ES2850773T3 - Piridincarboxamidas como inhibidores de GSK-3 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** donde: R1 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi o haloalcoxi; X es alquileno o alquenileno con 0-4 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-6, haloalquil C1-6 hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y espirocicloalquilo (C3-7); y Y es O, piperazinilo o morfolinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Piridincarboxamidas como inhibidores de GSK-3
Antecedentes de la invención
La divulgación se refiere en general a compuestos de fórmula I, incluyendo sus sales, así como las composiciones y usos de los mismos. Los compuestos inhiben GSK-3 y pueden ser útiles para el tratamiento de diferentes trastornos del sistema nervioso central.
GSK-3 es una serina/transporta quinasa dirigida a prolina que realiza la fosforilación de múltiples sustratos proteicos. Muchas de estas proteínas están implicadas en la regulación de numerosas funciones celulares diferentes, que incluyen el metabolismo, diferenciación, proliferación y apoptosis. GSK-3 está constitutivamente activa, donde su nivel de actividad base está modulado positivamente por la fosforilación de Tyr216/219, dependiendo de la isoforma. GSK-3 tiene un perfil de selectividad de sustrato único que se distingue por la fuerte preferencia por la presencia de un resto fosforilado situado óptimamente cuatro aminoácidos hacia el extremo C desde el sitio de la fosforilación de GSK-3. Muy frecuentemente, la actividad de GSK-3 está asociada con la inducción de una pérdida de la función de sustrato, de forma que la inhibición de GSK-3 frecuentemente da como resultado un aumento de la actividad del sustrato posterior.
GSK-3 existe en dos isoformas, GSK-3a (51 kDa) y GSK-3p (47 kDa), que comparten un 84 % de identidad global y más de un 98 % de identidad con sus correspondientes dominios catalíticos. Ambas isoformas primarias están expresadas de forma ubicua, donde se observan elevados niveles en el cerebro, particularmente en la corteza y el hipocampo. En la mayoría de áreas cerebrales, GSK-3p es la isoforma predominante. Sin embargo, algunos estudios sugieren que GKS-3a y GSK-3p comparten funciones muy similares, aunque no totalmente redundantes, en numerosos procesos celulares. La actividad de GSK-3p se reduce significativamente mediante la fosforilación de la Ser9 en el dominio del extremo N, muy especialmente mediante la proteína quinasa B (PKB o AKT). Se ha propuesto que esta ruta inhibidora da como resultado la neuroprotección, neurogénesis y resultados favorables después del tratamiento farmacológico de varios trastornos del estado de ánimo.
La patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) está principalmente asociada con la formación de placas de betaamiloide (Ap), las formas solubles de Ap tales como Ap1-42 que están asociadas con una mayor toxicidad neuronal, y ovillos neurofibrilares (NFT). Existen evidencias que sugieren que determinados mecanismos patológicos de la EA, como Ap1-42, producen un aumento de la actividad de GSK-3 en el cerebro. Una consecuencia principal de esta desregulación es la hiperfosforilación de la proteína tau asociada a los microtúbulos. Esta función de GSK-3 se ha demostrado tanto en cultivos celulares como en estudios in vivo que investigaban la formación de tau y NFT. Tau hiperfosforilada se desacopla de los microtúbulos, dando como resultado una desestabilización estructural de los microtúbulos, con efectos negativos paralelos sobre las estructuras intracelulares y los mecanismos de transporte. Además, la tau hiperfosforilada no complejada se ensambla en filamentos helicoidales emparejados (PHF) que se agregan para producir los NFT estereotípicos intracelulares asociados con la EA. Otras consecuencias patológicas potenciales de la sobreactivación de GSK-3 incluyen la neuroinflamación y la apoptosis neuronal. Además, se ha demostrado que GSK-3 está implicada en mecanismos subyacentes de la memoria y el aprendizaje, y una desregulación de la función de GSK-3 puede explicar algunos de los déficits cognitivos iniciales observados en la EA.
También se sabe que GSK-3 tiene un papel fundamental en el metabolismo de la glucosa, y se identificó por vez primera como la enzima responsable de realizar la fosforilación inhibidora de la glicógeno sintasa, cuyo resultado es reducir el índice de conversión de la glucosa en glucógeno, dando lugar a niveles elevados de glucosa en sangre. Esta función de la GSK-3 se controla mediante la insulina. La unión de la insulina a su receptor conduce indirectamente a la activación de AKT y la posterior fosforilación inhibidora de Ser9 en GSK-3.
Estos resultados y observaciones sugieren que la modulación de la actividad de GSK-3 sería de utilidad en el tratamiento de los aspectos tanto neuropatológicos y sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer, así como de otras enfermedades neurodegenerativas. Estas incluyen, aunque no de forma limitativa, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de granos argirófilos, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, enfermedad de Huntington, neuropatías periféricas, lesión cerebral traumática, traumatismo de la médula espinal y demencias vasculares.
Los compuestos que inhiben GSK-3 también pueden ser de utilidad en el tratamiento de diabetes, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y artrosis, depresión resistente a tratamiento, esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión maníaca, osteoporosis, cardioprotección, y diferentes cánceres tales como gliomas, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de mama, leucemia de linfocitos T o B, y mieloma múltiple. Se ha comprobado que la inhibición de GSK-3 también regula negativamente PD-1 en los linfocitos Treg, permitiendo el aclaramiento vírico in vivo (Immunity, Volumen 44, Fascículo 2, 16 febrero de 2016).
Recientes revisiones de las funciones de GSK-3, potenciales aplicaciones terapéuticas, y otros compuestos que inhiben la enzima, se relacionan a continuación: Kaidanovich-Beilin O y Woodgett JR (2011) GSK-3: functional insights from cell biology and animal models. Front. Mol. Neurosci. 4:40. doi: 10.3389/fnmol.2011.00040; "Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors", Martinez, Ana / Castro, Ana / Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006); y Gentles, RG, Hu, S. y Dubowchik, GM (2009) Recent Advances en the Discovery of GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the El tratamiento de Alzheimer's Disease. Annual Reports in Medicinal Chemistry 44, 3-26.
La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, los compuestos son novedosos inhibidores de GSK-3, y pueden ser útiles para el tratamiento de varios trastornos del sistema nervioso central. Adicionalmente, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, unión, eficacia de la inhibición, selectividad para la diana, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad.
Descripción de la invención
La invención abarca compuestos de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, y su uso en el tratamiento de trastornos asociados con GSK-3.
Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I
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donde:
R1 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi o haloalcoxi;
X es alquileno o alquenileno con 0-4 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-6, haloalquil C1-6 hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y espirocicloalquilo (C3-7); y
Y es O, piperazinilo o morfolinilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde Y es O.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde Y es piperazinilo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde Y es morfolinilo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde X es alquileno (C5-7).
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde X es alquenileno (C5-6).
Para un compuesto de fórmula I, el alcance de cualquier instancia de un sustituyente variable, incluidos R1, X e Y, puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otra instancia de un sustituyente variable. Por lo tanto, la invención incluye combinaciones de los diferentes aspectos.
Salvo que se especifique otra cosa, estos términos tienen los siguientes significados. "Halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 2 a 6 átomos de carbono con al menos un doble enlace. "Alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 2 a 6 átomos de carbono con al menos un triple enlace. “Alquileno" significa una cadena de hidrocarburo bidentada con 4-8 átomos de carbono en la cadena. "Alquenileno" significa una cadena de hidrocarburo bidentada con 4-8 átomos de carbono y al menos un doble enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema anular monocíclico compuesto por de 3 a 7 átomos de carbono. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de monohalo a perhalo. Los términos con un resto hidrocarburo (por ejemplo, alcoxi) incluyen isómeros lineales y ramificados para la porción de hidrocarburo. "Arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, o un sistema bicíclico de anillos condensados en donde uno o ambos anillos son un grupo fenilo. Los sistemas bicíclicos de anillos condensados consisten en un grupo fenilo condensado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de cuatro a seis miembros. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, aunque no de forma limitativa, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Espirocicloalquilo” significa un resto hidrocarburo espirocíclico que aparece en una cadena de hidrocarburo (véanse las estructuras siguientes). El número de átomos de carbono diseñado incluyen el átomo de carbono espirocíclico en la cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, a continuación se muestra espirociclopropilo que es espirocicloalquilo (C3).
