CN110215508A - 一种舒郁复方中药及其制成的剂型和各剂型的制备工艺 - Google Patents

一种舒郁复方中药及其制成的剂型和各剂型的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种舒郁复方中药及其制成的剂型和各剂型的制备工艺，包括以下成分：柴胡、黄芩、白芍、当归、川芎、郁金、生晒参、姜半夏、茯苓、白术、合欢皮、薄荷、陈皮、生姜、大枣、以及炙甘草。本发明提供的中药配方及其制成的剂型抑制胆碱酯酶,发挥拟胆碱样作用,进而对消化系统和神经系统发挥调节作用；合欢皮水提物和地西帕明类似，均能明显对抗“行为绝望”模型小鼠的绝望行为，使不动时间缩短，血管性抑郁治愈效果好，同时长期对血管性抑郁患者的临床观察，发现其有改善临床症状的作用，且未出现毒副作用。

Description

一种舒郁复方中药及其制成的剂型和各剂型的制备工艺
技术领域
本发明属于中医中药科学技术领域，特别涉及一种舒郁复方中药及其制成的剂型和各剂型的制备工艺。
背景技术
血管性抑郁(vascular depresion，VD)是近年提出的热点概念。1997年由Alexopoulos等正式提出“血管性抑郁”的概念，此后“血管性抑郁”一直是众多神经病学家和精神病学家共同关注的问题。Alexopoulos等把血管性抑郁定义为“有血管性危险因子存在时发生的抑郁，并伴有神经心理学缺陷和影像学上局灶性脑病理改变”，并推测，血管性抑郁(年龄>50岁)的发生与主管情绪调节和认知的额皮层下通路的血管性损害有关。因此，对血管性抑郁患者早期发现、早期干预治疗对预防抑郁的发生、降低卒中死亡率均具有重要的现实意义。
血管性抑郁是一种异质临床综合征，属于晚发性抑郁综合征之一,其发生与血管性疾病可能互为因果。血管性抑郁一旦确诊应积极治疗,需要评价患者的危险因素以制定合理的治疗方案，包括低盐、低脂饮食，合理用药，控制危险因素等。目前正考虑能否通过治疗血管或炎性疾病来改善额一皮层下通路病损从而改善预后。中医中药的干预治疗目前中医药在这方面研究甚少，尚待进一步深入。
血管性抑郁患者的西药治疗效果欠佳，有深部WMHs和执行功能损害(有可能损害了前额部背外侧通路)的患者有抗药性，预后更差，目前正研究能否通过治疗血管或炎性疾病来改善额一皮层下通路病损从而改善预后，同时西药价格昂贵，难以推广。血管性抑郁的中医治疗目前仅限于补益元气或活血或化痰等方法，虽然已取得一定疗效，但对其发病机理尚缺乏统一认识、病机研究不够深入、尚不能揭示血管性抑郁中医病理的本质，所以单纯针对血管性抑郁的中医方药尚未见报道，治疗血管性抑郁目前尚缺乏可能有效的治疗方法。
发明内容
为了解决现有技术的缺陷，本发明提供了一种舒郁复方中药，包括以下成分：柴胡、黄芩、白芍、当归、川芎、郁金、生晒参、姜半夏、茯苓、白术、合欢皮、薄荷、陈皮、生姜、大枣、以及炙甘草。
进一步的：各成分的重量份配比为：柴胡11-13份、黄芩8-10份、白芍9-11份、当归9-11份、川芎11-13份、郁金9-11份、生晒参5-7份、姜半夏8-10份、茯苓14-16份、白术14-16份、合欢皮29-31份、薄荷5-7份、陈皮9-11份、生姜8-10份、大枣8-10份、炙甘草8-10份。
进一步的：各成分的重量份配比为：柴胡12份、黄芩9份、白芍10份、当归10份、川芎12份、郁金10份、生晒参6份、姜半夏9份、茯苓15份、白术15份、合欢皮30份、薄荷6份、陈皮10份、生姜9份、大枣9份、炙甘草9份。
