CN110267534A - 器官保存和/或灌注溶液 - Google Patents
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- A61M2210/12—Blood circulatory system
Abstract
提供了用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液。所述溶液包含葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水，具有6.6至7.8的pH，并且在已经进行热灭菌的基础上是无菌的。还提供了制备所述溶液的方法。所述方法包括将葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水组合以得到初始溶液，如果需要则将初始溶液的pH调节为7.0至7.8，和对初始溶液进行热灭菌，从而得到器官保存和/或灌注溶液。还提供了保存和/或灌注分离的组织或器官的方法。还提供了用于在从供体中移除之后、在准备最终移植到受体中冲洗、储存和/或运输分离的肺的方法。
Description
发明领域
本发明涉及用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液，所述溶液包含葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水，具有6.6至7.8的pH，并且在已经进行热灭菌的基础上是无菌的，本发明还涉及制造和使用这样的溶液的方法。
发明背景
葡聚糖溶液已经用于不同的医学目的超过50年。溶液是在20世纪70年代初被开发用于器官灌注的热灭菌的葡聚糖溶液。在最近十五到二十年期间，其已经成为用于在移植之前保存肺的主要产品。溶液和溶液已经甚至更长地在外科手术期间和在创伤患者中用作血浆扩容剂。(PCT/EP2011/069524)溶液是被指定为用于体外循环机的预充液的另一种葡聚糖溶液。所有这些溶液都以约4至6的亚生理pH在商业上提供。可以用磷酸盐和/或碳酸氢盐使溶液稍微缓冲，但是随着热灭菌期间归因于葡聚糖水解的pH降低，在商业上提供的产品中的pH低于6.6，并且在其使用温度下通常低于6。这种亚生理pH不是对被输注的产品如溶液或溶液的主要担忧，因为酸性弱，并且血浆内含物(主要是血清白蛋白)立即缓冲以维持血浆中的生理pH。
当使用葡聚糖溶液冲洗或灌注分离的器官时，并未留有那么多的血浆组分如血清白蛋白，并且因此在分离的器官或组织中缓冲能力降低。因此，在实践中，使用者通常用三(羟甲基)氨基甲烷(在下文中的TPJS，也称为THAM)或相似缓冲剂使溶液缓冲，以在即将使用前达到生理pH。由使用者使溶液缓冲(也称为使用前缓冲)已经被接受，但是当产品不是被随时可用地提供时，总是存在产生错误的风险。使用者可能完全忘记使溶液缓冲，或者使用者可能使用错误的缓冲剂或错误的浓度。这些情况中的任何一种都可能负面影响分离的器官例如肺或多个肺的质量。因此，随时可用的预缓冲器官灌注溶液将改善器官保存安全性以及使用者便利性。
WO2012/142487描述了称为OCS溶液的肺灌注溶液，其包含葡聚糖40、镁、钾、钠、营养物质如葡萄糖、激素、缓冲剂等。该参考文献教导了：在制备期间监测OCS溶液的pH，将OCS溶液热灭菌，OCS溶液在使用前补充细胞培养基，并且在使用前用例如碳酸氢盐调节所得培养基的pH(第[0010]、[0035]、[0045]和[0066]段)，表明OCS溶液以亚生理pH提供，其在使用前需要进一步缓冲。
非高压灭菌的无菌过滤葡聚糖溶液如STEEN溶液(PCT/SE01/02419)已经以生理pH使用约15年，但是据本发明的发明人所知，未获得用于医疗用途的pH为6.6至7.8的热灭菌葡聚糖溶液。对于通常具有低葡聚糖含量的低体积产品来说，无菌过滤是可接受的。否则葡聚糖将会阻塞过滤器。
关于包含葡萄糖的溶液(尤其是用于腹膜透析的溶液)的热灭菌的另一个问题是葡萄糖降解为毒性降解产物。已经尝试通过在热灭菌期间将溶液中的pH进一步降低至大约3或者通过在灭菌期间分离电解质和葡萄糖来减少这些毒性副产物(Ledebo等，2000，和Wieslander等，1995)。
从用于各种医疗目的如器官保存的葡聚糖溶液的制备中获知相同的葡萄糖降解的问题。该问题的主要答案是在灭菌之前增加溶液中葡萄糖的量以确保最终产品中用于支持器官代谢的充足葡萄糖。该答案没有考虑葡萄糖降解产物的任何潜在毒性效应。如果存在的话，由于产生增加量的潜在毒性的葡萄糖降解产物，在制备期间葡萄糖的超负荷使得问题更糟。
