚砜(DMSO)、水等。这些溶剂可以单独使用也可以混合2种以上来使用。
由于工序6-1的反应温度能够从室温至使用的溶剂的回流温度的范围适当地选择，且可获得高产率，因此优选一边控制温度使其成为溶剂回流温度一边实施反应。反应时间根据反应温度等其他条件而不同，适合1～24小时。
还优选对通过第2制造方法而获得的由通式(4b)表示的4,4’-二氨基偶氮苯类进行提纯。该4,4’-二氨基偶氮苯类能够通过硅胶柱色谱法、再结晶、活性炭处理等通常的方法进行提纯。
[4,4’-二氨基偶氮苯类的第3制造方法]
在4,4’-二氨基偶氮苯类的第3制造方法中，通过将作为中间体的由下述通式(1d)表示的偶氮苯衍生物的保护基进行脱保护的工序(工序8-1)来制造由下述通式(4b)表示的4,4-二氨基偶氮苯类。
[化学式29]
通式(1d)及通式(4b)的R1b表示可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基。
通式(1d)的R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基。
通式(1d)的R3a表示可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。
在此，关于R1b所表示的各基团的说明和优选的范围、具体例，能够参考关于通式(1)的R1的相对应的记载，关于R2a所表示的各基团的说明和优选的范围、具体例，能够参考关于通式(1)的R2的相对应的记载，关于R3a所表示的各基团的说明和优选的范围、具体例，能够参考关于通式(1)的R3的相对应的记载。
关于在工序8-1中进行的脱保护法，能够参考关于[偶氮苯衍生物的第2制造方法]一栏中的工序1-2的记载。
实施例
以下，列举实施例、参考例及比较例具体地说明本发明，但本发明的解释并不限定于这些实施例。例如，以下实施例中所示的材料、使用量、比例、处理内容、处理步骤等只要不脱离本发明的宗旨，则能够适当地改变。
[1]偶氮苯衍生物的制造例1
在以下实施例1、2中，保护氨基而制造偶氮苯衍生物B1(实施例1)，并通过将该偶氮苯衍生物B1的氨基的保护基进行脱保护而制造了偶氮苯衍生物A1(实施例2)。
并且，在实施例3中，保护氨基而制造偶氮苯衍生物B4，并通过将该偶氮苯衍生物B4的氨基的保护基进行脱保护而制造了偶氮苯衍生物A1。
苯胺衍生物1的合成
在此，在实施例1中，合成了用作偶氮苯衍生物B1的原料的苯胺衍生物1。
[化学式30]
在氩气氛下，在3-硝基苯甲醇(50.0g，326mmol)的二氯甲烷(1L)溶液中，在冰冷下(冰浴)添加三乙胺(49.5g，489mmol)及甲磺酰氯(41.1g，359mmol)，搅拌1小时后，添加了饱和氯化铵水溶液。在该反应溶液中使用乙酸乙酯(150mL)进行3次提取，并使用饱和盐水清洗了合并而成的有机层。用硫酸镁干燥有机层之后，通过浓缩获得了甲磺酸3-硝基苄基的粗产物。
在所获得的甲磺酸3-硝基苄基的粗产物中添加乙醇(500mL)，并在室温下滴加了乙醇钠(18.5g，342mmol)的乙醇(200mL)溶液之后，将其加热回流了20小时。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，并添加了饱和氯化铵水溶液。通过过滤去除了析出的不溶物之后，在减压下浓缩了母液。在所获得的浓缩物中使用乙酸乙酯(150mL)进行3次提取，并使用饱和盐水清洗了合并而成的有机层。使用无水硫酸钠干燥了有机层之后，通过浓缩获得了粗产物。将己烷:乙酸乙酯＝100:0～83:17的溶剂(单独的己烷或己烷与乙酸乙酯的混合溶剂)用作洗脱液通过硅胶柱色谱法提纯该粗产物，以产量56.4g、产率94％获得了乙基(3-硝基苄基)醚的淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.22(m,1H),8.14(m,1H),7.68(m,1H),7.52(m,1H),4.59(s,2H),3.60(q,J＝7.0Hz,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H).
[化学式31]
在氩气氛下，在乙基(3-硝基苄基)醚(36.2g，200mmol)的甲醇(200mL)溶液中添加氯化铵(53.5g，1.00mol)的水(460mL)溶液和还原铁(33.5g，600mmol)，并在90℃的油浴中搅拌了4.5小时。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，通过硅藻土过滤去除了不溶物。浓缩了母液之后，使用乙酸乙酯(300mL)进行3次提取，并使用饱和盐水清洗了合并而成的有机层。使用无水硫酸钠干燥了有机层之后，通过在减压下进行浓缩而获得了粗产物。将己烷:乙酸乙酯＝95:5～60:40的混合溶剂用作洗脱液并通过柱色谱法提纯该粗产物，由此以产量25.2g、产率83％获得了3-(乙氧基甲基)苯胺。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.12(m,1H),6.73-6.61(m,2H),6.60(m,1H),4.42(s,2H),3.65(brs,2H),3.53(q,J＝7.0Hz,2H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H).
[化学式32]
在氩气氛下，在3-(乙氧基甲基)苯胺(30.0g，198mmol)的异丙醇(300mL)溶液中添加氯乙酸(374mg，3.96mmol)和4-甲氧基苯甲醛(25.3mL，208mmol)，一边进行搅拌一边加热回流14小时之后，添加氯乙酸(1.50g，15.8mmol)，进一步一边搅拌2小时一边进行了加热回流。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，并通过在减压下进行浓缩而获得了3-(乙氧基甲基)-N-(4-甲氧基苯亚甲基)苯胺的粗产物。
将所获得的3-(乙氧基甲基)-N-(4-甲氧基苯亚甲基)苯胺的粗产物溶解于乙醇(200mL)中，将该溶液进行冰冷之后，分少量添加了硼氢化钠(7.49g，198mmol)。将反应溶液在室温下搅拌了3小时之后，进一步加热回流了12小时。反应结束后，将反应溶液进行冰冷，缓慢地添加水(200mL)，并在减压下进行了浓缩。在所获得的反应溶液中使用氯仿(250mL)进行3次提取，并使用水及饱和盐水清洗了合并而成的有机层。使用无水硫酸钠干燥有机层之后，在减压下进行浓缩，将己烷:乙酸乙酯＝94:6～73:27的混合溶剂用作洗脱液并通过柱色谱法提纯了所获得的粗产物。通过以上工序，以产量45.6gg、产率：85％获得了3-(乙氧基甲基)-N-(4-甲氧基苄基)苯胺(苯胺衍生物1)的黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(m,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.71-6.63(m,2H),6.55(m,1H),4.43(s,2H),4.26(s,2H),3.95(brs,1H),3.80(s,2H),3.51(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H).
(实施例1)偶氮苯衍生物B1的制造
在本实施例中，通过使由4-硝基苯胺生成的苯重氮盐1与合成后的苯胺衍生物1进行反应而制造了偶氮苯衍生物B1。
[化学式33]
在4-硝基苯胺(15.1g，109mmol)、乙酸(140mL)及丙酸(72mL)的混合溶液中，在冰冷下(冰浴)添加了硫酸(20mL)。接着，在该溶液中，在冰冷下(冰浴)下缓慢地添加亚硝酸钠(9.04g，131mmol)的水(24mL)的溶液，并搅拌了5分钟后，添加尿素(2.16g，36.0mmol)，进一步搅拌5分钟，从而制备了4-硝基苯重氮硫酸盐(苯重氮盐1)的水溶液。
将所获得的4-硝基苯重氮硫酸盐的水溶液一边进行搅拌一边缓慢地添加到冰冷的3-(乙氧基甲基)-N-(4-甲氧基苄基)苯胺(苯胺衍生物1：29.7g，109mmol)的乙醇(200mL)的溶液中。将反应溶液在冰冷下(冰浴)下搅拌了3小时后，添加了氢氧化钠(40g)的水(200mL)溶液。在减压下浓缩反应混合物之后，使用乙酸乙酯(300mL)进行3次提取，并使用水及饱和盐水清洗了合并而成的有机层。使用无水硫酸钠干燥有机层后，通过在减压下进行浓缩以产量42.9g获得了粗糙的2-(乙氧基甲基)-4-(4-甲氧基苄氨基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物B1)的紫色固体。所获得的2-(乙氧基甲基)-4-(4-甲氧基苄氨基)-4’-硝基偶氮苯无需提纯便能够用于下一反应。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.33(d,J＝9.1Hz,2H),7.89(d,J＝9.1Hz,2H),7.79(m,1H),7.32-7.27(m,2H),6.93-6.88(m,3H),6.57(m,1H),5.08(s,2H),4.68(brs,1H),4.40(s,2H),3.82(s,3H),3.66(q,J＝7.0Hz,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H).