本发明还包括一种舒郁复方中药各剂型的制备工艺，将上述任一复方中药制成中药各剂型，包括丸剂、胶囊以及散剂，具体包括如下步骤：
步骤1：将生晒参粉碎得到参粉备用；
步骤2：将其余药物粉碎后加水煎煮2-3次，每次1-3小时，每次加水量为加水前药量的九倍重量，一直将药物煎煮浓缩成清膏；
步骤3：将步骤1得到的参粉和步骤2得到的清膏混合均匀得到潮湿的药粉；若制备胶囊以及散剂，则直接进入步骤4；若制备丸剂，则将潮湿的药粉过5目筛，然后将丸粒置于水丸机罐内，喷洒一次蒸馏水后罐内转动15min，最后取出丸粒在45℃条件下干燥1.5h，得到丸剂；
步骤4：将潮湿的药粉置于真空环境下烘干得到干燥药粉；
步骤5：将干燥药粉进行粉碎后拌入辅料，混合搅拌均匀后，通过称量仪器进行称量，包装成品，得到散剂；若制备胶囊，则进入步骤6；
步骤6：将散剂装入胶囊外壳，进行密封无菌包装，得到胶囊。
进一步的：步骤2所述的煎煮过程为80-90℃下负压煎煮以浓缩。
进一步的：步骤4所述的烘干温度为60-80℃。
进一步的：步骤5所述的粉碎后的干燥药粉颗粒大小为80-120目。
进一步的：步骤5所述的辅料为微晶纤维素和/或淀粉糊精。
本发明还包括由上述制备工艺制成的舒郁复方中药的丸剂。
本发明还包括由上述制备工艺制成的舒郁复方中药的胶囊及散剂。
有益效果：本发明提供的中药配方制成的各剂型药物抑制胆碱酯酶,发挥拟胆碱样作用,进而对消化系统和神经系统发挥调节作用；合欢皮水提物和地西帕明类似，均能明显对抗“行为绝望”模型小鼠的绝望行为，使不动时间缩短，血管性抑郁治愈效果好，同时长期对血管性抑郁患者的临床观察，发现其有改善临床症状的作用，且未出现毒副作用。
附图说明
图1为本发明动物实验中正常对照组的大鼠脑海马区组织形态学染色结果图片；
图2为本发明动物实验中模型组的大鼠脑海马区组织形态学染色结果图片；
图3为本发明动物实验中盐酸氟西汀组的大鼠脑海马区组织形态学染色结果图片；
图4为本发明动物实验中舒郁复方低剂量组的大鼠脑海马区组织形态学染色结果图片；
图5为本发明动物实验中舒郁复方中剂量组的大鼠脑海马区组织形态学染色结果图片；
图6为本发明动物实验中舒郁复方高剂量组的大鼠脑海马区组织形态学染色结果图片；
图7为本发明动物实验中蛋白质印迹法检测5-HT1AR、D2DR以及α2AAR表达的结果图片。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
称取10kg的舒郁复方中药，各成分的重量份配比如下：柴胡11份、黄芩8份、白芍9份、当归9份、川芎11份、郁金9份、生晒参5份、姜半夏8份、茯苓14份、白术14份、合欢皮29份、薄荷5份、陈皮9份、生姜8份、大枣8份、炙甘草8份。
将上述舒郁复方中药按照下列步骤制成各剂型：
步骤1：将其中的生晒参粉碎得到参粉备用，
步骤2：将其余药物粉碎后加水在80-90℃下负压煎煮2-3次以浓缩，每次1-3小时，每次加水量为加水前药量的九倍重量，一直将药物煎煮浓缩成清膏，
步骤3：将步骤1得到的参粉和步骤2得到的清膏混合均匀得到潮湿的药粉，将潮湿的药粉分成两半，一半备用，一半过5目筛，然后将丸粒置于水丸机罐内，喷洒一次蒸馏水后罐内转动15min，最后取出丸粒在45℃条件下干燥1.5h，得到丸剂；
步骤4：将一半备用的潮湿的药粉置于真空环境下60-80℃烘干得到干燥药粉，
步骤5：将干燥药粉进行粉碎后得到干燥药粉颗粒大小为80-120目，拌入辅料微晶纤维素，得到散剂，将一半散剂备用，另一半通过称量仪器进行称量，包装成品；