发明概述
本发明提供了解决这些问题并且提供额外优点的用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液。所述溶液包含葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水。所述溶液具有6.6至7.8的pH并且在已经进行热灭菌的基础上是无菌的。分离的组织或器官可以选自例如肺、心脏、肝脏、肾脏、胰腺和/或肠。在热灭菌之前在生理学上可接受的pH和其使用温度下使溶液缓冲(也称为预缓冲)，并且还在热灭菌之前补充钙离子以模拟细胞外液(也称为预钙补充)，并且之后进行热灭菌。因此，所得的溶液是随时可用的，因为其在使用前不需要任何进一步缓冲，或任何进一步补充钙或任何其他化合物。此外，在热灭菌之前的预缓冲和预钙补充的组合在热灭菌期间为葡萄糖提供保护，维持溶液中较高的葡萄糖浓度，并且从而减少潜在毒性的降解产物的产生。
本发明还提供了制备用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液的方法。所述方法包括以下步骤：(1)将葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水组合以得到初始溶液。所述方法还包括以下步骤：(2)如果需要，将初始溶液的pH调节为7.0至7.8。所述方法还包括以下步骤：(3)对初始溶液进行热灭菌，从而得到所述器官保存和/或灌注溶液。
本发明还提供了保存和/或灌注分离的组织或器官的方法。所述方法包括以下步骤：(1)从其中已经储存有用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液的无菌容器中得到一定体积的所述溶液。所述方法还包括以下步骤：(2)向所述分离的组织或器官施用所得体积的所述溶液，从而保存和/或灌注所述分离的组织或器官。
本发明还提供了用于在从供体中移除之后、在准备最终移植到受体中冲洗、储存和/或运输分离的肺的方法。所述方法包括以下步骤：(1)用冲洗体积的用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液冲洗供体的所述分离的肺。所述方法还包括以下步骤：(2)用填充体积的所述溶液至少部分地填充无菌器官储存容器并且将所述分离的肺浸入在所述填充体积的所述溶液中。
描述
器官保存和/或灌注溶液
如以上指出的，本发明提供了用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液。所述溶液包含葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水。所述溶液具有6.6至7.8的pH并且在已经进行热灭菌的基础上是无菌的。
从20世纪60年代开始，含有葡聚糖(例如葡聚糖40)和低水平的钾(例如细胞外水平)的溶液就已经用于器官保存，溶液各种各样地被称为例如葡聚糖溶液、葡聚糖40溶液和/或LPD溶液。
在20世纪90年代晚期，名为溶液的LPD溶液成为用于与富含内皮的器官如肺一起使用的主要保存溶液。溶液的组成(以质量/L提供)如下：
可以使用备选的电解质组成，只要其是生理学上可接受的并且具有与血浆相对接近的电解质组成即可。
葡聚糖
如指出的，如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液包含葡聚糖。葡聚糖是分子量大于或等于1000道尔顿(Da)的多糖，其具有a-连接的D-吡喃葡萄糖基重复单元的线性主链，并且其可以基于其结构分为三类：1类、2类和3类。可商购获得的葡聚糖可以根据来源和/或重均分子量进行分类。可商购获得的葡聚糖包括，例如从明串珠菌属(Leuconostoc)或肠系膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)得到的葡聚糖。可商购获得的葡聚糖还包括，例如具有以下重均分子量的葡聚糖：大约20000Da(也称为葡聚糖20)，大约40000Da(也称为葡聚糖40)，大约60000Da(也称为葡聚糖60)，和大约70000Da(也称为葡聚糖70)等，以及这些葡聚糖的混合物和其他的混合物。