Figure imgf000004_0001
Los términos parentético y multiparentético tienen por objeto aclarar las relaciones de enlace a los expertos en la materia. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo) significa un sustituyente alquilo adicionalmente sustituido con el sustituyente R.
La invención incluye todas las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y, como tales, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden prepararse de acuerdo con técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos disponibles en el mercado. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucoronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Algunos compuestos de Fórmula I contienen al menos un átomo de carbono asimétrico. La invención incluye todas las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos, tanto mezclas como isómeros separados. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse en isómeros individuales mediante métodos conocidos en la técnica.
Se pretende que la invención incluya todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Dichos compuestos pueden tener diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, dichos compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
Métodos biológicos
El ensayo de la quinasa se realizó en placas de 384 pocillos de fondo en V. El volumen final del ensayo fue de 30 pl preparado a partir de adiciones de 15 pl de enzimas, sustratos (péptido fluoresceinado FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 y ATP) y compuestos de ensayo en el tampón de ensayo (HEPES 100 mM pH 7,4, MgCh 10 mM, betaglicerolfosfato 25 mM, Brij35 al 0,015 % y DTT 0,25 mM). La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 20 horas y se terminó por adición de 45 pl de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en un instrumento Caliper LabChip3000 (Caliper, Hopkinton, MA) mediante separación electroforética del sustrato no fosforilado y del producto fosforilado. Se calcularon los datos de la inhibición mediante comparación de las reacciones del control sin enzimas para una inhibición del 100%, y las reacciones solo con vehículo para una inhibición del 0 %. La concentración final de los reactivos en el ensayo fueron GSK3a o GSK3p 250 pM, ATP 20 uM, FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 1,5 uM y DMSO al 1,6%. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de actividad de la quinasa (CI50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron en once concentraciones. Los valores de la CI50 se derivaron mediante análisis de regresión no lineal.
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continuación
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Composiciones Farmacéuticas y usos
Los compuestos de fórmula I pueden ser de utilidad en el tratamiento de trastornos neurológicos o psiquiátricos. Por tanto, otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I para su uso en un tratamiento para modular la actividad de GSK-3 que puede ser de utilidad en el tratamiento de los aspectos tanto neuropatológicos como sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer, así como de otras enfermedades neurodegenerativas. Estas incluyen, aunque no de forma limitativa, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de granos argirófilos, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, enfermedad de Huntington, neuropatías periféricas, lesión cerebral traumática, traumatismo de la médula espinal y demencias vasculares, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de la diabetes, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y artrosis, depresión resistente a tratamiento, esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión maníaca, osteoporosis, cardioprotección, y diferentes cánceres tales como gliomas, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de mama, leucemia de linfocitos T o B, y mieloma múltiple.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento del la enfermedad de Alzheimer.
"Paciente" significa una persona adecuada para terapia tal como entienden los médicos en el campo de los trastornos afectivos, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos, cáncer, trastornos metabólicos o trastornos inflamatorios.
"Tratamiento", "terapia", y términos relacionados se usan tal como entienden los especialistas de campo de los trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Los compuestos de la presente invención se administran generalmente como composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable y pueden contener excipientes convencionales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos vehículos convencionalmente conocidos que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas sólidas y líquidas comunes que incluyen, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, pastillas y polvos, así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se preparan usando técnicas de formulación comunes, y se usan generalmente excipientes (tales como agentes aglutinantes y humectantes) y vehículos (tales como agua y alcoholes) convencionales para composiciones. Véanse, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17a edición, 1985.
Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades de dosificación y se prefieren las composiciones que proporcionan de aproximadamente 1 a 1000 mg del principio activo por dosis. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, y 1000 mg. En general, otros agentes estarán presentes en un intervalo unitario similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Normalmente, este es de 0,25-1000 mg/unidad. Las composiciones líquidas generalmente están en intervalos de dosificación unitaria. Generalmente, la composición líquida estará en un intervalo de dosificación unitaria de 1-100 mg/ ml. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. Generalmente, otros agentes estarán presentes en un intervalo unitario similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Normalmente, este es de 1-100 mg/ ml.
La invención abarca todos los modos de administración convencionales; se prefieren los métodos oral y parenteral. Generalmente, la posología será similar a otros agentes usados clínicamente. Normalmente, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de peso corporal al día. Generalmente, se requiere más compuesto por vía oral y menos por vía parenteral. La posología específica, sin embargo, la determinará un médico utilizando el criterio clínico establecido. Métodos de síntesis
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica, incluyendo los descritos a continuación y que incluyen variaciones dentro de la experiencia de la técnica. Algunos reactivos e intermedios son conocidos en la técnica. Se pueden preparar otros reactivos e intermedios mediante métodos conocidos en la técnica usando materiales fácilmente disponibles. Se pretende que las variables (por ejemplo, los sustituyentes “R” numerados) utilizadas para describir la síntesis de los compuestos ilustren solo cómo preparar los compuestos y no deben confundirse con las variables utilizadas en las reivindicaciones o en otras secciones de la memoria descriptiva. Los siguientes métodos tienen fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Los esquemas abarcan variaciones razonables conocidas en la técnica.
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Intermedio 1
4-(But-3-en-1-iloxi)-3-nitropiridina. En un matraz de fondo redondo de 250 se introdujeron 4-cloro-3-nitropiridina (2,12 g, 13,37 mmol) y K2CO3 (3,70 g, 26,7 mmol) en DMF (12 ml) para dar una suspensión de color castaño. Se añadió but-3-en-1-ol (2,89 g, 40,1 mmol), y la mezcla se agitó a 75 °C. Después de 18 h, la TLC (EtOAc/hexanos 1/1) mostró una buena conversión a una mancha más polar. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se sacaron y se concentraron. La purificación por FCC hasta EtOAc al 80 % en hexano proporcionó el producto deseado (1,43 g, 55 %) en forma de un aceite de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 9,02 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,92 (ddt, J = 17,1; 10,2; 6,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,13 (m, 2H), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,66 (ct, J = 6,7, 1,3 Hz, 2H).
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Intermedio 2
4-(But-3-en-1-iloxi)piridin-3-amina. En un matraz de fondo redondo de 250 se introdujo 4-(but-3-en-1-iloxi)-3-nitropiridina (1,42 g, 7,31 mmol) en EtOH (20 ml) para dar una solución de color amarillo. Se añadió cloruro de estaño(II) (6,93 g, 36,6 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 3 h, la TLC indicó que no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. La mayor parte del EtOH se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc. Se añadió una solución acuosa de NaHCO3 para ajustar pH a aproximadamente 7-8. La suspensión se filtró cuidadosamente (a través de un lecho de celite) y se lavó con EtOAc. La solución bicapa transparente se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró para dar el producto deseado (1,18 g, 98 %) en forma de un sólido/aceite de color castaño claro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,01 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,90 (ddt, J = 17,1; 10,3; 6,7 Hz, 1H), 5,26 - 5,09 (m, 2H), 4,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,61 (dtd, J = 6,6, 5,1, 1,4 Hz, 2H).MS (ESI) (m/z): 264 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 89,41 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 5,1; 1,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
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Intermedio 3
N-(4-(But-3-en-1-iloxi)piridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida. En un vial de 50 ml se introdujeron ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico (390 mg, 2,460 mmol) y 4-(but-3-en-1-iloxi)piridin-3-amina (424 mg, 2,58 mmol) en acetato de etilo (4 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadieron base de Hunig (1,289 ml, 7,38 mmol) y ácido 1-propanofosfónico cíclico anhídrido (4,39 ml, 7,38 mmol). La mezcla se agitó a ta. Después de 16 h, La CLEM mostró la conversión al producto deseado. Se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo 4 veces con EtOAc (había gran cantidad de producto en la fase acuosa). La solución acuosa se basificó con NaOH 1N (¡necesario!) El color oscuro se convirtió en una suspensión) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron para proporcionar el producto deseado (669 mg, 89 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,17 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,00 (ddt, J = 17,1; 10,2; 6,9 Hz, 1H), 5,39 (dc, J = 17,2, 1,5 Hz, 1H), 5,25 (dc, J = 10,1, 1,2 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,79 -2,67 (m, 2H); EM (IEN) (m/z): 305,1 (M+H)+.
