CN110198934A - 作为gsk-3抑制剂的嘧啶甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

本公开文本总体上涉及式I的化合物，包括其盐，以及组合物和使用所述化合物治疗与GSK‑3相关的障碍的方法。

Description

作为GSK-3抑制剂的嘧啶甲酰胺
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年11月28日提交的美国临时序列号62/426,629的优先权，将其通过引用并入本文。
背景技术
本公开文本总体上涉及式I的化合物(包括其盐)以及组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物抑制GSK-3，并且可用于多种中枢神经系统障碍的治疗。
GSK-3是脯氨酸定向丝氨酸/苏氨酸激酶，其对多种蛋白质底物进行磷酸化。许多这些蛋白质参与多种不同的细胞功能的调节，包括代谢、分化、增殖和凋亡。取决于亚型，GSK-3具有组成型活性，其基本活性水平受Tyr216/219的磷酸化的正向调节。GSK-3具有独特的底物选择特性，其通过对最佳地位于GSK-3磷酸化位点C末端的四个氨基酸处的磷酸化残基的存在的强烈偏好进行区分。最常见的是，GSK-3活性与诱导底物功能的丧失相关，使得GSK-3抑制常常导致下游底物活性增加。
GSK-3以两种亚型存在，即具有84％的总体同一性并且在其各自的催化结构域内具有大于98％的同一性的GSK-3α(51kDa)和GSK-3β(47kDa)。这两种主要的亚型普遍表达，其中在脑中(尤其是在皮质与海马中)观察到以高水平表达。在大部分脑区中，GSK-3β为占优势的亚型。然而，一些研究表明GKS-3α和GSK-3β在许多细胞过程中具有非常相似的(若非完全冗余的)功能。GSK-3β的活性通过N末端结构域中Ser9处的磷酸化显著降低(最值得注意的是蛋白激酶B(PKB或AKT))。已经提出在多种情绪障碍进行药物治疗后，这种抑制途径可导致神经保护、神经发生和有利的结果。
阿尔茨海默病(AD)的病理明显与β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块、可溶形式的Aβ(如Aβ1-42)(与神经元毒性增加相关)以及神经纤维缠结(NFT)的形成相关。有证据表明AD的某些病理机制(如Aβ1-42)引起脑中GSK-3活性的增加。这种调节异常的主要后果是微管相关蛋白tau的过度磷酸化。GSK-3的这种功能已经在细胞培养以及在观察tau和NFT形成的体内研究中均得到了证实。过度磷酸化的tau从微管中脱离，从而导致微管结构不稳定，同时对细胞内结构和转运机制产生负面影响。另外，未复合的过度磷酸化的tau组装成双螺旋丝(paired helical filament，PHF)，其聚集以产生与AD相关的定型细胞内NFT。GSK-3过度活化的其他潜在的病理后果包括神经炎症和神经元凋亡。另外，已经证实GSK-3可参与记忆与学习的机制，并且GSK-3功能的调节异常可以解释一些在AD中观察到的早期认知缺陷。
已知GSK-3在葡萄糖代谢中也起着关键作用，并且首先被鉴定为负责影响糖原合酶的抑制性磷酸化的酶，抑制性磷酸化的结果是降低葡萄糖到糖原的转化率，从而提高血糖水平。GSK-3的这种功能受胰岛素控制。胰岛素与其受体的结合间接导致AKT的活化，并且随后导致GSK-3的抑制性Ser9磷酸化。
这些结果和观察结果表明，GSK-3活性的调节可用于阿尔茨海默病以及其他神经退行性疾病的神经病理学和症状方面的治疗。这些疾病包括但不限于tau蛋白病(例如，额颞痴呆、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒病、皮质基底节变性、匹克病)、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、中风、亨廷顿病、周围神经病变、创伤性脑损伤、脊髓创伤和血管性痴呆。
抑制GSK-3的化合物也可用于糖尿病、炎性疾病(如类风湿性关节炎和骨关节炎)、难治性抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍、躁狂抑郁症、骨质疏松症、心肌保护以及多种癌症(如神经胶质瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、T细胞或B细胞白血病和多发性骨髓瘤)的治疗。还已经显示对GSK-3的抑制可下调T-reg细胞中的PD-1，从而增强体内病毒清除率(Immunity,第44卷,第2期,2016年2月16日)。
关于GSK-3的功能、潜在的治疗应用和抑制酶的其他化合物的最新进展列出如下：Kaidanovich-Beilin O和Woodgett JR(2011)GSK-3:functional insights from cellbiology and animal models.Front.Mol.Neurosci.4:40.doi:10.3389/fnmol.2011.00040；“Glycogen Synthase Kinase 3(GSK-3)and Its Inhibitors”,Martinez,Ana/Castro,Ana/Medina,Miguel(编辑),John Wiley and Sons(2006)；以及Gentles,RG,Hu,S.和Dubowchik,GM(2009)Recent Advances in the Discovery of GSK-3Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease.Annual Reports in Medicinal Chemistry 44,3-26。
本发明提供了技术优势，例如，所述化合物是GSK-3的新型抑制剂，并且可用于多种中枢神经系统障碍的治疗。另外，所述化合物例如就其作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、可溶性、安全特性或生物利用度中的一个或多个方面而言为药物用途提供了优势。
发明内容
本发明包括式I的化合物(包括药学上可接受的盐)、药学组合物及其在治疗与GSK-3相关的障碍中的用途。
本发明的一个方面是式I的化合物：
其中：
R1是氢、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
X是具有0-4个选自卤基、烷基、卤代烷基羟基、烷氧基、卤代烷氧基和(C3-7)螺环烷基的取代基的亚烷基或亚烯基；并且
Y是O、哌嗪基或吗啉基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Y是O。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Y是哌嗪基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中Y是吗啉基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中X是(C5-7)-亚烷基。
本发明的另一个方面是式I的化合物，其中X是(C5-6)-亚烯基。
对于式I的化合物，可变取代基(包括R1、X和Y)的任何例子的范围可以独立地与可变取代基的任何其他例子的范围使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
除非另有说明，这些术语具有如下含义。“卤基”包括氟、氯、溴和碘。“烷基”意指由1至6个碳构成的直链或支链的烷基基团。“烯基”意指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链的烷基基团。“炔基”意指具有至少一个三键的由2至6个碳构成的直链或支链的烷基基团。“亚烷基”意指在链中具有4-8个碳原子的双齿烃链。“亚烯基”意指在链中具有至少一个双键与4-8个碳原子的双齿烃链。“环烷基”意指由3至7个碳构成的单环的环系统。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代到全卤代所有卤化异构体。具有烃部分的术语(例如烷氧基)包括烃部分的直链和支链的异构体。“芳基”意指具有6至12个碳原子的单环或双环的芳香族烃基，或双环的稠环系统(其中一个或两个环为苯基基团)。双环的稠环系统由与四元至六元芳香族或非芳香族碳环的环稠合的苯基基团组成。芳基基团的代表性例子包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。“杂芳基”意指具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元单环的或8至11元双环的芳香族环系统。
“螺环烷基”意指出现在烃链上的螺环烃部分(参见下面的结构)。指定的碳数包括烃链中的螺环碳。例如，以下示出的是作为(C3)-螺环烷基的螺环丙基。
括号中的和多重括号中的术语旨在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语如((R)烷基)意指烷基取代基进一步被R取代基取代。
本发明包括化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是其中抗衡离子不显著促进化合物的生理活性或毒性，并因此起药理学等效物作用的那些盐。这些盐可以根据常用的有机技术采用可商购获得的试剂来制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苯乍生(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
一些式I的化合物含有至少一个不对称碳原子。本发明包括化合物的所有立体异构体形式，包括混合物和分离的异构体。立体异构体的混合物可以通过本领域已知的方法分离成各个异构体。
本发明旨在包括在本发明的化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本使用的未标记的试剂来制备。此类化合物可以具有很多潜在的用途，例如在测定生物活性时作为标准和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可以具有有利地改变生物学、药理学或药物动力学特性的潜力。
生物学方法
在V形底384孔板中进行激酶测定。最终测定体积为30μL，通过在测定缓冲液(100mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、25mMβ-甘油磷酸、0.015％Brij35和0.25mM DTT)中添加15μL酶、底物(荧光素化的肽FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2和ATP)和测试化合物来制备。将反应在室温下孵育20小时，并且通过向每个样品中添加45μL 35mM EDTA来终止。在Caliper LabChip3000(Caliper，马萨诸塞州霍普金顿)上通过电泳分离非磷酸化底物和磷酸化产物来分析反应混合物。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅含媒介物的反应进行比较来计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为250pM GSK3α或GSK3β、20uM ATP、1.5uM FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2和1.6％DMSO。生成剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶于二甲基亚砜(DMSO)中，并且在十一个浓度下进行评价。IC50值通过非线性回归分析导出。