(实施例2)偶氮苯衍生物A1的制造
在本实施例中，将在实施例1中制造的偶氮苯衍生物B1的氨基的保护基进行脱保护而制造了偶氮苯衍生物A1。
[化学式34]
在2-(乙氧基甲基)-4-(4-甲氧基苄氨基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物B1：42.9g，102mmol)的二氯甲烷(600mL)溶液中添加水(380mL)和DDQ(23.6g，104mmol)，并在室温下搅拌了3个半小时。反应结束后，在反应混合物中添加氯仿(200mL)之后，进行硅藻土过滤，去除了不溶物。在母液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，分离了有机层和水层。在水层中使用氯仿(200mL)进行3次提取，并且使用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和盐水依次清洗了合并而成的有机层。使用无水硫酸钠干燥有机层，并通过在减压下进行浓缩以产量30.6g获得了4-氨基-2-(乙氧基甲基)-4-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物A1)的紫色固体。所获得的4-氨基-2-(乙氧基甲基)-4’-硝基偶氮苯无需提纯便能够用于下一反应。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.34(d,J＝9.1Hz,2H),7.90(d,J＝9.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),6.61(dd,J＝8.8and 2.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.25(brs,2H),3.69(q,J＝7.0Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
(实施例3)偶氮苯衍生物B4的制造、基于A1的其他工序的制造
在本实施例中，通过使由4-硝基苯胺生成的苯重氮盐2与由利用苯胺衍生物1的合成栏中记载的方法制备的3-(乙氧基甲基)苯胺合成的苯胺衍生物7进行反应而获得偶氮苯衍生物B4，接着将偶氮苯衍生物B4的氨基的保护基进行脱保护，从而制造了偶氮苯衍生物A1。
[化学式35]
在4-硝基苯胺(13.8g，100mmol)的水(100mL)悬浮液中，在室温下一边进行搅拌一边添加浓盐酸(24mL)，并且在0℃的冰浴中进行了冷却。接着，一边在冰浴中进行冷却，一边在反应溶液中滴加了亚硝酸钠(6.90g，100mmol)的水(33mL)溶液之后，在0℃下搅拌30分钟，由此获得了4-硝基苯重氮氯化物(苯重氮盐2)的水溶液。将该水溶液的总量用于下一反应。
在具备机械搅拌器的1L可分离式烧瓶中添加3-(乙氧基甲基)苯胺(15.1g，100mmol)、甲醛亚硫酸氢钠(13.8g，100mmol)、水(23.5mL)，并通过在70℃下剧烈搅拌1小时来合成苯胺衍生物7，在0℃的冰浴中进行了冷却。冷却后，添加水(150mL)，并且在0℃下经5分钟滴加了预先制备的4-硝基苯重氮氯化物(苯重氮盐2)的水溶液。一边将反应混合物逐渐升温至室温一边搅拌了3小时。
将含有所获得的偶氮苯衍生物B4的反应溶液在0℃的冰浴中进行冷却之后，添加甲苯(150mL)和48％氢氧化钠水溶液(55.2mL，1.00mol)，并使其升温至70℃，搅拌了2小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，并添加蒸馏水(600mL)，使用乙酸乙酯(600mL)进行了提取。使用水(300mL)清洗可有机层之后，使用无水硫酸钠进行干燥，通过蒸发器进行减压浓缩，以产量26.4g获得了粗糙的4-氨基-2-(乙氧基甲基)-4-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物A1)的紫色固体。NMR光谱如实施例2所记载。
[2]偶氮苯衍生物的制造例2
在以下实施例4、5中，保护氨基而制造偶氮苯衍生物B3(实施例4)，并通过将该偶氮苯衍生物B3的氨基的保护基进行脱保护而制造了偶氮苯衍生物A3(实施例5)。
并且，在实施例6中，改变了用于氨基的脱保护的氢氧化钠的使用量，除此以外，以与实施例4、5相同的方法制造了偶氮苯衍生物B3、A3。
苯胺衍生物2的合成
在此，在实施例4中，合成了用作偶氮苯衍生物B3的原料的苯胺衍生物2。
[化学式36]
在氩气氛下，使用己烷清洗了55％油性氢化钠(5.59g，128mmol)之后，在冰冷下(冰浴)缓慢地添加丙醇(200mL)，并搅拌了20分钟。接着，在该混合物中添加3-硝基苄基溴(25.0g，116mmol)，一边逐渐升温至室温一边搅拌了3小时。反应结束后，将反应溶液进行冰冷(冰浴)，并添加了饱和氯化铵水溶液(200mL)。通过过滤去除了析出后的不溶物之后，将母液进行减压浓缩，使用乙酸乙酯(150mL)进行了3次提取。使用水(150mL)及饱和盐水(150mL)依次清洗合并而成的有机层之后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂，由此以产量22.6g获得了3-硝基苄基(丙基)醚的淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.22(m,1H),8.14(m,1H),7.68(m,1H),7.52(m,1H),4.59(s,2H),3.49(t,J＝6.7Hz,2H),1.68(qt,J＝7.4and 6.7Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).
[化学式37]
在氩气氛下，在3-硝基苄基(丙基)醚(22.6g，116mmol)的乙醇(200mL)溶液中添加还原铁(19.4g，348mmol)和2M盐酸(50mL)，并在90℃(油浴)下搅拌了2小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，并添加了碳酸钾(16g)的水(75mL)溶液。将所获得的反应溶液进行硅藻土过滤之后，将母液进行了减压浓缩。在所获得的混合物中使用乙酸乙酯(100mL)进行3次提取，并使用水(100mL)及饱和盐水(100mL)清洗了合并而成的有机层。使用无水硫酸钠干燥有机层，并在减压下蒸馏去除溶剂，由此以产量19.2g获得了3-(丙氧基甲基)苯胺(苯胺衍生物2)的深棕色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.12(m,1H),6.73-6.61(m,2H),6.60(m,1H),4.42(s,2H),3.65(brs,2H),3.42(t,J＝6.7Hz,2H),1.64(qt,J＝7.4and 6.7Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).
(实施例4)偶氮苯衍生物B3的制造
在本实施例中，通过使由4-硝基苯胺生成的苯重氮盐2与由苯胺衍生物2生成的苯胺衍生物3进行反应而制造了偶氮苯衍生物B3。
[化学式38]
在将4-硝基苯胺(1.67g，12.1mmol)悬浮于水(12mL)的悬浮液中，在室温下一边进行搅拌一边添加浓盐酸(3mL)，并且在0℃的冰浴中进行了冷却。接着，一边在冰浴中进行冷却，一边在反应溶液中滴加亚硝酸钠(0.835g，12.1mmol)的水(4mL)溶液之后，在0℃下搅拌30分钟，由此获得了4-硝基苯重氮氯化物(苯重氮盐2)的水溶液。该水溶液直接用于下一反应。
将亚硫酸氢钠(1.75g，16.8mmol)及37％福尔马林(1.13ml，15.1mmol)的水(2mL)溶液在50℃的油浴中搅拌了30分钟。在该溶液中，在70℃的油浴中添加3-(丙氧基甲基)苯胺(苯胺衍生物2：2.00g，12.1mmol)和乙醇(1mL)的乙醇溶液，搅拌1个半小时之后，在冰冷下静置了10分钟。在反应混合物中添加乙酸钠(8g)的水(40mL)溶液，获得了[{3-(丙氧基甲基)苯基}氨基]甲基磺酸钠(苯胺衍生物3)的悬浮液。
在所获得的[{3-(丙氧基甲基)苯基}氨基]甲基磺酸钠的悬浮液中，在冰冷下(冰浴)经10分钟滴加了另外制备的4-硝基苯重氮氯化物(苯重氮盐2)的水溶液。一边使反应混合物逐渐升温至室温一边搅拌3小时，过滤取出了析出的固体。用蒸馏水清洗该固体，并在减压下进行干燥，由此以产量5.21g获得了粗糙的2-(丙氧基甲基)-4-(钠氧基磺酰基甲基氨基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物B3)的深棕色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.35(d,J＝9.1Hz,2H),7.91(d,J＝9.1Hz,2H),7.68(d,J＝9.1Hz,1H),7.67(t,J＝6.9Hz,1H),6.96(d,J＝2.5Hz,1H),6.79(dd,J＝9.1and2.5Hz,1H),4.95(s,2H),4.03(d,J＝6.9Hz,2H),3.50(t,J＝6.5Hz,2H),1.60(qt,J＝7.4and 6.5Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
(实施例5)偶氮苯衍生物A3的制造
在本实施例中，将偶氮苯衍生物B3的氨基的保护基进行脱保护而制造了偶氮苯衍生物A3。
[化学式39]
在2-(丙氧基甲基)-4-(钠氧基磺酰基甲基氨基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物B3：5.21g，12.1mmol)中，在室温下添加氢氧化钠(1.09g，27.2mmol)的水(15mL)溶液，接着在80℃的油浴中搅拌了2小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，并添加水(100mL)，过滤取出了析出后的固体。用水(100mL)清洗所获得的固体后，将其溶解于乙酸乙酯(200mL)中。使用水(50mL)及饱和盐水(100mL)清洗所获得的乙酸乙酯溶液，并且用无水硫酸钠进行干燥之后，进行减压浓缩，由此以产量2.46g、产率65％获得了4-氨基-2-(丙氧基甲基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物A3)的深棕色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.34(d,J＝9.1Hz,2H),7.90(d,J＝9.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),6.61(dd,J＝8.8and 2.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.26(brs,2H),3.58(t,J＝6.7Hz,2H),1.71(qt,J＝7.4and 6.7Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).
