IT202000027050A1 - Soluzione colloidale per la perfusione e la conservazione ex-vivo dei polmoni - Google Patents
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Description
SOLUZIONE COLLOIDALE PER LA PERFUSIONE E LA
CONSERVAZIONE EX-VIVO DEI POLMONI
La presente invenzione si riferisce ad una soluzione colloidale priva di derivati dal sangue umano o animale per la perfusione, la rigenerazione e la conservazione ex-vivo dei polmoni prima del trapianto.
I polmoni sono organi molto delicati, facilmente soggetti a infezioni a seguito della ventilazione forzata a cui un paziente viene sottoposto quando si trova in terapia intensiva, e molto difficili da mantenere intatti nel corso dell'espianto e successivo trasporto in vista della donazione.
In generale ? possibile riutilizzare soltanto un 15-30% degli organi che vengono resi disponibili dai donatori per essere trapiantati. Una percentuale davvero molto bassa, tanto pi? se si pensa che spesso non vi sono terapie alternative al trapianto per curare alcune patologie polmonari, come l?insufficienza respiratoria terminale.
La tecnica Ex-vivo-Lung-Perfusion (EVLP) prevede di isolare l?organo da trapiantare dal corpo del donatore, e attraverso un circuito extracorporeo, il polmone viene perfuso con una soluzione di conservazione che ne preserva l?integrit? cellulare e mantiene la stabilit? dell?organo in condizioni di umidit? e temperatura costanti per il periodo necessario ad esplicare le procedure di trapianto, la verifica dell?idoneit?, l?eventuale trasporto.
Questa metodica consente non solo di mantenere i polmoni vivi il pi? a lungo possibile, ma anche di rigenerare polmoni edematosi o affetti da infezioni batteriche.
La soluzione di conservazione usata nella perfusione dei polmoni prolunga la stabilit? dell?organo attraverso meccanismi di natura meccanica e chimicofisica e sono riassunti qui di seguito:
- attraverso caratteristiche osmotiche della soluzione;
- attraverso la composizione elettrolitica della soluzione;
- attraverso una protezione meccanica dell?endotelio dei vasi.
Nel quadro clinico in sede di trapianto d?organo solido a causa della interruzione del supporto vascolare si innescano inevitabilmente dei fenomeni autolitici legati alla separazione dal proprio contesto fisiologico che garantisce funzionalit? ed omeostasi. Nel complesso questi fenomeni sono riconducibili ad un rapido declino delle riserve di ATP all?interno della cellula ed alla ridotta disponibilit? di fonti energetiche.
Ci? inevitabilmente comporta la ridistribuzione all?interno dei sistemi cellulari dei substrati metabolici, un'imponente variazione nella composizione elettrolitica, una massiva riduzione del pH e la messa in moto, pi? in generale, di alcuni processi cellulari come la proteolisi, la lipolisi e la perossidazione lipidica. L?eccesso di specie reattive dell?ossigeno (ROS, Reactive Oxygen Species), in questa fase, va dunque considerato come la conseguenza naturale di questa cascata di eventi. La natura di questi processi ? finemente regolata a livello molecolare, attraverso la messa in moto di pathways ben definiti sui quali i sistemi cellulari fanno leva per garantirsi la sopravvivenza in condizioni ambientali sfavorevoli.
Allo stato attuale esistono sostanzialmente due metodiche di preservazione nel polmone isolato: una prima tecnica prevede l?interruzione del danno ischemico attraverso l?ipotermia controllata (static cold storage), una seconda viene realizzata attraverso la perfusione pulsatile in ipotermia per mezzo di una strumentazione dedicata (hypothermic machine perfusion). Entrambe queste metodiche prevedono l?utilizzo di soluzioni di condizionamento d?organo e la replezione di un adeguato volume cellulare.
Le soluzioni di condizionamento d'organo ad oggi disponibili sul mercato contengono albumina umana come agente oncotico, come ad esempio STEEN solution?.
Tuttavia, la presenza di albumina conferisce alla soluzione una serie di punti di debolezza. Infatti l?albumina umana ? preparata da sangue intero, plasma e siero di donatori sani umani che potrebbero contenere HbsAg, HCV, HIV, anticorpi come contaminanti con impatto sulla salute del soggetto in cui viene impiantato il polmone (reazione antigenica anticorpale). Inoltre, utilizzando albumina umana esiste un rischio non trascurabile di trasmissione di infezioni virali, batteriche o da prioni presenti come contaminanti.
Gli autori della presente invenzione hanno ora messo punto una soluzione acquosa colloidale priva di albumina umana atta alla perfusione e alla rigenerazione dei polmoni isolati prima dell'impianto, che contenendo una molecola organica per la regolazione della pressione oncotica non mostra gli svantaggi o i rischi delle soluzioni per la conservazione di organi ad oggi impiegate.
Forma pertanto oggetto della presente invenzione una soluzione acquosa colloidale sterile comprendente amido idrossietilico come agente oncotico ad una concentrazione compresa tra 45-55 g/L, destrano tra 4-6 g/L, insieme ad uno o pi? agenti osmotici, un sistema tampone ed elettroliti per l'uso in campo medico per la perfusione e la conservazione ex-vivo dei polmoni isolati destinati al trapianto.