药物组合物和治疗方法
式I的化合物可用于治疗神经或精神障碍。因此，本发明的另一个方面是组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的另一个方面是用于调节GSK-3活性的治疗方法，其可用于阿尔茨海默病以及其他神经退行性疾病的神经病理学和症状方面的治疗。这些疾病包括但不限于tau蛋白病(例如，额颞痴呆、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒病、皮质基底节变性、匹克病)、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、中风、亨廷顿病、周围神经病变、创伤性脑损伤、脊髓创伤和血管性痴呆，其包括向患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗糖尿病、炎性疾病(如类风湿性关节炎和骨关节炎)、难治性抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍、躁狂抑郁症、骨质疏松症、心肌保护以及多种癌症(如神经胶质瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、T细胞或B细胞白血病和多发性骨髓瘤)的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个方面是式I的化合物在制造用于治疗阿尔茨海默病的药剂中的用途。
“患者”意指在情感障碍、神经退行性疾病、精神障碍、癌症、代谢障碍或炎性障碍领域的从业人员所理解的适合治疗的人。
“治疗”、“疗法”和相关术语如神经和精神障碍领域的从业人员所理解的使用。
本发明的化合物通常作为药物组合物来给予，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，并且可以含有常规赋形剂。药学上可接受的载体是具有可接受的安全特性的那些常规已知载体。组合物包括所有常见的固体和液体形式，包括例如胶囊剂、片剂、糖锭剂和粉剂以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。组合物是使用常用的配制技术来制备，并且常规赋形剂(如粘合剂和润湿剂)和媒介物(如水和乙醇)通常用于组合物。参见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easton,PA,第17版,1985。
固体组合物通常以剂量单位来配制，并且优选每剂提供约1mg至1000mg活性成分的组合物。剂量的一些例子是1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，其他药剂将以与临床上所用的该类药剂相似的单位范围存在。通常，此范围为0.25-1000mg/单位。
液体组合物通常以剂量单位范围来配制。通常，液体组合物将在1-100mg/mL的单位剂量范围内。剂量的一些例子是1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。通常，其他药剂将以与临床上所用的该类药剂相似的单位范围存在。通常，此范围为1-100mg/mL。
本发明包括所有常规给予方式；优选口服和肠胃外方法。通常，给药方案将与临床上所用的其他药剂相似。通常，每日剂量将为每日1-100mg/kg体重。通常，口服给予需要化合物较多，而肠胃外给予需要化合物较少。然而，具体的给药方案将由医生使用合理的医学判断来决定。
合成方法
式I的化合物可以通过本领域已知的方法(包括下文所述的那些方法并且包括本领域技术内的变化)来制备。一些试剂和中间体是本领域已知的。其他试剂和中间体可以通过本领域已知的方法使用现有的材料来制备。用于描述化合物的合成的变量(例如编号“R”的取代基)仅旨在说明如何制备化合物，而不应与权利要求中或本说明书的其他部分中使用的变量混淆。以下方法用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。方案包括本领域已知的合理的变化。
4-(丁-3-烯-1-基氧基)-3-硝基吡啶。在250mL圆底烧瓶中有在DMF(12mL)中的4-氯-3-硝基吡啶(2.12g，13.37mmol)和K2CO3(3.70g，26.7mmol)，以给出棕褐色悬浮液。添加丁-3-烯-1-醇(2.89g，40.1mmol)，并且将混合物在75℃下搅拌。18h后，TLC(1/1EtOAc/己烷)显示很好地转化为极性更大的点。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并且浓缩。通过FCC(达到80％EtOAc/己烷)纯化得到呈浅黄色油状物的所需产物(1.43g，55％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.02(s,1H),8.63(d,J＝5.9Hz,1H),7.02(d,J＝5.9Hz,1H),5.92(ddt,J＝17.1,10.2,6.8Hz,1H),5.31-5.13(m,2H),4.25(t,J＝6.6Hz,2H),2.66(qt,J＝6.7,1.3Hz,2H)。
4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-胺。在250mL圆底烧瓶中有在EtOH(20ml)中的4-(丁-3-烯-1-基氧基)-3-硝基吡啶(1.42g，7.31mmol)，以给出黄色溶液。添加氯化锡(II)(6.93g，36.6mmol)，并且将混合物在70℃下在氮气下加热。3h后，TLC指示没有起始材料。将反应混合物冷却至室温。将大部分EtOH蒸发，并且将残余物用EtOAc稀释。添加水性NaHCO3以将pH调节至约7-8。将悬浮液小心过滤(通过硅藻土塞)，并且用EtOAc洗涤。将澄清的双层溶液分离。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩至呈浅棕褐色固体/油状物的所需产物(1.18g，98％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(s,1H),7.96(d,J＝5.4Hz,1H),6.70(d,J＝5.5Hz,1H),5.90(ddt,J＝17.1,10.3,6.7Hz,1H),5.26-5.09(m,2H),4.11(t,J＝6.6Hz,2H),3.80(s,2H),2.61(dtd,J＝6.6,5.1,1.4Hz,2H)。MS(ESI)(m/z):264(M+H)+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),8.58(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.63(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),6.86(d,J＝5.6Hz,1H),3.97(s,3H)。
N-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺。在50mL小瓶中有在乙酸乙酯(4mL)中的2-氯嘧啶-4-甲酸(390mg，2.460mmol)和4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-胺(424mg，2.58mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(1.289mL，7.38mmol)和1-丙烷膦酸环酐(4.39mL，7.38mmol)。将混合物在室温下搅拌。16h后，LCMS显示转化为所需产物。将其用EtOAc和水稀释。将各层分离。将水层用EtOAc萃取4次(在水相中仍然有大量的产物)。将水溶液用1N NaOH碱化(必需！深色模糊成了悬浮液)，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以得到呈棕褐色固体的所需产物(669mg，89％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.17(s,1H),9.69(s,1H),8.95(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.6Hz,1H),8.19(d,J＝4.9Hz,1H),6.91(d,J＝5.6Hz,1H),6.00(ddt,J＝17.1,10.2,6.9Hz,1H),5.39(dq,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.25(dq,J＝10.1,1.2Hz,1H),4.24(t,J＝6.2Hz,2H),2.79-2.67(m,2H)；MS(ESI)(m/z):305.1(M+H)+。
2-(烯丙基氨基)-N-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺。在2mL小瓶中有在NMP(0.5mL)中的N-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(82.1mg，0.269mmol)和丙-2-烯-1-胺(30.8mg，0.539mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.141mL，0.808mmol)。将混合物在100℃下加热2h。LCMS显示完全转化为所需产物。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物/固体。通过FCC(达到8％MeOH/CH2Cl2)纯化得到呈白色固体的所需产物(72.1mg，82％)：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.25(s,1H),9.71(s,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(d,J＝5.5Hz,1H),7.43(d,J＝4.8Hz,1H),6.85(d,J＝5.5Hz,1H),6.09-5.87(m,2H),5.78(s,1H),5.38-5.10(m,4H),4.24-4.11(m,4H),2.67(qt,J＝6.7,1.5Hz,2H)；MS(ESI)(m/z):326.2(M+H)+。
实施例5
