KR20190085113A - Gsk-3 억제제로서의 피리미딘 카르복스아미드 - Google Patents

Gsk-3 억제제로서의 피리미딘 카르복스아미드 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 화학식 I의 화합물 (그의 염 포함), 뿐만 아니라 GSK-3과 연관된 장애를 치료하기 위해 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

GSK-3 억제제로서의 피리미딘 카르복스아미드
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 11월 28일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/426,629의 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 화학식 I의 화합물 (그의 염 포함), 뿐만 아니라 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 화합물은 GSK-3을 억제하고 중추 신경계의 다양한 장애의 치료에 유용할 수 있다.
GSK-3은 다수의 단백질 기질의 인산화를 수행하는 프롤린 지정 세린/트레오닌 키나제이다. 이들 단백질 중 다수는 대사, 분화, 증식 및 아폽토시스를 포함한 수많은 다양한 세포 기능의 조절에 수반된다. GSK-3은 구성적으로 활성이며, 그의 활성 기저 수준은 이소형에 따라 Tyr216/219 상의 인산화에 의해 양성적으로 조정된다. GSK-3은 고유의 기질 선택성 프로파일을 가지며, 이는 GSK-3 인산화 부위에 대해 C-말단으로 최적으로는 4개 아미노산에 위치한 인산화 잔기의 존재에 대한 강한 선호에 의해 구분된다. 가장 통상적으로, GSK-3 활성은 GSK-3 억제가 증가된 하류 기질 활성을 빈번하게 발생시키도록 기질 기능의 손실을 유도하는 것과 연관된다.
GSK-3은 2종의 이소형, GSK-3α (51 kDa) 및 GSK-3β (47 kDa)로 존재하며, 이들은 그의 각각의 촉매 도메인 내에 84% 전체 동일성 및 98% 초과의 동일성을 공유한다. 1차 이소형 둘 다는 편재적으로 발현되며, 뇌, 특히 피질 및 해마에서 높은 수준으로 관찰된다. 대부분의 뇌 영역에서, GSK-3β가 우세한 이소형이다. 그러나, 일부 연구는 GKS-3α 및 GSK-3β가 다수의 세포 과정에서 완전히 중복되지는 않더라도, 매우 유사한 기능을 공유한다는 것을 시사한다. GSK-3β의 활성은 N-말단 도메인 내 Ser9에서의 인산화에 의해, 가장 두드러지게는 단백질 키나제 B (PKB 또는 AKT)에 의해 유의하게 감소된다. 이 억제 경로는 신경보호, 신경발생, 및 다양한 기분 장애의 약리학적 치료 후 유리한 결과를 발생시키는 것으로 제안되었다.
알츠하이머병 (AD) 병리상태는 베타-아밀로이드 (Aβ) 플라크, 증가된 뉴런 독성과 연관되어 있는 Aβ의 가용성 형태, 예컨대 Aβ1-42, 및 신경원섬유 엉킴 (NFT)의 형성과 현저하게 연관되어 있다. AD에서의 특정 병리학적 메카니즘, 예컨대 Aβ1-42가 뇌에서 GSK-3 활성을 증가시킨다는 것을 시사하는 증거가 존재한다. 이 조절이상의 주요 결과는 미세관 연관 단백질 타우의 과인산화이다. 이러한 GSK-3의 기능은 세포 배양에서 및 타우 및 NFT 형성을 조사하는 생체내 연구 둘 다에서 입증되었다. 과인산화 타우는 미세관으로부터 해방되어 미세관의 구조적 탈안정화를 발생시키며, 이는 세포내 구조 및 수송 메카니즘에 부수적인 부정적 영향을 미친다. 또한, 비착물화된 과인산화 타우는 쌍형성된 나선형 필라멘트 (PHF)로 조립되며, 이는 응집되어 AD와 연관된 상동증적 세포내 NFT를 생산한다. GSK-3의 과다활성화의 다른 잠재적 병리학적 결과는 신경염증 및 뉴런 아폽토시스를 포함한다. 또한, GSK-3은 기억 및 학습 기저 메카니즘에 수반되는 것으로 입증되었고, GSK-3 기능의 조절이상은 AD에서 관찰된 조기 인지 결핍 중 일부를 설명할 수 있다.
GSK-3은 또한 글루코스 대사에서 주요 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 글리코겐 신타제의 억제 인산화를 수행하고 그 결과 글루코스의 글리코겐으로의 전환율을 감소시켜 혈액 글루코스 수준을 상승시키는 역할을 하는 효소로서 처음 확인되었다. 이러한 GSK-3의 기능은 인슐린에 의해 제어된다. 인슐린의 그의 수용체에 대한 결합은 간접적으로 AKT의 활성화 및 후속적인 GSK-3의 억제 Ser9 인산화로 이어진다.
이들 결과 및 관찰은 GSK-3 활성의 조정이 알츠하이머병, 뿐만 아니라 다른 신경변성 질환의 신경병리학적 및 증후성 측면 둘 다의 치료에 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 이들은 타우병증 (예를 들어, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 및 혈관성 치매를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
GSK-3을 억제하는 화합물은 또한 당뇨병, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염, 치료-내성 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 조울증, 골다공증, 심장보호, 및 다양한 암, 예컨대 신경교종, 비소세포 폐암, 췌장암, 유방암, T- 또는 B-세포 백혈병 및 다발성 골수종의 치료에서 유용성을 가질 수 있다. GSK-3의 억제는 또한 T-reg 세포에서 PD-1을 하향조절하여 생체내 바이러스 클리어런스를 증진시키는 것으로 밝혀졌다 (Immunity, Volume 44, Issue 2, 16 February 2016).
GSK-3의 기능, 잠재적 치료 용도, 및 효소를 억제하는 다른 화합물에 대한 최근 종설이 하기에 열거된다: Kaidanovich-Beilin O and Woodgett JR (2011) GSK-3: functional insights from cell biology and animal models. Front. Mol. Neurosci. 4:40. doi: 10.3389/fnmol.2011.00040; "Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors", Martinez, Ana / Castro, Ana / Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006); 및 Gentles, RG, Hu, S. and Dubowchik, GM (2009) Recent Advances in the Discovery of GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease. Annual Reports in Medicinal Chemistry 44, 3-26.