步骤6：将另一半散剂装入胶囊外壳，进行密封无菌包装，得到胶囊。
实施例2
称取10kg的舒郁复方中药，各成分的重量份配比如下：柴胡12份、黄芩9份、白芍10份、当归10份、川芎12份、郁金10份、生晒参6份、姜半夏9份、茯苓15份、白术15份、合欢皮30份、薄荷6份、陈皮10份、生姜9份、大枣9份、炙甘草9份。
将上述舒郁复方中药按照下列步骤制成各剂型：
步骤1：将其中的生晒参粉碎得到参粉备用，
步骤2：将其余药物粉碎后加水在80-90℃下负压煎煮2-3次以浓缩，每次1-3小时，每次加水量为加水前药量的九倍重量，一直将药物煎煮浓缩成清膏，
步骤3：将步骤1得到的参粉和步骤2得到的清膏混合均匀得到潮湿的药粉，将潮湿的药粉分成两半，一半备用，一半过5目筛，然后将丸粒置于水丸机罐内，喷洒一次蒸馏水后罐内转动15min，最后取出丸粒在45℃条件下干燥1.5h，得到丸剂；
步骤4：将一半备用的潮湿的药粉置于真空环境下60-80℃烘干得到干燥药粉，
步骤5：将干燥药粉进行粉碎后得到干燥药粉颗粒大小为80-120目，拌入辅料微晶纤维素，得到散剂，将一半散剂备用，另一半通过称量仪器进行称量，包装成品；
步骤6：将另一半散剂装入胶囊外壳，进行密封无菌包装，得到胶囊。
实施例3
称取10kg的舒郁复方中药，各成分的重量份配比如下：柴胡13份、黄芩10份、白芍11份、当归11份、川芎13份、郁金11份、生晒参7份、姜半夏10份、茯苓16份、白术16份、合欢皮31份、薄荷7份、陈皮11份、生姜10份、大枣10份、炙甘草10份。
将上述舒郁复方中药按照下列步骤制成各剂型：
步骤1：将其中的生晒参粉碎得到参粉备用，
步骤2：将其余药物粉碎后加水在80-90℃下负压煎煮2-3次以浓缩，每次1-3小时，每次加水量为加水前药量的九倍重量，一直将药物煎煮浓缩成清膏，
步骤3：将步骤1得到的参粉和步骤2得到的清膏混合均匀得到潮湿的药粉，将潮湿的药粉分成两半，一半备用，一半过5目筛，然后将丸粒置于水丸机罐内，喷洒一次蒸馏水后罐内转动15min，最后取出丸粒在45℃条件下干燥1.5h，得到丸剂；
步骤4：将一半备用的潮湿的药粉置于真空环境下60-80℃烘干得到干燥药粉，
步骤5：将干燥药粉进行粉碎后得到干燥药粉颗粒大小为80-120目，拌入辅料微晶纤维素，得到散剂，将一半散剂备用，另一半通过称量仪器进行称量，包装成品；
步骤6：将另一半散剂装入胶囊外壳，进行密封无菌包装，得到胶囊。
临床研究部分
选取血管性抑郁患者516例，随机分成两组：治疗组和对照组。其中治疗组服用实施例2制成的胶囊，每天3次，每次一粒。对照组服用氟西丁胶囊，每天3次，每次一粒。分别测定治疗前和治疗4周以及治疗8周的疗效以及各指标数据的变化结果，具体统计如下。
1结果
1.1治疗组与对照组疗效比较
两组间总有效率差异无统计学意义(P>0.05)，舒郁胶囊治疗与氟西丁胶囊治疗效果相当(P>0.05)。结果见表1。
表1治疗组与对照组疗效比较(％,n＝30)
1.2两组治疗前后HAMD评分比较
两组治疗前后比较，HAMD评分差异有统计学意义(P<0.05)。治疗4w、8w后两组间比较，HAMD的评分差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。
表2 两组治疗前后HAMD评分比较(x±s，n＝30)
注：与治疗前比较:*P<0.05,**P<0.01；与对照组比较:#P<0.05,##P<0.01.