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Intermedio 4
2-(Alilamino)-N-(4-(but-3-en-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida. En un vial de 2 ml se introdujeron N-(4-(but-3-en-1-iloxi)piridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida (82,1 mg, 0,269 mmol) y prop-2-en-1-amina (30,8 mg, 0,539 mmol) en NMP (0,5 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,141 ml, 0,808 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. La CLEM mostró la conversión completa al producto deseado. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite/sólido de color castaño. La purificación por FCC hasta MeOH al 8 % en CH2Cl2 proporcionó el producto deseado (72,1 mg, 82%) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,25 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,09 - 5,87 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,38 - 5,10 (m, 4H), 4,24 - 4,11 (m, 4H), 2,67 (ct, J = 6,7, 1,5 Hz, 2H); EM (IEN) (m/z): 326,2 (M+H)+.
Ejemplo 5
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5-Oxa-3,11-diaza-1(4,2)-pirimidma-4(3,4)-piridmacidoundecafan-8-en-2-ona. Una solución de 2-(alilamino)-N-(4-(but-3-en-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida (29,6 mg, 0,091 mmol), CICH2CH2CI (20 ml) en un matraz de tres bocas de 50 ml se desgasificó con una corriente de N2 durante 7 min. Se añadió el catalizador 1B (33,4 mg, 0,045 mmol) y la solución verdosa resultante se desgasificó adicionalmente durante 4 min. Después se calentó a 70 °C durante 2 h. La TLC mostró una conversión completa hacia una mancha mucho más polar. Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se sometió a purificación mediante FCC hasta MeOH al 10% en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (9,3 mg, 34 %) en forma de un sólido de color verdoso. La RMN 1H indicó una relación 0,27/0,73 entre isómeros cis/trans (no está claro cual fue superior): RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 811,40 (s, 0,3H), 10,64 (s, 0.7H), 9,62 (s, 0.7H), 9,53 (s, 0.3H), 8,56 (dd, J = 11,2; 4,8 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 5,4; 4,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 4,8; 2,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 14,9; 5,4 Hz, 1H), 5,93 - 5,44 (m, 3H), 4,19 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,06 (dt, J = 4,9, 2,4 Hz, 2H), 2,67 (c, J = 6,4; 5,9 Hz, 2H); También se realizaron la CLEM y la HPLC analítica (la ClEM mostró un pico, pero la Hp LC mostró dos picos solapantes): EM (IEN) (m/z): 298,1 (M+H)+.
Ejemplo 6
Figure imgf000008_0002
5-Oxa-3,11-diaza-1(4,2)-pirimidina-4(3,4)-piridinacicloundecafan-2-ona. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se introdujeron el ejemplo 1 (8 mg, 0,027 mmol) y Pd/C (5,73 mg, 5,38 pmol) en MeOH (1 ml) para dar una suspensión de color negro. La mezcla se agitó bajo 1 atm de hidrógeno durante 2 h. La CLEM mostró buena conversión, pero seguía presente cierta cantidad de mp. Después de 4 h, la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto deseado (2,7 mg, 34 %): RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) 811,34 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 2,11 (ddd, J = 12,2, 9,9, 6,2 Hz, 2H), 2,01 (c, J = 4,1; 3,3 Hz, 2H), 1,75 (ddd, J = 12,8, 8,9, 6,2 Hz, 2H).MS (ESI) (m/z): 292 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, MeOD) 89,58 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 5,2; 0,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,5; 0,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,2; 1,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,69 (s, 6H); EM (IEN) (m/z): 300,2 (M+H)+.
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Intermedio 7
2-(But-3-en-1-ilamino)-N-(4-(but-3-en-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida. En un vial de 2 ml se introdujeron N-(4-(but-3-en-1-iloxi)piridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida (90,5 mg, 0,297 mmol) y but-3-en-1-amina (42,2 mg, 0,594 mmol) en NMP (0,5 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,156 ml, 0,891 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. La CLEM mostró conversión completa. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite/sólido de color castaño. La purificación por FCC hasta MeOH al 8 % proporcionó el producto deseado (77,2 mg, 77 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,24 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,03 - 5,79 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,29 - 5,11 (m, 4H), 4,19 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,58 (td, J = 6,6, 5,5 Hz, 2H), 2,67 (ddt, J = 8,1; 6,7; 3,3 Hz, 2H), 2,49 -2,37 (m, 2H); EM (IEN) (m/z): 340,3 (M+H)+.
Ejemplo 8
Figure imgf000009_0001
5-Oxa-3,12-diaza-1(4,2)-pirimidma-4(3,4)-pirídmacidododecafan-8-en-2-ona. Una solución de 2-(but-3-en-1-ilamino)-N-(4-(but-3-en-1-iloxi)piridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida (29,1 mg, 0,086 mmol), CICH2CH2CI (20 ml) en un matraz de tres bocas de 50 ml se desgasificó con una corriente de N2 durante 7 min. Se añadió el catalizador 1B (31,5 mg, 0,043 mmol) y la solución verdosa resultante se desgasificó adicionalmente durante 4 min. Después se calentó a 70 °C durante 2 h. La TLC mostraron mostró una conversión completa hacia una mancha algo más polar. Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se purificó mediante FCC hasta MeOH al 10 % en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (12,3 mg, 46 %) en forma de un sólido de color verdoso: La RMN 1H indicó exactamente una relación 1/1 de los isómeros cis/trans: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,51 (s, 0,5H), 10,25 (s, 0.5H), 9,63 (s, 0.5H), 9,49 (s, 0.5H), 8,53 (dd, J = 10,8; 4,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 14,6; 4,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,7; 5,5 Hz, 1H), 5,91 (dt, J = 14,7, 7,3 Hz, 0.5H), 5,80 (t, J = 6,5 Hz, 0.5H), 5,67 - 5,48 (m, 2H), 4,14 (dt, J = 20,1, 5,1 Hz, 2H), 3,70 (tt, J = 7,5; 4,0 Hz, 1H), 3,54 (ddd, J = 10,4, 8,3, 4,1 Hz, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 2,53 (c, J = 6,0 Hz, 1H), 2,39 (dt, J = 10,8, 5,5 Hz, 1H). También se obtuvieron la CLEM y la HPLC analítica. EM (IEN) (m/z): 312,1 (M+H)+.
Ejemplo 9
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5-Oxa-3,12-diaza-1(4,2)-pirimidina-4(3,4)-piridinaciclododecafan-2-ona. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se introdujeron el ejemplo 8 (11 mg, 0,035 mmol) y Pd/C (7,52 mg, 7,07 pmol) en MeOH (1 ml) para dar una suspensión de color negro. La mezcla se agitó bajo 1 atm de hidrógeno durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto deseado (1,5 mg, 14 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,50 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,65 (dd, J = 29,8; 15,5 Hz, 4H), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 2H) (faltan dos protones: probablemente enterrados en el pico a 3,35 ppm); EM (IEN) (m/z): 314,2 (M+H)+.
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2,4-Difluoro-5-nitropiridina. Sledeski, A.W.; Kubiak, G.G.; O'Brien, M.K.: Powers, M.R.; Powner, T.H.; Truesdale, L.K. J. Org. Chem. 2000, 65, 8114-8118. En un matraz de fondo redondo de 250 se introdujeron 2,4-dicloro-5-nitropiridina (4,27 g, 22,13 mmol), fluoruro de potasio (3,86 g, 66,4 mmol) y 18C6 (0,936 g, 3,54 mmol) en NMP (15 ml) para dar una suspensión de color castaño. La mezcla se calentó a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La CLEM mostró una conversión incompleta a un nuevo pico. A continuación, la mezcla se repartió entre agua y éter (con algo de hexano: mejor para deshacerse del NMP). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró completamente para dar un aceite de color castaño. Se solidificó (2,8 g, 79 %) al enfriarse en una nevera. El material se usó tal cual.