본 발명은 기술적 이점을 제공하는데, 예를 들어, 화합물은 GSK-3의 신규 억제제이고, 중추 신경계의 다양한 장애의 치료에 유용할 수 있다. 추가적으로, 화합물은, 예를 들어 그의 작용 메카니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일 또는 생체이용률 중 1가지 이상과 관련하여 제약 사용을 위한 이점을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 (제약상 허용되는 염 포함), 제약 조성물, 및 GSK-3과 연관된 장애의 치료에서의 그의 용도를 포괄한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00001
여기서:
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
X는 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 (C3-7)-스피로시클로알킬로부터 선택되는 0-4개의 치환기로 치환된 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
Y는 O, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Y가 O인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Y가 피페라지닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Y가 모르폴리닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 X가 (C5-7)-알킬렌인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 X가 (C5-6)-알케닐렌인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물에 대해, R1, X 및 Y를 포함한 가변 치환기의 임의의 경우의 범주는 가변 치환기의 임의의 다른 경우의 범주와 독립적으로 사용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 상이한 측면의 조합을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알킬렌"은 쇄 내에 4-8개의 탄소 원자를 갖는 두자리 탄화수소 쇄를 의미한다. "알케닐렌"은 적어도 1개의 이중 결합과 함께 쇄 내에 4-8개의 탄소 원자를 갖는 두자리 탄화수소 쇄를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노시클릭 고리계를 의미한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어, 알콕시)는 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐 기인 비시클릭 융합된 고리계를 의미한다. 비시클릭 융합된 고리계는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다.
"스피로시클로알킬"은 탄화수소 쇄 상에서 발생하는 스피로시클릭 탄화수소 모이어티를 의미한다 (하기 구조 참조). 지정된 탄소의 수는 탄화수소 쇄 내의 스피로시클릭 탄소를 포함한다. 예를 들어, 하기는 (C3)-스피로사이클알킬인 스피로시클로프로필을 나타낸다.
Figure pct00002
괄호 및 다중괄호 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하기 위해 의도된다. 예를 들어, 용어 예컨대 ((R)알킬)은 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그에 따라 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
일부 화학식 I 화합물은 적어도 1개의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 및 혼합물 및 분리된 이성질체 둘 다를 포함한다. 입체이성질체의 혼합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 개별 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는 데 있어서의 표준물 및 시약으로서, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
생물학적 방법
키나제 검정을 V-바닥 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 최종 검정 부피는 검정 완충제 (100 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 25mM 베타-글리세롤포스페이트, 0.015% 브리즈35(Brij35) 및 0.25 mM DTT) 중의 효소, 기질 (플루오레세인화 펩티드 FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 μl 첨가물로부터 제조한 30 μl였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 인큐베이션하고, 각 샘플에 35 mM EDTA 45 μl를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 비인산화 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼 랩칩3000(Caliper LabChip3000) (캘리퍼, 매사추세츠주 홉킨톤) 상에서 분석하였다. 100% 억제를 위한 효소 무함유 대조군 반응 및 0% 억제를 위한 비히클-단독 반응의 비교에 의해 억제 데이터를 계산하였다. 검정에서 시약의 최종 농도는 250 pM GSK3α 또는 GSK3β, 20 uM ATP, 1.5 uM FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 및 1.6% DMSO였다. 용량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50%를 억제하는 데 요구되는 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM으로 용해시키고, 11종의 농도에서 평가하였다. IC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 도출하였다.
Figure pct00003
제약 조성물 및 치료 방법
화학식 I의 화합물은 신경계 또는 정신 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 알츠하이머병, 뿐만 아니라 다른 신경변성 질환의 신경병리학적 및 증후성 측면 둘 다의 치료에 유용할 수 있는 GSK-3 활성의 조정을 위한 치료 방법이다. 이들은 타우병증 (예를 들어, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 및 혈관성 치매를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염, 치료-내성 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 조울증, 골다공증, 심장보호 및 다양한 암, 예컨대 신경교종, 비소세포 폐암, 췌장암, 유방암, T- 또는 B-세포 백혈병, 및 다발성 골수종의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
"환자"는 정동 장애, 신경변성 장애, 정신 장애, 암, 대사 장애 또는 염증성 장애의 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 요법에 적합한 사람을 의미한다.
"치료", "요법" 및 관련 용어는 신경계 및 정신 장애 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체로 구성되고, 통상적인 부형제를 함유할 수 있는 제약 조성물로서 제공된다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 알려져 있는 담체이다. 조성물은 예를 들어 캡슐, 정제, 로젠지 및 분말뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 포함한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포괄한다. 조성물은 통상의 제제화 기술을 사용하여 제조되고, 통상적인 부형제 (예컨대 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대 물 및 알콜)이 일반적으로 조성물에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985]을 참조한다.
고체 조성물은 통상적으로 투여 단위로 제제화되고, 용량당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 작용제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 0.25-1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 통상적으로 투여 단위 범위 내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위 내일 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다. 일반적으로, 다른 작용제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 1-100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포괄하고; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 작용제와 유사할 것이다. 전형적으로, 1일 용량은 1일 1-100 mg/kg 체중일 것이다. 일반적으로, 보다 많은 화합물이 경구로 요구되고, 보다 적은 화합물이 비경구로 요구된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
합성 방법
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 것들 및 관련 기술분야의 기술 내에서의 변형을 포함하여, 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 시약 및 중간체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 다른 시약 및 중간체는 용이하게 입수가능한 물질을 사용하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물의 합성을 기재하는데 사용되는 가변기 (예를 들어 넘버링된 "R" 치환기)는 단지 화합물을 제조하는 방법을 예시하는 것으로 의도되며, 청구범위 또는 명세서의 다른 섹션에서 사용되는 가변기와 혼동되어서는 안된다. 하기 방법은 예시적 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다. 반응식은 관련 기술분야에 공지된 합리적인 변형을 포괄한다.
Figure pct00004
중간체 1
4-(부트-3-엔-1-일옥시)-3-니트로피리딘. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (12 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (2.12 g, 13.37 mmol) 및 K2CO3 (3.70 g, 26.7 mmol)을 채워 황갈색 현탁액을 수득하였다. 부트-3-엔-1-올 (2.89 g, 40.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 18시간 후, TLC (1/1 EtOAc/헥산)는 더 극성인 스팟으로의 우수한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 최대 80% EtOAc/헥산으로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.43g, 55%)을 담황색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.02 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.92 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.13 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (qt, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H).