(实施例6)基于偶氮苯衍生物A3的其他工序的制造
在本实施例中，以与实施例4相同的方式制造偶氮苯衍生物B3，并将该偶氮苯衍生物B3的氨基的保护基进行脱保护而制造了偶氮苯衍生物A3。
[化学式40]
以与实施例4相同的方式获得了2-(丙氧基甲基)-4-(钠氧基磺酰基甲基氨基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物B3)的水溶液。
在所获得的2-(丙氧基甲基)-4-(钠氧基磺酰基甲基氨基)-4’-硝基偶氮苯的水溶液中，在室温下添加氢氧化钠(2.42g，60.5mmol)的水(20mL)溶液，接着在80℃的油浴中搅拌了2小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，并添加水(100mL)，过滤取出了析出后的固体。用水(100mL)清洗了所获得的固体之后，将其溶解于乙酸乙酯(200mL)中。使用水(50mL)及饱和盐水(100mL)清洗所获得的乙酸乙酯溶液，并且用无水硫酸钠进行干燥之后，进行减压浓缩，由此以产量3.25g、产率86％获得了4-氨基-2-(丙氧基甲基)-4’-硝基偶氮苯的深棕色固体(偶氮苯衍生物A3)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.34(d,J＝9.1Hz,2H),7.90(d,J＝9.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),6.61(dd,J＝8.8and 2.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.26(brs,2H),3.58(t,J＝6.7Hz,2H),1.71(qt,J＝7.4and 6.7Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).
[3]偶氮苯衍生物的制造例3
在以下实施例7、8中，保护氨基而制造偶氮苯衍生物B2(实施例7)，并通过将该偶氮苯衍生物B2的氨基的保护基进行脱保护而制造了偶氮苯衍生物A2(实施例8)。
苯胺衍生物4的合成
在此，在实施例7中，合成了用作偶氮苯衍生物B2的原料的苯胺衍生物4。
[化学式41]
在氩气氛下，使用己烷清洗55％油性氢化钠(5.59g，128mmol)之后，在冰冷下(冰浴)缓慢地添加异丙醇(200mL)，并搅拌了20分钟。接着，添加3-硝基苄基溴(25.0g，116mmol)，一边逐渐升温至室温一边搅拌了3小时。反应结束后，将反应溶液进行冰冷(冰浴)，并添加了饱和氯化铵水溶液(200mL)。通过过滤去除了析出后的不溶物之后，将母液进行减压浓缩，使用乙酸乙酯(100mL)进行了3次提取。使用水(200mL)及饱和盐水(200mL)清洗合并而成的有机层之后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂，由此以产量22.6g获得了异丙基(3-硝基苄基)醚的淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.22(m,1H),8.13(m,1H),7.68(m,1H),7.51(m,1H),4.59(s,2H),3.73(sep,J＝6.1Hz,1H),1.25(d,J＝6.1Hz,6H).
[化学式42]
在氩气氛下，在异丙基(3-硝基苄基)醚(44.2g，216mmol)和乙醇(200mL)的乙醇溶液中添加还原铁(32.7g，585mmol)和2N盐酸(100mL)，并在90℃油浴中搅拌了3小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，并添加了碳酸钾(32g)和水(150mL)的水溶液。将所获得的反应溶液进行硅藻土过滤之后，将母液进行了减压浓缩。在所获得的混合物中使用乙酸乙酯(100mL)进行3次提取，并使用水(100mL)及饱和盐水(100mL)清洗了合并而成的有机层。将己烷:乙酸乙酯＝84:16～63:37的混合溶剂用作洗脱液，并通过硅胶柱色谱法对使用无水硫酸钠干燥有机层，并在减压下蒸馏去除溶剂而获得的粗产物进行提纯，由此以产量31.5g、产率：88％获得了3-(异丙氧基甲基)苯胺的深棕色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.11(m,1H),6.74-6.68(m,2H),6.59(m,1H),4.43(s,2H),3.67(sep,J＝6.1Hz,1H),3.65(brs,2H),1.21(d,J＝6.1Hz,6H).
[化学式43]
在氩气氛下，在3-(异丙氧基)苯胺(31.5g，191mmol)和异丙醇(190mL)的溶液中添加氯乙酸(1.80g，19.1mmol)和4-甲氧基苯甲醛(24.4mL，201mmol)，并一边进行搅拌一边加热回流13小时之后，通过在减压下进行浓缩而获得了3-(异丙氧基甲基)-N-(4-甲氧基苯亚甲基)苯胺的粗产物。
将所获得的3-(异丙氧基甲基)-N-(4-甲氧基苯亚甲基)苯胺的粗产物溶解于乙醇(200mL)中，将该溶液冰冷之后，分少量添加了硼氢化钠(7.23g，191mmol)。将反应溶液在室温下搅拌了4小时。反应结束后，将反应溶液进行冰冷，缓慢地添加饱和氯化铵水溶液(150mL)，并在减压下进行了浓缩。在所获得的浓缩物中使用乙酸乙酯(150mL)进行3次提取，并使用水及饱和盐水清洗了合并而成的有机层。使用无水硫酸钠干燥有机层之后，在减压下进行浓缩，将己烷:乙酸乙酯＝100:0～90:10的溶剂(己烷的单独溶剂或己烷与乙酸乙酯的混合溶剂)用作洗脱液，通过柱色谱法提纯所获得的粗产物，由此以产量504g、产率：92％获得了目标3-(异丙氧基甲基)-N-(4-甲氧基苄基)苯胺(苯胺衍生物4)的黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.13(m,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.70-6.64(m,2H),6.54(m,1H),4.44(s,2H),4.25(s,2H),3.95(brs,2H),3.80(s,3H),3.66(sep,J＝6.1Hz,2H),1.19(d,J＝6.1Hz,6H).
(实施例7)偶氮苯衍生物B2的制造
在本实施例中，通过使由4-硝基苯胺生成的苯重氮盐1与经合成后的苯胺衍生物4进行反应而制造了偶氮苯衍生物B2。
[化学式44]
在4-硝基苯胺(2.71g，19.6mmol)、乙酸(25mL)及丙酸(13mL)的混合溶液中，在冰冷下(冰浴)添加了硫酸(3.6mL)。接着，在该溶液中，在冰冷下(冰浴)缓慢地添加亚硝酸钠(1.62g，23.5mmol)的水(4mL)的溶液，并搅拌了5分钟后，添加尿素(466mg，7.76mmol)，进一步搅拌5分钟，获得了4-硝基苯重氮硫酸盐(苯重氮盐1)的溶液。
将所获得的4-硝基苯重氮硫酸盐的溶液一边进行搅拌一边缓慢地添加到冰冷后的3-(异丙氧基甲基)-N-(4-甲氧基苄基)苯胺(苯胺衍生物4：5.58g，19.6mmol)的乙醇(40mL)溶液中。将反应溶液在冰冷下(冰浴)下搅拌了3小时之后，添加蒸馏水(200mL)，并过滤取出了反应体系中的固体。使用水(500mL)、乙醇(50mL)、己烷(100mL)依次清洗该固体，并在减压下进行干燥，由此以产量7.86g获得了粗糙的2-(异丙氧基甲基)-4-(4-甲氧基苄氨基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物B2)的紫色固体。所获得的2-(异丙氧基甲基)-4-(4-甲氧基苄氨基)-4’-硝基偶氮苯无需提纯便能够用于下一反应。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.33(d,J＝9.1Hz,2H),7.89(d,J＝9.1Hz,2H),7.79(m,1H),7.32-7.27(m,2H),6.93-6.87(m,3H),6.56(m,1H),5.07(s,2H),4.68(brs,1H),4.40(s,2H),3.82(s,3H),3.78(sep,J＝6.1Hz,1H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H).