1.3两组治疗前后MMSE、CGI、NDS评分比较
两组治疗前后(8wk)比较，MMSE、CGI评分差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗8wk后两组间比较，MMSE、CGI评分差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗前后(8wk)比较，NDS评分差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，NDS评分差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表3。
表3 两组治疗前后MMSE、CGI、NDS评分比较(x±s,n＝30)
注：与治疗前比较:*P<0.05,**P<0.01；与对照组比较:#P<0.05,##P<0.01.
1.4两组治疗前后血脂水平比较
治疗组患者治疗前后血TG水平无明显变化,血LDL-C水平明显改善,与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)；对照组患者治疗前后血TG、血LDL-C水平均无明显变化(P>0.05)。治疗8wk后两组间比较，治疗组对血LDL-C水平的改善作用优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表4。
表4 两组治疗前后血脂水平比较(x±s，n＝30)
注：与治疗前比较:*P<0.05,**P<0.01；与对照组比较:#P<0.05,##P<0.01.
1.5安全性分析
对照组(氟西丁)出现口干3例，头昏乏力3例，嗜睡2例，未停药继续观察1wk后症状消失。治疗组未见不良副反应。
动物实验研究部分
将生长状况一致，健康的大鼠分成随机两组，一组不做任何处理，标记为正常组，另一组统一进行高脂饲养及CUMS刺激，均出现抑郁样表现：饮食消耗量减少，蜷缩少动等。将出现抑郁样表现的大鼠再随机分成5组，其中一组不做任何处理，标记为模型组，其中一组喂食氟西汀胶囊，标记为氟西汀组，其中一组喂食实施例1制成的舒郁胶囊，标记为舒郁胶囊低剂量组，其中一组喂食实施例2制成的舒郁胶囊，标记为舒郁胶囊中剂量组，其中一组喂食实施例3制成的舒郁胶囊，标记为舒郁胶囊高剂量组。一段时间后，分别测定治疗前和治疗后的疗效以及各指标数据的变化结果，具体统计如下。
1、模型组与实验组研究结果比较
1.1模型组大鼠脑内的5-HT1AR、D2R、α2AR受体和ApoE4的含量表达显著增加(P＜0.01)；舒郁胶囊低剂量组、舒郁胶囊中剂量组、舒郁胶囊高剂量组和氟西汀组与模型组比较均能降低大鼠脑内5-HT1AR、D2R、α2AR受体及降低ApoE4含量(P＜0.05,P＜0.01)，但舒郁胶囊3剂量组和氟西汀组之间比较无明显差异(P>0.05)。
1.2模型组大鼠的水平运动、垂直运动得分显著减少、糖水偏嗜度明显下降(P＜0.01)，脑组织内的5-HT、NE、DA含量显著减少(P＜0.01)；舒郁胶囊能显著改善大鼠行为学变化，增加大鼠脑组织内5-HT、NE、DA含量(P＜0.05)。
2、结论
2.1舒郁胶囊可能具有抗血管性抑郁作用，其作用机理可能与降低大鼠脑内5-HT1AR、D2R、α2AR及ApoE4表达有关。
2.2舒郁胶囊具有抗血管性抑郁作用，其作用机理可能与增加脑组织内神经递质5-HT、NE、DA含量有关。
3、结果