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Intermedio 10
4- (2-Fluoro-5-nitropiridin-4-il)-2-vinilmorfolina. En un matraz de fondo redondo de 50 ml se introdujo 2,4-difluoro-5- nitropiridina (263,4 mg, 1,645 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) para dar una solución de color castaño. Después de enfriar a -40 °C, se añadió clorhidrato de 2-vinilmorfolina (246 mg, 1,645 mmol), seguido de Et3N (0,688 ml, 4,94 mmol). La mezcla turbia de color castaño se agitó a -40 °C - 0 °C durante 5 h. La TLC (1/2 EtOAc/hexano) mostró poco MP y una mancha importante más polar. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por FCC hasta EtOAc al 60 % en hexano para proporcionar el producto deseado (348 mg, 84 %) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,55 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,03 - 5,88 (m, 1H), 5,38 - 5,28 (m, 1H), 5,28 - 5,17 (m, 1H), 3,98 - 3,85 (m, 4H), 3,80 (ddd, J = 11,4, 10,6, 2,8 Hz, 1H), 3,53 (ddd, J = 12,8, 10,6, 3,5 Hz, 1H), 2,95 (dtd, J = 12,9, 2,6, 0,9 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -61,65.
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Intermedio 11
6-Fluoro-4-(2-vinilmorfolino)piridin-3-amina. En un matraz de fondo redondo de 250 ml se introdujo 4-(2-fluoro-5-nitropiridin-4-il)-2-vinilmorfolina (348 mg, 1,374 mmol) en EtOH (8 ml) para dar una solución de color amarillo. Se añadió cloruro de estaño(II) (1303 mg, 6,87 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 3 h, la TLC indicó que no quedaba material de partida. Se enfrió a t.a. La mayor parte del EtOH se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc. Se añadió una solución acuosa de NaHCO3 para ajustar pH a aproximadamente 7-8. La suspensión se filtró cuidadosamente (a través de un lecho de celite) y se lavó con EtOAc. La solución bicapa transparente se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró para dar el producto deseado (304 mg, 99 %) en forma de un sólido/aceite de color castaño claro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,58 (s, 1H), 6,41 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,53 (ddd, J = 17,6, 10,4, 7,3 Hz, 1H), 5,18 -5,09 (m, 2H), 3,95 - 3,67 (m, 6H), 3,55 (td, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 3,31 (dt, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -78,87.
Figure imgf000010_0003
Intermedio 12
2-Cloro-N-(6-fluoro-4-(2-vinilmorfolino)piridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida. En un matraz de 100 ml se introdujeron ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico (216 mg, 1,362 mmol) y 6-fluoro-4-(2-vinilmorfolino)piridin-3-amina (304 mg, 1,362 mmol) en acetato de etilo (3 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadieron base de Hunig (0,713 ml, 4,09 mmol) y ácido 1-propanofosfónico cíclico anhídrido (2,432 ml, 4,09 mmol). La mezcla se agitó a ta durante el fin de semana durante 66 h. La CLEM mostró la conversión al producto deseado. La mezcla se basificó con NaOH 1 N y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron para proporcionar el producto deseado (459 mg, 93 %) en forma de un aceite/sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10,51 (s, 1H), 9,24 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,51 (ddd, J = 17,8, 10,3, 7,7 Hz, 1H), 5,19 - 5,09 (m, 2H), 4,09 - 3,96 (m, 3H), 3,75 (td, J = 7,8, 2,9 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 11,2; 8,0 Hz, 1H), 3,11 (dt, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 2,82 (ddd, J = 12,2; 9,1; 3,1 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -69,23; EM (IEN) (m/z): 364,2 (M+H)+.
Figure imgf000011_0001
Intermedio 13
N-(6-Fluoro-4-(2-vinilmorfolino)piridin-3-il)-2-(pent-4-en-1-ilamino)pirimidina-4-carboxamida. En un vial de 2 ml se introdujeron 2-cloro-N-(6-fluoro-4-(2-vinilmorfolino)piridin-3-il)pirimidina-4-carboxamida (58,7 mg, 0,161 mmol) y pent-4-en-1-amina (27,5 mg, 0,323 mmol) en NMP (0,3 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,085 ml, 0,484 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. La CLEM mostró la conversión completa al producto deseado. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite/sólido de color castaño. La purificación por FCC hasta EtOAc al 70 % en hexano proporcionó el producto deseado (48 mg, 72 %) en forma de un aceite de color verde claro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,30 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,75 -6,62 (m, 1H), 5,85 (ddt, J = 16,9; 10,2; 6,6 Hz, 1H), 5,55 (ddd, J = 17,8, 10,4, 7,7 Hz, 2H), 5,24 - 5,15 (m, 2H), 5,12 - 4,98 (m, 2H), 4,07 - 3,85 (m, 3H), 3,77 (td, J = 7,9, 3,2 Hz, 1H), 3,73 - 3,44 (m, 3H), 3,23 - 3,04 (m, 1H), 2,82 (ddd, J = 12,3, 9,0, 3,4 Hz, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 2H), 1,81 (p, J = 7,1 Hz, 2H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -70,16; EM (IEN) (m/z): 413,3 (M+H)+.
Ejemplo 14
Figure imgf000011_0002
(E)-26-Fluoro-3,6-diaza-1(4,2)-morfoMna-5(4,2)-pirimidma-2(4,3)-piridmacidoundecafan-10-en-4-ona. Una solución de N-(6-fluoro-4-(2-vinilmorfolino)piridin-3-il)-2-(pent-4-en-1-ilamino)pirimidina-4-carboxamida (46 mg, 0,112 mmol), ClCH2CH2Cl (20 ml) en un matraz de tres bocas de 50 ml se desgasificó con una corriente de N2 durante 7 min. Se añadió el catalizador 1B (32,7 mg, 0,045 mmol) y la solución verdosa resultante se desgasificó adicionalmente durante 4 min. Después se calentó a 70 °C durante 2 h. La TLC mostró una buena conversión hacia una mancha más polar (que puede ser una traza del MP). Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se sometió a purificación mediante FCC hasta EtOAc al 80 % en hexano para proporcionar el producto deseado (19,8 mg, 46 %) en forma de un sólido de color castaño. La RMN 1H indicó una relación 0,27/0,73 entre isómeros cis/trans (no está claro cual fue superior): RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,83 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,03 (dddd, J = 15,7, 6,7, 5,0, 1,5 Hz, 1H), 5,92 (ddt, J = 15,7; 4,3; 1,3 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 9,5; 4,7 Hz, 1H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,97 - 3,82 (m, 4H), 3,82 - 3,67 (m, 2H), 3,28 - 3,09 (m, 2H), 2,42 -2,26 (m, 1H), 2,26 -2,10 (m, 1H), 1,86 (tdd, J = 13,0, 5,1, 2,5 Hz, 1H), 1,68 (dtd, J = 13,3, 6,5, 3,3 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8-70,90; EM (IEN) (m/z): 385,3 (M+H)+.
Ejemplo 15
Figure imgf000012_0001
2'-Fluoro-3,6-diaza-1(4,2)-morfoNna-5(4,2)-pmmidma-2(4,3)-piridmacidoundecafan-4-ona. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se introdujeron el ejemplo 14 (7,3 mg, 0,019 mmol) y Pd/C (4,04 mg, 3,80 |jmol) en MeOH (1 ml) para dar una suspensión de color negro. La mezcla se agitó bajo 1 atm de hidrógeno durante 22 h. La CLEM mostró conversión completa. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto deseado (6,3 mg, 86 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,95 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,65 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 11,7; 3,1 Hz, 1H), 3,71 - 3,40 (m, 5H), 3,33 (dt, J = 11,4, 3,3 Hz, 1H), 2,99 -2,91 (m, 1H), 2,46 -2,30 (m, 1H), 1,67 - 1,46 (m, 6H), 1,35 -1,24 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8-70,52; EM (IEN) (m/z): 387,3 (M+H)+.