Figure pct00005
중간체 2
4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-아민. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 EtOH (20 ml) 중 4-(부트-3-엔-1-일옥시)-3-니트로피리딘 (1.42 g, 7.31 mmol)을 채워 황색 용액을 수득하였다. 염화주석 (II) (6.93 g, 36.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 70℃에서 가열하였다. 3시간 후, TLC는 출발 물질을 나타내지 않았다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH를 약 7-8로 조정하였다. 현탁액을 조심스럽게 (셀라이트의 플러그를 통해) 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 투명한 이중층 용액을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (1.18 g, 98%)을 담황갈색 고체/오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.1, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.61 (dtd, J = 6.6, 5.1, 1.4 Hz, 2H).
MS (ESI) (m/z): 264 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
Figure pct00006
중간체 3
N-(4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드. 50 mL 바이알에 에틸 아세테이트 (4 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (390 mg, 2.460 mmol) 및 4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-아민 (424 mg, 2.58 mmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (1.289 mL, 7.38 mmol) 및 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (4.39 mL, 7.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, LCMS는 목적 생성물로의 전환을 나타내었다. 이것을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 4회 추출하였다 (수성 상에 여전히 많은 양의 생성물이 존재하였음). 수용액을 1N NaOH로 염기성화시키고 (유의! 암색이 현탁액으로 희미해짐), EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (669 mg, 89%)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.00 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.39 (dq, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.25 (dq, J = 10.1, 1.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 2H); MS (ESI) (m/z): 305.1 (M+H)+.
Figure pct00007
중간체 4
2-(알릴아미노)-N-(4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드. 2 mL 바이알에 NMP (0.5 mL) 중 N-(4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드 (82.1 mg, 0.269 mmol) 및 프로프-2-엔-1-아민 (30.8 mg, 0.539 mmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.141 mL, 0.808 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일/고체로 농축시켰다. 최대 8% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (72.1 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.25 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.09 - 5.87 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.38 - 5.10 (m, 4H), 4.24 - 4.11 (m, 4H), 2.67 (qt, J = 6.7, 1.5 Hz, 2H); MS (ESI) (m/z): 326.2 (M+H)+.
실시예 5
Figure pct00008
5-옥사-3,11-디아자-1(4,2)-피리미디나-4(3,4)-피리디나시클로운데카판-8-엔-2-온. 50 mL의 3구 플라스크에 들은 2-(알릴아미노)-N-(4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (29.6 mg, 0.091 mmol), ClCH2CH2Cl (20 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 7분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (33.4 mg, 0.045 mmol)를 첨가하고, 생성된 녹색빛 용액을 추가로 4분 동안 탈기시켰다. 이어서, 이것을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC는 매우 극성인 스팟으로의 완전한 전환을 나타내었다. 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 10% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의한 정제에 적용하여 목적 생성물 (9.3 mg, 34%)을 녹색빛 고체로서 수득하였다.
1H NMR은 0.27/0.73 시스/트랜스 이성질체의 비를 나타내었다 (어느 것이 더 많은지는 불명확함): 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.40 (s, 0.3H), 10.64 (s, 0.7H), 9.62 (s, 0.7H), 9.53 (s, 0.3H), 8.56 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 4.8, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.44 (m, 3H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (dt, J = 4.9, 2.4 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 6.4, 5.9 Hz, 2H);
LCMS 및 분석용 HPLC를 또한 수득하였다 (LCMS는 1개의 피크를 나타내었으나 HPLC는 2개의 중첩된 피크를 나타내었다): MS (ESI) (m/z): 298.1 (M+H)+.
실시예 6
Figure pct00009
5-옥사-3,11-디아자-1(4,2)-피리미디나-4(3,4)-피리디나시클로운데카판-2-온. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (1 mL) 중 실시예 1 (8 mg, 0.027 mmol) 및 Pd/C (5.73 mg, 5.38 μmol)를 채워 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 1 atm 수소 하에 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 우수한 전환을 나타내었으나 약간의 sm이 존재하였다. 4시간 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.7mg, 34%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 11.34 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.11 (ddd, J = 12.2, 9.9, 6.2 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 4.1, 3.3 Hz, 2H), 1.75 (ddd, J = 12.8, 8.9, 6.2 Hz, 2H).
MS (ESI) (m/z): 292 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.58 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H); MS (ESI) (m/z): 300.2 (M+H)+.
Figure pct00010
중간체 7
2-(부트-3-엔-1-일아미노)-N-(4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드. 2 mL 바이알에 NMP (0.5 mL) 중 N-(4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드 (90.5 mg, 0.297 mmol) 및 부트-3-엔-1-아민 (42.2 mg, 0.594 mmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.156 mL, 0.891 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일/고체로 농축시켰다. 최대 8% MeOH로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (77.2 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.24 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.03 - 5.79 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.29 - 5.11 (m, 4H), 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.58 (td, J = 6.6, 5.5 Hz, 2H), 2.67 (ddt, J = 8.1, 6.7, 3.3 Hz, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H); MS (ESI) (m/z): 340.3 (M+H)+.
실시예 8
Figure pct00011
5-옥사-3,12-디아자-1(4,2)-피리미디나-4(3,4)-피리디나시클로도데카판-8-엔-2-온. 50 mL의 3구 플라스크에 들은 2-(부트-3-엔-1-일아미노)-N-(4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (29.1 mg, 0.086 mmol), ClCH2CH2Cl (20 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 7분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (31.5 mg, 0.043 mmol)를 첨가하고, 생성된 녹색빛 용액을 추가로 4분 동안 탈기시켰다. 이어서, 이것을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC는 약간 더 극성인 스팟으로의 완전한 전환을 나타내었다. 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 10% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (12.3 mg, 46%)을 녹색빛 고체로서 수득하였다:
1H NMR은 시스/트랜스 이성질체의 정확히 1/1 비를 나타내었다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.51 (s, 0.5H), 10.25 (s, 0.5H), 9.63 (s, 0.5H), 9.49 (s, 0.5H), 8.53 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 14.6, 4.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 5.91 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 0.5H), 5.80 (t, J = 6.5 Hz, 0.5H), 5.67 - 5.48 (m, 2H), 4.14 (dt, J = 20.1, 5.1 Hz, 2H), 3.70 (tt, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 10.4, 8.3, 4.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.53 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H).
LCMS 및 분석용 HPLC를 또한 수득하였다. MS (ESI) (m/z): 312.1 (M+H)+.
실시예 9
Figure pct00012
5-옥사-3,12-디아자-1(4,2)-피리미디나-4(3,4)-피리디나시클로도데카판-2-온. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (1 mL) 중 실시예 8 (11 mg, 0.035 mmol) 및 Pd/C (7.52 mg, 7.07 μmol)를 채워 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 1 atm 수소 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.5 mg, 14%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 29.8, 15.5 Hz, 4H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H) (2개의 양성자를 놓침: 3.35 ppm 피크에 묻혔을 가능성이 있음); MS (ESI) (m/z): 314.2 (M+H)+.