由于最佳的分子尺寸，葡聚糖40对于器官保存来说是理想的，其在葡聚糖溶液中提供足够的胶体渗透压(oncotic pressure)而没有不必要地增加粘度，尤其是当在葡聚糖溶液中以40至60g/L、优选50g/L提供时。然而，葡聚糖60、葡聚糖70、或具有在葡聚糖20和葡聚糖70的那些之间的胶体渗透分子尺寸分布的任何其他葡聚糖可以代替葡聚糖40以提供可接受的结果。
因此，在如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液的一些实施方案中，葡聚糖具有20000至70000Da、例如30000至50000Da、或33000至42000Da的重均分子量。此外，在一些实施方案中，葡聚糖包括葡聚糖40。此外，在一些实施方案中，葡聚糖以40至60g/L、例如45至55g/L、48至52g/L或50g/L的浓度存在于溶液中。此外，在一些实例中，葡聚糖包括从明串珠菌属(Leuconostoc)或肠系膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)得到的葡聚糖。
葡萄糖、钙离子和缓冲剂
如指出的，如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液还包含葡萄糖和钙离子。
在最近大约15年，已经在移植之前在所有肺移植物的约90％上使用溶液。类似于所有其他商业葡聚糖40溶液，溶液已经在商业上以约4至6的低pH提供并且因此需要缓冲，以在即将使用前得到较高的pH。这种缓冲主要使用TPJS进行。溶液以低pH提供的原因是增加产品(尤其是其中的葡萄糖)的稳定性，不仅仅是在热灭菌期间。如以下详细讨论的，本发明的发明人已经显示，不同于现有技术，在如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液中，在热灭菌之前的7.0至7.8、优选7.4±0.2的增加的pH使葡萄糖在热灭菌过程期间稳定。
许多使用者还在即将使用前为溶液补充无菌钙离子溶液，因为已经显示这对内皮是有益的(Ingemansson等，1996)。直到即将使用前才在溶液中包含钙离子的一个原因是存在这样的预期：如果在溶液的热灭菌之前加入钙离子，则磷酸钙将会在热灭菌和后续的储存期间沉淀。出人意料地，本发明的发明人已经显示，如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液在热灭菌期间或随后的热灭菌后24个月内的储存期间未展现出形成沉淀。此外，不同于现有技术，发明人已经显示钙离子的补充连同7.0至7.8、优选7.4±0.2的pH以协同方式使葡萄糖在热灭菌期间稳定。
由于这些原因，可以理解溶液的TRIS缓冲和钙离子补充二者对于最终用途来说都是有益的或者甚至是必需的，但是由于在热灭菌和储存期间的预期问题，TRIS和钙离子都是直到即将使用时才预先在溶液中提供。基于热灭菌之前的预缓冲和预钙补充，如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液的一个优点是器官保存和/或灌注溶液可以作为随时可用的产品提供。随时可用的产品为使用者提供便利性并且提高了安全性，因为当不需要进一步缓冲或其他补充时，在错误缓冲和/或其他补充方面涉及较少的风险。
因此，在如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液的一些实施方案中，在热灭菌之前，葡萄糖以0.5至5g/L存在于所述溶液中，例如以0.6至3g/L、0.8至2g/L、0.9至1.5g/L、或1g/L存在于所述溶液中。这意味着，在对初始溶液进行热灭菌以得到器官保存和/或灌注溶液之前，以及因此在热灭菌期间发生的葡萄糖的部分降解之前，葡萄糖以0.5至5g/L存在于初始溶液中。因此，在一些实例中，可以将葡萄糖以0.5至5g/L加入至初始溶液中，并且之后可以对初始溶液进行热灭菌，从而提供其中葡萄糖以0.5至5g/L存在于溶液中的器官保存和/或灌注溶液。
此外，在一些实施方案中，在热灭菌期间的葡萄糖降解小于10％，例如小于9.5％或小于9.0％。这意味着，为了获得器官保存和/或灌注溶液而对初始溶液进行热灭菌得到了葡萄糖浓度低于初始溶液中存在的葡萄糖浓度的器官保存和/或灌注溶液，该降低再次归因于在热灭菌期间发生的葡萄糖的部分降解，并且该降低小于初始溶液中存在的葡萄糖浓度的10％。