Figure imgf000012_0002
Intermedio 16
N-(4-(But-3-en-1-iloxi)piridin-3-il)-2-(pent-4-en-1-ilamino)pirimidina-4-carboxamida. En un vial de 2 ml se introdujeron N-(4-(but-3-en-1-iloxi)piridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida (115,9 mg, 0,380 mmol) y pent-4-en-1-amina (64,8 mg, 0,761 mmol) en NMP (0,7 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,199 ml, 1,141 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. La CLEM mostró la conversión completa al producto deseado. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite/sólido de color castaño. La purificación por FCC hasta MeOH al 8% proporcionó el producto deseado (118 mg, 88%) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,19 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,84 (tdt, J = 16,9, 10,2, 7,1 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,16 - 5,10 (m, 1H), 5,03 (dc, J = 17,1, 1,7 Hz, 1H), 4,97 (dc, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,49 (c, J = 6,6 Hz, 2H), 2,67 -2,58 (m, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,21 -2,12 (m, 2H), 1,74 (p, J = 7,1 Hz, 2H); EM (IEN) (m/z): 354,2 (M+H)+.
Ejemplo 17
Figure imgf000012_0003
(E)-5-Oxa-3,13-diaza-1(4,2)-pirimidina-4(3,4)-piridinaciclotridecafan-8-en-2-ona. Una solución de N-(4-(but-3-en-1-iloxi)piridin-3-il)-2-(pent-4-en-1-ilamino)pirimidina-4-carboxamida (118 mg, 0,334 mmol), ClCH2CH2Cl (60 ml) en un matraz de tres bocas de 50 ml se desgasificó con una corriente de N2 durante 7 min. Se añadió el catalizador 1B (73,5 mg, 0,100 mmol) y la solución verdosa resultante se desgasificó adicionalmente durante 4 min. Después se calentó a 70 °C durante 2 h. La TLC mostraron mostró una conversión completa hacia una mancha algo más polar. Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se purificó mediante FCC hasta MeOH al 10 % en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (25,1 mg, 23 %) en forma de un sólido de color castaño. El RMN 1H fue difícil de distinguir entre los isómeros; EM (IeN) (m/z): 326,1 (M+H)+.
Ejemplo 18
Figure imgf000013_0001
5-Oxa-3,13-diaza-1(4,2)-pirimidma-4(3,4)-piridmacidotridecafan-2-ona. En un matraz de fondo redondo de 50 ml se introdujeron el ejemplo 17 (3,9 mg, 0,012 mmol) y Pd/C (6,38 mg, 5,99 |jmol) en MeOH (1 ml) para dar una suspensión de color negro. La mezcla se agitó bajo 1 atm de hidrógeno durante 17 h. La CLEM mostró conversión completa. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto deseado (2,5 mg, 51 %) en forma de un sólido de color castaño: EM (IEN) (m/z): 328,2 (M+H)+.
Figure imgf000013_0002
Intermedio 19
1-Alil-4-(2-fluoro-5-nitropiridin-4-il)piperazina. En un matraz de fondo redondo de 250 ml se introdujo 2,4-difluoro-5-nitropiridina (1,035 g, 6,47 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) para dar una solución de color castaño. Después de enfriar a -40 °C, se añadió 1 -alilpiperazina (0,905 ml, 6,47 mmol), seguido de Et3N (1,802 ml, 12,93 mmol). La mezcla turbia de color castaño se agitó a -40 °C - -10 °C durante 3 h. La TLC (1/1 EtOAc/hexano) mostró una mancha importante más polar de color amarillo. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por FCC hasta EtOAc al 80 % en hexano para proporcionar el producto deseado (1,4347 g, 83 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,58 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,97 - 5,77 (m, 1H), 5,31 -5,16 (m, 2H), 3,33 - 3,23 (m, 4H), 3,09 (dt, J = 6,7, 1,3 Hz, 2H), 2,68 -2,58 (m, 4H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -62,07.
Figure imgf000013_0003
Intermedio 20
4-(4-Alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-amina. En un matraz de fondo redondo de 250 se introdujo 1-alil-4-(2-fluoro-5-nitropiridin-4-il)piperazina (1,4347 g, 5,39 mmol) en EtOH (30 ml) para dar una solución de color amarillo. Se añadió cloruro de estaño(II) (5,11 g, 26,9 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La TLC indicó que no quedaba material de partida. Se enfrió a t.a. La mayor parte del EtOH se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc. Se añadió una solución acuosa de NaHCO3 para ajustar pH a aproximadamente 7­ 8. La suspensión se filtró cuidadosamente (a través de un lecho de celite) y se lavó con EtOAc. La solución bicapa transparente se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró para dar el producto deseado (0,718 g, 56 %) en forma de un aceite de color castaño: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,91 (ddt, J = 16,8; 10,1; 6,5 Hz, 1H), 5,31 - 5,17 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,10 (qq, J = 4,4, 2,3 Hz, 6H), 2,72 - 2,55 (m, 4H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8-78,05.
Figure imgf000014_0001
Intermedio 21
N-(4-(4-Alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida. En un matraz de 100 ml se introdujeron ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico (209 mg, 1,315 mmol) y 4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-amina (310,8 mg, 1,315 mmol) en acetato de etilo (3 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadieron base de Hunig (0,689 ml, 3,95 mmol) y ácido 1-propanofosfónico cíclico anhídrido (2,349 ml, 3,95 mmol). La mezcla se agitó a ta durante el fin de semana durante 68 h. La CLEM mostró la conversión al producto deseado. La mezcla se basificó con NaOH 1 N y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron para proporcionar el producto deseado (413 mg, 83%) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,14 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,99 - 5,87 (m, 1H), 5,33 - 5,21 (m, 2H), 3,18 (dt, J = 6,6, 1,3 Hz, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 4H), 2,83 (t, J = 4,6 Hz, 4H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -68,81; EM (IEN) (m/z): 377,1 (M+H)+.
Figure imgf000014_0002
Intermedio 22
N-(4-(4-Alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-(pent-4-en-1-ilamino)pirimidina-4-carboxamida. En un vial de 15 ml se introdujeron N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida (255 mg, 0,677 mmol) y pent-4-en-1-amina (86 mg, 1,015 mmol) en NMP (1 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,236 ml, 1,353 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. La CLEM mostró la conversión completa al producto deseado. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite/sólido de color castaño. La purificación por FCC hasta EtOAc al 70 % en hexano proporcionó el producto deseado (274,8 mg, 95 %) en forma de un aceite de color castaño: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,83 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,90 - 5,50 (m, 3H), 5,24 - 5,12 (m, 2H), 5,06 -4,94 (m, 2H), 3,55 (c, J = 6,6 Hz, 2H), 3,09 - 2,97 (m, 6H), 2,64 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 1,76 (p, J = 7,2 Hz, 2H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -69,99; EM (IEN) (m/z): 426,4 (M+H)+.
Ejemplo 23
Figure imgf000014_0003
(E)-26-fluoro-3,6-diaza-5(4,2)-pirimidina-1(1,4)-piperazina-2(4,3)-piridinaciclododecafan-10-en-4-ona. Una solución de N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-(pent-4-en-1-ilamino)pirimidina-4-carboxamida (240 mg, 0,564 mmol), ClCH2CH2Cl (100 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se desgasificó con una corriente de N2 durante 5 min. Se añadió el catalizador 1B (83 mg, 0,113 mmol) y la solución verdosa resultante se desgasificó adicionalmente durante 4 min. Después se calentó a 70 °C durante 2 h. La TLC mostró una buena conversión hacia una mancha más polar. Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se sometió a purificación mediante FCC hasta MeOH al 8 % en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (169 mg, 65 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 89,82 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,74 (a, 1H), 5,62 (a, 1H), 5,31 (a, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,39 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,87 (s, 8H), 2,45 - 2,33 (m, 2H), 1,88 (p, J = 7,0 Hz, 2H); RMN 19F (470 MHz, Cloroformo-d) 8 -70,02; Según la RMN 1H, parece que solo un isómero está presente (asignado en principio como trans); EM (IEN) (m/z): 398,3 (M+H)+.
Ejemplo 24
Figure imgf000015_0001
26-Fluoro-3,6-diaza-5(4,2)-pirimidma-1(1,4)-piperazma-2(4,3)-piridmacidododecafan-4-ona. En un matraz de fondo redondo de 50 ml se introdujeron el ejemplo 23 (9 mg, 0,023 mmol) y Pd/C (7,23 mg, 6,79 pmol) en MeOH (0,5 ml). La mezcla se agitó bajo 1 atm de hidrógeno durante 3 h. La reacción continuó durante la noche. La CLEM mostró el producto deseado así como uno sobrerreducido en un doble enlace. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto deseado (0,9 mg, 9,8 %): r Mn 1H (400 MHz, Metanol-d4) 88,87 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,05 (dd, J = 18,7; 5,4 Hz, 8H), 2,95 (s, 2H), 1,83 - 1,60 (m, 8H) (falta un protón: NH); EM (IEN) (m/z):
400,3 (M+H)+.