L'amido idrossilato (HES PM 130; MS 0.42) presente nella soluzione acquosa (acqua per preparazioni iniettabili) come agente oncotico ? un amido modificato un polisaccaride a catena ramificata che aumenta la viscosit? della soluzione e la pressione oncotica. La presenza dell?agente oncotico amido idrossilato nella soluzione secondo l'invenzione ha funzione di mantenere la pressione oncotica a livello dei capillari e degli alveoli polmonari e contrastare l?eventuale formazione dell?edema dovuto ad interruzione del passaggio di sangue.
In una forma preferita di realizzazione dell'invenzione l'amido idrossietilico ? presente ad una concentrazione pari a 50 g/L.
Il destrano presente nella soluzione acquosa ? un polimero del glucosio che forma molecole altamente ramificate ed aumenta la viscosit? della soluzione formando colloidi. Ha la funzione di proteggere l?endotelio dei piccoli vasi capillari dell?alveolo polmonare dalla formazione di coaguli. In una forma preferita di realizzazione dell'invenzione il destrano ? presente nella soluzione ad una concentrazione pari a 5 g/L.
L'agente osmotico presente nella soluzione ? preferibilmente scelto dal gruppo che consiste in sodio cloruro, calcio cloruro biidrato e glucosio monoidrato o una loro combinazione. Secondo una forma preferita di realizzazione la soluzione acquosa colloidale sterile secondo l'invenzione ha un'osmolarit? compresa tra 280-350 mOsm/kg e una densit? compresa tra 1,00-1,05 g/cm<3>. In una forma particolarmente preferita di realizzazione il sistema tampone comprende sodio bicarbonato come regolatore del pH e sodio fosfato monobasico diidrato come regolatore del sistema tampone. Il pH della soluzione ? preferibilmente mantenuto intorno alla neutralit? tra 7.0 ? 7.5.
La soluzione ? sterile e apirogena, ovvero priva di endotossine, virus, prioni, batteri, anticorpi, antigeni e derivati dal sangue umano o animale (i.e. albumina).
La composizione elettrolitica della soluzione garantisce il mantenimento dell?equilibrio chimicofisico delle cellule. Preferibilmente, l'equilibrio elettrolitico ? mantenuto dall'aggiunta alla soluzione di uno o pi? sali di cloruro monoidrati o poliidrati, quali ad esempio cloruro di potassio e magnesio cloruro esaidrato. Ancora preferibilmente, i suddetti sali clorurati sono presenti nella soluzione ad una concentrazione compresa negli intervalli descritti nella seguente Tabella 1.
Tabella 1
In una forma preferita di realizzazione dell'invenzione la composizione della soluzione acquosa colloidale di conservazione ? riportata nella seguente Tabella 2:
Tabella 2
Gli ioni sono presenti nella soluzione in quantit? tale da garantire la composizione elettrolitica extracellulare.
La soluzione acquosa sterile colloidale secondo l'invenzione pu? ulteriormente comprendere un agente chelante per mantenere la stabilit? del sodio bicarbonato, quale, ad esempio, l'EDTA sale sodico.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione l'uso della soluzione acquosa colloidale sterile sopra dettagliata per la perfusione e la conservazione exvivo dei polmoni isolati destinati al trapianto.
Mediante l'applicazione della soluzione acquosa colloidale di conservazione secondo l'invenzione alla tecnica di perfusione polmonare ex-vivo (EVLP) ? stata infatti migliorata l?idoneit? al trapianto dell?organo. Preferibilmente, la soluzione acquosa colloidale sterile secondo l'invenzione viene confezionata in contenitori di plastica medicale PVC-free (quali ad esempio sacche medicali) con doppio involucro sterile. Infine, l'invenzione contempla un procedimento per la preparazione della soluzione acquosa colloidale di conservazione sopra descritta, comprendente le seguenti fasi:
a) dissoluzione delle componenti della soluzione acquosa colloidale di conservazione sopra descritta in un volume di acqua per preparazioni iniettabili pari a circa l'80% del volume finale;
b) aggiunta di sodio metabisolfito ed EDTA sale sodico; c) correzione del pH intorno alla neutralit? mediante aggiunta di NaOH (1N) o HCl (1N);
d) aggiunta di acqua per preparazioni iniettabili per portare a volume;
e) filtrazione a 0,2 micron;
f) riempimento delle sacche sotto flusso laminare; g) sterilizzazione delle sacche in autoclave a 115?C-118?C.
L'aggiunta di sodio metabisolfito nella fase b) avviene preferibilmente ad una concentrazione compresa tra 0,2 g/L-0,4 g/L, preferibilmente 0,3 g/L.
Secondo una forma preferita di realizzazione si aggiunge sodio metabisolfito in combinazione con azoto medicale.