5-氧杂-3,11-二氮杂-1(4,2)-嘧啶杂-4(3,4)-吡啶杂环十一泛烷(pyridinacycloundecaphan)-8-烯-2-酮。在50mL三颈烧瓶中，将2-(烯丙基氨基)-N-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(29.6mg，0.091mmol)的ClCH2CH2Cl(20mL)溶液用N2流脱气7min。添加Zhan 1B催化剂(33.4mg，0.045mmol)，并且将所得的浅绿色溶液进一步脱气4min。然后将其在70℃下加热2h。TLC显示完全转化为极性更大的点。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈浅绿色固体的所需产物(9.3mg，34％)。1H NMR指示顺式/反式异构体的比率为0.27/0.73(不清楚哪一种更多)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.40(s,0.3H),10.64(s,0.7H),9.62(s,0.7H),9.53(s,0.3H),8.56(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),8.32(dd,J＝5.4,4.0Hz,1H),7.41(dd,J＝4.8,2.6Hz,1H),6.82(dd,J＝14.9,5.4Hz,1H),5.93-5.44(m,3H),4.19(t,J＝5.7Hz,2H),4.06(dt,J＝4.9,2.4Hz,2H),2.67(q,J＝6.4,5.9Hz,2H)；也得到了LCMS和分析型HPLC(LCMS显示一个峰，但是HPLC显示两个重叠峰)：MS(ESI)(m/z):298.1(M+H)+。
实施例6
5-氧杂-3,11-二氮杂-1(4,2)-嘧啶杂-4(3,4)-吡啶杂环十一泛烷-2-酮。在100mL圆底烧瓶中有在MeOH(1mL)中的实施例1(8mg，0.027mmol)和Pd/C(5.73mg，5.38μmol)，以给出黑色悬浮液。将混合物在1atm氢下搅拌2h。LCMS显示很好的转化但存在一些起始材料。4h后，将混合物过滤并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到所需产物(2.7mg，34％)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ11.34(s,1H),9.43(s,1H),8.50(d,J＝4.9Hz,1H),8.24(d,J＝5.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.25(d,J＝4.8Hz,1H),7.06(d,J＝5.7Hz,1H),4.29(t,J＝5.3Hz,2H),3.41-3.34(m,2H),2.11(ddd,J＝12.2,9.9,6.2Hz,2H),2.01(q,J＝4.1,3.3Hz,2H),1.75(ddd,J＝12.8,8.9,6.2Hz,2H)。MS(ESI)(m/z):292(M+H)+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.58(s,1H),8.62(dd,J＝5.2,0.6Hz,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),7.92(dd,J＝1.5,0.6Hz,1H),7.83(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.46(d,J＝5.2Hz,1H),1.69(s,6H)；MS(ESI)(m/z):300.2(M+H)+。
中间体7
2-(丁-3-烯-1-基氨基)-N-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺。在2mL小瓶中有在NMP(0.5mL)中的N-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(90.5mg，0.297mmol)和丁-3-烯-1-胺(42.2mg，0.594mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.156mL，0.891mmol)。将混合物在100℃下加热2h。LCMS显示完全转化。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物/固体。通过FCC(达到8％MeOH)纯化得到呈白色固体的所需产物(77.2mg，77％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.24(s,1H),9.71(s,1H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝5.5Hz,1H),7.41(d,J＝4.9Hz,1H),6.85(d,J＝5.5Hz,1H),6.03-5.79(m,2H),5.46(s,1H),5.29-5.11(m,4H),4.19(t,J＝6.7Hz,2H),3.58(td,J＝6.6,5.5Hz,2H),2.67(ddt,J＝8.1,6.7,3.3Hz,2H),2.49-2.37(m,2H)；MS(ESI)(m/z):340.3(M+H)+。
实施例8
5-氧杂-3,12-二氮杂-1(4,2)-嘧啶杂-4(3,4)-吡啶杂环十二泛烷(pyridinacyclododecaphan)-8-烯-2-酮。在50mL三颈烧瓶中，将2-(丁-3-烯-1-基氨基)-N-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(29.1mg，0.086mmol)的ClCH2CH2Cl(20mL)溶液用N2流脱气7min。添加Zhan 1B催化剂(31.5mg，0.043mmol)，并且将所得的浅绿色溶液进一步脱气4min。然后将其在70℃下加热2h。TLC显示完全转化为极性略大的点。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈浅绿色固体的所需产物(12.3mg，46％)：1H NMR指示顺式/反式异构体的准确比率为1/1：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.51(s,0.5H),10.25(s,0.5H),9.63(s,0.5H),9.49(s,0.5H),8.53(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.39(dd,J＝14.6,4.8Hz,1H),6.84(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),5.91(dt,J＝14.7,7.3Hz,0.5H),5.80(t,J＝6.5Hz,0.5H),5.67-5.48(m,2H),4.14(dt,J＝20.1,5.1Hz,2H),3.70(tt,J＝7.5,4.0Hz,1H),3.54(ddd,J＝10.4,8.3,4.1Hz,1H),2.71-2.58(m,2H),2.53(q,J＝6.0Hz,1H),2.39(dt,J＝10.8,5.5Hz,1H)。也得到了LCMS和分析型HPLC。MS(ESI)(m/z):312.1(M+H)+。
实施例9
5-氧杂-3,12-二氮杂-1(4,2)-嘧啶杂-4(3,4)-吡啶杂环十二泛烷-2-酮。在100mL圆底烧瓶中有在MeOH(1mL)中的实施例8(11mg，0.035mmol)和Pd/C(7.52mg，7.07μmol)，以给出黑色悬浮液。将混合物在1atm氢下搅拌4h。将混合物过滤并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到所需产物(1.5mg，14％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.40(s,1H),8.59(d,J＝4.6Hz,1H),8.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.87(t,J＝6.4Hz,1H),7.19(d,J＝4.7Hz,1H),7.15(d,J＝5.5Hz,1H),4.16(t,J＝4.9Hz,2H),1.83(d,J＝8.9Hz,2H),1.65(dd,J＝29.8,15.5Hz,4H),1.47(d,J＝6.4Hz,2H)(丢失了两个质子：可能埋入在3.35ppm峰中)；MS(ESI)(m/z):314.2(M+H)+。
2,4-二氟-5-硝基吡啶。Sledeski,A.W.；Kubiak,G.G.；O'Brien,M.K.:Powers,M.R.；Powner,T.H.；Truesdale,L.K.J.Org.Chem.2000,65,8114-8118。在250mL圆底烧瓶中有在NMP(15mL)中的2,4-二氯-5-硝基吡啶(4.27g，22.13mmol)、氟化钾(3.86g，66.4mmol)和18C6(0.936g，3.54mmol)，以给出棕褐色悬浮液。将混合物在100℃下在氮气下加热3h。LCMS显示完全转化为新峰。然后将混合物在水和醚之间分配(有一些己烷：更好地去除NMP)。将有机层用水、盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物。当在冰箱中冷却时，其变为固体(2.8g，79％)。将材料按原样使用。
中间体10
4-(2-氟-5-硝基吡啶-4-基)-2-乙烯基吗啉。在50mL圆底烧瓶中有在四氢呋喃(8mL)中的2,4-二氟-5-硝基吡啶(263.4mg，1.645mmol)，以给出棕褐色溶液。冷却至-40℃后，添加2-乙烯基吗啉盐酸盐(246mg，1.645mmol)，随后添加Et3N(0.688mL，4.94mmol)。将浑浊的棕褐色混合物在-40℃-0℃下搅拌5h。TLC(1/2EtOAc/己烷)显示很少的起始材料和一个主要的极性更大的点。将混合物浓缩，并且将残余物通过FCC(达到60％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈黄色油状物的所需产物(348mg，84％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(s,1H),6.44(s,1H),6.03-5.88(m,1H),5.38-5.28(m,1H),5.28-5.17(m,1H),3.98-3.85(m,4H),3.80(ddd,J＝11.4,10.6,2.8Hz,1H),3.53(ddd,J＝12.8,10.6,3.5Hz,1H),2.95(dtd,J＝12.9,2.6,0.9Hz,1H)；19FNMR(376MHz,氯仿-d)δ-61.65。
6-氟-4-(2-乙烯基吗啉代)吡啶-3-胺。在250mL圆底烧瓶中有在EtOH(8ml)中的4-(2-氟-5-硝基吡啶-4-基)-2-乙烯基吗啉(348mg，1.374mmol)，以给出黄色溶液。添加氯化锡(II)(1303mg，6.87mmol)，并且将混合物在70℃下在氮气下加热。3h后，TLC指示没有起始材料。冷却至室温。将大部分EtOH蒸发，并且将残余物用EtOAc稀释。添加水性NaHCO3以将pH调节至约7-8。将悬浮液小心过滤(通过硅藻土塞)，并且用EtOAc洗涤。将澄清的双层溶液分离。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩至呈浅棕褐色固体/油状物的所需产物(304mg，99％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58(s,1H),6.41(d,J＝1.4Hz,1H),5.53(ddd,J＝17.6,10.4,7.3Hz,1H),5.18-5.09(m,2H),3.95-3.67(m,6H),3.55(td,J＝8.6,3.0Hz,1H),3.31(dt,J＝12.3,3.4Hz,1H),2.66-2.57(m,1H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-78.87。
