CN110249056A - 用于前列腺癌诊断及预后的吲哚胺-2,3-双加氧酶检测 - Google Patents

用于前列腺癌诊断及预后的吲哚胺-2,3-双加氧酶检测 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种预测患者得到前列腺癌的风险的方法，或在怀疑患有PCa且因此选择进行活组织检查的患者中区分惰性与侵袭性癌症的方法，和/或预测经历前列腺癌治疗的患者中前列腺癌进展的风险，特别是通过根治性前列腺切除术、近距离放射治疗和/或外部束放射疗法，其中所述方法包括检测/定量从所述患者获得的尿液样品中的吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)mRNA或蛋白的水平。

Description

用于前列腺癌诊断及预后的吲哚胺-2,3-双加氧酶检测
背景技术
前列腺癌(PCa)是男性中最常见的癌症，并且是发达国家男性癌症死亡率的主要原因。大多数晚期前列腺癌的病例是通过从生长缓慢，器官受限的肿瘤进展到高侵袭性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的过程来发生的。
根据一项大型研究(et al,2009,New England J.Med.360,1320-8)，目前基于前列腺特异性抗原(PSA)的筛查将前列腺癌的死亡率降低了20％，但与过度诊断的高风险有关，Rev Urol.2009；11(3):127-133doi:10.3909/riu0474。
目前，前列腺活检是前列腺癌检测的黄金标准程序，尽管它与患者潜在的有害副作用相关，其成本高和有一定的假阳性率(11.5％，如Epstein et al.,Utility ofsaturation biopsy to predict insignificant cancer at radical prostatectomy,Urology,volume 66,Issue 2,August 2005,pp.356-360所报道)和假阴性率(23％，如Rabbani et al.,Incidence and clinical significance of false-negative sextantprostate biopsies,The Journal of Urology,Volume 159,Issue 4,April 1998,pp.1247-1250所报道)。
临床上，局限性前列腺癌通常通过成熟的疗法来治疗，例如根治性前列腺切除术、近距离放射疗法和外部束放射疗法。虽然许多患者可以通过明确的局部治疗来治愈，但是一些患者在根治性前列腺切除术治疗后通过血清PSA升高检测到疾病的生化复发(BR)。
美国食品药品管理局(FDA)已经批准基于尿液中前列腺癌基因3(PCA3)检测的前列腺癌检测，但据报道其临床效用仅略高于PSA检测(Vlaeminck-Guillem et al.,Urology.2010；75(2):447)；Roobol et al.,Eur Urol.2010；58(4):475)。
因此，改进目前筛选患者的方法非常重要。
大量文献表明炎症可能在PCa的发生和进展中起重要作用，尽管炎症和PCa之间的直接和因果关系尚未确定。相当多的流行病学证据表明，PCa在炎症程度较高的人群中更为突出，并且受肥胖症影响的患者显示出前列腺癌特异性死亡率增加的风险。此外，对前列腺组织的分析已表明，在大多数情况下，腺癌毗邻着慢性炎症被发现。
在由于几种基因突变和表观遗传改变的积累而转化后，肿瘤细胞要么被完全消除，要么发展为明显的癌症，这取决于免疫适应性。特别地，PCa中的肿瘤免疫逃逸通过分泌具有免疫抑制特性的不同肿瘤源性可溶性因子(TDSFs)而发生，例如吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、精氨酸酶、一氧化氮合酶(NOS)以及与协调癌症免疫编辑和调节TDSF网络相关的细胞因子。在几种微环境改良剂中，我们的兴趣集中在那些已被报道为前列腺癌发生和进展中的可能介质(例如IDO、IL-6和IL-1β)。关于微环境在癌症中的作用的争议数据在文献中有报道，其中推定的肿瘤促进剂的表达有时仅与癌症侵袭性和不良临床结果相关。实际上，高水平的IDO与卵巢癌、子宫内膜癌和结肠癌、恶性黑素瘤、乳腺癌和肺癌的不良临床预后相关，但与肾细胞癌(RCC)无关。在后一种情况下，原发性肿瘤或转移灶中高水平的IDOmRNA与较长的总体存活率呈正相关。在肿瘤区域内新形成的血管的内皮细胞中，而不是在肿瘤细胞中，检测到IDO的表达。其他作者已证实这些数据，并猜测内皮细胞产生的IDO会剥夺癌细胞的必需氨基酸色氨酸，从而抑制其生长。
发明内容
本发明提供了一种方法，用于
-将患者分配到进行前列腺活检，
-预测患者患有前列腺癌或将得到前列腺癌的风险，
-预测患者患有临床相关前列腺癌的风险，
-预测患者患有惰性前列腺癌的风险，
-区分惰性与侵袭性癌症，
-预测患者前列腺癌复发的风险，
-预测患者惰性前列腺癌进展为症状性前列腺癌的风险。
在任何情况下，该方法包括检测/定量从患者获得的尿液样品中的吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)mRNA或蛋白的水平。
在某些实施例中，本发明提供了一种方法，用于
-预测患者将得到前列腺癌的风险，
-区分经历前列腺活检的患者中的惰性与侵袭性癌症，
-预测已经历前列腺癌治疗的患者中前列腺癌生化复发的可能性，和/或
-预测已经历前列腺癌治疗，特别是根治性前列腺切除，近距离放射治疗和/或外部束放射治疗的患者中所述前列腺癌进展的风险；
在某些实施例中，本发明提供了一种方法，用于
-预测患者患有前列腺癌的风险，
-预测患者患有Gleason评分≥7的临床相关前列腺癌的风险，
-预测患者患有前列腺癌和/或慢性多灶性前列腺炎症的风险，
-预测患者将得到前列腺癌的风险，
-将患者分配到进行前列腺活检，
-区分适用于经历前列腺活检的患者中的惰性与侵袭性癌症，
-预测患者前列腺癌生化复发的风险，和/或
-预测患者惰性前列腺癌进展为症状性前列腺癌的风险。
本发明人已经定量了尿样中吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)mRNA和蛋白的水平，并且已经确定了预测患者是否会从接受前列腺活检中获益并具有高于进展为生化复发和/或无法治愈疾病的平均风险(相对于相关患者组所衡量)的相对临界值。
医生可以根据国际指南(预活组织检查图表：种族、年龄、家族史、PSA水平>4ng/ml、DRE结果、曾进行的活组织检查)选择患有前列腺肿瘤风险的患者。被医生选出具有患有前列腺肿瘤风险的患者被指示进行前列腺活检。根据本发明的测试将选择这些患者中的哪些必须进行活组织检查而哪些不进行活组织检查。
根据本发明的测试可以在治疗之前或之后的任何时间点重复进行以监测PCa的进展。一旦检测到活检结果为阳性且决定治疗的运用，则基于该结果做出诊断。
如果在活组织检查后，患者被分配到接受主动监视，则IDO测试可用于监测病变进展的变化。如果在活组织检查后，患者被分配到接受治疗，则IDO测试可用于监测前列腺中残留肿瘤组织的存在。
在某些实施例中，在选择进行前列腺活组织检查的患者中确定了患者的惰性前列腺癌进展为有症状或临床相关的前列腺癌的风险。
在某些实施例中，在已经历前列腺癌治疗的患者中确定了患者前列腺癌进展的风险，特别是惰性前列腺癌进展为有症状或临床相关的前列腺癌的风险。
在某些实施例中，确定了患者的前列腺癌的生化复发的风险。
在某些实施例中，在已经历前列腺癌治疗的患者中确定了患者前列腺癌的生化复发的风险。在某些实施例中，前列腺癌治疗选自根治性前列腺切除术、近距离放射治疗和/或外部束放射疗法。在某些实施例中，确定了患者前列腺癌复发的风险。
在某些实施例中，在获得尿液样品之前不进行DRE。根据本发明的方法在不执行DRE的情况下产生显著的结果。放弃DRE增加了患者的依从性并使得根据本发明的方法更快更容易。
在某些实施例中，在获得尿液样品之前进行DRE。由于涉及对照和靶基因的技术问题，这在根据本发明的第一IDO测试给出无意义结果的情况下是有益的。
在某些实施例中，在所述尿液样品中IDO mRNA是被定量的。
在某些实施例中，IDO mRNA的定量通过聚合酶链式反应(PCR)实现。
在某些实施例中，IDO mRNA的定量通过定量实时聚合酶链反应(qPCR)进行。
在某些实施例中，IDO mRNA的定量通过数字聚合酶链反应(dPCR)进行。数字PCR是常规PCR方法的生物技术改进，可用于直接定量和克隆扩增核酸链。数字PCR通过将反应分成多个较小的反应来改进常规PCR实践。对样品进行分离，使得样品中的单个核酸分子定位在许多分开的区域中。微孔板、毛细管、油乳液和具有核酸结合表面的微型腔室阵列可用于分离样品。
或者，IDO mRNA的定量可以通过本领域技术人员已知的其他技术实现。
本领域技术人员知道合适的方法和公式以计算IDO和对照基因表达之间的比率。以下“材料和方法”中描述了示例性方法。
在某些实施例中，对照基因是由前列腺细胞表达的任何基因，其水平高于IDO。本领域技术人员知道对照基因的表达必须与前列腺癌的存在无关。在某些实施例中，对照基因是由前列腺细胞表达的管家基因，其水平高于IDO。在某些实施例中，对照基因是GAPDH。