(实施例8)偶氮苯衍生物A2的制造
在本实施例中，将在实施例7中制造的偶氮苯衍生物B2的氨基的保护基进行脱保护而制造了偶氮苯衍生物A2。
[化学式45]
在2-(异丙氧基甲基)-4-(4-甲氧基苄氨基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物B2：7.00g，16.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中添加水(50mL)和DDQ(3.70g，16.3mmol)，并在室温下搅拌了3小时。反应结束后，在反应混合物中添加氯仿(300mL)之后，进行硅藻土过滤，去除了不溶物。在母液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，分离了有机层和水层。使用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和盐水依次清洗了有机层。使用无水硫酸钠干燥有机层，并通过在减压下进行浓缩以产量5.06g获得了粗糙的4-氨基-2-(异丙氧基甲基)-4-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物A2)的紫色固体。所获得的4-氨基-2-(异丙氧基甲基)-4-硝基偶氮苯无需提纯便能够用于下一反应。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.34(d,J＝9.1Hz,2H),7.90(d,J＝9.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝2.6Hz,1H),6.60(dd,J＝8.8and 2.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.26(brs,2H),3.81(sep,J＝6.1Hz,1H),1.28(d,J＝6.1Hz,3H).
[4]偶氮苯衍生物的制造例4
在以下实施例9中，保护氨基而制造偶氮苯衍生物B5，并通过将该偶氮苯衍生物B5的氨基的保护基进行脱保护而制造了偶氮苯衍生物A4。
苯胺衍生物8的合成
在此，在实施例9中，合成了用作偶氮苯衍生物B5的原料的苯胺衍生物8。
[化学式46]
在氩气氛下，使用己烷清洗55％油性氢化钠(7.77g，178mmol)之后，在冰冷下(冰浴)缓慢地添加异丁醇(290mL)，并搅拌了15分钟。接着，在该混合物中添加3-硝基苄基溴(35.0g，162mmol)，一边逐渐升温至室温一边搅拌了3个半小时。反应结束后，将反应溶液进行冰冷(冰浴)，并添加了饱和氯化铵水溶液(300mL)。通过过滤去除了析出后的不溶物之后，将母液进行减压浓缩，使用乙酸乙酯(150mL)进行了3次提取。使用水(150mL)及饱和盐水(150mL)依次清洗合并而成的有机层之后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂，由此以产量33.8g获得了异丁基(3-硝基苄基)醚的淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.21(m,1H),8.14(m,1H),7.68(m,1H),7.52(m,1H),4.59(s,2H),3.29(d,J＝6.6Hz,2H),1.94(m,1H),0.95(d,J＝6.7Hz,6H).
[化学式47]
在氩气氛下，在异丁基(3-硝基苄基)醚(33.8g，162mmol)的乙醇(130mL)溶液中添加还原铁(27.1g，486mmol)和2M盐酸(90mL)，并在90℃(油浴)下搅拌了2小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，并添加了碳酸钾(29g)的水(125mL)溶液。将所获得的反应溶液进行硅藻土过滤之后，将母液进行了减压浓缩。在所获得的混合物中使用乙酸乙酯(150mL)进行3次提取，并使用水(100mL)及饱和盐水(50mL)清洗了合并而成的有机层。使用无水硫酸钠干燥有机层，并在减压下蒸馏去除溶剂，由此以产量28.3g、产率98％获得了3-(异丁氧基甲基)苯胺(苯胺衍生物8)的深棕色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.12(m,1H),6.72(m,1H),6.69(m,1H),6.60(m,1H),4.42(s,2H),3.65(brs,2H),3.22(t,J＝6.7Hz,2H),1.91(m,1H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H).
(实施例9)偶氮苯衍生物B5、A4的制造
在本实施例中，通过使由4-硝基苯胺生成的苯重氮盐2与由苯胺衍生物8合成的苯胺衍生物9进行反应而获得偶氮苯衍生物B5，接着将偶氮苯衍生物B5的氨基的保护基进行脱保护，从而制造了偶氮苯衍生物A4。
[化学式48]
在4-硝基苯胺(25.6g，185mmol)的水(180mL)悬浮液中，一边在室温下进行搅拌一边添加浓盐酸(46mL)，并在0℃的冰浴中进行了冷却。接着，一边在冰浴中进行冷却，一边在反应溶液中滴加亚硝酸钠(12.8g，185mmol)的水(60mL)溶液之后，在0℃下搅拌30分钟，由此获得了4-硝基苯重氮氯化物(苯重氮盐2)的水溶液。该水溶液直接用于下一反应。
将亚硫酸氢钠(26.7g，257mmol)及37％福尔马林(17.1mL，216mmol)的水(30mL)溶液在50℃的油浴中搅拌了30分钟。在该溶液中，在70℃的油浴中添加3-(异丁氧基甲基)苯胺(苯胺衍生物8：33.1g，185mmol)的乙醇(15mL)溶液，搅拌1小时后，在冰冷下添加乙酸钠(120g)的水(600mL)溶液而获得了苯胺衍生物9的悬浮液。在所获得的苯胺衍生物9的悬浮液中，在冰冷下(冰浴)经10分钟滴加了另外制备的4-硝基苯重氮氯化物(苯重氮盐2)的水溶液。一边将反应混合物逐渐升温至室温一边搅拌了3个半小时。
在室温下，在含有所获得的偶氮苯衍生物B5的反应溶液中添加氢氧化钠(37.0g，925mmol)的水(300mL)溶液，接着在80℃的油浴中搅拌了2小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，并添加水(1L)，过滤取出了析出后的固体。使用水(1L)清洗所获得的固体，进行减压干燥，由此以产量60.7g获得了粗糙的4-氨基-2-(异丁氧基甲基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物A4)的深棕色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.34(d,J＝9.1Hz,2H),7.91(d,J＝9.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),6.94(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(dd,J＝8.9and 2.5Hz,1H),5.09(s,2H),3.39(d,J＝6.7Hz,2H),1.98(m,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H).
[5]偶氮苯衍生物的制造例5
在以下实施例10中，保护氨基而制造偶氮苯衍生物B6，并通过将该偶氮苯衍生物B6的氨基的保护基进行脱保护而制造了偶氮苯衍生物A5。
苯胺衍生物10的合成
在此，在实施例10中，合成了用作偶氮苯衍生物B6的原料的苯胺衍生物10。
[化学式49]
在氩气氛下，使用己烷清洗55％油性氢化钠(5.59g，128mmol)，并将其悬浮于THF(150mL)之后，在冰冷下(冰浴)缓慢地添加2,2,2-三氟乙醇(29.0g，290mmol)，并搅拌了10分钟。接着，在该混合物中添加3-硝基苄基溴(25.0g，116mmol)，一边逐渐升温至室温一边搅拌了一夜。反应结束后，将反应溶液进行冰冷(冰浴)，并添加了饱和氯化铵水溶液(100mL)。通过过滤去除了析出后的不溶物之后，将母液进行减压浓缩，使用乙酸乙酯(150mL)进行了3次提取。使用水(50mL)及饱和盐水(50mL)依次清洗合并而成的有机层之后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏去除溶剂，由此以产量27.3g获得了3-硝基苄基(2,2,2-三氟乙基)醚(苯胺衍生物10)的淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.25-8.15(m,2H),7.70(m,1H),7.57(m,1H),4.78(s,2H),3.93(q,J＝8.6Hz,2H)；19F-NMR(376MHz,CDCl3)：-73.9(s).
[化学式50]
在氩气氛下，在3-硝基苄基(2,2,2-三氟乙基)醚(27.3g，116mmol)的乙醇(100mL)溶液中添加还原铁(19.4g，348mmol)和2M盐酸(65mL)，并在90℃(油浴)下搅拌了2个半小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，并添加了碳酸钾(20g)的水(100mL)溶液。将所获得的反应溶液进行硅藻土过滤之后，将母液进行了减压浓缩。在所获得的混合物中使用乙酸乙酯(100mL)进行3次提取，并使用水(100mL)及饱和盐水(100mL)清洗了合并而成的有机层。使用无水硫酸钠干燥有机层，并在减压下蒸馏去除溶剂，由此以产量22.4g、产率94％获得了3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]苯胺的深棕色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.14(m,1H),6.73-6.62(m,3H),4.59(s,2H),3.80(q,J＝8.7Hz,2H),3.69(brs,2H)；19F-NMR(376MHz,CDCl3)：-73.9(s).