Figure pct00013
2,4-디플루오로-5-니트로피리딘. Sledeski, A.W.; Kubiak, G.G.; O'Brien, M.K.: Powers, M.R.; Powner, T.H.; Truesdale, L.K. J. Org. Chem. 2000, 65, 8114-8118. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 NMP (15 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 (4.27 g, 22.13 mmol), 플루오린화칼륨 (3.86 g, 66.4 mmol), 및 18C6 (0.936 g, 3.54 mmol)을 채워 황갈색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 100℃에서 질소 하에 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 새로운 피크로의 완전한 전환을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 물과 에테르 사이에 분배하였다 (약간의 헥산 사용: NMP를 제거하기에 더 좋음). 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일로 농축시켰다. 이것은 냉장고에서 냉각시킬 때 고체 (2.8 g, 79%)가 되었다. 물질을 그대로 사용하였다.
Figure pct00014
중간체 10
4-(2-플루오로-5-니트로피리딘-4-일)-2-비닐모르폴린. 50 mL 둥근 바닥 플라스크 바이알에 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 2,4-디플루오로-5-니트로피리딘 (263.4 mg, 1.645 mmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. -40℃로 냉각시킨 후, 2-비닐모르폴린 히드로클로라이드 (246 mg, 1.645 mmol)를 첨가하고, 이어서 Et3N (0.688 mL, 4.94 mmol)을 첨가하였다. 탁한 황갈색 혼합물을 -40℃ - 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC (1/2 EtOAc/헥산)는 약간의 SM 및 1개의 더 극성인 주요 스팟을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 최대 60% EtOAc/헥산으로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (348 mg, 84%)을 황색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.03 - 5.88 (m, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 4H), 3.80 (ddd, J = 11.4, 10.6, 2.8 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 12.8, 10.6, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (dtd, J = 12.9, 2.6, 0.9 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -61.65.
Figure pct00015
중간체 11
6-플루오로-4-(2-비닐모르폴리노)피리딘-3-아민. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 EtOH (8 ml) 중 4-(2-플루오로-5-니트로피리딘-4-일)-2-비닐모르폴린 (348 mg, 1.374 mmol)을 채워 황색 용액을 수득하였다. 염화주석 (II) (1303 mg, 6.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 70℃에서 가열하였다. 3시간 후, TLC는 출발 물질을 나타내지 않았다. 실온으로 냉각시켰다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH를 약 7-8로 조정하였다. 현탁액을 조심스럽게 (셀라이트의 플러그를 통해) 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 투명한 이중층 용액을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (304 mg, 99%)을 담황갈색 고체/오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (s, 1H), 6.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 17.6, 10.4, 7.3 Hz, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 3.95 - 3.67 (m, 6H), 3.55 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (dt, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -78.87.
Figure pct00016
중간체 12
2-클로로-N-(6-플루오로-4-(2-비닐모르폴리노)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드. 100 mL 플라스크에 에틸 아세테이트 (3 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (216 mg, 1.362 mmol) 및 6-플루오로-4-(2-비닐모르폴리노)피리딘-3-아민 (304 mg, 1.362 mmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.713 mL, 4.09 mmol) 및 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (2.432 mL, 4.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 66시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물로의 전환을 나타내었다. 혼합물을 1N NaOH로 염기성화시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (459 mg, 93%)을 황갈색 오일/고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.51 (s, 1H), 9.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 17.8, 10.3, 7.7 Hz, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 3H), 3.75 (td, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 12.2, 9.1, 3.1 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -69.23; MS (ESI) (m/z): 364.2 (M+H)+.
Figure pct00017
중간체 13
N-(6-플루오로-4-(2-비닐모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(펜트-4-엔-1-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드. 2 mL 바이알에 NMP (0.3 mL) 중 2-클로로-N-(6-플루오로-4-(2-비닐모르폴리노)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (58.7 mg, 0.161 mmol) 및 펜트-4-엔-1-아민 (27.5 mg, 0.323 mmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.085 mL, 0.484 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일/고체로 농축시켰다. 최대 70% EtOAc/헥산으로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (48 mg, 72%%)을 담녹색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.62 (m, 1H), 5.85 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 17.8, 10.4, 7.7 Hz, 2H), 5.24 - 5.15 (m, 2H), 5.12 - 4.98 (m, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 3H), 3.77 (td, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.44 (m, 3H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 12.3, 9.0, 3.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.81 (p, J = 7.1 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -70.16; MS (ESI) (m/z): 413.3 (M+H)+.
실시예 14
Figure pct00018
(E)-26-플루오로-3,6-디아자-1(4,2)-모르폴리나-5(4,2)-피리미디나-2(4,3)-피리디나시클로운데카판-10-엔-4-온. 50 mL의 3구 플라스크에 들은 N-(6-플루오로-4-(2-비닐모르폴리노)피리딘-3-일)-2-(펜트-4-엔-1-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드 (46 mg, 0.112 mmol), ClCH2CH2Cl (20 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 7분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (32.7 mg, 0.045 mmol)를 첨가하고, 생성된 녹색빛 용액을 추가로 4분 동안 탈기시켰다. 이어서, 이것을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC는 더 극성인 스팟으로의 우수한 전환을 나타내었다 (아마도 미량의 SM 존재). 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 80% EtOAc/헥산으로의 FCC에 의한 정제에 적용하여 목적 생성물 (19.8 mg, 46%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR은 0.27/0.73 시스/트랜스 이성질체의 비를 나타내었다 (어느 것이 더 많은지는 불명확하였음): 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.83 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.03 (dddd, J = 15.7, 6.7, 5.0, 1.5 Hz, 1H), 5.92 (ddt, J = 15.7, 4.3, 1.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 4H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.86 (tdd, J = 13.0, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 1.68 (dtd, J = 13.3, 6.5, 3.3 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -70.90; MS (ESI) (m/z): 385.3 (M+H)+.
실시예 15
Figure pct00019
26-플루오로-3,6-디아자-1(4,2)-모르폴리나-5(4,2)-피리미디나-2(4,3)-피리디나시클로운데카판-4-온. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (1 mL) 중 실시예 14 (7.3 mg, 0.019 mmol) 및 Pd/C (4.04 mg, 3.80 μmol)를 채워 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 1 atm 수소 하에 22시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (6.3 mg, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.40 (m, 5H), 3.33 (dt, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 1.67 - 1.46 (m, 6H), 1.35 - 1.24 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -70.52; MS (ESI) (m/z): 387.3 (M+H)+.