此外，在如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液的一些实施方案中，所述钙离子以0.3至1.5mM，例如0.4至1mM、或0.5mM的浓度存在于所述溶液中。此外，在一些实施方案中，所述溶液在5至25℃的24个月储存期间不引起沉淀。此外，在一些实施方案中，所述溶液还包含磷酸根离子。此外，在一些实施方案中，所述磷酸根离子以0.2至0.8mM，例如0.7至0.8mM的浓度存在于所述溶液中。
溶液温度、缓冲剂选择和pH
如指出的，如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液还包含缓冲剂。此外，所述溶液具有6.6至7.8的pH并且在已经进行热灭菌的基础上是无菌的。
器官冲洗灌注和保存在亚生理温度下进行。通常，在器官冲洗开始时进行室温冲洗，然后在2至15℃进行冷冲洗和冷保存。相应的葡聚糖溶液的pH取决于温度。当在葡聚糖溶液中使用缓冲剂如TRIS时，这是特别合理的。每降低1摄氏度，TRIS缓冲的溶液的pH增加约0.01pH单位。通常，在室温(意指18至25℃，或者更具体地，25℃)测量pH。对于TRIS缓冲的溶液来说，从25℃到5℃的温度差得到约0.2pH单位的pH增加。
与低于7.4的pH相比，组织(尤其是肺)对高于7.4并且尤其是高于7.8的pH更为敏感。因此，如果葡聚糖溶液中的pH在其使用的任何温度下都不高于7.8，并且优选不高于7.6，则是有益的。关于范围下限，在25℃测量的低至6.6的pH对于在2至15℃下储存来说将是可接受的，因为葡聚糖溶液的pH在较低温度下将是较高的。肺组织还将在室温下用pH低至6.6的溶液维持短时间段的冲洗，尤其是在冲洗期间在脉管系统中存在血清白蛋白多于在保存期间存在的血清白蛋白时，以及在血清白蛋白将使葡聚糖溶液的弱酸性缓冲时。
如指出的，可以用TRIS使如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液预缓冲。使用TRIS的预缓冲利用了TRIS缓冲剂的温度依赖性并且从而在其预期使用温度在热灭菌后保持可接受的pH，并且不需要由使用者进行缓冲。在热灭菌之前的溶液的pH，即将被热灭菌以得到器官保存和/或灌注溶液的初始溶液的pH，在室温或25℃下在热灭菌之前应当优选为7.0至7.8，更优选7.2至7.6。在热灭菌之后，由于葡萄糖和葡聚糖降解，溶液的pH通常将降低至多0.4pH单位，并且更具体地，0.1至0.3pH单位。因此，通过在热灭菌之前制备在室温或25℃下pH为7.0至7.8、更优选7.2至7.6的初始溶液，器官保存和/或灌注溶液也将在室温或25℃下具有在热灭菌之后适用于器官保存和/或灌注的pH，例如6.6至7.8的pH、6.7至7.7的pH、或6.9至7.6的pH。
如将理解的，还可以基于如针对TRIS所讨论的相似原理用不包括或包括TRIS的缓冲剂(例如，不包括或包括TRIS的有机或生物缓冲剂)使如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液预缓冲。这样的备选缓冲剂的实例是BIS-TRIS。
如还将会理解的，可以基于蒸汽灭菌在压力釜中以适合温度将如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液热灭菌适合的时间，例如在121℃热灭菌20分钟以上，或者使用备选的时间和温度以达到12-15的F0。
因此，在如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液的一些实施方案中，所述缓冲剂包括以1至15mM，例如1.5至10mM、2至5mM或3mM的浓度存在于所述溶液中的有机或生物缓冲剂。此外，在一些实例中，有机或生物缓冲剂以1至5mM，例如1.5至4mM或3mM的浓度包含TRIS。
此外，在一些实施方案中，器官保存和/或灌注溶液在室温，例如在18至25℃或在25℃，具有6.6至7.8的pH。此外，在一些实施方案中，所述溶液还在室温，例如在18至25℃或在25℃，具有6.7至7.7的pH或6.9至7.6的pH。
此外，在一些实施方案中，在已经基于蒸汽灭菌在压力釜中例如在115至130℃、或在118至123℃、或在121℃进行热灭菌至少5分钟、或至少10分钟、或20分钟以上以实现至少10、或至少12、或至少15或12至15的F0的基础上，器官保存和/或灌注溶液是无菌的。