(实施例10)偶氮苯衍生物B6、A5的制造
在本实施例中，通过使由4-硝基苯胺生成的苯重氮盐2与由苯胺衍生物10合成的苯胺衍生物11进行反应而获得偶氮苯衍生物B6，接着将偶氮苯衍生物B6的氨基的保护基进行脱保护，从而制造了偶氮苯衍生物A5。
[化学式51]
在4-硝基苯胺(15.1g，109mmol)的水(100mL)悬浮液中，一边在室温下进行搅拌一边添加浓盐酸(27mL)，并在0℃的冰浴中进行了冷却。接着，一边在冰浴中进行冷却，一边在反应溶液中滴加亚硝酸钠(7.59g，110mmol)的水(30mL)溶液之后，在0℃下搅拌30分钟，由此获得了4-硝基苯重氮氯化物(苯重氮盐2)的水溶液。该水溶液直接用于下一反应。
将亚硫酸氢钠(15.8g，152mmol)及37％福尔马林(9.72mL，128mmol)的水(20mL)溶液在50℃的油浴中搅拌了30分钟。在70℃的油浴中，在该溶液中添加3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]苯胺(22.4g，109mmol)的乙醇(10mL)溶液，搅拌1个半小时之后，在冰冷下添加乙酸钠(70g)的水(350mL)溶液，并在所获得的悬浮液中在冰冷下(冰浴)经10分钟滴加了另外制备的4-硝基苯重氮氯化物的水溶液。一边将反应混合物逐渐升温至室温一边搅拌了3个半小时。
在室温下，在含有所获得的偶氮苯衍生物B6的反应溶液中添加氢氧化钠(22.0g，550mmol)的水(150mL)溶液，接着在80℃的油浴中搅拌了1小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，并添加水(1L)，过滤取出了析出后的固体。使用水(1L)清洗所获得的固体，进行减压干燥，由此以产量38.6g获得了粗糙的4-氨基-2-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物A5)的深棕色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.34(d,J＝9.1Hz,2H),7.89(d,J＝9.1Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.65(dd,J＝8.8and 2.6Hz,1H),5.25(s,2H),3.98(d,J＝8.7Hz,2H)；19F-NMR(376MHz,CDCl3)：-73.9(s).
[6]偶氮苯衍生物的制造例6
在以下实施例11、12中，保护氨基而制造偶氮苯衍生物D1(实施例11)，通过将该偶氮苯衍生物D1的氨基的保护基脱保护而制造了偶氮苯衍生物C1(实施例12)。
苯胺衍生物5的合成
在此，在实施例11中，合成了用作偶氮苯衍生物D1的原料的苯胺衍生物5。
[化学式52]
在氩气氛下，在3-氨基苄醇(10.0g，81.2mmol)和异丙醇(120mL)的溶液中添加氯乙酸(767mg，8.12mmol)及4-甲氧基苯甲醛(10.4mL，85.3mmol)，一边进行搅拌一边加热回流了14小时。反应后，将反应溶液返回至室温，并减压下进行浓缩，由此获得了3-(羟甲基)-N-(4-甲氧基苯亚甲基)苯胺的粗产物。
将所获得的3-(羟甲基)-N-(4-甲氧基苯亚甲基)苯胺的粗产物的乙醇(120mL)溶液进行冰冷之后，分少量添加了硼氢化钠(3.07g，81.2mmol)，并在室温下搅拌了两天。反应结束后，将反应溶液进行冰冷，缓慢地添加水(100mL)，并在减压下进行了浓缩。在所获得的反应溶液中使用氯仿(100mL)进行3次提取，并使用水及饱和盐水清洗了合并而成的有机层。使用硫酸钠干燥有机层之后，在减压下进行浓缩，将己烷:乙酸乙酯＝94:6～73:27的混合溶剂用作洗脱液，通过柱色谱法进行提纯，由此以产量18.6g、产率：94％获得了3-(羟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)苯胺(苯胺衍生物5)的黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.28(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(m,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(m,1H),6.66(m,1H),6.56(m,1H),4.60(s,2H),4.26(s,2H),3.99(brs,1H),3.80(s,3H).
(实施例11)偶氮苯衍生物D1的制造
在本实施例中，通过使由4-硝基苯胺生成的苯重氮盐1与合成后的苯胺衍生物5进行反应而制造了偶氮苯衍生物D1。
[化学式53]
将4-硝基苯胺(10.6g，76.4mmol)、乙酸(93mL)及丙酸(46mL)的混合物进行冰冷之后添加了硫酸(14mL)。在该溶液中缓慢地添加亚硝酸钠(6.33g，91.7mmol)的水(14mL)溶液之后，在冰冷下(冰浴)搅拌了5分钟后，添加尿素(1.51g，25.2mmol)，进一步搅拌5分钟，获得了4-硝基苯重氮硫酸盐(苯重氮盐1)的水溶液。
将所获得的4-硝基苯重氮硫酸盐的水溶液缓慢地添加到冰冷后的N-(3-羟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)苯胺(苯胺衍生物5：18.6g，76.4mmol)的乙醇(150mL)溶液中，并在冰冷下(冰浴)搅拌了3小时。反应后，过滤取出已生成的固体，并使用水(2L)、乙醇(100mL)及己烷(500mL)予以清洗，在减压下进行了干燥。在所获得的粗固体中添加乙酸乙酯(200mL)及己烷(300mL)之后，过滤取出已析出的固体，由此以产量25.9g获得了粗糙的2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基苄氨基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物D1)。所获得的2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基苄氨基)-4’-硝基偶氮苯无需提纯便能够用于下一反应。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.67(m,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(m,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(m,1H),5.00(s,2H),4.37(s,2H),3.73(s,3H).
(实施例12)偶氮苯衍生物C1的制造
在本实施例中，将在实施例11中制造的偶氮苯衍生物D1的氨基的保护基进行脱保护而制造了偶氮苯衍生物C1。
[化学式54]
在2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基苄氨基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物D1：5.00g，12.7mmol)与二氯甲烷(80mL)的溶液中添加水(50mL)及DDQ(2.95g，13.0mmol)，并在室温下搅拌了两天。反应结束后，在反应混合物中添加氯仿(200mL)后过滤取出了固体物质。将所获得的固体溶解于乙酸乙酯(300mL)中，并使用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和盐水依次进行了清洗。使用无水硫酸钠干燥有机层，并通过在减压下进行浓缩以产量2.51g获得了粗糙的4-氨基-2-(羟甲基)-4-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物C1)的紫色固体。所获得的4-氨基-2-(羟甲基)-4-硝基偶氮苯无需提纯便能够用于下一反应。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.34(d,J＝9.1Hz,2H),7.88(d,J＝9.1Hz,2H),7.65(m,1H),6.89(m,1H),6.56(brs,2H),6.54(m,1H),5.23(m,1H),5.01-4.98(m,2H).
[7]偶氮苯衍生物的制造例7
在以下实施例13中，保护氨基而制造偶氮苯衍生物D2，并通过将该偶氮苯衍生物D2的氨基的保护基进行脱保护而制造了偶氮苯衍生物C1。并且，在实施例14中，将偶氮苯衍生物C1的2位羟基转换为乙氧基而制造了偶氮苯衍生物A1。
(实施例13)偶氮苯衍生物D2、C1的制造
在本实施例中，通过使由4-硝基苯胺生成的苯重氮盐2与由3-氨基苄醇生成的苯胺衍生物6进行反应来制造偶氮苯衍生物D2，进一步通过将该偶氮苯衍生物D2的氨基的保护基进行脱保护来制造了偶氮苯衍生物C1。
[化学式55]
在将4-硝基苯胺(1.67g，12.1mmol)悬浮于水(12mL)的悬浮液中，在室温下一边进行搅拌一边添加了浓盐酸(3mL)。接着，一边在冰浴中进行冷却，一边在反应溶液中滴加了亚硝酸钠(835mg，12.1mmol)的水(4mL)溶液之后，在冰冷下(冰浴)搅拌30分钟，由此获得了4-硝基苯重氮氯化物(苯重氮盐2)的水溶液。将该水溶液的总量用于下一反应。
将混合了亚硫酸氢钠(1.75g，16.8mmol)及37％福尔马林(1.13mL，15.1mmol)和水(2mL)的溶液在50℃(油浴)中搅拌了30分钟。在该溶液中，在70℃的油浴中添加3-氨基苄醇(1.49g，12.1mmol)的乙醇(1mL)溶液，搅拌1个半小时后，在冰冷下静置了10分钟。在反应混合物中添加乙酸钠(8g)的水(40mL)溶液，获得了[{3-(羟甲基)苯基}氨基]甲基磺酸钠(苯胺衍生物6)的悬浮液。
在所获得的[{3-(羟甲基)苯基}氨基]甲基磺酸钠的悬浮液中，在冰冷下(冰浴)经10分钟滴加了另外制备的4-硝基苯重氮氯化物(苯重氮盐2)的水溶液。一边将反应混合物逐渐升温至室温一边搅拌3小时，获得了2-(羟甲基)-4-(钠氧基磺酰基甲基氨基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物D2)的水溶液。
在所获得的2-(羟甲基)-4-(钠氧基磺酰基甲基氨基)-4’-硝基偶氮苯的水溶液中，在室温下添加氢氧化钠(2.42g，60.5mmol)的水(20mL)溶液，接着在80℃的油浴中搅拌了1个半小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，并添加水(100mL)，过滤取出了析出后的固体。使用水(100mL)清洗所获得的固体，进行减压干燥，由此以产量2.48g、产率：75％获得了4-氨基-2-(羟甲基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物C1)的深棕色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.34(d,J＝9.1Hz,2H),7.88(d,J＝9.1Hz,2H),7.65(m,1H),6.89(m,1H),6.56(brs,2H),6.54(m,1H),5.23(m,1H),5.01-4.98(m,2H).
