CN110201177B - 一种预防和治疗冠心病的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种预防和治疗冠心病的药物组合物及其用途，所述药物组合物包括百秋李醇及任选的第二活性成分。本发明药物组合物具有扩张血管、抑制血小板凝集和止痛的功效，可用于预防和治疗冠心病，且百秋李醇与钙通道阻断剂，特别是与氨氯地平或其药学上可接受的盐组合后扩张血管的作用显著增强。

Description

一种预防和治疗冠心病的药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种预防和治疗冠心病的药物组合物及其用途。

背景技术

冠心病(Coronary Artery Heart Disease,CHD),即冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，是指因冠状动脉狭窄、供血不足而引起的心肌功能障碍和/或器质性病变，又被称为缺血性心肌病。心肌的短暂性缺血可引起心绞痛，持续性缺血则可引起心肌梗死，甚至猝死。冠心病为多种冠状动脉病的结果，但多数由冠状动脉粥样硬化所引起。冠状动脉粥样硬化是血液中的脂质、钙质、复合糖类及增生的纤维组织形成粥样物质并逐渐在灌冠状动脉壁沉积，引起动脉血管硬化的病理过程，这一过程具体表现为受累冠状动脉病变从内皮损伤开始，先有脂质氧化和沉积，以及复合糖类积聚，再有出血及血栓形成，纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐退变和硬化。动脉粥样硬化常累及大、中动脉，甚至可阻塞动脉血管腔，最终导致所供应的组织或器官出现缺血或坏死。

随着人们生活水平的提高，肉、鱼、蛋类食品摄入的增加，使得人们膳食中动物脂肪及胆固醇过多，加之现代社会节奏的加快，增加了人们的紧张、劳累和精神压力等，导致了在国内外冠心病的发病率呈逐年增加的趋势，且是全球死亡率最高的疾病之一。据《中国心血管病报告2017》指出，我国2017年血管病病患者已有约2.9亿，其中冠心病约1100万、脑卒中1300万、高血压约2.7亿。

伴随多年的研究，多种药物已经被应用于冠心病的预防和治疗，并取得了相当的治疗效果，目前临床上已经开始使用的治疗冠心病的药物主要包括：(1)硝酸酯类药物，如硝酸甘油；(2)抗凝药物，如氯吡格雷；(3)溶栓药物，如链激酶；(4)β-受体阻断剂，如美托洛尔；(5)钙通道阻断剂，如氨氯地平；(6)肾素血管紧张素系统抑制剂，如依那普利；(7)调脂药物，如阿托伐他汀。药物之间的联合使用也已经开展了广泛研究，如有多篇文献报道了尝试使用氨氯地平与阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、吲达帕胺、依那普利、贝那普利、卡托普利、比索洛尔、缬沙坦或厄贝沙坦等的组合物用于冠心病的预防和治疗。

百秋李醇(Patchouli clcohol),为一种三环倍半萜类化合物，具有如下结构：

现代药理学研究表明，百秋李醇具有防老年痴呆、抗菌、抗病毒、促消化、抗肿瘤、防治肾损伤等多种药理活性，但尚未见到百秋李醇用于心血管疾病尤其是冠心病的预防和治疗的报道。

本发明基于百秋李醇对心血管疾病，尤其是冠状动脉粥样硬化的治疗效果，开发了一种预防和治疗冠心病的药物组合物及其用途。

发明内容

本发明的目的是提供一种预防和治疗冠心病的药物组合物及其用途。

一方面，本发明提供一种预防和治疗冠心病的药物组合物，其包括百秋李醇和药学上可接受的载体。

优选的，所述预防和治疗冠心病的药物组合物以百秋李醇为唯一活性成分。

优选的，所述百秋李醇具有扩张血管、抑制血小板凝集和止痛的效果。

优选的，所述预防和治疗冠心病的药物组合物进一步的包含第二活性成分；

优选的，所述第二活性成分为钙通道阻断剂、调脂药物或溶栓药物；更优选的，所述第二活性成分为钙通道阻断剂；最优选的，所述钙通道阻断剂为氨氯地平或其药学上可接受的盐。

优选的，百秋李醇与氨氯地平或其药学上可接受的盐的重量比为：1-8：1-5；更优选的，百秋李醇与氨氯地平或其药学上可接受的盐的重量比为：3-5：2-4；最优选的，百秋李醇与氨氯地平或其药学上可接受的盐的重量比为：4：3。