Figure pct00020
중간체 16
N-(4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)-2-(펜트-4-엔-1-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드. 2 mL 바이알에 NMP (0.7 mL) 중 N-(4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드 (115.9 mg, 0.380 mmol) 및 펜트-4-엔-1-아민 (64.8 mg, 0.761 mmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.199 mL, 1.141 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일/고체로 농축시켰다. 최대 8% MeOH로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (118 mg, 88%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.19 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.84 (tdt, J = 16.9, 10.2, 7.1 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 5.03 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (dq, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.74 (p, J = 7.1 Hz, 2H).; MS (ESI) (m/z): 354.2 (M+H)+.
실시예 17
Figure pct00021
(E)-5-옥사-3,13-디아자-1(4,2)-피리미디나-4(3,4)-피리디나시클로트리데카판-8-엔-2-온. 50 mL의 3구 플라스크에 들은 N-(4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)-2-(펜트-4-엔-1-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드 (118 mg, 0.334 mmol), ClCH2CH2Cl (60 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 7분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (73.5 mg, 0.100 mmol)를 첨가하고, 생성된 녹색빛 용액을 추가로 4분 동안 탈기시켰다. 이어서, 이것을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC는 약간 더 극성인 스팟으로의 완전한 전환을 나타내었다. 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 10% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (25.1 mg, 23%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR로 이성질체를 구분하는 것이 어려웠음; MS (ESI) (m/z): 326.1 (M+H)+.
실시예 18
Figure pct00022
5-옥사-3,13-디아자-1(4,2)-피리미디나-4(3,4)-피리디나시클로트리데카판-2-온. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (1 mL) 중 실시예 17 (3.9 mg, 0.012 mmol) 및 Pd/C (6.38 mg, 5.99 μmol)를 채워 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 1 atm 수소 하에 17시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (2.5 mg, 51%)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
MS (ESI) (m/z): 328.2 (M+H)+.
Figure pct00023
중간체 19
1-알릴-4-(2-플루오로-5-니트로피리딘-4-일)피페라진. 250 mL 둥근 바닥 플라스크 바이알에 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2,4-디플루오로-5-니트로피리딘 (1.035 g, 6.47 mmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. -40℃로 냉각시킨 후, 1-알릴피페라진 (0.905 mL, 6.47 mmol)을 첨가하고, 이어서 Et3N (1.802 mL, 12.93 mmol)을 첨가하였다. 탁한 황갈색 혼합물을 -40℃ - -10℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (1/1 EtOAc/헥산)는 1개의 더 극성인 주요 황색 스팟을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 최대 80% EtOAc/헥산으로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.4347 g, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.97 - 5.77 (m, 1H), 5.31 - 5.16 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 4H), 3.09 (dt, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -62.07.
Figure pct00024
중간체 20
4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-아민. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 EtOH (30 ml) 중 1-알릴-4-(2-플루오로-5-니트로피리딘-4-일)피페라진 (1.4347 g, 5.39 mmol)을 채워 황색 용액을 수득하였다. 염화주석 (II) (5.11 g, 26.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질을 나타내지 않았다. 실온으로 냉각시켰다. 대부분의 EtOH를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH를 약 7-8로 조정하였다. 현탁액을 조심스럽게 (셀라이트의 플러그를 통해) 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 투명한 이중층 용액을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (0.718 g, 56%)을 황갈색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.91 (ddt, J = 16.8, 10.1, 6.5 Hz, 1H), 5.31 - 5.17 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.10 (qq, J = 4.4, 2.3 Hz, 6H), 2.72 - 2.55 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -78.05.
Figure pct00025
중간체 21
N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드. 100 mL 플라스크에 에틸 아세테이트 (3 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (209 mg, 1.315 mmol) 및 4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-아민 (310.8 mg, 1.315 mmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.689 mL, 3.95 mmol) 및 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (2.349 mL, 3.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 68시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물로의 전환을 나타내었다. 혼합물을 1N NaOH로 염기성화시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (413 mg, 83%)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.14 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.99 - 5.87 (m, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 2H), 3.18 (dt, J = 6.6, 1.3 Hz, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 4H), 2.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -68.81; MS (ESI) (m/z): 377.1 (M+H)+.
Figure pct00026
중간체 22
N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-(펜트-4-엔-1-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드. 15 mL 바이알에 NMP (1mL) 중 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드 (255 mg, 0.677 mmol) 및 펜트-4-엔-1-아민 (86 mg, 1.015 mmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.236 mL, 1.353 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일/고체로 농축시켰다. 최대 70% EtOAc/헥산으로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (274.8 mg, 95%)을 황갈색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.90 - 5.50 (m, 3H), 5.24 - 5.12 (m, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 3.55 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 6H), 2.64 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.76 (p, J = 7.2 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -69.99; MS (ESI) (m/z): 426.4 (M+H)+.
실시예 23
Figure pct00027
(E)-26-플루오로-3,6-디아자-5(4,2)-피리미디나-1(1,4)-피페라지나-2(4,3)-피리디나시클로도데카판-10-엔-4-온. 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 들은 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-(펜트-4-엔-1-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드 (240 mg, 0.564 mmol), ClCH2CH2Cl (100 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 5분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (83 mg, 0.113 mmol)를 첨가하고, 생성된 녹색빛 용액을 추가로 4분 동안 탈기시켰다. 이어서, 이것을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC는 더 극성인 스팟으로의 우수한 전환을 나타내었다. 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 8% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의한 정제에 적용하여 목적 생성물 (169 mg, 65%)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.82 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.74 (br, 1H), 5.62 (br, 1H), 5.31 (br, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 8H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.88 (p, J = 7.0 Hz, 2H); 19F NMR (470 MHz, 클로로포름-d) δ -70.02; 1H NMR에 의하면 오직 1종의 이성질체만이 존재하는 것으로 보인다 (잠정적으로 트랜스로 배정됨); MS (ESI) (m/z): 398.3 (M+H)+.
