CN110229198A - 一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,包括以下步骤:将3,4,6‑三‑O‑乙酰基‑1‑O‑[(N‑CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]‑2‑脱氧‑β‑D‑N‑乙酰半乳糖胺加入到脱保护基溶液中,搅拌反应,得到中间体1‑O‑[(N‑CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]‑2‑脱氧‑β‑D‑N‑乙酰半乳糖胺;将中间体1‑O‑[(N‑CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]‑2‑脱氧‑β‑D‑N‑乙酰半乳糖胺加入到溶剂中,搅拌均匀后,碱性条件下,加入催化剂,降温至‑10~0℃,加入苯甲酰化试剂,搅拌反应,经猝灭剂猝灭得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6‑三‑O‑苯甲酰基‑1‑O‑[(N‑CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]‑2‑脱氧‑β‑D‑N‑乙酰半乳糖胺。本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,通过两步法制备得到治疗肝炎的药物中间,制备得到的治疗肝炎的药物中间体的产率高、活性好,有利于后续肝炎药物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
肝炎由多种肝炎病毒引起的常见传染病,临床上主要表现为乏力、食欲减退,恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害,部分病人可有黄疸和发热。由于肝炎具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛,发病率较高等特点,所以现阶段对于肝炎药物的研制是药物研发的重点之一。
3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺是一种肝炎药物中间体,在肝炎药物合成中具有重要的作用。但由于乙酰保护基不稳定,在接下来药物生产过程中有不可控的脱乙酰产物,导致生产过程复杂,也无疑也提高了肝炎药物的生产成本。因此,为了缩减肝炎药物的生产成本、提高肝炎药物中间体的反应性,降低反应中控及之后各步纯化的难度,须有一种新的治疗肝炎的药物中间体的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷,提供一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,实现生产高产率、高反应性的治疗肝炎的药物中间体。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的:
一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,包括以下步骤:
(1)将3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到脱保护基溶液中,搅拌反应,得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺;
(2)将中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到溶剂中,搅拌均匀后,碱性条件下,加入催化剂,降温至-10~0℃,加入苯甲酰化试剂,搅拌反应,经猝灭剂猝灭得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺;
反应过程为:
。
通过采用上述技术方案,通过两步法制备得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺,该方法制备得到的治疗肝炎的药物中间体的产率高、活性好,有利于后续肝炎药物的制备。
优选地,所述脱保护基溶液为氨水的甲醇溶液或甲醇钠的甲醇溶液。
优选地,所述氨水的浓度为5mol/L~7mol/L。
优选地,所述甲醇钠的浓度为3mol/L~5mol/L。
优选地,所述步骤(1)中的反应温度为10~30℃,反应时间为12~24h。
优选地,所述碱性条件中的碱为三乙胺或吡啶中的一种。
通过采用上述技术方案,采用三乙胺或吡啶作为碱,在保证化合物间发生反应的同时,减少杂质的生成。
优选地,所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
通过采用上述技术方案,采用4-二甲氨基吡啶作为催化剂可以提高反应速度,使得反应条件更为温和。
优选地,所述步骤(2)中的反应温度为10~30℃,反应时间为2~10h。
通过采用上述技术方案,采用一定的反应温度和反应时间,有利于减少副反应,提高反应产率。
优选地,所述猝灭剂为水。
通过采用上述技术方案,采用水作为猝灭剂使得猝灭反应的清洁性和环保性提高。
优选地,所述苯甲酰化试剂为苯甲酰氯或苯酐中的一种。
通过采用上述技术方案,中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺和苯甲酰氯或苯酐反应条件温和,不仅有利于反应的进行,而且容易操作,降低反应成本。
综上所述,本发明具有以下有益效果:
(1)本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,通过两步法制备得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺,该方法制备得到的治疗肝炎的药物中间体的产率高、活性好,有利于后续肝炎药物的制备;
(2)本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,反应条件温和,而且容易操作,可以降低反应成本;
(3)本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,制备得到的产品收率高,为肝炎药物的工业化生产提供充足的条件。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
原料3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺的合成参考专利WO2011053614A1。
一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,包括以下步骤:
(1)将3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到脱保护基溶液中,搅拌反应,得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺;
(2)将中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到溶剂中,搅拌均匀后,碱性条件下,加入催化剂,降温至-10~0℃,加入苯甲酰化试剂,搅拌反应,经猝灭剂猝灭得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺;
反应过程为:
。
实施例1
(1)将200g 3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到2L浓度为5mol/L的氨水的甲醇溶液中,在10℃下搅拌反应12h,得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺;
(2)将100g中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到1L二氯甲烷溶剂中,加入120g三乙胺形成碱性条件,降温至0℃,加入260g苯甲酰氯,在室温下搅拌反应10h,加水猝灭,调节pH为7,分层,萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸发浓缩后,得产品治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺610g。