L'aggiunta di sodio metabisolfito nella fase di dissoluzione consente di ridurre i processi di ossidazione delle molecole organiche presenti nella soluzione. Il suddetto componente, durante la fase successiva di sterilizzazione, rilascia anidride solforosa che agisce come coadiuvante alla riduzione dei processi di ossidazione a caldo delle molecole organiche presenti nella miscela:
La reazione chimica che si genera ? la seguente:
Si tratta di un accorgimento tecnologico allo scopo di preservare le caratteristiche chimico-fisiche delle molecole in soluzione durante la fase di sterilizzazione.
La sterilizzazione avviene mediante filtrazione a 0,2 micron e successiva sterilizzazione in autoclave delle sacche contenenti la soluzione ad una T?C 115-118?C F0>8. La sterilizzazione abbatte ogni forma di vita presente nella soluzione e sulla superficie della sacca rendendo il dispositivo sterile nella sua totalit?. La sterilit? della superficie permette l?utilizzo del prodotto in camera operatoria riducendo al minimo il rischio di contaminazione microbica e virale del paziente e dell?ambiente circostante.
Tutto il processo di produzione dalla fase di preparazione alla fase di riempimento della sacca non sterile deve essere fatto in condizioni di vuoto e in presenza di azoto (contenuto d?ossigeno nel bulk < 1 ppm).
Infine, si procede al controllo visivo al 100% delle sacche che compongono il lotto e confezionamento in scatole di cartone etichettate.
Claims (10)
1. Soluzione acquosa colloidale sterile comprendente le seguenti componenti:
- amido idrossietilico ad una concentrazione compresa tra 45-55 g/L;
- destrano ad una concentrazione compresa tra 4-6 g/L; insieme a uno o pi? agenti osmotici, un sistema tampone ed elettroliti, per l'uso in campo medico per la perfusione e la conservazione ex-vivo dei polmoni isolati destinati al trapianto.
2. Soluzione acquosa colloidale sterile per l'uso secondo la rivendicazione 1, in cui l'amido idrossietilico ? presente ad una concentrazione pari a 50 g/L.
3. Soluzione acquosa colloidale sterile per l'uso secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-2, in cui il destrano ? presente ad una concentrazione pari a 5 g/L.
4. Soluzione acquosa colloidale sterile per l'uso secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-3, in cui detti uno o pi? agenti osmotici sono scelti dal gruppo che consiste in sodio cloruro, calcio cloruro biidrato e glucosio monoidrato o una loro combinazione.
5. Soluzione acquosa colloidale sterile per l'uso secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-4, in cui detto sistema tampone comprende sodio bicarbonato e sodio fosfato monobasico diidrato per mantenere il pH tra 7.0-7.5.
6. Soluzione acquosa colloidale sterile per l'uso secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-5, in cui detti elettroliti provengono da uno o pi? sali clorurati, scelti dal gruppo che consiste in cloruro di potassio, magnesio cloruro esaidrato o anidro, calcio cloruro biidrato o anidro e sodio cloruro.
7. Soluzione acquosa colloidale sterile per l'uso secondo la rivendicazione 6, in cui la concentrazione di detti sali clorurati ? compresa tra 130.00-160.00 mmol/l di cloruro totale.
8. Uso della soluzione acquosa colloidale sterile secondo ognuna delle rivendicazioni 1-7 per la perfusione, rigenerazione e conservazione ex-vivo dei polmoni destinati al trapianto.
9. Procedimento per la preparazione della soluzione acquosa colloidale di conservazione secondo ognuna delle rivendicazioni 1-7, comprendente le seguenti fasi:
a) dissoluzione delle componenti della soluzione secondo ognuna delle rivendicazioni 1-6 in un volume di acqua per preparazioni iniettabili pari a circa l'80% del volume finale;
b) aggiunta di sodio metabisolfito ed EDTA sale sodico; c) correzione del pH intorno alla neutralit? mediante di aggiunta di NaOH o HCl;
d) aggiunta di acqua per preparazioni iniettabili per portare a volume;
e) filtrazione a 0,2 micron;
f) riempimento delle sacche sotto flusso laminare; g) sterilizzazione delle sacche in autoclave a 115?C-118?C.
10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, in cui il sodio metabisolfito viene aggiunto nella fase b) ad una concentrazione compresa tra 0,2 g/L-0,4 g/L, preferibilmente 0,3 g/L.
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723281A (en) * | 1993-06-04 | 1998-03-03 | Biotime, Inc. | Plasma-like substance |
| US20020102720A1 (en) * | 1995-12-15 | 2002-08-01 | Stig Steen | Preservation solution |
| WO2004052098A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Cryolife, Inc. | Radical retardant cryopreservation solutions |
| US20180199566A1 (en) * | 2017-01-17 | 2018-07-19 | Xvivo Perfusion Ab | Organ preservation and/or perfusion solutions |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEN FENGSHI ET AL: "Development of new organ preservation solutions in Kyoto University", YONSEI MEDICAL JOURNAL, YONSEI UNIVERSITY, KI, vol. 45, no. 6, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 1107 - 1114, XP002489271, ISSN: 0513-5796 * |
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