(实施例14)偶氮苯衍生物A1的制造
在本实施例中，将在实施例13中制造的偶氮苯衍生物C1的羟基转换为乙氧基而制造了偶氮苯衍生物A1。
[化学式56]
在氩气氛下，将使用己烷清洗并去除了矿物油而得的55％油性氢化钠(64.1mg，1.47mmol)悬浮于DMF(2mL)中的悬浮液中，在冷却下(冰浴)缓慢地添加4-氨基-2-(羟甲基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物C1：100mg，0.367mmol)的DMF(2mL)溶液。接着，添加碘乙烷(60mg，0.385mmol)并使其升温至室温之后，搅拌了24小时。反应结束后，对反应混合物进行冷却(冰浴)并添加了水(50mL)。在所获得的混合物中使用乙酸乙酯(50mL)进行3次提取，并使用蒸馏水、饱和盐水清洗了合并而成的有机层。将己烷:乙酸乙酯＝64:36～43:57的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法对使用无水硫酸钠干燥有机层之后通过在减压下进行浓缩而获得的粗产物进行提纯，由此以产量42.5mg、产率37％获得了4-氨基-2-(乙氧基甲基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物A1)的红棕色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.34(d,J＝9.1Hz,2H),7.90(d,J＝9.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),6.61(dd,J＝8.8and 2.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.25(brs,2H),3.69(q,J＝7.0Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
[8]偶氮苯衍生物的制造例8
在以下的实施例15中，制造氨基被保护的偶氮苯衍生物F1，并将该偶氮苯衍生物F1的羟基转换为乙酰氧基而制造了偶氮苯衍生物E1。并且，在实施例16中，将偶氮苯衍生物F1的羟基转换为乙氧基羰氧基而制造了偶氮苯衍生物E2。
(实施例15)偶氮苯衍生物F1、E1的制造
在本实施例中，将4,4’-二氨基-2-(羟甲基)偶氮苯用作原料制造了偶氮苯衍生物F1、E1。
[化学式57]
在氩气氛下，将4,4’-二氨基-2-(羟甲基)偶氮苯(15.0g，61.9mmol)的THF(300mL)溶液进行冰冷之后，添加了二碳酸二叔丁酯(40.6g，186mmol)。将反应体系在55℃下搅拌12小时之后，在减压下进行浓缩，用己烷清洗所获得的残渣，由此以产量24.4g、产率89％获得了4,4’-双(叔丁氧基羰基)-2-(羟甲基)偶氮苯(偶氮苯衍生物F1)的黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.72(brs,1H),9.69(brs,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.9and2.3Hz,1H),5.21(t,J＝5.6Hz,1H),5.02(d,J＝5.5Hz,2H),1.50(s,18H).
[化学式58]
在氩气氛下，将4,4’-双(叔丁氧羰基氨基)-2-(羟甲基)偶氮苯(偶氮苯衍生物F1：24.0g，54.2mmol)的THF(300mL)溶液进行冰冷之后，依次添加了乙酸酐(5.81g，56.9mmol)、吡啶(8.54g，108mmol)、4-二甲基氨基吡啶(66mg，0.54mmol)。将反应体系在50℃下搅拌了4小时之后，在减压下进行浓缩，将残渣溶解于乙酸乙酯(500mL)中。使用水(200mL)、饱和盐水(100mL)清洗有机层之后，使用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下进行浓缩，由此以产量23.5g、产率89％获得了4,4’-双(叔丁氧羰基氨基)-2-(乙酰氧基甲基)偶氮苯(偶氮苯衍生物E1)的黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.77(brs,1H),9.76(brs,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,2H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9and2.2Hz,1H),5.59(s,2H),2.09(s,3H),1.50(s,18H).
(实施例16)偶氮苯衍生物E2的制造
在本实施例中，将在实施例15中合成的偶氮苯衍生物F1用作原料而制造了偶氮苯衍生物E2。
[化学式59]
在氩气氛下，将偶氮苯衍生物F1(19.0g，42.9mmol)的THF(150mL)溶液进行冰冷之后，依次添加了吡啶(8.46g，107mmol)、4-二甲基氨基吡啶(524mg，4.29mmol)、氯甲酸乙酯(7.91g，72.9mmol)。一边将反应体系升温至室温一边搅拌了1个半小时之后，在减压下进行浓缩，将残渣溶解于乙酸乙酯(500mL)中。使用水(200mL)清洗有机层之后，使用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下进行浓缩，由此以产量20.9g、产率95％获得了4,4’-双(叔丁氧基羰基氨基)-2-(乙氧基羰基氧基甲基)偶氮苯(偶氮苯衍生物E2)的黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.86(m,2H),7.76(m,1H),7.55(m,1H),7.52-7.45(m,3H),6.65(brs,2H),5.74(s,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),1.55(s,9H),1.54(s,9H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
[9]4,4’-二氨基偶氮苯类的制造例
在以下实施例17～25中，将偶氮苯衍生物A1～A5、C1、E1、E2用作原料制造了4,4’-二氨基偶氮苯类1～8。
(实施例17)4,4’-二氨基偶氮苯类1的制造
在本实施例中，将偶氮苯衍生物A1用作原料而制造了4,4’-二氨基偶氮苯类1。
[化学式60]
在4-氨基-2-(乙氧基甲基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物A1：30.6g，102mmol)的乙醇(500mL)溶液中添加水(50mL)及硫化钠(23.9g，306mmol)并加热回流了30分钟。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，并添加水(100mL)，在减压下进行浓缩之后，使用乙酸乙酯(300mL)进行了提取。使用水及饱和盐水清洗了合并而成的有机层。使用无水硫酸钠干燥有机层之后，通过在减压下进行浓缩而获得了4,4’-二氨基-2-(乙氧基甲基)偶氮苯的粗产物。
将甲苯(70mL)添加到所获得的粗产物中并使其溶解，接着添加己烷(100mL)，过滤去除了已析出的固体。将己烷:乙酸乙酯＝70:30～25:75的混合溶剂用作洗脱液并通过柱色谱法提纯所获得的固体之后，将其溶解于甲醇(200mL)中，添加活性炭(10g)并在50℃的油浴中搅拌了10分钟。过滤活性炭，在减压下从母液中蒸馏去除溶剂，由此以产量9.93g、产率36％获得了4,4’-二氨基-2-(乙氧基甲基)偶氮苯(4,4’-二氨基偶氮苯类1)的黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(m,1H),6.90(m,1H),6.72(d,J＝8.7Hz,2H),6.59(m,1H),5.05(s,2H),3.95(brs,4H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H).
(实施例18)4,4’-二氨基偶氮苯类2的制造
在本实施例中，将偶氮苯衍生物A3用作原料而制造了4,4’-二氨基偶氮苯类2。
[化学式61]
在4-氨基-2-(丙氧基甲基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物A3：3.00g，9.54mmol)的乙醇(48mL)溶液中添加水(4.8mL)及硫化钠(2.23g，28.6mmol)并加热回流了30分钟。将反应混合物冷却至室温，并进行减压浓缩之后，添加水(50mL)，使用乙酸乙酯(50mL)进行了3次提取。使用水(50mL)及饱和盐水(50mL)清洗合并而成的有机层，并使用无水硫酸钠将其干燥之后，进行减压浓缩，由此获得了4,4’-二氨基-2-(丙氧基甲基)偶氮苯的粗产物。
将己烷:乙酸乙酯＝60:40的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法提纯所获得的4,4’-二氨基-2-(丙氧基甲基)偶氮苯的粗产物，从而去除了高极性成分。接着，将所获得的粗产物溶解于甲苯(5mL)中，并添加己烷(10mL)，通过过滤去除已析出的固体而获得了粗固体(2.2g)。将所获得的粗固体(2.2g)溶解于甲醇(44mL)中。在该甲醇溶液中添加活性炭(2.2g)并在50℃的油浴中搅拌10分钟之后，进一步添加甲醇(44mL)，通过硅藻土过滤去除了活性炭。将所获得的母液进行减压浓缩之后，进行减压干燥，由此以产量1.87g、产率69％获得了4,4’-二氨基-2-(丙氧基甲基)偶氮苯(4,4’-二氨基偶氮苯类2)的黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(s,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(dd,J＝8.7and 2.6Hz,1H),5.05(s,2H),3.95(brs,4H),3.55(t,J＝6.71Hz,2H),1.67(qt,J＝7.4and 6.7Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).
