CN110229198A - 一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法 - Google Patents

一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110229198A
CN110229198A CN201910516835.5A CN201910516835A CN110229198A CN 110229198 A CN110229198 A CN 110229198A CN 201910516835 A CN201910516835 A CN 201910516835A CN 110229198 A CN110229198 A CN 110229198A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
pharmaceutical intermediate
deoxidation
treating hepatitis
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910516835.5A
Other languages
English (en)
Inventor
张国品
陈建国
袁新辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Boyuan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Boyuan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Boyuan Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Nanjing Boyuan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority to CN201910516835.5A priority Critical patent/CN110229198A/zh
Publication of CN110229198A publication Critical patent/CN110229198A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，包括以下步骤：将3,4,6‑三‑O‑乙酰基‑1‑O‑[(N‑CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]‑2‑脱氧‑β‑D‑N‑乙酰半乳糖胺加入到脱保护基溶液中，搅拌反应，得到中间体1‑O‑[(N‑CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]‑2‑脱氧‑β‑D‑N‑乙酰半乳糖胺；将中间体1‑O‑[(N‑CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]‑2‑脱氧‑β‑D‑N‑乙酰半乳糖胺加入到溶剂中，搅拌均匀后，碱性条件下，加入催化剂，降温至‑10~0℃，加入苯甲酰化试剂，搅拌反应，经猝灭剂猝灭得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6‑三‑O‑苯甲酰基‑1‑O‑[(N‑CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]‑2‑脱氧‑β‑D‑N‑乙酰半乳糖胺。本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，通过两步法制备得到治疗肝炎的药物中间，制备得到的治疗肝炎的药物中间体的产率高、活性好，有利于后续肝炎药物的制备。

Description

一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
肝炎由多种肝炎病毒引起的常见传染病，临床上主要表现为乏力、食欲减退，恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害，部分病人可有黄疸和发热。由于肝炎具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛，发病率较高等特点，所以现阶段对于肝炎药物的研制是药物研发的重点之一。
3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺是一种肝炎药物中间体，在肝炎药物合成中具有重要的作用。但由于乙酰保护基不稳定，在接下来药物生产过程中有不可控的脱乙酰产物，导致生产过程复杂，也无疑也提高了肝炎药物的生产成本。因此，为了缩减肝炎药物的生产成本、提高肝炎药物中间体的反应性，降低反应中控及之后各步纯化的难度，须有一种新的治疗肝炎的药物中间体的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，实现生产高产率、高反应性的治疗肝炎的药物中间体。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到脱保护基溶液中，搅拌反应，得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺；
（2）将中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到溶剂中，搅拌均匀后，碱性条件下，加入催化剂，降温至-10~0℃，加入苯甲酰化试剂，搅拌反应，经猝灭剂猝灭得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺；
反应过程为：
。
通过采用上述技术方案，通过两步法制备得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺，该方法制备得到的治疗肝炎的药物中间体的产率高、活性好，有利于后续肝炎药物的制备。
优选地，所述脱保护基溶液为氨水的甲醇溶液或甲醇钠的甲醇溶液。
优选地，所述氨水的浓度为5mol/L~7mol/L。
优选地，所述甲醇钠的浓度为3mol/L~5mol/L。
优选地，所述步骤（1）中的反应温度为10~30℃，反应时间为12~24h。
优选地，所述碱性条件中的碱为三乙胺或吡啶中的一种。
通过采用上述技术方案，采用三乙胺或吡啶作为碱，在保证化合物间发生反应的同时，减少杂质的生成。
优选地，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶（DMAP）。
通过采用上述技术方案，采用4-二甲氨基吡啶作为催化剂可以提高反应速度，使得反应条件更为温和。
优选地，所述步骤（2）中的反应温度为10~30℃，反应时间为2~10h。
通过采用上述技术方案，采用一定的反应温度和反应时间，有利于减少副反应，提高反应产率。
优选地，所述猝灭剂为水。
通过采用上述技术方案，采用水作为猝灭剂使得猝灭反应的清洁性和环保性提高。
优选地，所述苯甲酰化试剂为苯甲酰氯或苯酐中的一种。
通过采用上述技术方案，中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺和苯甲酰氯或苯酐反应条件温和，不仅有利于反应的进行，而且容易操作，降低反应成本。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，通过两步法制备得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺，该方法制备得到的治疗肝炎的药物中间体的产率高、活性好，有利于后续肝炎药物的制备；
（2）本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，反应条件温和，而且容易操作，可以降低反应成本；
（3）本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，制备得到的产品收率高，为肝炎药物的工业化生产提供充足的条件。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
原料3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺的合成参考专利WO2011053614A1。
一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到脱保护基溶液中，搅拌反应，得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺；
（2）将中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到溶剂中，搅拌均匀后，碱性条件下，加入催化剂，降温至-10~0℃，加入苯甲酰化试剂，搅拌反应，经猝灭剂猝灭得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺；
反应过程为：
。
实施例1
（1）将200g 3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到2L浓度为5mol/L的氨水的甲醇溶液中，在10℃下搅拌反应12h，得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺；
（2）将100g中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到1L二氯甲烷溶剂中，加入120g三乙胺形成碱性条件，降温至0℃，加入260g苯甲酰氯，在室温下搅拌反应10h，加水猝灭，调节pH为7，分层，萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸发浓缩后，得产品治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺610g。
实施例2
（1）将200g 3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到2L浓度为7mol/L的氨水的甲醇溶液中，在30℃下搅拌反应18h，得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺。
步骤（2）与实施例1除物质添加量不同，其余反应条件均相同，物质添加量如表1所示。
实施例3
（1）将200g 3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到2L浓度为3mol/L的甲醇钠的甲醇溶液中，在30℃下搅拌反应24h，得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺；
（2）将100g中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到1L二氯甲烷溶剂中，加入120g吡啶形成碱性条件，加入2.5gDMAP，降温至-10℃，加入168g苯甲酰氯，在10℃下搅拌反应2h，加水猝灭，调节pH为7，分层，萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸发浓缩后，得产品治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺685g。
实施例4
（1）将200g 3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到2L浓度为5mol/L的甲醇钠的甲醇溶液中，在10℃下搅拌反应18h，得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺；
（2）将100g中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到1L二氯甲烷溶剂中，加入178g吡啶形成碱性条件，加入2.5gDMAP，降温至-5℃，加入267g苯酐，在30℃下搅拌反应8h，加水猝灭，调节pH为7，分层，萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸发浓缩后，得产品治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺670g。
实施例5
（1）将200g 3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到2L浓度为5mol/L的甲醇钠的甲醇溶液中，在20℃下搅拌反应18h，得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺；
步骤（2）与实施例4除物质添加量不同，其余反应条件均相同，物质添加量如表1所示。
表1
由表1可知，本发明的治疗肝炎的药物中间体的制备方法，制备得到的产品收率高，催化剂的使用会提高产品收率，不同的碱性条件下使用的碱的不同和苯甲酰化试剂的不同，对产品产率均有影响。
本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，通过两步法制备得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺，该方法制备得到的治疗肝炎的药物中间体的产率高、活性好，有利于后续肝炎药物的制备；本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，反应条件温和，而且容易操作，可以降低反应成本；本发明的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，制备得到的产品收率高，为肝炎药物的工业化生产提供充足的条件。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）将3,4,6-三-O-乙酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到脱保护基溶液中，搅拌反应，得到中间体 1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺；
（2）将中间体1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺加入到溶剂中，搅拌均匀后，碱性条件下，加入催化剂，降温至-10~0℃，加入苯甲酰化试剂，搅拌反应，经猝灭剂猝灭得到治疗肝炎的药物中间体3,4,6-三-O-苯甲酰基-1-O-[(N-CBZ基氨基乙氧基)乙氧基]-2-脱氧-β-D-N-乙酰半乳糖胺；
反应过程为：
。
2.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，其特征是，所述脱保护基溶液为氨水的甲醇溶液或甲醇钠的甲醇溶液。
3.根据权利要求2所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，其特征是，所述氨水的浓度为5mol/L~7mol/L。
4.根据权利要求2所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，其特征是，所述甲醇钠的浓度为3mol/L~5mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的反应温度为10~30℃，反应时间为12~24h。
6.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，其特征是，所述碱性条件中的碱为三乙胺或吡啶中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，其特征是，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的反应温度为10~30℃，反应时间为2~10h。
9.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，其特征是，所述猝灭剂为水。
10.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法，其特征是，所述苯甲酰化试剂为苯甲酰氯或苯酐中的一种。
CN201910516835.5A 2019-06-14 2019-06-14 一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法 Pending CN110229198A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910516835.5A CN110229198A (zh) 2019-06-14 2019-06-14 一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910516835.5A CN110229198A (zh) 2019-06-14 2019-06-14 一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110229198A true CN110229198A (zh) 2019-09-13