热灭菌期间的葡萄糖降解
更详细地就葡萄糖降解而言，主要相对于腹膜营养液并且在用于腹膜透析的溶液中研究在热灭菌期间的葡萄糖降解。这些溶液含有较高浓度的葡萄糖，通常约1.5％，并且通常在同一患者上重复使用。隆德大学医院(University Hospital of Lund)的研究人员与瑞典隆德Gambro AB的研究人员一起彻底地研究了在腹膜透析溶液中的葡萄糖降解的课题、其毒性效应和为了避免毒性效应而采取的预防措施。它们的结果已经在许多出版物中公开，其中一些在本文中引用(Nilsson Thorell等，1993，Ledebo等，2000，和Wieslander等，1995)。在(Nilsson Thorell等，1993)中，许多葡萄糖降解产物被确定为乙醛、5-HMF、乙二醛、甲基乙二醛、甲醛和2-糠醛。还断定，存在更多未确定的降解产物，它们可能是造成在腹膜透析溶液的热灭菌之后看到的细胞毒性效应的原因。
如由(Ledebo等，2000和Wieslander等，1995)提出的，避免葡萄糖降解的答案主要是基于避免热灭菌。如果必须将溶液热灭菌，则其应当在低pH(优选大约3至3.5)下进行，或者不应将葡萄糖与电解质一起灭菌。
在用于器官灌注的葡聚糖溶液中，葡萄糖浓度通常为约0.05至0.5％。已经公认的是，葡萄糖在热灭菌期间降解并且这已经通过在制备期间过度补充约5至10％的葡萄糖而抵消，以至少较接近在热灭菌之后的最终产品中的预估目标。通常，10至15％的葡萄糖将在基于如以上所述的蒸汽灭菌(例如，为了实现12至15的F0)的热灭菌期间降解。并未考虑降解产物的潜在毒性效应，这很可能是因为后续的暴露是短的并且是一次性的。尽管在使用用于器官灌注的葡聚糖溶液的情况下没有观察到这样的直接毒性，但是在应当进一步提高产品的安全性时，对于如在本文中公开的器官保存和灌注溶液所实现的潜在毒性葡萄糖降解产物的减少应当是有益的。在器官保存和/或灌注溶液的制备期间具有稳定化的葡萄糖的另一个优点是其较好地保证了重要的在最终产品中的葡萄糖含量处于将支持在分离的组织或器官的储存期间的代谢的水平。
葡萄糖稳定化
更详细地就葡萄糖稳定化而言，如在引用的现有技术(Ledebo等，2000和Wieslander等，1995)中所示，认为低pH对于减少葡萄糖降解和葡萄糖降解产物形成来说是必需的。此外，(Wieslander等，1995)记载Ca2+是用于葡萄糖降解的催化物质并且表明Ca2+连同Mg2+、Cl-和Na+离子一起应当在热灭菌期间保持与葡萄糖分离。
如以上指出的，本发明的发明人已经显示，不同于现有技术，在热灭菌之前的7.0至7.8、优选7.4±0.2的增加的pH使葡萄糖在热灭菌过程(同样基于如以上所述的蒸汽灭菌，例如以实现12至15的F0)期间稳定。同样如指出的，不同于现有技术，本发明的发明人已经显示钙离子的补充连同7.0至7.8、优选7.4±0.2的pH以协同方式使葡萄糖在热灭菌期间稳定。当为溶液补充钙离子但是不增加pH时，并未看到稳定化效果。如在实施例1的表2中所示，由于在热灭菌期间的葡萄糖降解，未进行pH调节和不具有热灭菌稳定性有机或生物缓冲剂如TRIS的两种溶液(即LPD和LPD+CaCl2)损失了几乎13％的葡萄糖，而在调节至7.4±0.2的pH的TRIS缓冲的溶液(LPD+TRIS)中，降解小于10％，并且在还进行了钙离子补充的情况下(LPD+TRIS+CaCl2)，降解小于9％。
如以上所述，将如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液预缓冲至生理学上可接受的pH并且补充低浓度的钙离子，这为溶液提供了更类似于血浆的电解质基质。用TRIS缓冲至生理学上可接受的pH在热灭菌期间具有葡萄糖保护效果。此外，钙离子和溶液的生理学上可接受的pH的组合以协同方式使葡萄糖在热灭菌期间进一步稳定。
缓冲剂的选择
更详细地就缓冲剂而言，必须仔细地选择用于预期用于热灭菌的如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液的缓冲剂，因为许多缓冲剂如MOPS和HEPES可能在热灭菌期间降解。当选择用于接近生理学的电解质溶液的缓冲剂时，另一个重要的因素是在制备期间和产品的整个保存期限中缓冲剂和二价阳离子之间沉淀的风险。已知当以高于溶解度极限的浓度存在时碳酸氢盐和磷酸盐二者均与钙和镁发生沉淀。尽管可以使用提供可热灭菌并且不与二价阳离子形成沉淀这两种相同性质的其他缓冲剂，TRIS仍是用于热灭菌溶液的理想缓冲剂。对于在低于或等于25℃或优选低于或等于15℃的低温下使用的灌注和/或保存溶液中使用的缓冲剂来说，另一个有益因素是pH的温度依赖性。如以上指出的，每降低1摄氏度，TRIS提供约0.01的pH增加。这意味着，可以将溶液在室温在稍低的pH下储存，为产品提供稳定性，而不损害在较低的使用温度下所需的可接受的生理pH。
缓冲剂的浓度应当在整个产品保存期限中足以维持6.6至7.8的pH，但是不应超过任何针对组织的毒性水平。对于TRIS来说，在最终溶液中1至15mM或优选1至5mM的浓度被认为是既充足又安全的。
钙离子来源
用于如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液的钙离子来源可以是任何可溶性的生理学上可接受的钙离子盐，如乳酸钙、葡萄糖酸钙，或优选氯化钙。在器官保存和/或灌注溶液中的钙离子的浓度应当与在人血浆中的浓度类似，即约1.5mM。稍低的浓度可以是有益的，因为其降低了与存在于溶液中的磷酸根离子发生沉淀的风险。在溶液中的钙离子的最佳浓度因此是0.3至1.5mM。
水
如指出的，如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液还包含水。适合的水包括额外高质量的水，如注射用水。
制备器官保存和/或灌注溶液的方法
如以上指出的，本发明还提供了制备用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液的方法。
所述方法包括以下步骤：(1)将葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水组合以得到初始溶液。所述方法还包括以下步骤：(2)如果需要，将所述初始溶液的pH调节为7.0至7.8，或调节为7.2至7.6。所述方法还包括以下步骤：(3)对所述初始溶液进行热灭菌，从而得到所述器官保存和/或灌注溶液。
保存和/或灌注分离的组织或器官的方法
如以上指出的，本发明还提供了保存和/或灌注分离的组织或器官的方法。
所述方法包括以下步骤：(1)从其中已经储存有用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液的无菌容器中得到一定体积的所述溶液。所述方法还包括以下步骤：(2)向所述分离的组织或器官施用所得体积的所述溶液，从而保存和/或灌注所述分离的组织或器官。无菌容器可以是，例如无菌液袋，如1000mL无菌液袋或3000mL无菌液袋等容器。
在所述方法的一些实施方案中，步骤(1)的所述得到包括将无菌管插入到所述无菌容器中并且使所述一定体积的所述溶液经由所述无菌管从所述无菌容器流出，并且步骤(2)的所述施用包括将所得体积的所述溶液从所述无菌管施用至所述分离的组织或器官。
此外，在一些实施方案中，步骤(2)的所述施用在低于或等于25℃的低温进行。例如，在一些实施方案中，步骤(2)的所述施用在2至15℃的低温进行。
此外，在一些实施方案中，在步骤(1)和(2)期间或之间，所得体积的所述溶液未补充额外成分。根据这些实施方案，在步骤(1)和(2)期间或之间，所得体积的所述溶液未补充额外缓冲剂，未补充酸或碱，未补充培养基，也未补充任何其他额外成分。如将理解的，根据这些实施方案，所述溶液被随时可用地提供。如还将理解的，然而在其他实施方案中，根据保存和/或灌注的情况，可以对所得体积的所述溶液进一步补充额外成分。
此外，在一些实施方案中，分离的组织或器官包括下列各项中的一种或多种：肺、心脏、肝脏、肾脏、胰腺和/或肠。分离的组织或器官可以是在供体体腔内循环分离的，也可以是从供体身体中回收之后的，或者是二者顺序进行的。
用于在从供体中移除之后、在准备最终移植到受体中冲洗、储存和/或运输分离的肺的方法
如以上指出的，本发明还提供了用于在从供体中移除之后、在准备最终移植到受体中冲洗、储存和/或运输分离的肺的方法。
所述方法包括以下步骤：(1)用冲洗体积的用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液冲洗供体的分离的肺。所述方法还包括以下步骤：(2)用填充体积的所述溶液至少部分地填充无菌器官储存容器，并且将所述分离的肺浸入在填充体积的所述溶液中。