2-氯-N-(6-氟-4-(2-乙烯基吗啉代)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺。在100mL烧瓶中有在乙酸乙酯(3mL)中的2-氯嘧啶-4-甲酸(216mg，1.362mmol)和6-氟-4-(2-乙烯基吗啉代)吡啶-3-胺(304mg，1.362mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.713mL，4.09mmol)和1-丙烷膦酸环酐(2.432mL，4.09mmol)。将混合物在室温下加热66h过周末。LCMS显示转化为所需产物。将混合物用1N NaOH碱化并且用EtOAc和水稀释。将各层分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以得到呈棕褐色油状物/固体的所需产物(459mg，93％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.51(s,1H),9.24(d,J＝0.7Hz,1H),8.93(d,J＝4.9Hz,1H),8.13(d,J＝4.9Hz,1H),6.64(d,J＝1.9Hz,1H),5.51(ddd,J＝17.8,10.3,7.7Hz,1H),5.19-5.09(m,2H),4.09-3.96(m,3H),3.75(td,J＝7.8,2.9Hz,1H),3.67(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),3.11(dt,J＝12.1,3.1Hz,1H),2.82(ddd,J＝12.2,9.1,3.1Hz,1H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-69.23；MS(ESI)(m/z):364.2(M+H)+。
N-(6-氟-4-(2-乙烯基吗啉代)吡啶-3-基)-2-(戊-4-烯-1-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺。在2mL小瓶中有在NMP(0.3mL)中的2-氯-N-(6-氟-4-(2-乙烯基吗啉代)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(58.7mg，0.161mmol)和戊-4-烯-1-胺(27.5mg，0.323mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.085mL，0.484mmol)。将混合物在100℃下加热2h。LCMS显示完全转化为所需产物。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物/固体。通过FCC(达到70％EtOAc/己烷)纯化得到呈浅绿色油状物的所需产物(48mg，72％％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.30(s,1H),9.30(s,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),7.43(d,J＝4.8Hz,1H),6.75-6.62(m,1H),5.85(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.55(ddd,J＝17.8,10.4,7.7Hz,2H),5.24-5.15(m,2H),5.12-4.98(m,2H),4.07-3.85(m,3H),3.77(td,J＝7.9,3.2Hz,1H),3.73-3.44(m,3H),3.23-3.04(m,1H),2.82(ddd,J＝12.3,9.0,3.4Hz,1H),2.28-2.16(m,2H),1.81(p,J＝7.1Hz,2H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-70.16；MS(ESI)(m/z):413.3(M+H)+。
实施例14
(E)-26-氟-3,6-二氮杂-1(4,2)-吗啉杂-5(4,2)-嘧啶杂-2(4,3)-吡啶杂环十一泛烷-10-烯-4-酮。在50mL三颈烧瓶中，将N-(6-氟-4-(2-乙烯基吗啉代)吡啶-3-基)-2-(戊-4-烯-1-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(46mg，0.112mmol)的ClCH2CH2Cl(20mL)溶液用N2流脱气7min。添加Zhan 1B催化剂(32.7mg，0.045mmol)，并且将所得的浅绿色溶液进一步脱气4min。然后将其在70℃下加热2h。TLC显示很好地转化为极性更大的点(可能有痕量的起始材料)。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到80％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈棕褐色固体的所需产物(19.8mg，46％)。1H NMR指示顺式/反式异构体的比率为0.27/0.73(不清楚哪一种更多)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),9.17(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),6.65(d,J＝1.2Hz,1H),6.03(dddd,J＝15.7,6.7,5.0,1.5Hz,1H),5.92(ddt,J＝15.7,4.3,1.3Hz,1H),5.60(dd,J＝9.5,4.7Hz,1H),4.12-4.00(m,1H),3.97-3.82(m,4H),3.82-3.67(m,2H),3.28-3.09(m,2H),2.42-2.26(m,1H),2.26-2.10(m,1H),1.86(tdd,J＝13.0,5.1,2.5Hz,1H),1.68(dtd,J＝13.3,6.5,3.3Hz,1H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-70.90；MS(ESI)(m/z):385.3(M+H)+。
实施例15
26-氟-3,6-二氮杂-1(4,2)-吗啉杂-5(4,2)-嘧啶杂-2(4,3)-吡啶杂环十一泛烷-4-酮。在100mL圆底烧瓶中有在MeOH(1mL)中的实施例14(7.3mg，0.019mmol)和Pd/C(4.04mg，3.80μmol)，以给出黑色悬浮液。将混合物在1atm氢下搅拌22h。LCMS显示完全转化。将混合物过滤并且浓缩至呈灰白色固体的所需产物(6.3mg，86％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.95(s,1H),9.02(s,1H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),6.66(d,J＝1.1Hz,1H),5.65(t,J＝7.0Hz,1H),4.02(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),3.71-3.40(m,5H),3.33(dt,J＝11.4,3.3Hz,1H),2.99-2.91(m,1H),2.46-2.30(m,1H),1.67-1.46(m,6H),1.35-1.24(m,2H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-70.52；MS(ESI)(m/z):387.3(M+H)+。
N-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-(戊-4-烯-1-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺。在2mL小瓶中有在NMP(0.7mL)中的N-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(115.9mg，0.380mmol)和戊-4-烯-1-胺(64.8mg，0.761mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.199mL，1.141mmol)。将混合物在100℃下加热2h。LCMS显示完全转化为所需产物。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物/固体。通过FCC(达到8％MeOH)纯化得到呈灰白色固体的所需产物(118mg，88％)：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.19(s,1H),9.66(s,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝5.5Hz,1H),7.36(d,J＝4.8Hz,1H),6.83(d,J＝5.5Hz,1H),5.84(tdt,J＝16.9,10.2,7.1Hz,2H),5.20(d,J＝17.2Hz,1H),5.16-5.10(m,1H),5.03(dq,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.97(dq,J＝10.2,1.5Hz,1H),4.17(t,J＝6.7Hz,2H),3.49(q,J＝6.6Hz,2H),2.67-2.58(m,2H),2.44(s,1H),2.21-2.12(m,2H),1.74(p,J＝7.1Hz,2H).；MS(ESI)(m/z):354.2(M+H)+。
实施例17
(E)-5-氧杂-3,13-二氮杂-1(4,2)-嘧啶杂-4(3,4)-吡啶杂环十三泛烷(pyridinacyclotridecaphan)-8-烯-2-酮。在50mL三颈烧瓶中，将N-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-(戊-4-烯-1-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(118mg，0.334mmol)的ClCH2CH2Cl(60mL)溶液用N2流脱气7min。添加Zhan 1B催化剂(73.5mg，0.100mmol)，并且将所得的浅绿色溶液进一步脱气4min。然后将其在70℃下加热2h。TLC显示完全转化为极性略大的点。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈棕褐色固体的所需产物(25.1mg，23％)。1H NMR难以区分异构体：MS(ESI)(m/z):326.1(M+H)+。
实施例18
5-氧杂-3,13-二氮杂-1(4,2)-嘧啶杂-4(3,4)-吡啶杂环十三泛烷-2-酮。在50mL圆底烧瓶中有在MeOH(1mL)中的实施例17(3.9mg，0.012mmol)和Pd/C(6.38mg，5.99μmol)，以给出黑色悬浮液。将混合物在1atm氢下搅拌17h。LCMS显示完全转化。将混合物过滤并且浓缩至呈棕褐色固体的所需产物(2.5mg，51％)：MS(ESI)(m/z):328.2(M+H)+。