(实施例19)4,4’-二氨基偶氮苯类3的制造
在本实施例中，将偶氮苯衍生物A2用作原料而制造了4,4’-二氨基偶氮苯类3。
[化学式62]
在4-氨基-2-(异丙氧基甲基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物A2：5.06g，16.1mmol)的乙醇(80mL)溶液中添加水(8mL)及硫化钠(3.77g，48.3mmol)并加热回流了30分钟。将反应混合物冷却至室温，并进行减压浓缩之后，添加水(30mL)，使用乙酸乙酯(100mL)进行了4次提取。使用水(150mL)及饱和盐水(150mL)清洗合并而成的有机层，并使用无水硫酸钠将其干燥之后，进行减压浓缩，由此获得了4,4’-二氨基-2-(丙氧基甲基)偶氮苯的粗产物。
将己烷:乙酸乙酯＝70:30～25:75的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法提纯所获得的4,4’-二氨基-2-(丙氧基甲基)偶氮苯的粗产物，从而去除了高极性成分。接着，将所获得的粗产物溶解于甲苯(5mL)中，并添加己烷(10mL)，通过过滤去除已析出的固体而获得了粗固体(2.4g)。将所获得的粗固体(2.4g)溶解于甲醇(48mL)中。在该甲醇溶液中添加活性炭(2.4g)并在50℃(油浴)下搅拌10分钟之后，进一步添加甲醇(48mL)，通过硅藻土过滤去除了活性炭。对所获得的母液进行减压浓缩之后，进行减压干燥，由此以产量1.63g、产率36％获得了4,4’-二氨基-2-(异丙氧基甲基)偶氮苯(4,4’-二氨基偶氮苯类3)的黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(dd,J＝8.7and 2.6Hz,1H),5.05(s,2H),3.95(brs,4H),3.78(t,J＝6.1Hz,1H),1.26(d,J＝6.1Hz,6H).
(实施例20)4,4’-二氨基偶氮苯类4的制造
在本实施例中，将偶氮苯衍生物C1用作原料而制造了4,4’-二氨基偶氮苯类4。
[化学式63]
在4-氨基-2-(羟甲基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物C1：132mg，0.485mmol)的乙醇(25mL)溶液中添加水(2.5mL)及硫化钠(114mg，1.46mmol)并加热回流了30分钟。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，添加水(100mL)，并在减压下进行了浓缩。将所获得的反应溶液使用乙酸乙酯(100mL)进行3次提取，并使用水及饱和盐水清洗了合并而成的有机层。使用无水硫酸钠干燥有机层之后，通过在减压下进行浓缩而获得了4,4’-二氨基-2-(羟甲基)偶氮苯的粗产物。
将乙酸乙酯用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法提纯所获得的4,4’-二氨基-2-(羟甲基)偶氮苯的粗产物，从而去除了高极性成分。接着，在所获得的粗产物中添加甲苯(5mL)及己烷(10mL)，通过过滤去除已析出的固体而获得了粗固体(0.1g)。将所获得的粗固体(0.1g)溶解于甲醇(10mL)中。在该甲醇溶液中添加活性炭(0.1g)并在50℃(油浴)下搅拌10分钟之后，进一步添加甲醇(10mL)，通过硅藻土过滤去除了活性炭。对所获得的母液进行减压浓缩之后，进行减压干燥，由此获得了4,4’-二氨基-2-(羟甲基)偶氮苯的黄色固体(产量：67mg，产率：58％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(m,1H),6.81(m,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),6.46(m,1H),5.72(brs,2H),5.71(brs,2H),5.00(m,1H),4.93-4.90(m,2H).
[化学式64]
在氩气氛下，在将使用己烷清洗并去除矿物油而得的55％油性氢化钠(54.1mg，1.24mmol)悬浮于THF(6mL)的悬浮液中，在冷却下(冰浴)缓慢地添加4,4’-二氨基-2-(羟甲基)偶氮苯(300mg，1.24mmol)的THF(6mL)溶液。接着，添加碘甲烷(176mg，1.24mmol)并使其升温至室温之后，搅拌了22小时。反应结束后，对反应混合物进行冷却(冰浴)并添加了水(50mL)。使用乙酸乙酯(30mL)将所获得的混合物进行3次提取，并使用蒸馏水、饱和盐水清洗了合并而成的有机层。将己烷:乙酸乙酯＝57:43～36:64的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法对使用无水硫酸钠干燥有机层之后，通过在减压下进行浓缩而获得的粗产物进行提纯，由此以产量135mg、产率42％获得了4,4’-二氨基-2-(甲氧基甲基)偶氮苯(4,4’-二氨基偶氮苯类4)的黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(dd,J＝8.8and 2.6Hz,1H),5.01(s,2H),3.95(brs,4H),3.49(s,3H).
(实施例21)基于4,4’-二氨基偶氮苯类1的其他工序的制造
代替碘甲烷使用碘乙烷，除此以外，以与实施例20相同的方式，将4,4’-二氨基-2-(羟甲基)偶氮苯用作原料而合成了4,4’-二氨基-2-(乙氧基甲基)偶氮苯(4,4’-二氨基偶氮苯类1)。
[化学式65]
在氩气氛下，在将使用己烷清洗并去除矿物油而得的55％油性氢化钠(54.1mg，1.24mmol)悬浮于DMF(6mL)的悬浮液中，在冷却下(冰浴)缓慢地添加4,4’-二氨基-2-(羟甲基)偶氮苯(300mg，1.24mmol)与DMF(6mL)的溶液。接着，添加碘乙烷(193mg，1.24mmol)并使其升温至室温之后，搅拌了22小时。反应结束后，对反应混合物进行冷却(冰浴)并添加了水(50mL)。在所获得的混合物中使用乙酸乙酯(50mL)进行3次提取，并使用蒸馏水、饱和盐水清洗了合并而成的有机层。将己烷:乙酸乙酯＝57:43～36:64的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法对使用无水硫酸钠干燥有机层之后通过在减压下进行浓缩而获得的粗产物进行提纯，由此以产量132mg、产率39％获得了4,4’-二氨基-2-(乙氧基甲基)偶氮苯(4,4’-二氨基偶氮苯类1)的黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(m,1H),6.90(m,1H),6.72(d,J＝8.7Hz,2H),6.59(m,1H),5.05(s,2H),3.95(brs,4H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H).
(实施例22)4,4’-二氨基偶氮苯类5的制造
在本实施例中，将偶氮苯衍生物A4用作原料而制造了4,4’-二氨基偶氮苯类5。
[化学式66]
在4-氨基-2-(异丁氧基甲基)-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物A4：58.8g，179mmol)的乙醇(880mL)溶液中添加水(60mL)及硫化钠(42.0g，538mmol)并加热回流了30分钟。将反应混合物冷却至室温，并进行减压浓缩之后，添加水(300mL)，使用乙酸乙酯(300mL)进行了3次提取。使用水(300mL)及饱和盐水(300mL)清洗合并而成的有机层，并使用无水硫酸钠将其干燥之后，进行减压浓缩，由此获得了4,4’-二氨基-2-(异丁氧基甲基)偶氮苯的粗产物。
将己烷:乙酸乙酯＝60:40的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法提纯所获得的4,4’-二氨基-2-(异丁氧基甲基)偶氮苯的粗产物，从而去除了高极性成分。接着，将所获得的粗产物溶解于甲苯(50mL)中，并添加己烷(200mL)，通过过滤去除已析出的固体而获得了粗固体。将所获得的粗固体(15g)溶解于甲醇(600mL)中，添加活性炭(15g)并在50℃的油浴中搅拌5分钟之后，进一步添加甲醇(300mL)，通过硅藻土过滤去除了活性炭。将所获得的母液进行减压浓缩之后，进行减压干燥，由此以产量12.3g、产率23％获得了4,4’-二氨基-2-(异丁氧基甲基)偶氮苯(4,4’-二氨基偶氮苯类5)的黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(dd,J＝8.6and 2.6Hz,1H),5.04(s,2H),3.95(brs,4H),3.35(d,J＝6.7Hz,2H),1.97(m,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H).