Figure imgf000015_0002
Intermedio 25
N-(4-(4-Alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-((2-hidroxipent-4-en-1-il)amino)pirimidina-4-carboxamida. En un vial de 5 ml se introdujeron N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida (65,4 mg, 0,174 mmol) y clorhidrato de 1-aminopent-4-en-2-ol (47,8 mg, 0,347 mmol) en NMP (0,4 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,091 ml, 0,521 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 17 h. La CLEM mostró buena conversión al producto deseado. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite/sólido de color castaño. La purificación por FCC hasta EtOAc al 70 % en hexano proporcionó el producto deseado (36,4 mg, 48 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,89 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 5,0; 1,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,89 (dddd, J = 14,2, 13,0, 6,7, 2,5 Hz, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,29 - 5,18 (m, 4H), 3,98 (tdd, J = 7,8, 5,0, 3,3 Hz, 1H), 3,80 (ddd, J = 13,8, 6,7, 3,3 Hz, 1H), 3,56 - 3,45 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 6H), 2,85 (s, 1H), 2,71 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,48 - 2,39 (m, 1H), 2,34 (dtt, J = 14,0, 7,7, 1,2 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -69,82; EM (IEN) (m/z): 442,3 (M+H)+.
Ejemplo 26
Figure imgf000016_0001
(E)-26-fluoro-8-hidroxi-3,6-diaza-5(4,2)-pirimidma-1(1,4)-piperazma-2(4,3)-piridmacidododecafan-10-en-4-ona. Una solución de N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-((2-hidroxipent-4-en-1 -il)amino)pirimidina-4-carboxamida (35,1 mg, 0,080 mmol), ClCH2CH2Cl (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se desgasificó mediante un flujo de N2 durante 5 min. Se añadió catalizador Zhan 1B (17,50 mg, 0,024 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. A continuación se calentó a 70 °C durante 4 h. La TLC mostró una mancha más polar. Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se sometió a purificación mediante FCC hasta MeOH al 10% en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (16,4 mg, 50 %) en forma de un sólido de color oscuro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,59 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,86 - 5,74 (m, 1H), 5,64 (ddd, J = 14,9, 8,0,5,0 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,80 (ddd, J = 12,5, 6,1, 3,0 Hz, 1H), 3,47 - 3,25 (m, 3H), 3,04 - 2,69 (m, 7H), 2,67 - 2,22 (m, 4H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -70,06; EM (IEN) (m/z): 414,3 (M+H)+.
Figure imgf000016_0002
Intermedio 27
N-(4-(4-Alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-((2-hidroxihex-5-en-1-il)amino)pirimidina-4-carboxamida. En un vial de 5 ml se introdujeron N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida (53,4 mg, 0,142 mmol) y clorhidrato de 1-aminohex-5-en-2-ol (43,0 mg, 0,283 mmol) en NMP (0,3 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,074 ml, 0,425 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 17 h. La CLEM mostró aproximadamente la mitad de la conversión (según picos de iones relacionados: el producto y la MP solapan), lo que también mostraba la TLC (MeOH al 10% en CH2Cl2). Se añadieron más reactivos (2 equiv/3 equiv.) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 5 h. La CLEM indicó una conversión mejor. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La purificación por FCC hasta EtOAc al 70 % en hexano proporcionó el producto deseado (14 mg, 22 %) en forma de un aceite de color castaño. Este producto se usó directamente en la siguiente reacción. EM (IEN) (m/z): 456,3 (M+H)+.
Ejemplo 28 y 29
(E)-26-fluoro-8-hidroxi-3,6-diaza-5(4,2)-pirimidina-1(1,4)-piperazina-2(4,3)-piridinacidotridecafan-11-en-4-ona (28) y (Z)-26-fluoro-8-hidroxi-3,6-diaza-5(4,2)-pirimidina-1(1,4)-piperazina-2(4,3)-piridinacidotridecafan-11-en-4-ona (29). Una solución de N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-((2-hidroxihex-5-en-1-il)amino)pirimidina-4-carboxamida (14 mg, 0,031 mmol), ClCH2CH2Cl (6 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se desgasificó mediante un flujo de N2 durante 5 min. Se añadió catalizador Zhan 1B (6,77 mg, 9,22 |jmol) en una atmósfera de nitrógeno. A continuación se calentó a 70 °C durante 3 h. La TLC mostró buena conversión a dos manchas más polares separables. Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se sometió a purificación mediante FCC hasta MeOH al 10 % en CH2Cl2 para proporcionar dos productos deseados separables, 28 (1,7 mg, 13 %) y 29 (2,9 mg, 22 %), como aceite(sólidos de color oscuro (la asignación cis/trans fue arbitraria). 28: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,04 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,84 - 5,68 (m, 1H), 5,61 - 5,42 (m, 2H), 4,06 - 3,91 (m, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,24 - 2,27 (m, 13H), 1,79 (t, J = 13,3 Hz, 2H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8 - 69,56; EM (IEN) (m/z): 428,3 (M+H)+. 29: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,67 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,45 - 3,29 (m, 2H), 3,14 - 2,92 (m, 5H), 2,80 (s, 5H), 2,37 -2,11 (m, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8-69,56; EM (IEN) (m/z): 428,3 (M+H)+.
Ejemplo 30
Figure imgf000017_0001
(E)-26,8-Difluoro-3,6-diaza-5(4,2)-pirimidma-1(1,4)-piperazma-2(4,3)-piridmaciclododecafan-10-en-4-ona. En un vial de 2 ml se introdujo el ejemplo 26 (4,0 mg, 9,67 jmol) en CH2Cl2 (0,2 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió DAST (3,83 jl, 0,029 mmol) (una gota), y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La CLEM indicó que era el producto deseado. La mezcla se diluyó con MeOH, se inactivó con 1 gota de NaOH 1 N, y se purificó por HpLC prep. para proporcionar el producto deseado (1,3 mg, 32 %): EM (IEN) (m/z): 416,3 (M+H)+.
Figure imgf000017_0002
Intermedio 31
N-(4-(4-Alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-((2,2-dimetilpent-4-en-1-il)amino)pirimidina-4-carboxamida. En un vial de 5 ml se introdujeron N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida (24,2 mg, 0,064 mmol) (último lote) y 2,2-dimetilpent-4-en-1-amina (14,54 mg, 0,128 mmol) en NMP (0,2 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,022 ml, 0,128 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 1 h. La CLEM mostró 1/3 de conversión. La mezcla se calentó a 120 °C durante 10 h. La CLEM mostró buena conversión al producto deseado. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite/sólido de color castaño. La purificación por FCC hasta MeOH al 8% en CH2Cl2 proporcionó el producto deseado (29 mg, 100%) en forma de un aceite de color castaño. La RMN 1H mostró la presencia de NMp. El material se usó tal cual. RMN 19F (470 MHz, Cloroformo-d) 8 -69,96; EM (IEN) (m/z): 454,3 (M+H)+.
Ejemplo 32
Figure imgf000018_0001
(E)-26-Fluoro-8,8-dimetil-3,6-diaza-5(4,2)-pirimidma-1(1,4)-piperazma-2(4,3)-piridmacidodo-decafan-10-en-4-ona. Una solución de N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-((2,2-dimetilpent-4-en-1-il)amino)pirimidina-4-carboxamida (29 mg, 0,064 mmol), CICH2CH2CI (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se desgasificó mediante un flujo de N2 durante 5 min. Se añadió catalizador Zhan 1B (14,07 mg, 0,019 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. A continuación se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH) mostró conversión completa a una mancha ligeramente más polar. Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se sometió a purificación mediante FCC hasta MeOH al 8 % en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (9,3 mg, 34 % en 2 etapas) en forma de un sólido de color oscuro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,99 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,79 (a, 2H), 5,40 (s, 1H), 3,47 - 3,32 (m, 4H), 2,98 (m, 8H), 2,28 -2,19 (m, 2H), 1,13 (s, 6H); EM (IEN) (m/z): 426,3 (M+H)+.