1-烯丙基-4-(2-氟-5-硝基吡啶-4-基)哌嗪。在250mL圆底烧瓶中有在四氢呋喃(30mL)中的2,4-二氟-5-硝基吡啶(1.035g，6.47mmol)，以给出棕褐色溶液。冷却至-40℃后，添加1-烯丙基哌嗪(0.905mL，6.47mmol)，随后添加Et3N(1.802mL，12.93mmol)。将浑浊的棕褐色混合物在-40℃--10℃下搅拌3h。TLC(1/1EtOAc/己烷)显示一个主要的极性更大的黄色点。将混合物浓缩，并且将残余物通过FCC(达到80％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈黄色固体的所需产物(1.4347g，83％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),6.41(s,1H),5.97-5.77(m,1H),5.31-5.16(m,2H),3.33-3.23(m,4H),3.09(dt,J＝6.7,1.3Hz,2H),2.68-2.58(m,4H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-62.07。
4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-胺。在250mL圆底烧瓶中有在EtOH(30ml)中的1-烯丙基-4-(2-氟-5-硝基吡啶-4-基)哌嗪(1.4347g，5.39mmol)，以给出黄色溶液。添加氯化锡(II)(5.11g，26.9mmol)，并且将混合物在70℃下在氮气下加热3h。TLC指示没有起始材料。冷却至室温。将大部分EtOH蒸发，并且将残余物用EtOAc稀释。添加水性NaHCO3以将pH调节至约7-8。将悬浮液小心过滤(通过硅藻土塞)，并且用EtOAc洗涤。将澄清的双层溶液分离。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩至呈棕褐色油状物的所需产物(0.718g，56％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56(d,J＝1.2Hz,1H),6.43(d,J＝1.4Hz,1H),5.91(ddt,J＝16.8,10.1,6.5Hz,1H),5.31-5.17(m,2H),3.55(s,2H),3.10(qq,J＝4.4,2.3Hz,6H),2.72-2.55(m,4H)；19FNMR(376MHz,氯仿-d)δ-78.05。
N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺。在100mL烧瓶中有在乙酸乙酯(3mL)中的2-氯嘧啶-4-甲酸(209mg，1.315mmol)和4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-胺(310.8mg，1.315mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.689mL，3.95mmol)和1-丙烷膦酸环酐(2.349mL，3.95mmol)。将混合物在室温下加热68h过周末。LCMS显示转化为所需产物。将混合物用1N NaOH碱化并且用EtOAc和水稀释。将各层分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以得到呈棕褐色固体的所需产物(413mg，83％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.14(s,1H),9.25(s,1H),8.97(d,J＝4.9Hz,1H),8.19(d,J＝4.9Hz,1H),6.66(d,J＝1.7Hz,1H),5.99-5.87(m,1H),5.33-5.21(m,2H),3.18(dt,J＝6.6,1.3Hz,2H),3.14-3.08(m,4H),2.83(t,J＝4.6Hz,4H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-68.81；MS(ESI)(m/z):377.1(M+H)+。
N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-(戊-4-烯-1-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺。在15mL小瓶中有在NMP(1mL)中的N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(255mg，0.677mmol)和戊-4-烯-1-胺(86mg，1.015mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.236mL，1.353mmol)。将混合物在100℃下加热2h。LCMS显示完全转化为所需产物。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物/固体。通过FCC(达到70％EtOAc/己烷)纯化得到呈棕褐色油状物的所需产物(274.8mg，95％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),9.05(s,1H),8.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.35(d,J＝4.8Hz,1H),6.55(d,J＝1.4Hz,1H),5.90-5.50(m,3H),5.24-5.12(m,2H),5.06-4.94(m,2H),3.55(q,J＝6.6Hz,2H),3.09-2.97(m,6H),2.64(t,J＝4.6Hz,4H),2.23-2.13(m,2H),1.76(p,J＝7.2Hz,2H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-69.99；MS(ESI)(m/z):426.4(M+H)+。
实施例23
(E)-26-氟-3,6-二氮杂-5(4,2)-嘧啶杂-1(1,4)-哌嗪杂-2(4,3)-吡啶杂环十二泛烷-10-烯-4-酮。在50mL圆底烧瓶中，将N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-(戊-4-烯-1-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(240mg，0.564mmol)的ClCH2CH2Cl(100mL)溶液用N2流脱气5min。添加Zhan 1B催化剂(83mg，0.113mmol)，并且将所得的浅绿色溶液进一步脱气4min。然后将其在70℃下加热2h。TLC显示很好地转化为极性更大的点。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到8％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈棕褐色固体的所需产物(169mg，65％)：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.82(s,1H),9.25(s,1H),8.55(d,J＝4.7Hz,1H),7.48(d,J＝4.7Hz,1H),6.60(d,J＝1.7Hz,1H),5.74(br,1H),5.62(br,1H),5.31(br,1H),3.55(s,2H),3.39(d,J＝7.4Hz,2H),2.87(s,8H),2.45-2.33(m,2H),1.88(p,J＝7.0Hz,2H)；19F NMR(470MHz,氯仿-d)δ-70.02；通过1H NMR似乎只存在一种异构体(暂时指定为反式)：MS(ESI)(m/z):398.3(M+H)+。
实施例24
26-氟-3,6-二氮杂-5(4,2)-嘧啶杂-1(1,4)-哌嗪杂-2(4,3)-吡啶杂环十二泛烷-4-酮。在50mL圆底烧瓶中有在MeOH(0.5mL)中的实施例23(9mg，0.023mmol)和Pd/C(7.23mg，6.79μmol)。将混合物在1atm氢下搅拌3h。反应持续过夜。LCMS显示所需产物以及一个双键的过度还原物。将混合物过滤并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到所需产物(0.9mg，9.8％)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.87(s,1H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.33(d,J＝4.8Hz,1H),6.83(s,1H),4.63(s,1H),3.59(t,J＝6.5Hz,2H),3.05(dd,J＝18.7,5.4Hz,8H),2.95(s,2H),1.83-1.60(m,8H)(丢失了一个质子：NH)；MS(ESI)(m/z):400.3(M+H)+。
N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-((2-羟基戊-4-烯-1-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺。在5mL小瓶中有在NMP(0.4mL)中的N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(65.4mg，0.174mmol)和1-氨基戊-4-烯-2-醇盐酸盐(47.8mg，0.347mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.091mL，0.521mmol)。将混合物在100℃下加热17h。LCMS显示很好地转化为所需产物。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物/固体。通过FCC(达到70％EtOAc/己烷)纯化得到呈无色油状物的所需产物(36.4mg，48％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.89(s,1H),9.12(s,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),7.45(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),6.60(d,J＝1.5Hz,1H),5.89(dddd,J＝14.2,13.0,6.7,2.5Hz,2H),5.70(s,1H),5.29-5.18(m,4H),3.98(tdd,J＝7.8,5.0,3.3Hz,1H),3.80(ddd,J＝13.8,6.7,3.3Hz,1H),3.56-3.45(m,1H),3.14-3.05(m,6H),2.85(s,1H),2.71(t,J＝4.8Hz,4H),2.48-2.39(m,1H),2.34(dtt,J＝14.0,7.7,1.2Hz,1H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-69.82；MS(ESI)(m/z):442.3(M+H)+。
实施例26