(实施例23)4,4’-二氨基偶氮苯类6的制造
在本实施例中，将偶氮苯衍生物A5用作原料而制造了4,4’-二氨基偶氮苯类6。
[化学式67]
在4-氨基-2-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]-4’-硝基偶氮苯(偶氮苯衍生物A5：38.6g，109mmol)的乙醇(550mL)溶液中添加水(45mL)及硫化钠(25.5g，327mmol)并加热回流了30分钟。将反应混合物冷却至室温，并进行减压浓缩之后，添加水(100mL)，使用乙酸乙酯(100mL)进行了3次提取。使用水(150mL)及饱和盐水(150mL)清洗合并而成的有机层，并使用无水硫酸钠将其干燥之后，进行减压浓缩，由此获得了4,4’-二氨基-2--[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]偶氮苯的粗产物。
将己烷:乙酸乙酯＝60:40的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法提纯所获得的4,4’-二氨基-2-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]偶氮苯的粗产物，从而去除了高极性成分。接着，将所获得的粗产物溶解于甲苯(10mL)中，并添加己烷(200mL)，通过过滤去除已析出的固体而获得了粗固体(12.7g)。将所获得的粗固体(12.7g)溶解于甲醇(260mL)中，添加活性炭(13g)并在50℃的油浴中搅拌5分钟之后，进一步添加甲醇(260mL)，通过硅藻土过滤去除了活性炭。将所获得的母液进行减压浓缩之后，进行减压干燥，由此以产量9.53g、产率27％获得了4,4’-二氨基-2-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]偶氮苯(4,4’-二氨基偶氮苯类6)的黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,2H),6.65(dd,J＝8.7and 2.6Hz,1H),5.22(s,2H),3.99(brs,4H),3.94(t,J＝8.8Hz,2H)；19F-NMR(376MHz,CDCl3)：-74.0(s).
(实施例24)4,4-二氨基偶氮苯类7的制造
在本实施例中，将偶氮苯衍生物E1用作原料而制造了4，4-二氨基偶氮苯类7。
[化学式68]
在氩气氛下，将4,4’-双(叔丁氧基羰基氨基)-2-(乙酰氧基甲基)偶氮苯(偶氮苯衍生物E1：23.4g，48.3mmol)的二氯甲烷(450mL)溶液进行冰冷之后添加了TFA(55.1g，483mmol)。一边将反应体系逐渐升温至室温一边搅拌13小时之后，在减压下进行了浓缩。在残渣中添加乙酸乙酯(500mL)之后，添加饱和碳酸钠水溶液(200mL)并进行了搅拌。通过水(200mL)、饱和盐水(200mL)清洗有机层之后，使用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下进行了浓缩。将己烷:乙酸乙酯＝60:40的混合溶剂用作洗脱液并通过硅胶柱色谱法提纯所获得的粗产物，从而去除了高极性成分。接着，将所获得的粗产物溶解于甲苯(20mL)中，并添加己烷(200mL)，通过过滤去除已析出的固体而获得了粗固体(10.9g)。将所获得的粗固体(10.9g)溶解于甲醇(600mL)中，添加活性炭(10g)并在50℃的油浴中搅拌5分钟之后，进一步添加甲醇(600mL)，通过硅藻土过滤去除了活性炭。将所获得的母液进行减压浓缩之后，进行减压干燥，由此以产量8.59g、产率63％获得了4,4’-二氨基-2-(乙酰氧基甲基)偶氮苯(4,4’-二氨基偶氮苯类7)的黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(d,J＝2.6Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(dd,J＝8.7and 2.6Hz,1H),5.66(s,2H),3.97(brs,4H),2.12(s,3H).
(实施例25)4,4-二氨基偶氮苯类8的制造
在本实施例中，将偶氮苯衍生物E2用作原料而制备了4,4-二氨基偶氮苯类8。
[化学式69]
在氩气氛下，将4,4’-双(叔丁氧羰基氨基)-2-(乙氧基羰基氧基甲基)偶氮苯(偶氮苯衍生物E2：81.9mg，0.159mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液进行冰冷之后添加了TFA(181mg，1.59mmol)。一边将反应体系逐渐升温至室温一边搅拌21小时之后，在减压下进行了浓缩。在残渣中添加乙酸乙酯(10mL)之后，添加饱和碳酸钠水溶液(10mL)并进行了搅拌。通过水(50mL)清洗有机层之后，使用无水硫酸钠进行干燥，并在减压下进行了浓缩。通过柱色谱法提纯所获得的残渣，由此以产量3.66mg、产率7％获得了4,4’-二氨基-2-(乙氧基羰基氧基甲基)偶氮苯(4,4’-二氨基偶氮苯类8)的黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(d,J＝2.6Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.65(dd,J＝8.7and 2.6Hz,1H),5.72(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(brs,4H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
产业上的可利用性
使用本发明的偶氮苯衍生物作为中间体，由此能够通过简单的方法以高纯度有效地制造作为液晶显示器用聚酰亚胺光取向膜的制造原料的4,4’-二氨基偶氮苯类。因此，本发明的偶氮苯衍生物在产业上的可利用性高。
Claims (10)
1.一种偶氮苯衍生物，其由下述通式(1)表示，
[化学式1]
通式(1)
通式(1)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，R2表示氢原子、可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基，R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。
2.根据权利要求1所述的偶氮苯衍生物，其中，
通式(1)的R1为氢原子、碳原子数1至6的无取代的烷基、碳原子数2至6的无取代的酰基或碳原子数2至6的无取代的烷氧基羰基。
3.根据权利要求1或2所述的偶氮苯衍生物，其中，
通式(1)的R2为氢原子、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-萘基甲基、钠氧基磺酰基甲基或叔丁氧基羰基。
4.根据权利要求1或2所述的偶氮苯衍生物，其中，
通式(1)的R3为硝基或叔丁氧基羰基氨基。
5.一种偶氮苯衍生物的制造方法，其中，
通过使由下述通式(2a)表示的苯重氮盐与由下述通式(3a)表示的苯胺衍生物进行反应来制造由下述通式(1a)表示的偶氮苯衍生物，
[化学式2]
通式(2a)
通式(2a)中，X-表示抗衡离子，R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基；
[化学式3]
通式(3a)
通式(3a)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基；
[化学式4]
通式(1a)
通式(1a)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基，R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。
6.一种偶氮苯衍生物的制造方法，其中，
将由下述通式(1a)表示的偶氮苯衍生物中的氨基的保护基R2a进行脱保护，从而制造由下述通式(1b)表示的偶氮苯衍生物，
[化学式5]
通式(1a)
通式(1a)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基，R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基；
[化学式6]
通式(1b)
通式(1b)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。
7.一种偶氮苯衍生物的制造方法，其中，
通过使由下述通式(2a)表示的苯重氮盐与由下述通式(3a)表示的苯胺衍生物进行反应来获得由下述通式(1a)表示的偶氮苯衍生物之后，将由所述通式(1a)表示的偶氮苯衍生物中的氨基的保护基R2a进行脱保护，从而制造由下述通式(1b)表示的偶氮苯衍生物，
[化学式7]
通式(2a)
通式(2a)中，X-表示抗衡离子，R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基；
[化学式8]
通式(3a)
通式(3a)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基；
[化学式9]
通式(1a)
通式(1a)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基，R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基；
[化学式10]
通式(1b)
通式(1b)中，R1表示氢原子、可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，R3表示硝基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。
8.一种偶氮苯衍生物的制造方法，其中，
通过使由下述通式(1ba)表示的偶氮苯衍生物与由下述通式(5)表示的化合物在碱的存在下进行反应，从而制造由下述通式(1bb)表示的偶氮苯衍生物，
[化学式11]
通式(1ba)
通式(1ba)中，R1a表示氢原子，R3表示硝基、氨基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基；
[化学式12]
通式(5)
R1b-L (5)
通式(5)中，R1b表示可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，L表示脱离基；
[化学式13]
通式(1bb)
通式(1bb)中，R1b表示可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，R3表示硝基、氨基、可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。
9.一种偶氮苯衍生物的制造方法，其中，
通过由可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基取代由下述通式(1c)表示的偶氮苯衍生物的2位羟基的氢原子，从而制造由下述通式(1d)表示的偶氮苯衍生物，
[化学式14]
通式(1c)
通式(1c)中，R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基，R3a表示可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基；
[化学式15]
通式(1d)
通式(1d)中，R1b表示可以被取代的烷基、可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，R2a表示可以被取代的芳基甲基、碱金属氧磺酰基甲基或可以被取代的烷氧基羰基，R3a表示可以被取代的芳基甲基氨基、碱金属氧磺酰基甲基氨基或可以被取代的烷氧基羰基氨基。
10.根据权利要求9所述的偶氮苯衍生物的制造方法，其中，
通式(1d)的R1b为可以被取代的酰基或可以被取代的烷氧基羰基，通过使由通式(1c)表示的化合物与由下述通式(8)、下述通式(9)或下述通式(10)表示的化合物进行反应，从而制造由通式(1d)表示的偶氮苯衍生物，
[化学式16]
通式(8)
通式(9)
通式(10)
通式(8)、通式(9)及通式(10)中，R1ba表示可以被取代的烷基或烷氧基，R1bb表示可以被取代的烷基。
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