实施例2
(1)将200g 3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到2L浓度为7mol/L的氨水的甲醇溶液中,在30℃下搅拌反应18h,得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺。
步骤(2)与实施例1除物质添加量不同,其余反应条件均相同,物质添加量如表1所示。
实施例3
(1)将200g 3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到2L浓度为3mol/L的甲醇钠的甲醇溶液中,在30℃下搅拌反应24h,得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺;
(2)将100g中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到1L二氯甲烷溶剂中,加入120g吡啶形成碱性条件,加入2.5gDMAP,降温至-10℃,加入168g苯甲酰氯,在10℃下搅拌反应2h,加水猝灭,调节pH为7,分层,萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸发浓缩后,得产品治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺685g。
实施例4
(1)将200g 3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到2L浓度为5mol/L的甲醇钠的甲醇溶液中,在10℃下搅拌反应18h,得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺;
(2)将100g中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到1L二氯甲烷溶剂中,加入178g吡啶形成碱性条件,加入2.5gDMAP,降温至-5℃,加入267g苯酐,在30℃下搅拌反应8h,加水猝灭,调节pH为7,分层,萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸发浓缩后,得产品治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺670g。
实施例5
(1)将200g 3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到2L浓度为5mol/L的甲醇钠的甲醇溶液中,在20℃下搅拌反应18h,得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺;
步骤(2)与实施例4除物质添加量不同,其余反应条件均相同,物质添加量如表1所示。
表1
由表1可知,本发明的治疗肝炎的药物中间体的制备方法,制备得到的产品收率高,催化剂的使用会提高产品收率,不同的碱性条件下使用的碱的不同和苯甲酰化试剂的不同,对产品产率均有影响。
本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,通过两步法制备得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺,该方法制备得到的治疗肝炎的药物中间体的产率高、活性好,有利于后续肝炎药物的制备;本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,反应条件温和,而且容易操作,可以降低反应成本;本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,制备得到的产品收率高,为肝炎药物的工业化生产提供充足的条件。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例,凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,其特征是,包括以下步骤:
(1)将3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到脱保护基溶液中,搅拌反应,得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺;
(2)将中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到溶剂中,搅拌均匀后,碱性条件下,加入催化剂,降温至-10~0℃,加入苯甲酰化试剂,搅拌反应,经猝灭剂猝灭得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺;
反应过程为:
。
2.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,其特征是,所述脱保护基溶液为氨水的甲醇溶液或甲醇钠的甲醇溶液。
3.根据权利要求2所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,其特征是,所述氨水的浓度为5mol/L~7mol/L。
4.根据权利要求2所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,其特征是,所述甲醇钠的浓度为3mol/L~5mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中的反应温度为10~30℃,反应时间为12~24h。
6.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,其特征是,所述碱性条件中的碱为三乙胺或吡啶中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,其特征是,所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,其特征是,所述步骤(2)中的反应温度为10~30℃,反应时间为2~10h。
9.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,其特征是,所述猝灭剂为水。
10.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法,其特征是,所述苯甲酰化试剂为苯甲酰氯或苯酐中的一种。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011053614A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline cdm-nag and methods for producing same |
CN104717982A (zh) * | 2012-08-06 | 2015-06-17 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 碳水化合物共轭物及其制备改进工艺 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011053614A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline cdm-nag and methods for producing same |
CN104717982A (zh) * | 2012-08-06 | 2015-06-17 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 碳水化合物共轭物及其制备改进工艺 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
谢如刚 主编: "《现代有机合成化学》", 31 January 2007 * |
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