실시예 24
Figure pct00028
26-플루오로-3,6-디아자-5(4,2)-피리미디나-1(1,4)-피페라지나-2(4,3)-피리디나시클로도데카판-4-온. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (0.5 mL) 중 실시예 23 (9 mg, 0.023 mmol) 및 Pd/C (7.23 mg, 6.79 μmol)를 채웠다. 혼합물을 1 atm 수소 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응을 밤새 계속하였다. LCMS는 목적물뿐만 아니라 1개의 이중 결합의 과다환원물을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.9 mg, 9.8%)을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.59 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 18.7, 5.4 Hz, 8H), 2.95 (s, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 8H) (1개의 양성자를 놓침: NH).; MS (ESI) (m/z): 400.3 (M+H)+.
Figure pct00029
중간체 25
N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((2-히드록시펜트-4-엔-1-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드. 5 mL 바이알에 NMP (0.4 mL) 중 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드 (65.4 mg, 0.174 mmol) 및 1-아미노펜트-4-엔-2-올 히드로클로라이드 (47.8 mg, 0.347 mmol)를 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.091 mL, 0.521 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 우수한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일/고체로 농축시켰다. 최대 70% EtOAc/헥산으로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (36.4 mg, 48%)을 무색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.89 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.89 (dddd, J = 14.2, 13.0, 6.7, 2.5 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 4H), 3.98 (tdd, J = 7.8, 5.0, 3.3 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 13.8, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 6H), 2.85 (s, 1H), 2.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.34 (dtt, J = 14.0, 7.7, 1.2 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -69.82; MS (ESI) (m/z): 442.3 (M+H)+.
실시예 26
Figure pct00030
(E)-26-플루오로-8-히드록시-3,6-디아자-5(4,2)-피리미디나-1(1,4)-피페라지나-2(4,3)-피리디나시클로도데카판-10-엔-4-온. 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 들은 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((2-히드록시펜트-4-엔-1-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드 (35.1 mg, 0.080 mmol), ClCH2CH2Cl (15 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 5분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (17.50 mg, 0.024 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 이것을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. TLC는 더 극성인 주요 스팟을 나타내었다. 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 10% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의한 정제에 적용하여 목적 생성물 (16.4 mg, 50%)을 암색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.59 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.86 - 5.74 (m, 1H), 5.64 (ddd, J = 14.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.80 (ddd, J = 12.5, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.25 (m, 3H), 3.04 - 2.69 (m, 7H), 2.67 - 2.22 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -70.06; MS (ESI) (m/z): 414.3 (M+H)+.
Figure pct00031
중간체 27
N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((2-히드록시헥스-5-엔-1-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드. 5 mL 바이알에 NMP (0.3 mL) 중 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드 (53.4 mg, 0.142 mmol) 및 1-아미노헥스-5-엔-2-올 히드로클로라이드 (43.0 mg, 0.283 mmol)를 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.074 mL, 0.425 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. LCMS는 대략 절반의 전환을 나타내었으며 (모 이온 피크에 의해: SM 및 생성물이 중첩됨), 이는 TLC (10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 확인되었다. 더 많은 시약 (2 당량/3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. LCMS는 더 우수한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 최대 70% EtOAc/헥산으로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (14 mg, 22%)을 황갈색 오일로서 수득하였다. 이것을 직접 후속 반응에 사용하였다.
MS (ESI) (m/z): 456.3 (M+H)+.
실시예 28 및 29
Figure pct00032
(E)-26-플루오로-8-히드록시-3,6-디아자-5(4,2)-피리미디나-1(1,4)-피페라지나-2(4,3)-피리디나시클로트리데카판-11-엔-4-온 (28) 및 (Z)-26-플루오로-8-히드록시-3,6-디아자-5(4,2)-피리미디나-1(1,4)-피페라지나-2(4,3)-피리디나시클로트리데카판-11-엔-4-온 (29). 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 들은 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((2-히드록시헥스-5-엔-1-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드 (14 mg, 0.031 mmol), ClCH2CH2Cl (6 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 5분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (6.77 mg, 9.22 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 이것을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. TLC는 2개의 더 극성인 분리가능한 스팟으로의 우수한 전환을 나타내었다. 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 10% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의한 정제에 적용하여 2개의 분리가능한 목적 생성물, 28 (1.7 mg, 13%) 및 29 (2.9 mg, 22%)를 암색 오일/고체로서 수득하였다 (시스/트랜스 배정은 임의적임).
28: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.04 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.84 - 5.68 (m, 1H), 5.61 - 5.42 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.24 - 2.27 (m, 13H), 1.79 (t, J = 13.3 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -69.56; MS (ESI) (m/z): 428.3 (M+H)+.
29: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.67 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 5H), 2.80 (s, 5H), 2.37 - 2.11 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -69.56; MS (ESI) (m/z): 428.3 (M+H)+.
실시예 30
Figure pct00033
(E)-26,8-디플루오로-3,6-디아자-5(4,2)-피리미디나-1(1,4)-피페라지나-2(4,3)-피리디나시클로도데카판-10-엔-4-온. 2 mL 바이알에 CH2Cl2 (0.2 mL) 중 실시예 26 (4.0 mg, 9.67 μmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. DAST (3.83 μl, 0.029 mmol) (1 방울)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 존재한다는 것을 나타내었다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 1 방울 1N NaOH로 켄칭하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.3 mg, 32%)을 수득하였다:
MS (ESI) (m/z): 416.3 (M+H)+.
Figure pct00034
중간체 31
N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((2,2-디메틸펜트-4-엔-1-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드. 5 mL 바이알에 NMP (0.2 mL) 중 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드 (24.2 mg, 0.064 mmol) (마지막 배치) 및 2,2-디메틸펜트-4-엔-1-아민 (14.54 mg, 0.128 mmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.022 mL, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 1/3 전환을 나타내었다. 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 우수한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일/고체로 농축시켰다. 최대 8% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (29 mg, 100%)을 황갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR은 NMP의 존재를 나타내었다. 물질을 그대로 사용하였다.
19F NMR (470 MHz, 클로로포름-d) δ -69.96; MS (ESI) (m/z): 454.3 (M+H)+.
실시예 32
Figure pct00035
(E)-26-플루오로-8,8-디메틸-3,6-디아자-5(4,2)-피리미디나-1(1,4)-피페라지나-2(4,3)-피리디나시클로도데카판-10-엔-4-온. 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 들은 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((2,2-디메틸펜트-4-엔-1-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드 (29 mg, 0.064 mmol), ClCH2CH2Cl (15 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 5분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (14.07 mg, 0.019 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 이것을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH)는 약간 더 극성인 스팟으로의 완전한 전환을 나타내었다. 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 8% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의한 정제에 적용하여 목적 생성물 (9.3 mg, 34%, 2 단계에 걸침)을 암색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.99 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.79 (br, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 4H), 2.98 (m, 8H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 1.13 (s, 6H); MS (ESI) (m/z): 426.3 (M+H)+.
