CN110256435A - 一种1,3-二甲基尿酸的一步法合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,3‑二甲基尿酸的一步法合成方法，以1,3‑二甲基‑5,6‑二氨基脲嘧啶为原料，在溶剂作用下，与尿素进行环合反应得到1,3‑二甲基尿酸；所述环合反应中的溶剂为乙二醇，DMSO，DMF中的任一种或一种以上的混合物。本发明经优化设计和试验研究，以1,3‑二甲基‑5,6‑二氨基脲嘧啶为原料，与尿素进行环合反应，直接合成1,3‑二甲基尿酸，工艺流程合理可行，且使用价廉易得的原料，经济实惠，配方设计合理，后处理简单，产品质量好，收率高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种由1,3-二甲基-5,6-二氨基脲嘧啶合成1,3-二甲基尿酸的方法，属于有机合成工艺技术领域。
背景技术
1,3-二甲基尿酸可用于生产纤维处理剂，在医药上可用于合成1,3,7,9-四甲基尿酸、盐酸尼非卡兰等，具有如下结构：
1,3-二甲基尿酸作为合成1,3,7,9-四甲基尿酸的关键中间体被广泛受到关注，中国专利申请201610394488.x公开了一种1,3,7,9四甲基尿酸的全合成方法，系通过亚硝基化反应、还原反应、环合反应、甲基化反应四个步骤得到目标化合物1,3,7,9四甲基尿酸，其中第三步由1,3-二甲基-5,6-二氨基尿嘧啶进行环合反应得到1,3,7,9四甲基尿酸，使用的环合试剂为光气、三光气、N,N-羰基二咪唑、碳酸二甲酯、三乙胺等，其环合反应的合成路线如下所述：
该合成方法虽然可行，但后处理用醋酸乙酯萃取，工艺操作复杂。且其使用的环合试剂存在以下诸多问题：
①光气属高毒，三光气在使用过程中即会产生光气，生产过程难以控制，对生产操作及设备要求高，具有很高的危险性。
②羰基二咪唑价格昂贵，生产成本高，产品价格处于劣势。
③碳酸二甲酯反应收率低，基本不具备批量生产意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有合成技术的不足，提供一种副产物少，产品质量好，具有工业化生产价值的1,3-二甲基尿酸的一步法合成方法。
本发明为一种1,3-二甲基尿酸的一步法合成方法，以1,3-二甲基-5,6-二氨基脲嘧啶为原料，在溶剂作用下，与尿素进行环合反应得到1,3-二甲基尿酸；所述环合反应中的溶剂为乙二醇，DMSO，DMF中的任一种或一种以上的混合物。
所述环合反应结束后加水，1,3-二甲基-5,6-二氨基脲嘧啶与水的质量比为1:3-10。
所述环合反应的反应温度为130-200℃。
所述1,3-二甲基-5,6-二氨基脲嘧啶与尿素的质量比为1:0.5-1。
所述1,3-二甲基-5,6-二氨基脲嘧啶与溶剂的质量比为1:1-5。
本发明经优化设计和试验研究，以1,3-二甲基-5,6-二氨基脲嘧啶为原料，与尿素进行环合反应，直接合成1,3-二甲基尿酸，工艺流程合理可行，且使用价廉易得的原料，经济实惠，配方设计合理，后处理简单，产品质量好，收率高，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
本发明所述的1,3-二甲基尿酸的一步法合成方法的反应方程式如下：
实施例1：向装有回流冷凝管、搅拌器和温度计的500ml三口反应瓶中加入乙二醇100g，尿素40g，1,3-二甲基-5,6-二氨基脲嘧啶(1)50g，油浴加热升温至150-180℃，搅拌反应3-8小时，HPLC(高效液相色谱仪)检测原料反应完毕，冷却至60℃，加水200ml，搅拌均匀，用30％盐酸调PH值3-3.5，冷却至室温，过滤，得产品1,3-二甲基尿酸(3)50g，收率86.8％。
实施例2：其他如实施例1所述，区别在于：将溶剂乙二醇改为DMSO，加入量为150g，得产品1,3-二甲基尿酸48.5g，收率84.2％。
实施例3：其他如实施例1所述，区别在于：将溶剂乙二醇改为DMF，加入量为20g，得产品1,3-二甲基尿酸49g，收率85.1％。
实施例4：其他如实施例1所述，区别在于：将尿素加入量改为30g，得产品1,3-二甲基尿酸45.1g，收率78.3％。
实施例5：其他如实施例1所述，区别在于：将尿素加入量改为50g，得产品49.8g，收率86.5％。
以上的具体实施方式仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神及原则之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种1,3-二甲基尿酸的一步法合成方法，以1,3-二甲基-5,6-二氨基脲嘧啶为原料，在溶剂作用下，与尿素进行环合反应得到1,3-二甲基尿酸；所述环合反应中的溶剂为乙二醇，DMSO，DMF中的任一种或一种以上的混合物。