Figure imgf000018_0002
Clorhidrato de 1-(1-aminociclopropil)but-3-en-1-ol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se introdujo (1-formilciclopropil)carbamato de ferc-butilo (468 mg, 2,53 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) para dar una solución incolora. Se añadió lentamente bromuro de alilmagnesio (5,05 ml, 5,05 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un aceite de color castaño (580 mg, 100 %). La RMN 1H en bruto indicó el producto deseado: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 85,89 (ddt, J = 17,2, 10,1,7,1 Hz, 1H), 5,21 -4,99 (m, 3H), 3,15 -3,02 (m, 1H), 2,45 -2,33 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,04 -0,70 (m, 4H). En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió (1-(1-hidroxibut-3-en-1-il)ciclopropil)carbamato de fercbutilo (0,575 g, 2,53 mmol). Se añadió lentamente HCl (3,80 ml, 15,18 mmol) (4,0 M en dioxano). La mezcla se agitó a ta durante 16 h. Los volátiles se arrastraron y el residuo se secó adicionalmente con alto vacío para obtener un aceite oscuro (muy higroscópico). El residuo se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000018_0003
Intermedio 33
N-(4-(4-Alilpiperazin-1 -il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-((1-(1-hidroxibut-3-en-1 -M)ddopropM)ammo)pirimidma-4-carboxamida. En un vial de 5 ml se introdujeron N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida (50 mg, 0,133 mmol) y clorhidrato de 1-(1-aminociclopropil)but-3-en-1-ol (52,1 mg, 0,318 mmol) en NMP (0,4 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,093 ml, 0,531 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante 2 h. La CLEM mostró buena conversión al producto deseado. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite/sólido de color castaño. La purificación por FCC hasta EtOAc al 70 % en hexano proporcionó el producto deseado (25 mg, 40 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 89,84 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,00 - 5,85 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 5,44 - 5,03 (m, 5H), 3,27 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,17 - 3,04 (m, 6H), 2,71 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,55 - 2,42 (m, 2H), 1,25 - 1,19 (m, 1H), 1,03 -0,86 (m, 3H); RMN 19F (470 MHz, Cloroformo-d) 8-69,54; EM (IEN) (m/z): 466,4 (M-H)+.
Ejemplo 34
Figure imgf000019_0001
(E)-6'-fluoro-8'-hidroxiespiro[ciclopropano-1,7'-3,6-diaza-5(4,2)-pirimidina-1(1,4)-piperazina-2(4,3)-piridinaciclododecafanen]-10'-en-4'-ona. Una solución de N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-((1-(1-hidroxibut-3-en-1-il)cidopropil)amino)pirimidina-4-carboxamida (25 mg, 0,053 mmol), CICH2CH2CI (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se desgasificó mediante un flujo de N2 durante 5 min. Se añadió catalizador Zhan 1B (11,77 mg, 0,016 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. A continuación se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH) mostró buena conversión a una mancha ligeramente más polar. Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se sometió a purificación mediante FCC hasta MeOH al 8 % en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (12,7 mg, 54 %) en forma de un sólido de color castaño: Las RMN de 1H y 19F mostraron una mezcla de isómeros con una proporción de 3/1 (confirmada según análisis HPLC); EM (IEN) (m/z): 440,2 (M+H)+.
Figure imgf000019_0002
Clorhidrato de (2S)-2-aminohex-5-en-3-ol. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se introdujo (S)-(1-oxopropan-2-il)carbamato de ferc-butilo (446 mg, 2,57 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) para dar una solución incolora. Se añadió lentamente bromuro de alilmagnesio (5,15 ml, 5,15 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un aceite de color castaño (560 mg, 100 %). La RMN 1H en bruto indicó el producto deseado como una mezcla de diastereómeros. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se introdujo ((2S)-3-hidroxihex-5-en-2-il)carbamato de ferc-butilo (0,553 g, 2,57 mmol). Se añadió lentamente HCl (3,86 ml, 15,42 mmol) (4,0 M en dioxano). La mezcla se agitó a ta durante 16 h. Los volátiles se arrastraron y el residuo se secó adicionalmente con alto vacío para obtener un sólido oscuro (muy higroscópico). El residuo se usó en la siguiente etapa.
Figure imgf000019_0003
Intermedio 35
N-(4-(4-Alilpiperazin-1 -il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-(((2S)-3-hidroxihex-5-en-2-il)amino)pirimidina-4-carboxamida.
En un vial de 5 ml se introdujeron N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida (55 mg, 0,146 mmol) y clorhidrato de (2S)-2-aminohex-5-en-3-ol (44,3 mg, 0,292 mmol) en NMP (0,4 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,076 ml, 0,438 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante 3 h. La CLEM mostró buena conversión al producto deseado. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite/sólido de color castaño. La purificación por FCC hasta EtOAc al 8 % proporcionó el producto deseado (39 mg, 59 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. 1La RMN H mostró una mezcla de dos diastereómeros. EM (IEN) (m/z): 456,3 (M+H)+.
Ejemplo 36 y 37
Figure imgf000020_0001
(7S,8R,E)-26-fluoro-8-hidroxi-7-metil-3,6-diaza-5(4,2)-pirimidina-1(1,4)-piperazina-2(4,3)-piridinciclododecafan-10-en-4-ona (36) y (7S,8S,E)-26-fluoro-8-hidroxi-7-metN-3,6-diaza-5(4,2)-pirimidma-1(1,4)-piperazina-2(4,3)-piridinaciclododecafan-10-en-4-ona (37). Una solución del intermedio 35 (39 mg, 0,086 mmol), CICH2CH2CI (18 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se desgasificó mediante un flujo de N2 durante 5 min. Se añadió catalizador Zhan 1B (18,85 mg, 0,026 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. A continuación se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH) mostró buena conversión a dos manchas más polares. Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se sometió a purificación mediante FCC hasta MeOH al 8 % en CH2Cl2 para proporcionar los productos deseados 36 (9,5 mg, 26 %) y 37 (10,5 mg, 29 %) como aceites de color castaño (la configuración del alcohol se asignó como intento): 36: RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 89,49 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,87 - 5,76 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,09 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,56 - 3,49 (m, 1H), 3,26 -3,14 (m, 2H), 2,99 -2,58 (m, 8H), 1,67 (s, 2H), 1,28 (d, J = 3,0 Hz, 3H); RMN 19F (470 MHz, Cloroformo-d) 8 -70,13; EM (IEN) (m/z): 428,2 (M+H)+.
37: RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 89,71 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,89 - 5,65 (m, 3H), 4,30 - 4,18 (m, 1H), 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 3,31 -3,17 (m, 3H), 2,95 -2,62 (m, 7H), 1,71 (s, 2H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H); RMN 19F (470 MHz, Cloroformo-d) 8-69,87; EM (IEN) (m/z): 428,2 (M+H)+.
Figure imgf000020_0002
Clorhidrato de 1-amino-2-metilpent-4-en-2-ol. Ref. Mai, D.N.; Rosen, B.R.; Wolfe, J.P. Org. Lett. 2011, 13, 2932­ 2935. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se introdujo (2-oxopropil)carbamato de ferc-butilo (451 mg, 2,60 mmol) en éter dietílico (8 ml) para dar una solución incolora. Se añadió lentamente bromuro de alilmagnesio (5,73 ml, 5,73 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se inactivó con una solución saturada de NH4Cl. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un aceite de color castaño (580 mg en bruto, 100 %). La RMN 1H en bruto indicó el producto deseado: RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 85,88 (ddt, J = 17,6, 10,3, 7,5 Hz, 1H), 5,22 - 5,08 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,15 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,38 (s, 1H), 2,26 (ddt, J = 7,4; 2,3; 1,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,18 (s, 3H). En un matraz de fondo redondo de 100 ml se introdujo (2-hidroxi-2-metilpent-4-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (560 mg, 2,60 mmol). Se añadió lentamente HCl (3900 pl, 15,60 mmol) (4,0 M en dioxano). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Los volátiles se arrastraron y el residuo se secó adicionalmente con alto vacío para obtener un aceite oscuro (390 mg en bruto, 99 %, muy higroscópico). El residuo se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000020_0003
Intermedio 38
N-(4-(4-Alilpiperazin-1 -M)-6-fluoropiridm-3-M)-2-((2-hidroxi-2-metMpent-4-en-1-M)ammo)pirimidma-4-carboxamida. En un vial de 5 ml se introdujeron N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida (50 mg, 0,133 mmol) y clorhidrato de 1-amino-2-metilpent-4-en-2-ol (40,2 mg, 0,265 mmol) en NMP (0,3 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,070 ml, 0,398 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. La CLEM mostró el producto deseado. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite/sólido de color castaño. La purificación por FCC hasta MeOH al 8 % en CH2Cl2 proporcionó el producto deseado (43 mg, 71 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 89,90 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,98 - 5,81 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,27 -5,07 (m, 4H), 3,60 (dd, J = 6,0; 2,3 Hz, 2H), 3,14 - 3,03 (m, 6H), 2,71 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,40 - 2,34 (m, 2H), 1,90 (s, 1H), 1,30 (s, 3H); RMN 19F (470 MHz, Cloroformo-d) 8-69,82; EM (IEN) (m/z): 456,3 (M+H)+.