3.1各组大鼠治疗前、后行为学测试结果的比较见表1。各组大鼠在高脂饲养及CUMS刺激后(治疗前)，均出现抑郁样表现(饮食消耗量减少，蜷缩少动等)。与正常对照组比较，治疗前各制模组大鼠敞箱试验的水平运动、垂直运动得分，以及糖水偏嗜度显著减低(均P＜0.01)。治疗后，氟西汀组、舒郁胶囊组、尼麦角林组及舒郁胶囊+尼麦角林组大鼠敞箱试验的水平运动得分、垂直运动得分及糖水偏嗜度均比模型组明显增高(均P＜0.01)；尼麦角林组与联合给药组治疗后糖水偏嗜度与正常组相比，差异无统计学意义(均P＞0.05)，其余各治疗组治疗后行为学指标与正常组相比差异显著(均P＜0.01)；而各治疗组之间上述指标的差异均无统计学意义(均P＞0.05)。
表1各组大鼠治疗前、后行为学测试结果的比较(n＝8)
注：与正常对照组比较▲P＜0.05,▲▲P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05,**P＜0.01
3.2治疗后各组大鼠脑组织内神经递质含量比较
治疗后各组脑组织内神经递质含量测定结果显示:模型组大鼠脑内5-HT含量较正常组显著降低(P＜0.01)；与模型组相比，舒郁胶囊组大鼠脑内5-HT、NE、DA含量均显著增加(P＜0.01)；氟西汀组大鼠脑内5-HT、DA含量显著增加(P＜0.01，P＜0.05)。结果见表2。
表2 治疗后各组大鼠脑组织内神经递质含量比较(n＝8；)
注：与正常组比较▲P＜0.05,▲▲P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05,**P＜0.01。
3.3舒郁胶囊治疗后各组大鼠脑组织内海马CA1区5-HT1AR、D2R、α2AR表达比较
舒郁胶囊治疗后各组大鼠脑组织内海马CA1区5-HT1AR、D2R、α2AR表达比较结果显示:模型组5-HT1AR、D2R、α2AR总体表达水平均呈现增加趋势，与正常组相比较有差异,差异有统计学意义(P<0.01)。舒郁胶囊低剂量组、舒郁胶囊中剂量组、舒郁胶囊高剂量组和氟西汀组与模型组比较均能降低大鼠脑内5-HT1AR、D2R、α2AR受体及ApoE4含量，与模型组相比较有差异，差异有统计学意义((P<0.05，P＜0.01)，但舒郁胶囊3剂量组和氟西汀组之间5-HT1AR、D2R、α2AR受体及ApoE4含量比较无明显差异(P>0.05)。具体结果见表3。
表3 治疗后各组大鼠脑组织内海马CA1区5-HT1AR、D2R、α2AR表达比较(n＝8；)
注：与正常组比较▲P＜0.05,▲▲P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05,**P＜0.01。
3.4舒郁胶囊治疗后各组大鼠脑组织内ApoE4的表达测定比较
舒郁胶囊治疗后各组大鼠脑组织内ApoE4的表达测定比较结果显示:模型组ApoE4表达水平均呈现增加趋势，与正常组相比较有差异,差异有统计学意义(P<0.05)。舒郁胶囊低剂量组、舒郁胶囊中剂量组、舒郁胶囊高剂量组和氟西汀组ApoE4表达均较模型组减少，与模型组相比较有差异,差异有统计学意义(P<0.05)。但舒郁胶囊3剂量组和氟西汀组之间ApoE4表达比较无明显差异,差异无统计学意义(P>0.05)。具体结果见表4。
表4 舒郁胶囊治疗后各组大鼠脑组织内ApoE4的表达测定比较(n＝8；)
注：与正常组比较▲P＜0.05；与模型组比较*P＜0.05。
3.5大鼠脑海马组织形态学染色结果
图1为正常对照(A)组：大鼠海马区形态正常，表现为染色均匀，结构致密，神经元排列整齐，层次清晰，细胞质淡红色，胞核明显，核仁清楚。图2为模型(B)组：大鼠锥体细胞出现不同程度的病变，表现为锥体细胞数量减少，排列紊乱、层次欠清，核固缩的锥体细胞明显增多。图3为盐酸氟西汀(C)组：大鼠海马可见病理性改变，组织结构紊乱及间质水肿明显减轻；坏死细胞明显减少，细胞变性程度减轻。图4为舒郁复方低剂量(D)组：大鼠海马区锥体细胞多少不一、该排列轻度紊乱，或伴有锥体细胞体积增大，核淡染、结构欠清等细胞变性的形态学改变。图5为舒郁复方中剂量(E)组：大鼠海马可见病理性改变，锥体细胞轻度变性，未见明显细胞坏死。图6为舒郁复方高剂量(F)组：大鼠海马可见锥体细胞轻度变性，组织结构紊乱及间质水肿明显减轻。