在某些实施例中，如果IDO mRNA的水平低于预定的mRNA阈值1，则排除患者患有前列腺癌的风险。换句话说，如果IDO mRNA的水平低于预定的mRNA阈值1，则确定患者患有前列腺癌的风险为(接近)0。
在某些实施例中，预定的mRNA阈值1是样品内介于0至100个拷贝数之间的IDOmRNA分子的绝对拷贝数。样品可以是一定体积的未处理的尿液，特别是0.1ml至5ml，更特别是0.2ml至2ml，更特别是0.25至1ml，甚至更特别是约0.5ml。样品可以是通过离心尿液获得的沉淀物，特别是通过离心2ml至100ml的尿液，更特别是5ml至75ml的尿液，更特别是15ml至50ml的尿液，甚至更特别是约20ml的尿液。
在某些实施例中，预定的mRNA阈值1是IDO mRNA拷贝数相对于对照基因表达的比率。
IDO mRNA水平低于该mRNA阈值1的患者具有0％或可忽略不计的患PCa的概率(图1A)，因此不建议进行前列腺活检。
在某些实施例中，如果与未患有前列腺癌的个体的对照群体的IDO mRNA水平相比，IDO mRNA的水平升高，则患者具有患有或将得到前列腺癌的风险。这可以通过前列腺活检的结果或前列腺切除术的结果(如果有的话)来证明。
在某些实施例中，如果IDO mRNA的水平高于预定的mRNA阈值1，则患者具有患有前列腺癌的显著风险。
在某些实施例中，如果IDO mRNA的水平低于预定的mRNA阈值2但高于预定的mRNA阈值1，则患者具有患有前列腺癌(患有惰性前列腺癌的可能性高于临床相关癌症的风险)的风险。
在某些实施例中，所述预定的mRNA阈值2是预定的mRNA阈值1的1.5至6倍。
将IDO mRNA水平低于该预定的mRNA阈值2但高于预定的mRNA阈值1的患者分配到可能推荐进行活组织检查的组(图1A)。
在某些实施例中，如果IDO mRNA的水平高于预定的mRNA阈值3，则患者具有患有前列腺癌(具有临床相关癌症的概率高于惰性前列腺癌)更高的风险。
在某些实施例中，所述预定的mRNA阈值3是预定的mRNA阈值4的6至10倍。
IDO mRNA水平高于该mRNA阈值3的患者被分配到总是推荐进行活组织检查的组。
在某些实施例中，如果IDO mRNA的水平高于预定的mRNA阈值3，则患者具有患临床相关前列腺癌的高风险。在某些实施例中，如果IDO mRNA的水平高于预定的mRNA阈值3，则患者具有患以Gleason评分≥7为特征的前列腺癌的高风险。在某些实施例中，如果IDOmRNA的水平高于预定的mRNA阈值3，则患者具有患需要在前列腺活组织检查后进行治疗的前列腺癌的高风险。对于这些患者，总是推荐前列腺活组织检查。
在某些实施例中，如果IDO mRNA的水平高于预定的mRNA阈值3，则患者具有在5年内前列腺癌生化复发的高风险。
在某些实施例中，如果IDO mRNA的水平高于预定的mRNA阈值4，则患者具有患临床相关前列腺癌的高风险。在某些实施例中，如果IDO mRNA的水平高于预定的mRNA阈值1，则患者具有患以Gleason评分≥7为特征的前列腺癌的高风险。在某些实施例中，如果IDOmRNA的水平高于预定的mRNA阈值4，则患者具有患在前列腺活检后需要治疗的前列腺癌的高风险。对于这些患者，总是推荐前列腺活组织检查。
在某些实施例中，如果IDO mRNA的水平高于预定的mRNA阈值4，则患者具有患更高的进展和转移机会的前列腺癌的高风险。
在某些实施例中，如果IDO mRNA的水平高于预定的mRNA阈值4，则患者具有复发的风险。
在某些实施例中，如果IDO mRNA的水平高于预定的mRNA阈值4，则患者具有在5年内前列腺癌生化复发的高风险。
在某些实施例中，第四预定的mRNA阈值比mRNA阈值1高20倍以上。IDO mRNA水平高于该mRNA阈值4的患者被分配到总是推荐用于紧急治疗选择的活组织检查的组(图1A)。
相对于GAPDH表达的IDO mRNA表达阈值
在某些实施例中，预定的mRNA阈值1相对于GAPDH表达在0.0001至0.004倍之间表达。在某些实施例中，预定的mRNA阈值1是相对于GAPDH表达的0.0015倍IDO表达。
发明人的数据表明，IDO mRNA水平低于该mRNA阈值1的患者具有0％或可忽略不计的患PCa的概率(图1A)。
在某些实施例中，预定的mRNA阈值2相对于GAPDH在0.004至0.0090倍之间表达。在某些实施例中，预定的mRNA阈值2是相对于GAPDH表达的0.0075倍IDO表达。
在某些实施例中，预定的mRNA阈值3相对于GAPDH在0.0090至0.03倍之间表达。在某些实施例中，预定的mRNA阈值3是相对于GAPDH表达的0.0096倍IDO表达。