Ejemplo 39
Figure imgf000021_0001
(E)-26-Fluoro-8-hidroxi-8-metN-3,6-diaza-5(4,2)-pirimidma-1(1,4)-piperazma-2(4,3)-piridmacidododecafan-10-en-4-ona. Una solución del intermedio 39 (40,8 mg, 0,090 mmol), ClCH2CH2Cl (20 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se desgasificó mediante un flujo de N2 durante 5 min. Se añadió catalizador Zhan 1B (19,72 mg, 0,027 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. A continuación se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH) mostró conversión parcial a manchas más polares. Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se sometió a purificación mediante FCC hasta MeOH al 8 % en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (23,4 mg) en forma de un sólido de color castaño, así como material de partida recuperado (9 mg, 22 %). La TLC del producto mostró algunas impurezas. Se purificó adicionalmente mediante HPLC-prep para obtener el producto deseado con una pureza del 99 % (14,3 mg, 37 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,65 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,33 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,78 - 5,54 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 3,15 (dd, J = 13,4; 8,2 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 25,4 Hz, 4H), 2,76 - 2,68 (m, 4H), 2,40 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,24 (s, 3H) (faltan 2H probablemente tapados por el pico del agua); EM (IEN) (m/z): 428,3 (M+H)+.
Figure imgf000021_0002
Intermedio 40
N-(4-(But-3-en-1-iloxi)piridin-3-il)-2-((2-hidroxi-2-metilpent-4-en-1-il)amino)pirimidina-4-carboxamida. En un vial de 2 ml se introdujeron N-(4-(but-3-en-1-iloxi)piridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida (54,1 mg, 0,178 mmol) y clorhidrato de 1-amino-2-metilpent-4-en-2-ol (53,8 mg, 0,355 mmol) en NMP (0,3 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,093 ml, 0,533 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 20 h. La CLEM mostró buena conversión al producto deseado. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite de color castaño. La purificación por FCC hasta MeOH al 8% proporcionó el producto deseado (26,1 mg, 38%) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,14 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,94 (tdd, J = 17,5, 9,9, 5,9 Hz, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,33 - 5,11 (m, 4H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 2,69 (ct, J = 6,7, 1,4 Hz, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 2,09 -1,96 (m, 1H), 1,29 (s, 3H); EM (IEN) (m/z): 384,2 (M+H)+.
Ejemplo 41
Figure imgf000022_0001
(E)-11-Hidroxi-11-metil-5-oxa-3,13-diaza-1(4,2)-pirimidina-4(3,4)-piridinaciclotridecafan-8-en-2-ona. Una solución del intermedio 40 (25 mg, 0,065 mmol), CICH2CH2CI (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se desgasificó mediante un flujo de N2 durante 5 min. Se añadió catalizador Zhan 1B (14,35 mg, 0,020 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. A continuación se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH) mostró conversión parcial (quedó algo de MP) a manchas más polares. Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se sometió a purificación mediante FCC hasta MeOH al 8 % en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (9,1 mg, 39 %) en forma de un sólido de color castaño: La RMN 1H mostró una mezcla de dos isómeros con una relación de aproximadamente 2/1, que se conformó mediante HPLC analítica; EM (IEN) (m/z): 356,2 (M+H)+.
Ejemplo 42
Figure imgf000022_0002
11-HidroxM1-metM-5-oxa-3,13-diaza-1(4,2)-pirimidma-4(3,4)-piridmaddotridecafan-2-ona. En un matraz de fondo redondo de 50 ml se introdujeron el ejemplo 41 (6,4 mg, 0,018 mmol) y Pd/C (5,75 mg, 5,40 pmol) en MeOH (1 ml) para dar una suspensión de color negro. La mezcla se agitó bajo 1 atm de hidrógeno durante 17 h. La CLEM mostró el producto deseado. La mezcla se filtró y se concentró. El material se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto deseado (1,4 mg, 22 %): RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8 9,63 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 2H), 3,79 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,32 (p, J = 1,6 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 1,92 -1,52 (m, 7H), 1,27 (s, 3H); EM (IEN) (m/z): 358,2 (M+H)+.
Figure imgf000022_0003
Intermedio 43
2-(((1-AlMddopropM)metM)ammo)-N-(4-(4-alMpiperazm-1-M)-6-fluoropiridm-3-M)pirimidma-4-carboxamida. En un vial de 5 ml se introdujeron N-(4-(4-alilpiperazin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxamida (50 mg, 0,133 mmol) y (1-alilciclopropil)metanamina (29,5 mg, 0,265 mmol) en NMP (0,3 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió base de Hunig (0,070 ml, 0,398 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. La CLEM mostró el producto deseado. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite/sólido de color castaño. La purificación por FCC hasta MeOH al 8 % en CH2Cl2 proporcionó el producto deseado (49 mg, 82 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,89 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,93 - 5,72 (m, 2H), 5,67 - 5,26 (m, 1H), 5,25 - 5,14 (m, 2H), 5,10 - 4,92 (m, 2H), 3,45 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,06 (dt, J = 9,7, 5,6 Hz, 6H), 2,34 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 2,15 (dt, J = 7,1, 1,3 Hz, 2H), 0,59 - 0,44 (m, 4H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -69,96; EM (IEN) (m/z): 452,4 (M+H)+.
Ejemplo 44
Figure imgf000023_0001
(Z)-6'-fluoroespiro[cidopropano-1,8'-3,6-diaza-5(4,2)-pirimidma-1(1,4)-piperazma-2(4,3)-piridinaciclododecafanen]-l0'-en-4'-ona. Una solución del intermedio 43 (47 mg, 0,104 mmol), CICH2CH2CI (22 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se desgasificó mediante un flujo de N2 durante 5 min. Se añadió catalizador Zhan 1B (22,91 mg, 0,031 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. A continuación se calentó a 70 °C durante 2 h. La TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH) mostró buena conversión a manchas más polares. Todos los compuestos volátiles se eliminaron. El residuo se sometió a purificación mediante FCC hasta MeOH al 8 % en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (35 mg, 79%) en forma de un aceite alquitranado de color negro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,15 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,45 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,93 (s, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,29 - 2,14 (m, 2H), 0,68 - 0,52 (m, 4H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 8 -69,63; EM (IEN) (m/z): 424,3 (M+H)+.
Será evidente para un experto en la técnica que la presente divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores. Por lo tanto, se desea que los ejemplos se consideren para todos los efectos como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I
Figure imgf000024_0001
donde:
R1 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi o haloalcoxi;
X es alquileno o alquenileno con 0-4 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-6, haloalquil C1-6 hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y espirocicloalquilo (C3-7); y
Y es O, piperazinilo o morfolinilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 donde Y es O.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 donde Y es piperazinilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 donde Y es morfolinilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 donde X es (C5-7)-alquileno.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 donde X es (C5-6)-alquenileno.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una dolencia seleccionados del grupo que consiste en trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos, cáncer, trastornos metabólicos y trastornos inflamatorios.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una dolencia seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de granos argirófilos, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, enfermedad de Huntington, neuropatía periférica, lesión cerebral traumática, traumatismo de la médula espinal y demencia vascular.
10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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