(E)-26-氟-8-羟基-3,6-二氮杂-5(4,2)-嘧啶杂-1(1,4)-哌嗪杂-2(4,3)-吡啶杂环十二泛烷-10-烯-4-酮。在50mL圆底烧瓶中，将N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-((2-羟基戊-4-烯-1-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(35.1mg，0.080mmol)的ClCH2CH2Cl(15mL)溶液用N2流脱气5min。在氮气下添加Zhan1B催化剂(17.50mg，0.024mmol)。然后将其在70℃下加热4h。TLC显示极性更大的主要的点。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈深色固体的所需产物(16.4mg，50％)：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.59(s,1H),9.24(s,1H),8.53(d,J＝4.7Hz,1H),7.52(d,J＝4.6Hz,1H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),6.05(s,1H),5.86-5.74(m,1H),5.64(ddd,J＝14.9,8.0,5.0Hz,1H),4.11(s,1H),3.80(ddd,J＝12.5,6.1,3.0Hz,1H),3.47-3.25(m,3H),3.04-2.69(m,7H),2.67-2.22(m,4H)；19FNMR(376MHz,氯仿-d)δ-70.06；MS(ESI)(m/z):414.3(M+H)+。
N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-((2-羟基己-5-烯-1-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺。在5mL小瓶中有在NMP(0.3mL)中的N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(53.4mg，0.142mmol)和1-氨基己-5-烯-2-醇盐酸盐(43.0mg，0.283mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.074mL，0.425mmol)。将混合物在100℃下加热17h。LCMS显示近一半的转化(按母体离子峰算：起始材料和产物重叠)，这通过TLC(10％MeOH/CH2Cl2)进行了确认。添加更多的试剂(2当量/3当量)，并且将混合物在120℃下加热5h。LCMS指示更好的转化。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩。通过FCC(达到70％EtOAc/己烷)纯化得到呈棕褐色油状物的所需产物(14mg，22％)。将其直接用于下一反应。MS(ESI)(m/z):456.3(M+H)+。
实施例28和29
(E)-26-氟-8-羟基-3,6-二氮杂-5(4,2)-嘧啶杂-1(1,4)-哌嗪杂-2(4,3)-吡啶杂环十三泛烷-11-烯-4-酮(28)和(Z)-26-氟-8-羟基-3,6-二氮杂-5(4,2)-嘧啶杂-1(1,4)-哌嗪杂-2(4,3)-吡啶杂环十三泛烷-11-烯-4-酮(29)在50mL圆底烧瓶中，将N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-((2-羟基己-5-烯-1-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(14mg，0.031mmol)的ClCH2CH2Cl(6mL)溶液用N2流脱气5min。在氮气下添加Zhan 1B催化剂(6.77mg，9.22μmol)。然后将其在70℃下加热3h，TLC显示很好地转化为两个极性更大的可分离的点。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈深色油状物/固体的两种可分离的所需产物28(1.7mg，13％)和29(2.9mg，22％)(任意分配顺式/反式)。28：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.04(s,1H),9.15(s,1H),8.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.48(d,J＝5.0Hz,1H),6.58(d,J＝1.7Hz,1H),5.84-5.68(m,1H),5.61-5.42(m,2H),4.06-3.91(m,2H),3.63(s,1H),3.24-2.27(m,13H),1.79(t,J＝13.3Hz,2H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-69.56；MS(ESI)(m/z):428.3(M+H)+。29：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.67(s,1H),8.99(s,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),6.57(d,J＝1.4Hz,1H),5.75(d,J＝6.2Hz,2H),5.56(s,1H),4.04(s,1H),3.69(s,2H),3.45-3.29(m,2H),3.14-2.92(m,5H),2.80(s,5H),2.37-2.11(m,3H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-69.56；MS(ESI)(m/z):428.3(M+H)+。
实施例30
(E)-26,8-二氟-3,6-二氮杂-5(4,2)-嘧啶杂-1(1,4)-哌嗪杂-2(4,3)-吡啶杂环十二泛烷-10-烯-4-酮。在2mL小瓶中有在CH2Cl2(0.2mL)中的实施例26(4.0mg，9.67μmol)，以给出棕褐色溶液。添加DAST(3.83μl，0.029mmol)(一滴)，并且将混合物在室温下搅拌2h。LCMS指示有所需产物。将混合物用MeOH稀释，用一滴1N NaOH淬灭，并且通过制备型HPLC纯化，以得到所需产物(1.3mg，32％)：MS(ESI)(m/z):416.3(M+H)+。
N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-((2,2-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺。在5mL小瓶中有在NMP(0.2mL)中的N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(24.2mg，0.064mmol)(最后一批)和2,2-二甲基戊-4-烯-1-胺(14.54mg，0.128mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.022mL，0.128mmol)。将混合物在100℃下加热1h。LCMS显示1/3转化。将混合物在120℃下加热10h。LCMS显示很好地转化为所需产物。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物/固体。通过FCC(达到8％MeOH/CH2Cl2)纯化得到呈棕褐色油状物的所需产物(29mg，100％)。1H NMR显示存在NMP。将材料按原样使用。19F NMR(470MHz,氯仿-d)δ-69.96；MS(ESI)(m/z):454.3(M+H)+。
实施例32
(E)-26-氟-8,8-二甲基-3,6-二氮杂-5(4,2)-嘧啶杂-1(1,4)-哌嗪杂-2(4,3)-吡啶杂环十二泛烷-10-烯-4-酮。在50mL圆底烧瓶中，将N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-((2,2-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(29mg，0.064mmol)的ClCH2CH2Cl(15mL)溶液用N2流脱气5min。在氮气下添加Zhan 1B催化剂(14.07mg，0.019mmol)。然后将其在70℃下加热1.5h。TLC(9/1CH2Cl2/MeOH)显示完全转化为极性略大的点。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到8％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈深色固体的所需产物(两步为9.3mg，34％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.99(s,1H),9.19(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.46(d,J＝4.8Hz,1H),6.60(d,J＝1.8Hz,1H),5.79(br,2H),5.40(s,1H),3.47-3.32(m,4H),2.98(m,8H),2.28-2.19(m,2H),1.13(s,6H)；MS(ESI)(m/z):426.3(M+H)+。
1-(1-氨基环丙基)丁-3-烯-1-醇盐酸盐。在100mL圆底烧瓶中有在四氢呋喃(8mL)中的(1-甲酰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(468mg，2.53mmol)，以给出无色溶液。缓慢添加烯丙基溴化镁(5.05mL，5.05mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，并且用饱和NH4Cl溶液淬灭。将各层分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物(580mg，100％)。粗略的1H NMR指示所需产物：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.89(ddt,J＝17.2,10.1,7.1Hz,1H),5.21-4.99(m,3H),3.15-3.02(m,1H),2.45-2.33(m,2H),1.46(s,9H),1.04-0.70(m,4H)。
在100mL圆底烧瓶中有(1-(1-羟基丁-3-烯-1-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.575g，2.53mmol)。缓慢添加HCl(3.80ml，15.18mmol)(4.0M的二噁烷溶液)。将混合物在室温下搅拌16h。将挥发物除去并且将残余物在高真空下进一步干燥至深色油状物(非常吸湿)。将残余物直接用于下一步骤。