发明人的数据表明，87.5％患有惰性PCa(GS≤6和BR-并且活检后无治疗)的患者，100％无PCa患者和27％患有临床相关PCa(GS≥7，BR-，活组织检查后治疗)的患者表达IDO低于0.0096(图1A)。
发明人的数据表明，72％患有临床相关性PCa(GS≥7，活组织检查后治疗)的患者表达IDO高于0.0096(图1A)。
在某些实施例中，预定的mRNA阈值4相对于GAPDH表达在0.03至0.05倍之间表达。在某些实施例中，预定的mRNA阈值4是相对于GAPDH表达的0.0479倍IDO表达。
发明人的数据表明，100％患有BR+PCa(GS≥7，活检后治疗，5年内BR)或对放疗无反应的患者表达IDO高于0.0479(图1A)。
在某些实施例中，在所述尿液样品中IDO蛋白被定量。在某些实施例中，通过酶联免疫吸附测定(ELISA)进行IDO蛋白的定量。
或者，IDO蛋白的定量可以通过本领域技术人员已知的其他技术实现。
在某些实施例中，如果IDO蛋白的水平低于预定的蛋白阈值1，则排除患者患有前列腺癌的风险。在某些实施例中，如果IDO蛋白的水平低于预定的蛋白阈值1，则确定患者患有前列腺癌的风险是非常低的。在某些实施例中，预定的蛋白阈值1是IDO蛋白的绝对浓度，在0至100pg/ml之间。
IDO蛋白水平低于该蛋白阈值1的患者患PCa的可能性较低(图1B)，因此不建议进行前列腺活检。
在某些实施例中，如果与未患有前列腺癌的个体的对照群体的IDO蛋白水平相比，IDO蛋白的水平升高，则患者具有患有前列腺癌或将得到前列腺癌的风险。这可以通过前列腺活检的结果或前列腺切除术的结果(如果可用)来证明。
在某些实施例中，如果IDO蛋白的水平高于预定的蛋白阈值1，则患者具有患有前列腺癌的显著风险。
在某些实施例中，如果IDO蛋白的水平高于预定的蛋白阈值2，则患者具有较高的患有前列腺癌的风险(患有惰性前列腺癌的可能性高于临床相关的癌症)。在某些实施例中，所述预定的蛋白阈值2是预定的蛋白阈值1的1.5至6倍。在某些实施例中，所述预定的蛋白阈值2为100至300pg/ml。在某些实施例中，所述预定蛋白阈值2为200pg/ml。
在某些实施例中，IDO蛋白水平低于蛋白阈值2但高于蛋白阈值1的患者被分配到可推荐活组织检查的组。
在某些实施例中，IDO蛋白水平高于该蛋白阈值2的患者被分配到总是推荐活组织检查的组。
在某些实施例中，如果IDO蛋白的水平高于预定的蛋白阈值3，则患者具有较高的患有前列腺癌的风险(患有临床相关癌症的可能性高于惰性前列腺癌)。在某些实施例中，所述预定的蛋白阈值3大于300pg/ml或大于预定的蛋白阈值1的两倍。对于这些患者，总是推荐前列腺活组织检查。
发明人的数据表明，83％没有PCa的患者的IDO蛋白水平低于200pg。发明人的数据表明，87.5％患有临床相关性PCa(GS≥7，BR-，活组织检查后治疗)的患者具有高于200pg的IDO蛋白水平。发明人的数据表明，100％患有惰性PCa或无PCa的患者具有低于蛋白阈值3的IDO蛋白水平(图1B)。在某些实施例中，尿液样品未经处理并允许RNA或蛋白质的分析。
在某些实施例中，尿液样品是一定体积的尿液，其中添加了试剂以保存RNA。
在某些实施例中，尿液样品是通过离心尿液获得的沉淀物。在某些实施例中，尿液样品是通过以大于300g离心尿液5分钟以上获得的沉淀物。在某些实施例中，尿液样品是通过以200至2000G离心尿液5分钟以上获得的沉淀物。在某些实施例中，尿液样品是通过以300g离心尿液5分钟以上获得的沉淀物。在某些实施例中，尿液样品是通过以大于700g离心尿液10分钟或更长时间获得的沉淀物。
在某些实施例中，该方法包括以下步骤：
a.收集后尿液样品立即离心至少5分钟，特别是5至30分钟，更特别是在低于10℃，特别是10℃至4℃之间8至15分钟；
b.任选地，在收集时或离心前将一种或多种RNA酶抑制剂化合物加入样品中。
在某些实施例中，尿液样品是无细胞RNA样品。该表达涉及从尿液样品中获得的RNA制剂，所述尿液样品在RNA分离之前未经过处理(例如通过离心)。在IDO基因表达方面没有检测到沉淀物和无细胞RNA之间的差异(图2)。
收集后应立即处理尿液，或者是在3℃-25℃离心，特别是4℃(为了收集沉淀物)或者通过等分(无细胞RNA或蛋白质分析)。还可以添加保持RNA免于降解的溶液。收集后样品也可以在4℃保存，并在数小时后(例如1-24小时)进行离心。为了分析无细胞RNA，从0.5ml没有进行离心的尿液中提取RNA。任选地，在收集时将一种或多种RNA酶抑制剂或RNA稳定剂化合物加入样品中。因此，通过逆转录mRNA产生的IDO cDNA通过使用靶向IDO基因的一组引物和探针(实施例中显示的TaqMan测定法是其中一个例子)的实时PCR进行定量。合适的IDO区域的一个例子是催化区域。实施例中显示的TaqMan测定法靶向IDO的催化区域。逆转录可以用靶向特异性引物或用混合引物进行。逆转录可以是单独的反应，或者可以在用于定量靶序列的相同反应中进行。定量可以通过实时PCR或其他定量方法进行，例如数字PCR或RNA-seq。对照基因用于计算IDO的相对基因表达，以使测试独立于PSA测量。