2.如权利要求1所述的一种1,3-二甲基尿酸的一步法合成方法，其特征在于：所述环合反应结束后加水，1,3-二甲基-5,6-二氨基脲嘧啶与水的质量比为1:3-10。
3.如权利要求1所述的一种1,3-二甲基尿酸的一步法合成方法，其特征在于：所述环合反应的反应温度为130-200℃。
4.如权利要求1所述的一种1,3-二甲基尿酸的一步法合成方法，其特征在于：所述1,3-二甲基-5,6-二氨基脲嘧啶与尿素的质量比为1:0.5-1。
5.如权利要求1所述的一种1,3-二甲基尿酸的一步法合成方法，其特征在于：所述1,3-二甲基-5,6-二氨基脲嘧啶与溶剂的质量比为1:1-5。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101863840A (zh) * | 2010-06-18 | 2010-10-20 | 淄博圣马化工厂 | 一种5-氨基-6-甲基苯并咪唑酮的制备方法 |
| CN103193714A (zh) * | 2013-04-28 | 2013-07-10 | 江苏双乐化工颜料有限公司 | 5-氨基苯并咪唑酮的合成方法 |
| CN106046004A (zh) * | 2016-06-06 | 2016-10-26 | 上海佰特因医药科技有限公司 | 一种1,3,7,9‑四甲基尿酸的全合成方法 |
| CN108912121A (zh) * | 2018-08-08 | 2018-11-30 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 三种甲基尿酸类化合物的制备方法、中间体及中间体的制备方法 |
| CN109627219A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-16 | 高邮市华宝颜料有限公司 | 一种5-氨基-6-甲基苯并咪唑酮的生产方法 |
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2019
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101863840A (zh) * | 2010-06-18 | 2010-10-20 | 淄博圣马化工厂 | 一种5-氨基-6-甲基苯并咪唑酮的制备方法 |
| CN103193714A (zh) * | 2013-04-28 | 2013-07-10 | 江苏双乐化工颜料有限公司 | 5-氨基苯并咪唑酮的合成方法 |
| CN106046004A (zh) * | 2016-06-06 | 2016-10-26 | 上海佰特因医药科技有限公司 | 一种1,3,7,9‑四甲基尿酸的全合成方法 |
| CN108912121A (zh) * | 2018-08-08 | 2018-11-30 | 南京纽邦生物科技有限公司 | 三种甲基尿酸类化合物的制备方法、中间体及中间体的制备方法 |
| CN109627219A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-16 | 高邮市华宝颜料有限公司 | 一种5-氨基-6-甲基苯并咪唑酮的生产方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GERSHON LEVIN 等: "Synthesis of 6-Thiouric Acid and Its Derivatives", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
| NELLY A. FOSU-MENSAH 等: "The discovery of purine-based agents targeting triple-negative breast cancer and the αB-crystallin/VEGF protein–protein interaction", 《MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH》 * |
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