N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-((1-(1-羟基丁-3-烯-1-基)环丙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺。在5mL小瓶中有在NMP(0.4mL)中的N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(50mg，0.133mmol)和1-(1-氨基环丙基)丁-3-烯-1-醇盐酸盐(52.1mg，0.318mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.093mL，0.531mmol)。将混合物在120℃下加热2h。LCMS显示很好地转化为所需产物。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物/固体。通过FCC(达到70％EtOAc/己烷)纯化得到呈无色油状物的所需产物(25mg，40％)：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.84(s,1H),9.14(s,1H),8.60(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(d,J＝5.0Hz,1H),6.61(d,J＝1.5Hz,1H),6.00-5.85(m,2H),5.52(s,1H),5.44-5.03(m,5H),3.27(t,J＝7.1Hz,1H),3.17-3.04(m,6H),2.71(t,J＝4.6Hz,4H),2.55-2.42(m,2H),1.25-1.19(m,1H),1.03-0.86(m,3H)；19F NMR(470MHz,氯仿-d)δ-69.54；MS(ESI)(m/z):466.4(M-H)+。
实施例34
(E)-6'-氟-8'-羟基螺[环丙烷-1,7'-3,6-二氮杂-5(4,2)-嘧啶杂-1(1,4)-哌嗪杂-2(4,3)-吡啶杂环十二泛烯(pyridinacyclododecaphanen)]-10'-烯-4'-酮。在50mL圆底烧瓶中，将N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-((1-(1-羟基丁-3-烯-1-基)环丙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(25mg，0.053mmol)的ClCH2CH2Cl(15mL)溶液用N2流脱气5min。在氮气下添加Zhan 1B催化剂(11.77mg，0.016mmol)。然后将其在70℃下加热1.5h。TLC(9/1CH2Cl2/MeOH)显示很好地转化为极性略大的点。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到8％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈棕褐色固体的所需产物(12.7mg，54％)：1H和19F NMR均显示混合物中异构体的比率为3/1(通过HPLC分析确认)；MS(ESI)(m/z):440.2(M+H)+。
(2S)-2-氨基己-5-烯-3-醇盐酸盐。在100mL圆底烧瓶中有在四氢呋喃(8mL)中的(S)-叔丁基(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(446mg，2.57mmol)，以给出无色溶液。缓慢添加烯丙基溴化镁(5.15mL，5.15mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，并且用饱和NH4Cl溶液淬灭。将各层分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物(560mg，100％)。粗略的1H NMR指示作为非对映异构体混合物的所需产物。
在100mL圆底烧瓶中有((2S)-3-羟基己-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.553g，2.57mmol)。缓慢添加HCl(3.86ml，15.42mmol)(4.0M的二噁烷溶液)。将混合物在室温下搅拌16h。将挥发物除去并且将残余物在高真空下进一步干燥至深色固体(非常吸湿)。将残余物用于下一步骤。
N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-(((2S)-3-羟基己-5-烯-2-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺。在5mL小瓶中有在NMP(0.4mL)中的N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(55mg，0.146mmol)和(2S)-2-氨基己-5-烯-3-醇盐酸盐(44.3mg，0.292mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.076mL，0.438mmol)。将混合物在120℃下加热3h。LCMS显示很好地转化为所需产物。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物/固体。通过FCC(达到8％)纯化得到呈浅黄色油状物的所需产物(39mg，59％)。1H NMR显示两种非对映异构体的混合物。MS(ESI)(m/z):456.3(M+H)+。
实施例36和37
(7S,8R,E)-26-氟-8-羟基-7-甲基-3,6-二氮杂-5(4,2)-嘧啶杂-1(1,4)-哌嗪杂-2(4,3)-吡啶杂环十二泛烷-10-烯-4-酮(36)和(7S,8S,E)-26-氟-8-羟基-7-甲基-3,6-二氮杂-5(4,2)-嘧啶杂-1(1,4)-哌嗪杂-2(4,3)-吡啶杂环十二泛烷-10-烯-4-酮(37)。在50mL圆底烧瓶中，将中间体35(39mg，0.086mmol)的ClCH2CH2Cl(18mL)溶液用N2流脱气5min。在氮气下添加Zhan 1B催化剂(18.85mg，0.026mmol)。然后将其在70℃下加热1.5h。TLC(9/1CH2Cl2/MeOH)显示很好地转化为两个极性更大的点。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到8％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈棕褐色油状物的所需产物36(9.5mg，26％)和37(10.5mg，29％)(暂时指定醇的构型)：36：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.49(s,1H),9.28(s,1H),8.53(d,J＝4.7Hz,1H),7.52(d,J＝4.7Hz,1H),6.60(d,J＝1.5Hz,1H),6.33(s,1H),5.87-5.76(m,1H),5.54(s,1H),4.24(s,1H),4.09(d,J＝11.1Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),3.26-3.14(m,2H),2.99-2.58(m,8H),1.67(s,2H),1.28(d,J＝3.0Hz,3H)；19F NMR(470MHz,氯仿-d)δ-70.13；MS(ESI)(m/z):428.2(M+H)+。37：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.71(s,1H),9.21(s,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.52(d,J＝4.7Hz,1H),6.61(d,J＝1.6Hz,1H),5.89-5.65(m,3H),4.30-4.18(m,1H),3.92(t,J＝6.4Hz,1H),3.50-3.41(m,1H),3.31-3.17(m,3H),2.95-2.62(m,7H),1.71(s,2H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)；19F NMR(470MHz,氯仿-d)δ-69.87；MS(ESI)(m/z):428.2(M+H)+。
1-氨基-2-甲基戊-4-烯-2-醇盐酸盐。Ref.Mai,D.N.；Rosen,B.R.；Wolfe,J.P.Org.Lett.2011,13,2932-2935。在100mL圆底烧瓶中有在乙醚(8mL)中的(2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(451mg，2.60mmol)，以给出无色溶液。在室温下，缓慢添加烯丙基溴化镁(5.73mL，5.73mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，并且用饱和NH4Cl溶液淬灭。将各层分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物(粗品580mg，100％)。粗略的1H NMR指示所需产物：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ5.88(ddt,J＝17.6,10.3,7.5Hz,1H),5.22-5.08(m,2H),4.93(s,1H),3.15(d,J＝6.3Hz,2H),2.38(s,1H),2.26(ddt,J＝7.4,2.3,1.1Hz,2H),1.46(s,9H),1.18(s,3H)。
在100mL圆底烧瓶中有(2-羟基-2-甲基戊-4-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(560mg，2.60mmol)。缓慢添加HCl(3900μl，15.60mmol)(4.0M的二噁烷溶液)。将混合物在室温下搅拌2h。将挥发物除去，并且将残余物在高真空下进一步干燥至深色油状物(粗品390mg，99％，非常吸湿)。将残余物直接用于下一步骤。
N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-((2-羟基-2-甲基戊-4-烯-1-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺。在5mL小瓶中有在NMP(0.3mL)中的N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(50mg，0.133mmol)和1-氨基-2-甲基戊-4-烯-2-醇盐酸盐(40.2mg，0.265mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.070mL，0.398mmol)。将混合物在100℃下加热16h。LCMS显示所需产物。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物/固体。通过FCC(达到8％MeOH/CH2Cl2)纯化得到呈灰白色固体的所需产物(43mg，71％)：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.90(s,1H),9.13(s,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),7.44(d,J＝4.9Hz,1H),6.60(d,J＝1.3Hz,1H),5.98-5.81(m,2H),5.68(s,1H),5.27-5.07(m,4H),3.60(dd,J＝6.0,2.3Hz,2H),3.14-3.03(m,6H),2.71(t,J＝4.7Hz,4H),2.40-2.34(m,2H),1.90(s,1H),1.30(s,3H)；19F NMR(470MHz,氯仿-d)δ-69.82；MS(ESI)(m/z):456.3(M+H)+。
实施例39