在某些实施例中，对照基因是GAPDH。在某些实施例中，18s核糖体RNA(rRNA)用作内部对照(技术对照)以确定用于扩增的遗传物质的量。对于18s>7Ct(实时PCR中的阈值循环)，测试可能是无意义的，因此必须收集新的尿液样品并重复测试。在某些实施例中，可以设想用DRE改进技术对照基因的性能。
在某些实施例中，所述方法使用以下引物和探针中的至少一种，尤其是全部：
引物F 5'-GAAGACCCAAAGGAGTTTGC-3'(SEQ ID NO 01)
引物R 5'-TGGAGGAACTGAGCAGCAT-3'(SEQ ID NO 02)
探针：5'-TGGGCATCCAGCAGACT-3'(SEQ ID NO 03)。
在某些实施例中，探针在5'或3'末端用荧光团修饰，在另一端用荧光团猝灭剂修饰。荧光团猝灭剂能够在激发时猝灭荧光团发出的荧光。对于SEQ ID NO 03的特异性探针序列，MGB是特别有用的荧光团猝灭剂，其可以与不同的荧光团组合使用。非限制性实例是FAM/MGB，VIC/MGB，TWT/MGB，Yakima Yellow/MGB，HEX/MGB和Cy5/MGB。其他有用的荧光团和荧光团猝灭剂配对是羧基荧光素(FAM)/(小沟结合物(MGB)，FAM/黑洞猝灭剂1(BHQ1)，YYE/BHQ1，ROX/BHQ2，Cy5/BHQ2。
在某些实施例中，探针用5'上的FAM(6-羧基荧光素)和3'末端的MGB修饰。
在某些实施例中，通过ELISA定量IDO蛋白。在某些实施例中，通过使用IDOELISA(Immundiagnostik AG,Stubenwald-Allee 8a,64625 Bensheim,Germany)试剂盒进行定量。
在某些实施例中，尿液样品是一定体积的未处理的尿液。在本说明书中，这种样品也称为“无细胞”RNA样品。“未处理”涉及样品在RNA分离之前未离心的事实，因此它包含“整个”尿液，而不是通过离心从原始样品(换句话说：从患者获得的样品)中分离的部分。未处理的RNA样品可包含已加入以防止RNA降解的溶液。
在某些实施例中，尿液样品是通过离心一定体积的尿液获得的沉淀物。
IDO mRNA在PCa组织中以高水平表达。通过染色IDO蛋白被报道存在于PCa组织中，但从未以绝对方式定量。观察到在怀疑患有前列腺癌的患者的尿液中可以检测到高水平的IDO mRNA和蛋白，并且其水平可以用作生物标志物以区分患有肿瘤的患者或需要通过活组织检查进一步确定其状态的患者，令人惊讶的是：
从受疾病或其他损伤影响的组织中到体液(例如血液，尿液和唾液)中的mRNA和蛋白的检测的差异取决于疾病发展期间组织遭受的损伤类型。
可以作为参考的一个例子是PSA的检测。PSA是高度特异性的前列腺分子，其在外周循环中的水平升高是由于肿瘤、良性疾病或炎症(即前列腺炎)引起的前列腺损伤或由于年龄或性交导致的过度增生的标志。值得注意的是，PSA不是肿瘤特异性的。PSA是目前最常用于诊断PCa的生物标志物。PSA蛋白由前列腺细胞分泌到前列腺腔中，并进入前列腺导管。由此，它可以到达尿液中并被检测到。PSA也在生理上以其非活性形式(游离PSA)以无显著水平(4ng/ml)进入血流，尽管后者的量随着年龄而增加。在肿瘤发展期间，并在较高的肿瘤分期和肿瘤分级中更显着地，由于前列腺结构的损害，PSA蛋白水平在患者的血清中显着增加，并且到目前为止，仅在该样本中它具有对前列腺癌的预测能力。这种分泌的蛋白可以在尿液中检测到，但它单在尿液中的水平并不具有预测性(Bolduc et al.(2007),Can.Urol.Assoc.J.1,377-81)。
在同源性方面，IDO在前列腺癌组织中检测到的水平高于其他条件下的器官的事实并不能预测它在尿液中可以被检测到，更不用说，在这个标本中，与患有其他病症的患者相比，它可以在患有PCa肿瘤的患者的样品检测到更高的水平。在前列腺切除术后收集的前列腺肿瘤样本中检测到高水平的IDO，从未报道过其存在于早期阶段的前列腺中(例如在前列腺活组织检查中)，因此，在患者的尿液中，能够检测患有前列腺癌风险(如PSA测试所示)但其诊断尚待评估(在前列腺活检前)的IDO，是出乎意料的。此外，IDO不是前列腺特异性蛋白质，因为前列腺内的其他细胞可以在发生免疫调节的特定区域释放它。因此，前列腺中IDO的其他来源，例如内皮细胞，巨噬细胞等，有助于患者可检测的背景水平。与非肿瘤特异性标记物作为有效的诊断/预后工具相关的是其在携带肿瘤的患者中超过生理学基线的显著过表达。尽管具有背景水平，但IDO在尿液中不是生理上大量分泌的，并且在前列腺按摩后它没有像PSA那样显著增加(图3)。因此，不能像PSA那样预期它在这种体液中的水平升高地检测。基于初步数据，发明人观察到具有PCa风险的患者尿液中的IDO检测(mRNA和蛋白)具有诊断能力(图1)。