本发明预防和治疗冠心病的药物组合物可以经胃肠道、胃肠道外或局部施用，优选的，所述经胃肠道施用的剂型选自：片剂、胶囊剂、固体分散体、颗粒剂、口服液等；所述经胃肠道外施用的剂型选自：注射剂、冻干粉针剂、大输液剂等；所述局部施用的剂型选自：吸入制剂、口含片、口腔崩解片、舌下片等；更优选的，所述胶囊剂为软胶囊剂。

本发明预防和治疗冠心病的药物组合物中百秋李醇及任选的第二活性成分占药物组合物总重量的1-20％；优选的，百秋李醇及任选的第二活性成分占药物组合物总重量的3-15％；更优选的，百秋李醇及任选的第二活性成分占药物组合物总重量的5-12％；最优选的，百秋李醇及任选的第二活性成分占药物组合物总重量的10％。

另一方面，本发明提供百秋李醇以下的用途：

百秋李醇在制备预防和治疗冠心病的药物组合物中的用途；

百秋李醇与任选的第二活性成分的组合在制备预防和治疗冠心病的药物组合物中的用途，所述第二活性成分选自：钙通道阻断剂、调脂药物或溶栓药物；优选的，所述第二活性成分为钙通道阻断剂；更优选的，所述钙通道阻断剂为氨氯地平或其药学上可接受的盐；

优选的，百秋李醇与氨氯地平或其药学上可接受的盐的重量比为：1-8：1-5；更优选的，百秋李醇与氨氯地平或其药学上可接受的盐的重量比为：3-5：2-4；最优选的，百秋李醇与氨氯地平或其药学上可接受的盐的重量比为：4∶3。

百秋李醇与任选的钙通道阻断剂的组合在制备扩张血管的药物组合物中的用途，优选的，所述钙通道阻断剂为氨氯地平或其药学上可接受的盐；

优选的，百秋李醇与氨氯地平或其药学上可接受的盐的重量比为：1-8∶1-5；更优选的，百秋李醇与氨氯地平或其药学上可接受的盐的重量比为：3-5∶2-4；最优选的，百秋李醇与氨氯地平或其药学上可接受的盐的重量比为：4∶3。

百秋李醇在制备抑制血小板凝集的药物组合物中的用途；

百秋李醇在制备止痛药物组合物中的用途。

本发明的有益效果：

本发明首次发现了百秋李醇具有扩张血管、抑制血小板凝集和止痛的功效，因此可用于预防和治疗冠心病，且百秋李醇与钙通道阻断剂，特别是氨氯地平或其药学上可接受的盐组合后扩张血管的作用显著增强，因此可组合用于预防和治疗冠心病。

具体实施方式

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

实施例1：一种预防和治疗冠心病的片剂

百秋李醇10份、β-环糊精40份、微晶纤维素40份、淀粉浆5份、羧甲基淀粉钠5份、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：

(1)备料：按照配方量称取各原料；

(2)包合：使用饱和水溶液法制备百秋李醇β-环糊精包合物；

(3)制剂：将百秋李醇β-环糊精包合物与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀后加淀粉浆制软材，过14目筛制粒，45℃干燥后过12目筛整粒，添加硬脂酸镁混合均匀后压片，即得本发明预防和治疗冠心病的片剂。

实施例2：一种预防和治疗冠心病的胶囊剂

百秋李醇10份、β-环糊精40份、微晶纤维素40份、淀粉浆5份、羧甲基淀粉钠5份、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：

(1)备料：按照配方量称取各原料；

(2)包合：使用饱和水溶液法制备百秋李醇β-环糊精包合物；

(3)制剂：将百秋李醇β-环糊精包合物与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀后加淀粉浆制软材，过14目筛制粒，45℃干燥后过12目筛整粒，添加硬脂酸镁混合均匀后填充于明胶胶囊壳，即得本发明预防和治疗冠心病的胶囊剂。