根据这种方法，器官保存和/或灌注溶液可以充当含有葡聚糖40和钙的预缓冲的细胞外溶液，其可以用于与移植相关的肺的快速冷却、灌注和储存。在推荐温度下施用溶液将有效地将器官冷却以降低其代谢需求。应当使用无菌技术。
此外，根据这种方法，步骤(1)和(2)可以以各种顺序进行。例如，可以首先进行步骤(1)的冲洗，接着进行步骤(2)的填充，然后进行步骤(2)的浸入。此外，例如，可以首先进行步骤(2)的填充，接着进行步骤(1)的冲洗，然后进行步骤(2)的浸入。此外，例如，可以同时进行步骤(1)的冲洗和步骤(2)的填充，接着进行步骤(2)的浸入。
在所述方法的一些实施方案中，可以首先在室温下进行步骤(1)的冲洗以更彻底地从循环中移除血液，接着在2至8℃进行冷冲洗。冲洗应当优选以顺行和逆行二者进行。根据步骤(2)的填充优选在2至8℃进行。例如，这可以基于首先在室温、然后在2至8℃提供的冲洗体积的溶液，并且通过在2至8℃提供的填充体积的溶液而进行。
此外，在一些实施方案中，步骤(1)的所述冲洗得到分离的肺的流出物并且进行所述冲洗直到所述流出物澄清。例如，冲洗可以通过以连续流施用冲洗体积的所述溶液而进行，得到分离的肺的流出物。此外，例如，可以进行冲洗直到流出物具有与没有用于冲洗的参比体积的器官保存和/或灌注溶液的澄清度相同的澄清度。
此外，在一些实施方案中，冲洗体积的所述溶液相当于每kg供体体重50至75mL的所述溶液和/或3至8L的所述溶液，然而在其他实施方案中，冲洗体积可以大于或小于这些体积。
此外，在一些实施方案中，所述方法还包括以下步骤：(3)用无菌封闭物将其中含有所述分离的肺的所述无菌器官储存容器密封；和之后(4)在将所述分离的肺移植到所述受体中之前根据肺的初始质量将所述无菌器官储存容器维持在2至8℃达至多12小时，其中步骤(3)和(4)在步骤(1)和(2)之后进行。
根据这些实施方案，例如，可以通过将如此密封的无菌器官储存容器放置在2至8℃的良好绝缘的纸盒或运输箱内来进行步骤(4)的所述维持。在这些实例中，可以使用冰包围无菌器官储存容器，但是不应使冰与分离的肺直接接触。
此外，根据这些实施方案，在将分离的肺移植到受体中之前，可以基于其初始质量将分离的肺储存1至12小时、3至12小时、6至12小时、9至12小时、10至12小时或11至12小时。此外，根据这些实施方案，在如此储存分离的肺的同时，可以将分离的肺运输至受体，例如在医疗护理设施如医院和/或器官移植中心内或者医疗护理设施之间运输。
此外，在一些实施方案中，从其中已经存储有所述溶液的一个或多个无菌容器中得到冲洗体积的所述溶液。一个或多个无菌容器可以是如以上所讨论的无菌容器，例如一个或多个1000mL无菌袋和/或一个或多个3000mL无菌袋等。根据这些实施方案，在步骤(1)之前或期间所述冲洗体积的所述溶液未补充额外成分。
此外，在一些实施方案中，从其中已经存储有所述溶液的一个或多个无菌容器中得到填充体积的所述溶液。一个或多个无菌容器可以是如以上所讨论的无菌容器，例如一个或多个1000mL无菌袋和/或一个或多个3000mL无菌袋等。根据这些实施方案，在步骤(2)之前或期间所述填充体积的所述溶液未补充额外成分。
此外，在一些实施方案中，在所述方法的任何步骤之前或期间器官保存和/或灌注溶液未补充额外成分。如将理解的，根据这些实施方案，所述溶液被随时可用地提供。如还将理解的，然而在其他实施方案中，根据冲洗、储存和/或运输的情况，一些体积的溶液可以补充额外成分。
实施例1
根据表1制备四种试验溶液。
表1.
所有四种溶液在121℃同时高压灭菌20分钟，相当于15的F0。
使用HPLC DRI葡萄糖分析，根据美国药典，针对葡萄糖注射中的葡聚糖40，测量在热灭菌后在每种溶液中的葡萄糖降解。结果总结在表2中。
表2.
| 溶液 | ％葡萄糖降解 |
| LPD | 12.84 |
| LPD+CaCl2 | 12.64 |
| LPD+TRIS | 9.8 |
| LPD+TRIS+CaCl2 | 8.75 |
钙离子本身不提供如预缓冲所提供的葡萄糖稳定化效果。然而，钙离子和预缓冲的组合提供协同的葡萄糖稳定化效果。
还在两种溶液中测量了沉淀的形成。表3总结了LPD和LPD+钙+TRIS在两种不同温度下储存24个月之后的浊度计数据。使用来自欧洲药典2.2.1液体的澄清度和乳光度(Degree of Opalescence)的方法进行浊度测量，其中浊度以比浊法浊度单位(nephelometric turbidity unit，在下文中为NTU)表示。
表3.