尿液，由于其生理功能，是以存在脱落细胞，细胞碎片和废弃物质，且富含RNase，DNase和其他降解酶，为特征的样本。因此，与血液相比，它们被认为是用于分析RNA(在这种条件下被认为是不稳定且容易且快速降解的)的困难材料，而血液中细胞可以存活更长时间。此外，预计废弃材料的存在会增加不仅由一种细胞表达的分子的背景水平，例如IDO(存在于前列腺中几种类型的细胞中的蛋白)。因此，在这种样本中检测IDO的RNA和蛋白是出乎意料的。更令人惊讶的是将其用作具有预测能力的定量标记的可能性(图1)。
术语和定义
在本说明书的上下文中，“mRNA”的表达指包括可用于量化给定基因表达的任何RNA种类，包括初级转录物(也称为前体mRNA)和在前体mRNA至mRNA的过程中形成的任何中间结构。
本说明书上下文中的“PCa”是指“前列腺癌”。
本说明书上下文中的“PSA”是指“前列腺特异性抗原”。
本说明书上下文中的“RP”是指“根治性前列腺切除术”。
本说明书上下文中的“RTx”是指“放射治疗”。
本说明书上下文中的“AS”是指“主动监测”，即通过定期检测而不是立即治疗(如手术或化疗)来监测医疗状况演变的一种方法。
本说明书上下文中的“DRE”是指“直肠指检”。
本说明书上下文中的“BR”是指“生化复发”，具体指生化癌症标记物的可检测水平的升高，特别是PSA的血液水平的升高。BR可出现于接受过前列腺癌治疗，如通过手术或放射治疗的前列腺癌患者。被感染的患者可能不会出现症状。“BR-”表示5年内前列腺癌无生化复发，“BR+”表示5年内前列腺癌生化复发。
本说明书上下文中的“PCa复发”是指包括PCa复发，特别是生化复发，以及对治疗无应答/不应性。
本说明书上下文中的“GS”是指“Gleason评分”。Gleason评分是由病理学家根据PCa组织的微观外观对其进行分级的系统。GS范围为2至10。GS越高，前列腺癌预后越差，侵袭性越强。
本说明书上下文中的“PPV”是指“阳性预测值”。
本说明书上下文中的“NPV”是指“阴性预测值”。
本说明书上下文中的“GAPDH”是指“甘油醛3-磷酸脱氢酶”。GAPDH在大多数细胞中组成性表达，可用于基因表达水平的标准化。
本说明书上下文中的“惰性前列腺癌”是指GS≤6的前列腺癌。
本说明书上下文中的“临床相关前列腺癌”是指一种前列腺癌，该前列腺癌将由责任医师进行分类。临床相关PCa的诊断导致推荐通过手术、化学疗法、冷冻疗法、激素疗法和/或放射疗法的疗法治疗。在大多数情况下，临床相关PCa的特征是GS≥7。
本说明书上下文中的术语“症状性前列腺癌”和“侵袭性前列腺癌”是“临床相关前列腺癌”的同义词。
在本说明书的上下文中，涉及GS≥7的前列腺癌。
本说明书上下文中，“患前列腺癌的风险”的表述与“患前列腺癌的可能性”同义。
在本说明书的上下文中，“阈值”的表述与“临界值”同义。本说明书的上下文中，“阈值1”的表述与“第一阈值”同义。
无论何处，单一可分离特征的替代方案均在本文中作为“实施例”列出，应理解这些选择可自由组合以形成本发明公开的离散实施例。因此，可检测标记的任何可替代实施例可与序列的任何可替代实施例组合，并且这些组合可与本文提及的任何医疗指示或诊断方法组合。
下面的实施例和附图进一步说明了本发明，从中可以得出进一步的实施例和优势。这些实施例旨在说明本发明，但不限制其范围。
附图说明
图1A示出IDO mRNA阈值的定义以及不进行DRE(前列腺按摩)的试验的可行性。GS≥7和GS≤6的患者患有PCa，并且在活检或前列腺切除术后评估GS，如果有的话。GS≥7表示临床相关的PCa，GS 6表示惰性PCa。阈值1(a≤0.0015，分配给活检或有临床相关PCa的风险：NPV 100％，PPV 47％；有PCa的风险：NPV＝100％，PPV＝82％)，阈值2(b≤0.0075，分配给活检或有临床相关PCa的风险：NPV 81％，PPV 72％；有PCa的风险：NPV＝47％，PPV＝100％)，阈值3(c≥0.0096，分配给活检或有临床相关的PCa：NPV 83％，PPV 88％)和阈值4(d≥0.0479，有治疗后5年内患BR或者治疗抗性PCa的风险：NPV 100％，PPV 40％)。在未进行DRE的患者尿液中分析IDO相关基因的表达。