实施例3:一种预防和治疗冠心病的软胶囊剂

百秋李醇5份、大豆油50份、花生油20份、鱼油1份、维生素E3份、维生素C1份、明胶50份、甘油20份、水适量，按照以下方法制备：

(1)制备软胶囊内容物：混合配方量的大豆油、花生油、鱼油和百秋李醇，充分混合后加入维生素E、维生素C后搅拌均匀即得软胶囊内容物；

(2)制备明胶混合液：将明胶、甘油和水按照10：4：10的比例配制成明胶混合液，搅拌均匀后去除表面泡沫，于45±3℃保温贮存；

(3)制备软胶囊：将软胶囊内容物及明胶混合液利用软胶囊机滴丸制备软胶囊，即得本发明预防和治疗冠心病的软胶囊剂。

效果例1：百秋李醇对于高K⁺引起的胸主动脉收缩的抑制作用

1.1实验药物

百秋李醇(购自中国药品生物制品检定所)、苯磺酸氨氯地平(购自中国药品生物制品检定所)、混合物1：百秋李醇：苯磺酸氨氯地平＝5：1、混合物2：百秋李醇：苯磺酸氨氯地平＝4：3、混合物3：百秋李醇：苯磺酸氨氯地平＝1：1、混合物4：百秋李醇：苯磺酸氨氯地平＝1：2；

以上药物试验时均使用DMSO配制成300mg/100mL的液体制剂，使用前混合均匀。

1.2实验方法

8周龄雄性SD大鼠，体重300±10g，断颈处死后，剪开胸腔，暴露心脏，剥离胸主动脉，将其置于K-H缓冲液(NaCl 7.16g、KCl 0.41g、CaCl₂ 0.28g、MgCl₂·6H₂O 0.25g、NaHPO₄0.19g、EDTA11.2mg、NaHCO₃1.68g、葡萄糖3g配制成1000mL)中剥离其他组织，并使用K-H缓冲液冲洗3次，将胸主动脉剪成2mm宽的胸主动脉环备用。利用LMS-2B二道生理记录仪测定各实验药物(终浓度为30mg/100mL，溶剂组为等体积DMSO)对30％KCL(终浓度为40mmol/L)导致的胸主动脉环收缩的抑制作用，测试完成后胸主动脉环用K-H缓冲液冲洗5次，重复测试2次，具体实验结果见表1。

1.3实验结果

应用统计软件SPSS的多因素方差分析模块进行数据分析。

表1实验结果显示，单独的DMSO显示了一定的抑制高K⁺引起的胸主动脉收缩的效果，该效果与已知的DMSO抑制血管平滑肌细胞膜及细胞内Ca²⁺通道的活性相一致。单独的百秋李醇与单独的苯磺酸氨氯地平均显示了抑制高K⁺引起的胸主动脉收缩的效果，且苯磺酸氨氯地平的抑制效果更为明显，而百秋李醇与苯磺酸氨氯地平混合物由于活性成分配比的不同显示了不同的抑制高K⁺引起的胸主动脉收缩的效果，其中混合物1虽然也显示了抑制高K⁺引起的胸主动脉收缩的效果，但其抑制效果弱于单独的百秋李醇和单独的苯磺酸氨氯地平；混合物4则显示了优于单独的百秋李

表1百秋李醇对于高K+引起的胸主动脉收缩的抑制作用

实验药物	抑制率(％)
		DMSO	6.78±2.37
百秋李醇	39.81±5.92*
		苯磺酸氨氯地平	45.15±6.74*
混合物1	38.64±3.58*
		混合物2	59.62±7.43**
混合物3	51.37±6.16**
		混合物4	41.85±4.78*

与DMSO组比较，*P<0.05,**P<0.01。

醇，但弱于单独的苯磺酸氨氯地平的抑制高K⁺引起的胸主动脉收缩的效果；而混合物2、3则均显示了同时优于百秋李醇和苯磺酸氨氯地平的抑制高K⁺引起的胸主动脉收缩的效果，显示了百秋李醇：苯磺酸氨氯地平为4：3、1：1时具有增强的抑制高K⁺引起的胸主动脉收缩的效果。