Figure pct00036
1-(1-아미노시클로프로필)부트-3-엔-1-올 히드로클로라이드. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 tert-부틸 (1-포르밀시클로프로필)카르바메이트 (468 mg, 2.53 mmol)를 채워 무색 용액을 수득하였다. 알릴마그네슘 브로마이드 (5.05 mL, 5.05 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일 (580 mg, 100%)로 농축시켰다. 조 1H NMR은 목적 생성물을 나타내었다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.89 (ddt, J = 17.2, 10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.21 - 4.99 (m, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.04 - 0.70 (m, 4H).
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (1-(1-히드록시부트-3-엔-1-일)시클로프로필)카르바메이트 (0.575 g, 2.53 mmol)를 채웠다. HCl (3.80 ml, 15.18 mmol) (디옥산 중 4.0 M)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 스트리핑하고, 잔류물을 추가로 고진공 하에 건조시켜 암색 오일 (매우 흡습성)을 수득하였다. 잔류물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00037
중간체 33
N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((1-(1-히드록시부트-3-엔-1-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드. 5 mL 바이알에 NMP (0.4 mL) 중 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.133 mmol) 및 1-(1-아미노시클로프로필)부트-3-엔-1-올 히드로클로라이드 (52.1 mg, 0.318 mmol)를 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.093 mL, 0.531 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 우수한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일/고체로 농축시켰다. 최대 70% EtOAc/헥산으로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (25 mg, 40%)을 무색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.84 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.00 - 5.85 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.44 - 5.03 (m, 5H), 3.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 6H), 2.71 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 1.03 - 0.86 (m, 3H); 19F NMR (470 MHz, 클로로포름-d) δ -69.54; MS (ESI) (m/z): 466.4 (M-H)+.
실시예 34
Figure pct00038
(E)-6'-플루오로-8'-히드록시스피로[시클로프로판-1,7'-3,6-디아자-5(4,2)-피리미디나-1(1,4)-피페라지나-2(4,3)-피리디나시클로도데카파넨]-10'-엔-4'-온. 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 들은 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((1-(1-히드록시부트-3-엔-1-일)시클로프로필)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드 (25 mg, 0.053 mmol), ClCH2CH2Cl (15 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 5분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (11.77 mg, 0.016 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 이것을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH)는 약간 더 극성인 스팟으로의 우수한 전환을 나타내었다. 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 8% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의한 정제에 적용하여 목적 생성물 (12.7 mg, 54%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: 1H 및 19F NMR 둘 다는 3/1의 비를 갖는 이성질체의 혼합물을 나타내었다 (HPLC 분석에 의해 확인됨); MS (ESI) (m/z): 440.2 (M+H)+.
Figure pct00039
(2S)-2-아미노헥스-5-엔-3-올 히드로클로라이드. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (446 mg, 2.57 mmol)를 채워 무색 용액을 수득하였다. 알릴마그네슘 브로마이드 (5.15 mL, 5.15 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일 (560 mg, 100%)로 농축시켰다. 조 1H NMR은 목적 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 나타내었다.
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 ((2S)-3-히드록시헥스-5-엔-2-일)카르바메이트 (0.553 g, 2.57 mmol)를 채웠다. HCl (3.86 ml, 15.42 mmol) (디옥산 중 4.0 M)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 스트리핑하고, 잔류물을 추가로 고진공 하에 건조시켜 암색 고체 (매우 흡습성)를 수득하였다. 잔류물을 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00040
중간체 35
N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-(((2S)-3-히드록시헥스-5-엔-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드. 5 mL 바이알에 NMP (0.4 mL) 중 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드 (55 mg, 0.146 mmol) 및 (2S)-2-아미노헥스-5-엔-3-올 히드로클로라이드 (44.3 mg, 0.292 mmol)를 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.076 mL, 0.438 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 우수한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일/고체로 농축시켰다. 최대 8%로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (39 mg, 59%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR은 2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 나타내었다. MS (ESI) (m/z): 456.3 (M+H)+.
실시예 36 및 37
Figure pct00041
(7S,8R,E)-26-플루오로-8-히드록시-7-메틸-3,6-디아자-5(4,2)-피리미디나-1(1,4)-피페라지나-2(4,3)-피리디나시클로도데카판-10-엔-4-온 (36) 및 (7S,8S,E)-26-플루오로-8-히드록시-7-메틸-3,6-디아자-5(4,2)-피리미디나-1(1,4)-피페라지나-2(4,3)-피리디나시클로도데카판-10-엔-4-온 (37). 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 들은 중간체 35 (39 mg, 0.086 mmol), ClCH2CH2Cl (18 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 5분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (18.85 mg, 0.026 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 이것을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH)는 2개의 더 극성인 스팟으로의 우수한 전환을 나타내었다. 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 8% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의한 정제에 적용하여 목적 생성물 36 (9.5 mg, 26%) 및 37 (10.5 mg, 29%)을 황갈색 오일로서 수득하였다 (알콜 배위는 잠정적으로 배정됨):
36: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.49 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.99 - 2.58 (m, 8H), 1.67 (s, 2H), 1.28 (d, J = 3.0 Hz, 3H); 19F NMR (470 MHz, 클로로포름-d) δ -70.13; MS (ESI) (m/z): 428.2 (M+H)+.
37: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.71 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.89 - 5.65 (m, 3H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 3H), 2.95 - 2.62 (m, 7H), 1.71 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 19F NMR (470 MHz, 클로로포름-d) δ -69.87; MS (ESI) (m/z): 428.2 (M+H)+.
Figure pct00042
1-아미노-2-메틸펜트-4-엔-2-올 히드로클로라이드. Ref. Mai, D.N.; Rosen, B.R.; Wolfe, J.P. Org. Lett. 2011, 13, 2932-2935. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 에테르 (8 mL) 중 tert-부틸 (2-옥소프로필)카르바메이트 (451 mg, 2.60 mmol)를 채워 무색 용액을 수득하였다. 알릴마그네슘 브로마이드 (5.73 mL, 5.73 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일 (조 580 mg, 100%)로 농축시켰다. 조 1H NMR은 목적 생성물을 나타내었다:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 5.88 (ddt, J = 17.6, 10.3, 7.5 Hz, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.26 (ddt, J = 7.4, 2.3, 1.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (s, 3H).