IDO测试减少了不必要的活检次数：阈值1减少14.8％，或者阈值2减少51.8％，或者阈值3减少66.6％。
图1B示出IDO蛋白的阈值和不进行DRE(前列腺按摩)的试验的可行性。蛋白阈值1(a≤42pg/ml，分配给活检或有临床相关PCa的风险：PPV 83％，NPV 63％，有PCa的风险：PPV90％，NPV 83％，)，蛋白阈值2(b≤200pg/ml，分配给活检或有临床相关PCa的风险：PPV69％，NPV 100％；有PCa PPV 100％，NPV 85％)，和不进行DRE(前列腺按摩)的试验的可行性。在未进行DRE的患者尿液中分析IDO相关基因的表达。GS≥7、GS≤6且无PCa是来源于活检或前列腺切除术的结果。蛋白阈值为2的IDO测试降低了29.4％的不必要的活检次数。
图2示出在不进行离心的情况下在尿液中进行检测的可行性(游离RNA与沉淀物)。
图3示出前列腺按摩可使尿液中的mRNA PSA增加50倍(5名患者在DRE前后进行基因表达对比试验)。通常，DRE使PSA蛋白在血清中增加3倍。与PSA不同的是，前列腺按摩可使IDO量轻微增加2至3倍。
材料和方法
尿液的收集
患者必须在收集前24小时内禁止任何性行为。早晨的第一批尿被收集在无菌容器中。
沉淀物：20ml尿以2000rpm的速度离心10分钟，舍弃上清液，沉淀物用于提取RNA。
无细胞RNA和蛋白：使用500μl尿液用于RNA提取。
RNA提取
根据RNA水性试剂盒规程(Ambion)进行RNA提取。将700ul的裂解液添加到沉淀物或500ul的尿液中。洗脱步骤在同一管中进行两次，每次体积为50ul(最终体积为100ul)。样品在-80℃下储存。
逆转录
将30ul的RNA添加到用大容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems)制备的30ul混合物中。
10ul的混合物含有2.0μl的10x RT缓冲液、0.8ul的dNTPs，2.0ul的随机引物、1.0ul的MultiScribe反转录酶和4.2ul的水。反应在热循环器中按4个步骤进行：25℃下10分钟，37℃下120分钟，85℃下5分钟，4℃下5分钟。样品在-80℃下储存。
实时PCR
IDO1试验设计为涵盖外显子9和10之间的外显子-外显子连接。引物设计为使熔化温度在58℃至61℃之间，最佳长度为20bp，且CG含量在30％至80％之间。探针设计为熔化温度比引物的温度高10℃，且不以G起始。引物和探针分别以400nM和200nM的最终浓度被使用。
示例性TaqMan分析由以下序列表示：
引物F 5'-GAAGACCCAAAGGAGTTTGC-3'(SEQ ID NO 01)
引物R 5'-TGGAGGAACTGAGCAGCAT-3'(SEQ ID NO 02)
探针：5'-TGGGCATCCAGCAGACT-3'(SEQ ID NO 03)。
探针的5’端用FAM(6-羧基荧光素)修饰，3’端上用MGB(小沟结合物，适合FAM光谱性质的非荧光猝灭剂，购自Applied Biosystems)修饰。使用TaqMan Gene ExpressionMaster Mix(Applied Biosystems)制备定量PCR的混合物：它含有(每孔)10ul master mix2x、7ul水、0.8ul引物F(10uM)、0.8ul引物R(10uM)和0.4ul探针(10uM)。每孔测试1ul cDNA。样品一式三份。对于每一次试验，阴性对照组也要进行三次试验。
PCR程序如下：UNG孵育(50℃下2分钟)；聚合酶激活(95℃下10分钟)；PCR循环(40X)：变性(95℃下15秒)和退火(60℃下1分钟)。
IDO蛋白的定量
用ELISA将125ul尿液用于IDO蛋白的定量。该试验采用具有结合到人吲哚胺2,3-脱氧酶1(IDO1)(IDKR IDO ELISA kit K7727，Immundiagnostik AG,Stubenwald-Allee8a,64625 Bensheim,Germany)的两个选择的多克隆抗体的双位点夹心技术。将尿液样本添加到涂有高亲和力多克隆抗人IDO1抗体的微孔板上。在第一次孵育过程中，样品中的IDO1被固定抗体捕获。然后，加入生物素化的检测抗体，一种多克隆抗人IDO1抗体。在反应中加入过氧化物酶标记的链霉亲和素，并将四甲基联苯胺(TMB)用作过氧化物酶的底物。加入酸性终止溶液以终止反应。使用平板读数器测量450nm处的吸光度，并使用从标准曲线获得的值计算IDO1的浓度。
数据分析
使用GAPDH或18S进行基因表达的标准化。使用2–ΔΔCt方法计算DRE之前和之后感兴趣的基因(PSA和IDO)的倍数变化。2–ΔΔCt方法也用于计算，与GAPDH基因表达的1倍相比，IDO的减少倍数。所有≤10-7的值均被认为是不可检测的。
具体阈值的选择
通过比较诊断患有临床相关PCa(GS≥7)，惰性PCa(GS≤6)和无PCa活检的患者，选择特定阈值。
图1说明了A)阈值1(0.0015)，阈值2(0.0075)，阈值3(0.0096)，阈值4(0.0479)，B)阈值5(42pg/ml)，阈值6(200pg/ml)的定义。
为了确定经历活检结果为阴性(NPV 100％；0％假阳性)的患者，产生0.0015的第一个阈值(阈值1)。
为了收集低风险PCa，产生了0.0075的第二个阈值(阈值2)。82％的，GS≤6和BR-的患有PCa的患者，或无PCa患者，表达IDO<0.0075。对于低于该阈值2的患者，可以不建议进行活检。
为了收集中/高风险PCa，产生了0.0096的第三阈值(阈值3)。93.7％的，GS≤6和BR-患有PCa的患者，或无PCa患者，表达IDO<0.0096。对于高于该阈值3的患者，始终建议进行活检。
为了诊断具有高进展概率的患者，产生了0.0479的第四阈值(阈值4)。超过该阈值4的患者应立即进行活组织检查和可能的治疗。
为了确定经历活检结果为阴性的患者(PCa的风险：PPV＝90％；NPV＝83％)，产生了42pg/ml的第一个蛋白阈值(蛋白阈值1)。
为了收集中度/高风险PCa，产生了200pg/ml的第二个蛋白阈值(蛋白阈值2)(PPV＝100％，NPV＝69％)。对于高于此蛋白阈值2的患者，始终建议进行活组织检查。

Claims (14)

1.一种方法，用于
预测患者患有前列腺癌或将得到前列腺癌的风险，
将患者分配到进行前列腺活检，
预测患者患有临床相关前列腺癌的风险，
预测患者患有惰性前列腺癌的风险，
区分惰性与侵袭性癌症，
预测患者前列腺癌复发或生化复发的风险，和/或
预测患者由惰性前列腺癌进展为临床相关前列腺癌的风险；
其中所述方法包括检测/定量从所述患者获得的尿液样品中的吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)mRNA或蛋白的水平。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在获得所述尿液样品之前不进行DRE。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中如果所述IDO mRNA水平低于预定的mRNA阈值1，则排除所述患者患有前列腺癌的风险。
4.根据权利要求3所述的方法，其中如果所述IDO mRNA水平低于预定的mRNA阈值2但高于所述预定的mRNA阈值1，则患者具有患有前列腺癌的风险。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中如果所述IDO mRNA水平高于预定的mRNA阈值3，则将所述患者分配到进行前列腺活检。
6.根据权利要求1所述的方法，其中如果所述IDO mRNA水平高于预定的阈值3，则患者具有患Gleason评分≥7的前列腺癌的高风险。
7.根据权利要求1所述的方法，其中如果所述IDO mRNA水平高于所述预定的阈值3，则已经历前列腺癌治疗的患者具有在5年内前列腺癌生化复发的高风险。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中如果所述IDO mRNA水平高于预定的mRNA阈值4，则患者具有复发的风险。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中通过聚合酶链式反应(PCR)，特别是定量实时PCR(qPCR)进行IDO mRNA的定量。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中如果IDO蛋白的水平低于预定的蛋白阈值1，则患者具有前列腺癌的低风险。
11.根据权利要求1或2的方法，其中如果IDO蛋白的水平高于预定的蛋白阈值2，则患者具有临床相关前列腺癌的确定风险。
12.根据权利要求1至2或10至11中任一项所述的方法，其中通过酶联免疫吸附测定(ELISA)实现对IDO蛋白的定量。
13.根据上述权利要求中任一项的方法，其中所述尿液样品是一定体积的未处理的尿液。
14.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述尿液样品是通过离心一定体积的尿液获得的沉淀物。
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