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Claims (26)
1.一种用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液，所述溶液包含葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水，其中所述溶液具有6.6至7.8的pH并且在已经进行热灭菌的基础上是无菌的。
2.根据权利要求1所述的溶液，其中所述葡聚糖具有20000至70000道尔顿的重均分子量(Mw)。
3.根据权利要求2所述的溶液，其中所述葡聚糖包括葡聚糖40。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的溶液，其中所述葡聚糖以40至60g/L的浓度存在于所述溶液中。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的溶液，其中在所述热灭菌之前，所述葡萄糖以0.5至5g/L存在于所述溶液中。
6.根据权利要求5所述的溶液，其中在热灭菌期间的葡萄糖降解小于10％。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的溶液，其中所述钙离子以0.3至1.5mM的浓度存在于所述溶液中。
8.根据权利要求7所述的溶液，其中所述溶液在5至25℃的24个月储存期间不引起沉淀。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的溶液，其中所述缓冲剂包括以1至15mM的浓度存在于所述溶液中的有机或生物缓冲剂。
10.根据权利要求9所述的溶液，其中所述有机或生物缓冲剂包含浓度为1至5mM的三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的溶液，其中所述溶液还包含磷酸根离子。
12.根据权利要求11所述的溶液，其中所述磷酸根离子以0.2至0.8mM的浓度存在于所述溶液中。
13.一种制备根据权利要求1-12中任一项所述的用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将所述葡聚糖、所述葡萄糖、所述钙离子、所述缓冲剂和所述水组合以得到初始溶液；(2)如果需要，将所述初始溶液的pH调节为7.0至7.8；和(3)对所述初始溶液进行热灭菌，从而得到所述器官保存和/或灌注溶液。
14.一种保存和/或灌注分离的组织或器官的方法，所述方法包括以下步骤：(1)从其中已经储存有根据权利要求1-12中任一项所述的用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液的无菌容器中得到一定体积的所述溶液；和(2)向所述分离的组织或器官施用所得体积的所述溶液，从而保存和/或灌注所述分离的组织或器官。
15.根据权利要求14所述的方法，其中步骤(1)的所述得到包括将无菌管插入到所述无菌容器中并且使所述一定体积的所述溶液经由所述无菌管从所述无菌容器流出，并且步骤(2)的所述施用包括将所得体积的所述溶液从所述无菌管施用至所述分离的组织或器官。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中步骤(2)的所述施用在低于或等于25℃的低温进行。
17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤(2)的所述施用在2至15℃的低温进行。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的方法，其中在步骤(1)和(2)期间或之间所得体积的所述溶液未补充额外成分。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的方法，其中所述分离的组织或器官包括下列各项中的一种或多种：肺、心脏、肝脏、肾脏、胰腺和/或肠。
20.一种用于在从供体中移除之后、在准备最终移植到受体中冲洗、储存和/或运输分离的肺的方法，所述方法包括以下步骤：(1)用冲洗体积的根据权利要求1-12中任一项所述的用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液冲洗所述供体的所述分离的肺，和(2)用填充体积的所述溶液至少部分地填充无菌器官储存容器，并且将所述分离的肺浸入在所述填充体积的所述溶液中。
21.根据权利要求20所述的方法，其中步骤(1)的所述冲洗最初在室温进行，然后在2至8℃进行，并且步骤(2)的所述填充在2至8℃进行。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中步骤(1)的所述冲洗得到所述分离的肺的流出物并且进行所述冲洗直到所述流出物澄清。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中所述冲洗体积的所述溶液相当于每kg供体体重50至75mL的所述溶液，和/或3至8L的所述溶液。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，所述方法还包括以下步骤：(3)用无菌封闭物将其中含有所述分离的肺的所述无菌器官储存容器密封；和之后(4)在将所述分离的肺移植到所述受体中之前将所述无菌器官储存容器维持在2至8℃达至多12小时，其中步骤(3)和(4)在步骤(1)和(2)之后进行。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的方法，其中从其中已经存储有所述溶液的一个或多个无菌容器中得到所述冲洗体积的所述溶液，并且进一步其中在步骤(1)之前或期间所述冲洗体积的所述溶液未补充额外成分。
26.根据权利要求20-25中任一项所述的方法，其中从其中已经存储有所述溶液的一个或多个无菌容器中得到所述填充体积的所述溶液，并且进一步其中在步骤(2)之前或期间所述填充体积的所述溶液未补充额外成分。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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