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (2-히드록시-2-메틸펜트-4-엔-1-일)카르바메이트 (560 mg, 2.60 mmol)를 채웠다. HCl (3900 μl, 15.60 mmol) (디옥산 중 4.0 M)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 스트리핑하고, 잔류물을 추가로 고진공 하에 건조시켜 암색 오일 (조 390 mg, 99%, 매우 흡습성)을 수득하였다. 잔류물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00043
중간체 38
N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((2-히드록시-2-메틸펜트-4-엔-1-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드. 5 mL 바이알에 NMP (0.3 mL) 중 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.133 mmol) 및 1-아미노-2-메틸펜트-4-엔-2-올 히드로클로라이드 (40.2 mg, 0.265 mmol)를 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.070 mL, 0.398 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일/고체로 농축시켰다. 최대 8% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (43 mg, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.90 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.98 - 5.81 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 4H), 3.60 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 6H), 2.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.30 (s, 3H); 19F NMR (470 MHz, 클로로포름-d) δ -69.82; MS (ESI) (m/z): 456.3 (M+H)+.
실시예 39
Figure pct00044
(E)-26-플루오로-8-히드록시-8-메틸-3,6-디아자-5(4,2)-피리미디나-1(1,4)-피페라지나-2(4,3)-피리디나시클로도데카판-10-엔-4-온. 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 들은 중간체 39 (40.8 mg, 0.090 mmol), ClCH2CH2Cl (20 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 5분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (19.72 mg, 0.027 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 이것을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH)는 더 극성인 스팟으로의 부분 전환을 나타내었다. 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 8% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의한 정제에 적용하여 목적 생성물 (23.4 mg)을 황갈색 고체로서, 뿐만 아니라 회수된 출발 물질 (9 mg, 22%)을 수득하였다. 생성물의 TLC는 약간의 불순물을 나타내었다. 이것을 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (14.3 mg, 37%)을 99% 순도로 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.78 - 5.54 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 25.4 Hz, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 2.40 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H) (놓친 2H는 물 피크에 묻혔을 가능성이 있음);
MS (ESI) (m/z): 428.3 (M+H)+.
Figure pct00045
중간체 40
N-(4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)-2-((2-히드록시-2-메틸펜트-4-엔-1-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드. 2 mL 바이알에 NMP (0.3 mL) 중 N-(4-(부트-3-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드 (54.1 mg, 0.178 mmol) 및 1-아미노-2-메틸펜트-4-엔-2-올 히드로클로라이드 (53.8 mg, 0.355 mmol)를 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.093 mL, 0.533 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 우수한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일로 농축시켰다. 최대 8% MeOH으로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (26.1 mg, 38%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.14 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.94 (tdd, J = 17.5, 9.9, 5.9 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.33 - 5.11 (m, 4H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.69 (qt, J = 6.7, 1.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) (m/z): 384.2 (M+H)+.
실시예 41
Figure pct00046
(E)-11-히드록시-11-메틸-5-옥사-3,13-디아자-1(4,2)-피리미디나-4(3,4)-피리디나시클로트리데카판-8-엔-2-온. 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 들은 중간체 40 (25 mg, 0.065 mmol), ClCH2CH2Cl (15 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 5분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (14.35 mg, 0.020 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 이것을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH)는 더 극성인 스팟으로의 부분 전환을 나타내었다 (약간의 SM이 남아있음). 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 8% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의한 정제에 적용하여 목적 생성물 (9.1 mg, 39%)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR은 약 2/1의 비를 갖는 2종의 이성질체의 혼합물을 나타내었으며, 이는 분석용 HPLC에 의해 확인되었다; MS (ESI) (m/z): 356.2 (M+H)+.
실시예 42
Figure pct00047
11-히드록시-11-메틸-5-옥사-3,13-디아자-1(4,2)-피리미디나-4(3,4)-피리디나시클로트리데카판-2-온. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (1 mL) 중 실시예 41 (6.4 mg, 0.018 mmol) 및 Pd/C (5.75 mg, 5.40 μmol)를 채워 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 1 atm 수소 하에 17시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.4 mg, 22%)을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.32 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.52 (m, 7H), 1.27 (s, 3H).; MS (ESI) (m/z): 358.2 (M+H)+.
Figure pct00048
중간체 43
2-(((1-알릴시클로프로필)메틸)아미노)-N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드. 5 mL 바이알에 NMP (0.3 mL) 중 N-(4-(4-알릴피페라진-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.133 mmol) 및 (1-알릴시클로프로필)메탄아민 (29.5 mg, 0.265 mmol)을 채워 황갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기 (0.070 mL, 0.398 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물을 나타내었다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일/고체로 농축시켰다. 최대 8% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의해 정제하여 목적 생성물 (49 mg, 82%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.89 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.72 (m, 2H), 5.67 - 5.26 (m, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 9.7, 5.6 Hz, 6H), 2.34 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.15 (dt, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 0.59 - 0.44 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -69.96; MS (ESI) (m/z): 452.4 (M+H)+.
실시예 44
Figure pct00049
(Z)-6'-플루오로스피로[시클로프로판-1,8'-3,6-디아자-5(4,2)-피리미디나-1(1,4)-피페라지나-2(4,3)-피리디나시클로도데카파넨]-10'-엔-4'-온. 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 들은 중간체 43 (47 mg, 0.104 mmol), ClCH2CH2Cl (22 mL)의 용액을 N2의 유동에 의해 5분 동안 탈기시켰다. Zhan 1B 촉매 (22.91 mg, 0.031 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 이것을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH)는 더 극성인 스팟으로의 우수한 전환을 나타내었다. 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 최대 8% MeOH/CH2Cl2로의 FCC에 의한 정제에 적용하여 목적 생성물 (35 mg, 79%)을 흑색 오일 타르로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.15 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.45 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 0.68 - 0.52 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -69.63; MS (ESI) (m/z): 424.3 (M+H)+.
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 면에서 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 따라서 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변화가 그 안에 포괄되는 것으로 의도되는 것이 바람직하다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00050

    여기서:
    R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
    X는 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시 및 (C3-7)-스피로시클로알킬로부터 선택되는 0-4개의 치환기로 치환된 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
    Y는 O, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 O인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 피페라지닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가 모르폴리닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 (C5-7)-알킬렌인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 (C5-6)-알케닐렌인 화합물.
  7. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 장애, 정신 장애, 암, 대사 장애 및 염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법.
  9. 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상 및 혈관성 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 알츠하이머병의 치료 방법.
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