效果例2：百秋李醇对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集的抑制作用

2.1实验药物

百秋李醇使用无水乙醇配制成25mmol/L、50mmol/L和100mmol/L的测试溶液备用。

2.2实验方法

8周龄雄性SD大鼠，体重300±10g，乙醚麻醉后眼眶取血置于预置枸橼酸钠抗凝的试管内，轻摇试管，以将抗凝剂与血液混合均匀，试管以1000r/min离心10min，吸取上层富血小板血浆。试管继续以3000r/min离心10min，吸取上层贫血小板血浆。将富血小板血浆置于测试杯中，每杯180μL，随后每杯加入测试溶液10μL，轻轻摇匀后加入5μmol/L的ADP溶液10μL作为凝集诱导剂，轻轻摇匀后记录5min内的最大凝集率，其中以无水乙醇作为溶剂对照，计算各测试溶液的凝集率和凝集抑制率，其中：

凝集率(％)＝(贫血小板血浆透光度-富血小板血浆凝集透光度)/(贫血小板血浆透光度×100％；

凝集抑制率(％)＝(溶剂对照凝集率-测试溶液凝集率)/溶剂对照凝集率×100％。

2.3实验结果

应用统计软件SPSS的多因素方差分析模块进行数据分析。

表2百秋李醇对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集的抑制作用

实验药物	凝集率	凝集抑制率
			溶剂对照	53.27±5.18
25mmol/L	42.34±5.63*	20.52％
			50mmol/L	30.05±3.91*	43.59％
100mmol/L	23.77±3.86**	55.38％

与溶剂对照组比较，*P<0.05,**P<0.01。

表2实验结果显示了各测试浓度的百秋李醇均具有抑制二磷酸腺苷诱导的血小板凝集的作用，并且呈现出剂量依赖效应，其中100mmol/L测试溶液的测试终浓度为5mmol/L，其对二磷酸腺苷诱导的血小板聚集的抑制率达到了55.38％，显示了显著的抑制二磷酸腺苷诱导的血小板凝集的作用。

效果例3：百秋李醇的止痛效果

3.1实验药物

百秋李醇使用生理盐水配制成低剂量：75mg/100mL、中剂量：150mg/100mL、高剂量：300mg/100mL的测试溶液备用，使用前混合均匀。

3.2实验方法

4周龄雄性昆明小鼠20只，体重20±2g，适应性饲养1d后随机分为4组，具体为溶剂组、低剂量、中剂量和高剂量组，各组小鼠灌胃相应测试溶液，灌胃体积均为0.4mL，其中溶剂组灌胃等量生理盐水，每天灌胃1次，连续灌胃7d，末次灌胃给药2h后，各组小鼠均腹腔注射0.7％的冰醋酸溶液0.2mL，记录各组小鼠在腹腔注射的第10-20分钟内的扭体次数，具体实验结果见表3。

3.3实验结果

应用统计软件SPSS的多因素方差分析模块进行数据分析。

表3百秋李醇的止痛效果

实验药物	扭体次数
		溶剂组	25.2±3.7
低剂量	19.6±3.6*
		中剂量	17.2±1.9*
高剂量	11.0±2.6**

与溶剂组比较，*P<0.05,**P<0.01。

表3实验结果显示了，灌胃百秋李醇1周后可明显减少因腹腔注射冰醋酸所导致的小鼠扭体次数，显示了百秋李醇对腹腔注射冰醋酸所导致的疼痛具有明显的止痛效果。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (2)

1.一种预防和治疗冠心病的药物组合物，其特征在于，包括百秋李醇、苯磺酸氨氯地平和药学上可接受的载体，所述百秋李醇与苯磺酸氨氯地平的重量比为4：3或1：1。

2.百秋李醇与苯磺酸氨氯地平的组合在制备预防和治疗冠心病的药物组合物中的用途，所述百秋李醇与苯磺酸氨氯地平的重量比为4：3或1：1。