(E)-26-氟-8-羟基-8-甲基-3,6-二氮杂-5(4,2)-嘧啶杂-1(1,4)-哌嗪杂-2(4,3)-吡啶杂环十二泛烷-10-烯-4-酮。在50mL圆底烧瓶中，将中间体39(40.8mg，0.090mmol)的ClCH2CH2Cl(20mL)溶液用N2流脱气5min。在氮气下添加Zhan 1B催化剂(19.72mg，0.027mmol)。然后将其在70℃下加热1.5h。TLC(9/1CH2Cl2/MeOH)显示部分转化为极性更大的点。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到8％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈棕褐色固体的所需产物(23.4mg)以及回收的起始材料(9mg，22％)。产物的TLC显示一些杂质。将其通过制备型HPLC进行进一步纯化，以得到纯度为99％的所需产物(14.3mg，37％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.91(s,1H),8.62(s,1H),7.33(d,J＝4.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.47(s,1H),5.78-5.54(m,2H),5.02(s,1H),3.15(dd,J＝13.4,8.2Hz,2H),2.97(d,J＝25.4Hz,4H),2.76-2.68(m,4H),2.40(t,J＝11.1Hz,1H),2.30(d,J＝8.9Hz,1H),1.24(s,3H)(丢失了2H，可能埋入在水峰中)；MS(ESI)(m/z):428.3(M+H)+。
N-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-((2-羟基-2-甲基戊-4-烯-1-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺。在2mL小瓶中有在NMP(0.3mL)中的N-(4-(丁-3-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(54.1mg，0.178mmol)和1-氨基-2-甲基戊-4-烯-2-醇盐酸盐(53.8mg，0.355mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.093mL，0.533mmol)。将混合物在100℃下加热20h。LCMS显示很好地转化为所需产物。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物。通过FCC(达到8％MeOH)纯化得到呈灰白色固体的所需产物(26.1mg，38％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.14(s,1H),9.69(s,1H),8.54(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝4.8Hz,1H),6.85(d,J＝5.5Hz,1H),5.94(tdd,J＝17.5,9.9,5.9Hz,2H),5.73(s,1H),5.33-5.11(m,4H),4.21(t,J＝6.6Hz,2H),3.63-3.49(m,2H),2.69(qt,J＝6.7,1.4Hz,2H),2.41-2.31(m,2H),2.09-1.96(m,1H),1.29(s,3H)；MS(ESI)(m/z):384.2(M+H)+。
实施例41
(E)-11-羟基-11-甲基-5-氧杂-3,13-二氮杂-1(4,2)-嘧啶杂-4(3,4)-吡啶杂环十三泛烷-8-烯-2-酮。在50mL圆底烧瓶中，将中间体40(25mg，0.065mmol)的ClCH2CH2Cl(15mL)溶液用N2流脱气5min。在氮气下添加Zhan 1B催化剂(14.35mg，0.020mmol)。然后将其在70℃下加热1.5h。TLC(9/1CH2Cl2/MeOH)显示部分转化(留下一些起始材料)为极性更大的点。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到8％MeOH/CH2Cl2)纯化以，得到呈棕褐色固体的所需产物(9.1mg，39％)：1H NMR显示两种异构体的混合物，比率约为2/1(这通过分析型HPLC进行了确认)；MS(ESI)(m/z):356.2(M+H)+。
实施例42
11-羟基-11-甲基-5-氧杂-3,13-二氮杂-1(4,2)-嘧啶杂-4(3,4)-吡啶杂环十三泛烷-2-酮。在50mL圆底烧瓶中有在MeOH(1mL)中的实施例41(6.4mg，0.018mmol)和Pd/C(5.75mg，5.40μmol)，以给出黑色悬浮液。将混合物在1atm氢下搅拌17h。LCMS显示所需产物。将混合物过滤并且浓缩。将材料通过制备型HPLC纯化，以得到所需产物(1.4mg，22％)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.63(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),8.21(d,J＝5.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.02(d,J＝5.7Hz,1H),4.30-4.20(m,2H),3.79(d,J＝13.3Hz,1H),3.44(d,J＝13.3Hz,1H),3.32(p,J＝1.6Hz,1H),1.97(d,J＝14.6Hz,2H),1.92-1.52(m,7H),1.27(s,3H).；MS(ESI)(m/z):358.2(M+H)+。
2-(((1-烯丙基环丙基)甲基)氨基)-N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺。在5mL小瓶中有在NMP(0.3mL)中的N-(4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-6-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺(50mg，0.133mmol)和(1-烯丙基环丙基)甲胺(29.5mg，0.265mmol)，以给出棕褐色溶液。添加Hunig碱(0.070mL，0.398mmol)。将混合物在100℃下加热16h。LCMS显示所需产物。将混合物用水和EtOAc稀释。将各层分离。将有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩至棕褐色油状物/固体。通过FCC(达到8％MeOH/CH2Cl2)纯化得到呈灰白色固体的所需产物(49mg，82％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.89(s,1H),9.11(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.38(d,J＝4.8Hz,1H),6.59(d,J＝1.5Hz,1H),5.93-5.72(m,2H),5.67-5.26(m,1H),5.25-5.14(m,2H),5.10-4.92(m,2H),3.45(d,J＝5.4Hz,2H),3.06(dt,J＝9.7,5.6Hz,6H),2.34(t,J＝8.1Hz,4H),2.15(dt,J＝7.1,1.3Hz,2H),0.59-0.44(m,4H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-69.96；MS(ESI)(m/z):452.4(M+H)+。
实施例44
(Z)-6'-氟螺[环丙烷-1,8'-3,6-二氮杂-5(4,2)-嘧啶杂-1(1,4)-哌嗪杂-2(4,3)-吡啶杂环十二泛烯]-10'-烯-4'-酮。在50mL圆底烧瓶中，将中间体43(47mg，0.104mmol)的ClCH2CH2Cl(22mL)溶液用N2流脱气5min。在氮气下添加Zhan 1B催化剂(22.91mg，0.031mmol)。然后将其在70℃下加热2h。TLC(9/1CH2Cl2/MeOH)显示很好地转化为极性更大的点。将所有的挥发物除去。将残余物通过FCC(达到8％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到呈黑色焦油状物的所需产物(35mg，79％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.15(s,1H),9.15(s,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(d,J＝4.8Hz,1H),6.62(d,J＝1.9Hz,1H),5.83(s,1H),5.72(s,1H),5.37(s,1H),3.45(d,J＝4.7Hz,2H),3.40(d,J＝7.3Hz,2H),3.11(s,2H),2.93(s,4H),2.82(s,2H),2.29-2.14(m,2H),0.68-0.52(m,4H)；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-69.63；MS(ESI)(m/z):424.3(M+H)+。
对于本领域技术人员来说应清楚的是，本公开文本并不限于前述说明性实施例，并且其可以在不背离本公开文本的基本属性的情况下体现为其他具体形式。因此，希望所述实施例在所有方面都被视为说明性的而非限制性的，参考所附的权利要求而不是前述实施例，并且因此落入权利要求的等同内容的含义和范围内的所有变化均旨在包含在其中。

Claims (10)

1.一种式I的化合物
其中：
R1是氢、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
X是具有0-4个选自卤基、烷基、卤代烷基羟基、烷氧基、卤代烷氧基和(C3-7)-螺环烷基的取代基的亚烷基或亚烯基；并且
Y是O、哌嗪基或吗啉基；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中Y是O。
3.权利要求1的化合物，其中Y是哌嗪基。
4.权利要求1的化合物，其中Y是吗啉基。
5.权利要求1的化合物，其中X是(C5-7)-亚烷基。
6.权利要求1的化合物，其中X是(C5-6)-亚烯基。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.一种用于治疗选自神经退行性障碍、精神障碍、癌症、代谢障碍和炎性障碍的疾病、障碍或病症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
9.一种用于治疗选自阿尔茨海默病、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、嗜银颗粒病、皮质基底节变性、匹克病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、中风、亨廷顿病、周围神经病变、创伤性脑损伤、脊髓创伤和血管性痴呆的病症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求9的方法，其针对阿尔茨海默病的治疗。
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