3.6蛋白质印迹法检测大鼠体内5-HT1AR、D2DR、α2AAR表达
CUMS后21d时，各制模组5-HT1AR、D2DR、α2AAR的表达均比与正常对照组明显增高(均P<0.01)。除舒郁复方低剂量组外、余治疗组5-HT1AR、D2DR、α2AAR表达比模型组明显减低(P＜0.05～0.01)；但氟西汀组、舒郁复方中剂量组、舒郁复方高剂量组5-HT1AR、D2DR、α2AAR表达的差异均无统计学意义(均P＞0.05)(图7)。
结果表明：本发明的中药配方制作成的胶囊显著提高了血管性抑郁患者早期诊断和治疗，说明本配方具有非常高的实用价值，该项成果具有广阔的推广应用价值，带来很大的的社会效益和经济效益。

Claims (10)

1.一种舒郁复方中药,其特征在于:包括以下成分：柴胡、黄芩、白芍、当归、川芎、郁金、生晒参、姜半夏、茯苓、白术、合欢皮、薄荷、陈皮、生姜、大枣、以及炙甘草。
2.根据权利要求1所述的一种舒郁复方中药,其特征在于:所述各成分的重量份配比为：柴胡11-13份、黄芩8-10份、白芍9-11份、当归9-11份、川芎11-13份、郁金9-11份、生晒参5-7份、姜半夏8-10份、茯苓14-16份、白术14-16份、合欢皮29-31份、薄荷5-7份、陈皮9-11份、生姜8-10份、大枣8-10份、炙甘草8-10份。
3.根据权利要求1所述的一种舒郁复方中药,其特征在于:所述各成分的重量份配比为：柴胡12份、黄芩9份、白芍10份、当归10份、川芎12份、郁金10份、生晒参6份、姜半夏9份、茯苓15份、白术15份、合欢皮30份、薄荷6份、陈皮10份、生姜9份、大枣9份、炙甘草9份。
4.一种舒郁复方中药各剂型的制备工艺，其特征在于，将上述任一权利要求所述的复方中药制成中药各剂型，包括丸剂、胶囊以及散剂，具体包括如下步骤：
步骤1：将生晒参粉碎得到参粉备用；
步骤2：将其余药物粉碎后加水煎煮2-3次，每次1-3小时，每次加水量为加水前药量的九倍重量，一直将药物煎煮浓缩成清膏；
步骤3：将步骤1得到的参粉和步骤2得到的清膏混合均匀得到潮湿的药粉；若制备胶囊以及散剂，则直接进入步骤4；若制备丸剂，则将潮湿的药粉过5目筛，然后将丸粒置于水丸机罐内，喷洒一次蒸馏水后罐内转动15min，最后取出丸粒在45℃条件下干燥1.5h，得到丸剂；
步骤4：将潮湿的药粉置于真空环境下烘干得到干燥药粉；
步骤5：将干燥药粉进行粉碎后拌入辅料，混合搅拌均匀后，通过称量仪器进行称量，包装成品，得到散剂；若制备胶囊，则进入步骤6；
步骤6：将散剂装入胶囊外壳，进行密封无菌包装，得到胶囊。
5.根据权利要求4所述的一种舒郁复方中药各剂型的制备工艺,其特征在于:步骤2所述的煎煮过程为80-90℃下负压煎煮以浓缩。
6.根据权利要求4所述的一种舒郁复方中药各剂型的制备工艺,其特征在于:步骤4所述的烘干温度为60-80℃。
7.根据权利要求4所述的一种舒郁复方中药各剂型的制备工艺,其特征在于:步骤5所述的粉碎后的干燥药粉颗粒大小为80-120目。
8.根据权利要求4所述的一种舒郁复方中药胶囊的制备工艺,其特征在于:步骤5所述的辅料为微晶纤维素和/或淀粉糊精。
9.一种舒郁复方中药的丸剂，其特征在于:由所述权利要求4或者5中的任一权利要求所述的制备工艺制成。
10.一种舒郁复方中药的胶囊及散剂，其特征在于:由所述权利要求4-8中的任一权利要求所述的制备工艺制成。
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