Family

ID=67859919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910516835.5A Pending CN110229198A (zh) 2019-06-14 2019-06-14 一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110229198A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011053614A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline cdm-nag and methods for producing same
CN104717982A (zh) * 2012-08-06 2015-06-17 阿尔尼拉姆医药品有限公司 碳水化合物共轭物及其制备改进工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011053614A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline cdm-nag and methods for producing same
CN104717982A (zh) * 2012-08-06 2015-06-17 阿尔尼拉姆医药品有限公司 碳水化合物共轭物及其制备改进工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
谢如刚 主编: "《现代有机合成化学》", 31 January 2007 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103073438B (zh) 一种盐酸氨溴索化合物的精制方法
CN106222218B (zh) 一种酶法制备红景天苷的方法
CN105254575B (zh) 一种磺胺嘧啶的合成方法
CN111349049B (zh) 一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺
CN115028670B (zh) 一种n-乙酰基-d-半乳糖胺三聚体前体的制备方法
CN112079848A (zh) 巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN114315933B (zh) 一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法
CN108863822B (zh) 一种精制盐酸异丙肾上腺素的方法
CN108059601A (zh) 一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺
CN110776420A (zh) 一种卡巴匹林钙的合成工艺
CN112538099B (zh) 一种全酰基保护的1-硫代葡萄糖、葡萄糖1-硫醇的制备方法及其应用
CN110229198A (zh) 一种治疗肝炎的药物中间体的制备方法
US8946407B2 (en) Fructosylated mangiferin and preparation method therefor and use thereof
CN114380732B (zh) 一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法
CN108295882B (zh) 核壳纳米催化剂的制备及在替尼类药物制备中的应用
CN106187818B (zh) 一种制备抗癌药物伏立诺他的方法
CN101973909B (zh) 一种米屈肼的制备方法
CN109053839A (zh) 核苷修饰物3’-O-CH2N3-2’-O-Me-胞嘧啶核苷的新型制备方法
CN104311518A (zh) 一种6-甲基灯盏乙素苷元的制备方法
CN101979383A (zh) 一种盐酸羟苄唑的合成方法
CN113699209A (zh) 一种7-adca回收方法
CN111763179A (zh) 一种紫杉醇侧链的合成方法
CN102391170B (zh) 一种n,n-二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐的制备方法
CN111153953A (zh) 一种烟酰胺核糖氯化物的高效合成方法
CN100363373C (zh) 异麦芽低聚糖硫酸酯（imos）的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination