CN110198721B - 含有聚乙烯吡咯烷酮和二巯基丙磺酸钠的抗菌组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种用于处理伤口和/或用于外科手术的新颖聚合物基抗菌组合物,其在伤口表面上形成膜并具有抗菌、麻醉和抗毒作用。根据本申请的组合物包含重均分子量为1,000,000至3,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮、一种或多种抗菌剂、二巯基丙磺酸钠、二甲亚砜和一种或多种麻醉剂,优选为局部麻醉剂。此外,本申请涉及根据本申请的组合物在伤口处理中的用途,以及使用根据本申请的组合物处理伤口的方法,包括将根据本申请的组合物施用于伤口表面的步骤。
Description
技术领域
本申请涉及医学领域,尤其涉及伤口护理和伤口表面处理领域。具体地,本申请涉及用于伤口处理和/或用于外科手术的抗菌组合物,所述组合物具有抗菌、麻醉和抗毒性作用。此外,本申请涉及所述组合物用于处理伤口和/或在外科手术期间的用途,以及使用这些组合物处理伤口的方法。
背景技术
目前,在医疗实践中,各种组合物广泛用于伤口处理,所述组合物被设计用于加速愈合过程,防止微生物感染伤口并且物理地保护伤口表面避免受环境影响。
根据伤口的位置、其污染情形、损伤的性质和其他因素,现有技术公开了可用于伤口处理的各种类型的技术手段和组合物。
特别地,为了处理被微生物污染的伤口,广泛使用软膏和溶液形式的制剂,所述制剂基于合成聚合物和碘,具有足够广的范围的抗微生物活性。特别地,使用基于聚乙烯吡咯烷酮-碘复合物的制剂(参见美国专利No.2,739,922A),所述制剂的示例包括一些众所周知的产品,例如必达净(Betadine)和Wocadin。还已知包含1,3-二乙基苯并咪唑三碘化物、低分子量聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、二甲亚砜、聚环氧乙烷400和1500的“Stellanin-PEG 3%”软膏。该制剂的杀菌作用还由组合物中包含的活性碘引起(Blatun L.A.“伤口的局部医药处理”//Surgery,2011,no.4,pp.1-8,以俄语出版)。由于可能的过敏反应以及甲状腺功能亢进的情况,碘基组合物的使用受到限制。此外,现有技术组合物中使用的聚乙烯吡咯烷酮具有相对低的分子量。
在现有技术中,也已知昂贵的磺胺嘧啶银基软膏,所述软膏用于治疗烧伤(参见美国专利No.3,761,590 A)。磺胺嘧啶银基制剂的示例是德万灵(Dermazin)、磺胺嘧啶银(Silvadene)、Silvederma和Sulfargin。对其使用的禁忌症是对磺胺类药物以及严重的肝脏和肾脏疾病的超敏反应。
在现有技术中,已知乳膏Bepanthen-plus用于治疗浅表伤口,其是具有白色至黄色的均匀软质乳白色乳膏,具有弱的特征气味。乳膏Bepanthen-Plus包含dexapanthenol和氯己定作为活性成分,以及辅助物质:泛内酯、十六烷醇、硬脂醇、羊毛脂、软白石蜡、液体石蜡、聚乙二醇硬脂酸酯和纯净水。乳膏Bepanthen-plus不建议用于大的、深度和严重污染的伤口(医疗配方电子参考书“VIDAL”,2016;https://www.vidal.ru/drugs/bepanthen_plus__6796)。
此外,在现有技术中,已知多种薄膜敷料在其粘合剂层中包含抗微生物剂。含有碘和氯己定的薄膜广泛用于保护手术伤口周围的皮肤和中央和外周静脉导管周围的穿刺部位。
特别地,现有技术公开了一种抗菌的伤口愈合粘合剂,其包含抗菌性米拉米斯停(miramistin)、乙醇和BF-6聚合物(参见RU 2185155C2的摘要)。这种粘合剂具有抗菌和抗真菌作用,可增强伤口的再生过程,并保护干净的伤口免受感染。其使用领域仅限于轻微的表皮损伤(划痕,擦伤),即不能穿透真皮整个厚度的伤口。具有米拉米斯停的粘合剂不用于治疗软组织伤口。
现有技术还公开了组合海绵敷料,其结合了蛋白质和多醣在伤口处理中的积极作用:产生愈合环境(藻酸盐和壳聚醣)和形成用于新形成的肉芽组织(胶原蛋白)生长的基质。
例如,Algicol是源自国内的海绵绷带,分别包含25%至75%的交联胶原蛋白和75%至25%的(钙)藻酸盐。为了确保绷带的抗微生物特性,它可以包含0.5%至5%的呋喃烯啶钾(potassium furagin)。已经发现,络合物中胶原蛋白量的增加导致其稳定性和结构强度的增加。在绷带中包含抗菌剂(呋喃烯啶和紫草素)和麻醉剂(三甲卡因(Trimecaine))可以制备生物活性复合海绵绷带。Algicol在治疗感染和化脓性伤口方面得到了充分证明,刺激了肉芽形成和成熟过程,并提供了适度的抗菌效果。目前,Algicol不再生产。
Fibracol是一种冻干海绵,其包含交联胶原纤维,并添加10%的钙-海藻酸钠混合物,类似于美国专利No.4,614,794A中所述的那些。当施用于伤口时,膜快速变得湿润并易于建模,同时保持其结构特性。它需要辅助和压力绷带和保持层。Fibracol是Algicol的外来类似物(参见'Nazarenko GI,Sugurova I.Yu..,Glancev SP“Wound.Bandage.Patient。”,M.:Medicine,2002,pp.174-175',以俄语出版)。
在现有技术中,基于聚合物的软膏Oflomelid也是已知的(由OAO《Syntez》制造),用于局部施用(2013年6月26日的注册证书号LSR-007163/09)。Oflomelid具有抗菌、局部麻醉作用,并改善组织再生。该软膏包含利多卡因(lidocaine)的麻醉成分、氧氟沙星(ofloxacin)的抗微生物成分(氟喹诺酮类抗生素)和甲基尿嘧啶的伤口愈合成分,以及添加剂:聚乙二醇1500(聚环氧乙烷1500,低分子量聚乙二醇1500)、聚乙二醇400(聚环氧乙烷400,低分子量的聚乙二醇400)、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯(methylparahydroxybenzoate)(尼泊金或对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben))、对羟基苯甲酸丙酯(propyl parahydroxybenzoate)(尼泊唑或对羟基苯甲酸丙酯(propylparaben))。
通过引用全部并入本文的专利RU 2284824(C1)公开了一种用于外科手术的抗菌组合物,其是本申请的最接近的类似物。已知的组合物包含胶原蛋白水解物(50.0至80.0wt%)、海藻酸钠(1.0至10.0wt%)、甘油(1.0至3.0wt%)、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)(Catapol,0.5至1.0wt%)、2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物(Dioxidine)(0.5至2.0wt%)、Poviargol(0.5至2.0wt%)、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金,0.002wt%)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯,0.002wt%)和次氯酸钠水溶液(余量)。已经表明,该组合物对伤口的感染性并发症的致病因子(葡萄球菌、链球菌、革兰氏阴性菌、孢子形成和非孢子形成厌氧菌、念珠菌属真菌等)具有显著的抗微生物作用、抗发炎和伤口愈合特性。它提供无菌愈合条件,保护伤口免受外部机制、污染和感染影响。具有不同作用机理的抗菌剂的组合使用导致显著的抗微生物效果,并且生物聚合物浓度(即胶原蛋白和海藻酸钠)的比例确保了控制粘合剂的生物降解的能力,从而提供伤口愈合的加速。结果。已知组合物的重要缺点如下:
-由于其在伤口表面上的快速生物降解,基于胶原蛋白水解物的可生物降解的组合物在院前阶段可能是无效的;
-已知的组合物不显示用于抑制从受损组织和病原微生物代谢产物中出现的毒素的抗毒作用;
-已知的组合物不具有抑制微生物渗入软组织和进入血流的能力。
在现有技术中,已知在严重机械性损伤的情况下,神经疼痛冲击的负面影响、内毒素中毒和其他不可避免地增加了出血的病理效应的因素,因此总是使患者的病情与同等体积的“单纯”失血相比具有更严重的创伤性休克。随着向组织输送氧气的逐渐缺乏导致的创伤性休克的进一步加剧,能量产生转向无氧糖解途径,并且身体积聚酸性产物(乳酸等)和几种类型的有毒物质:有毒胺(组胺,血清素,前列腺素)、多肽(缓激肽,胰激肽)、酶(溶酶体胺)、组织代谢物(电解质,腺苷化合物,铁蛋白)。它们都能抑制血液循环、呼吸、促进抗菌屏障的破坏和使细胞发生不可逆转的变化。代谢性酸中毒发展,其在创伤性休克的晚期(刺激肾上腺髓质功能、电解质失衡、血管内液体体积增加)中起重要的致病作用。随着有毒物质自动催化充满身体会加剧微循环危机,破坏许多器官和系统的功能。在创伤性休克的最后阶段,由于缺氧、内毒素中毒、肝脏和其他器官功能受损、细胞结构发生不可逆转的死亡(“难治性”休克);患者的死亡变得不可避免(医学百科,www.dic.academic.ru)。
尽管现有技术中可获得关于用于伤口处理和/或外科手术期间的各种组合物的大量信息,但本领域仍然非常需要具有抗菌性、麻醉性和抗毒性的新组合物。
因此,本申请的一个目的是提供能够克服现有技术已知组合物的缺点的新颖抗菌组合物,特别是不可生物降解的、具有额外的抗毒性和麻醉性,并具有抑制微生物渗透进入软组织并进入血液的能力。
发明内容
为了解决上述技术问题,发明人开发了基于聚合物的新颖抗菌组合物,所述组合物用于处理伤口和/或在外科手术期间使用,能够在伤口表面上形成膜并具有抗菌、麻醉、抗发炎、伤口愈合和抗毒素作用,以及防止微生物从伤口渗透进入血液中的能力。
根据本申请的组合物包含重均分子量为1,000,000至3,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、一种或多种抗菌剂、二巯基丙磺酸钠(Unithiol)、二甲亚砜(dimethylsulfoxide)和一种或多种麻醉剂,优选为局部麻醉剂。
此外,本申请涉及旨在用于伤口处理的根据本申请的组合物。
此外,本申请涉及根据本申请的组合物作为伤口处理剂的用途。
本申请还涉及使用根据本申请的组合物处理伤口的方法,所述方法包括将根据本申请的组合物施用于伤口表面的步骤。
从以下描述和所附权利要求,本申请的其他方面对于本领域技术人员而言将是明显的。
发明人惊讶地发现,根据本申请的组合物在伤口表面上形成薄膜,所述薄膜提供抗菌、麻醉和抗毒性的有利组合,对引起感染性伤口并发症的各种致病原具有显著的抗微生物作用,并且能够防止微生物从伤口进入血液。
根据本申请的组合物对皮肤和组织具有良好的粘附性,并提供敷料在伤口周围皮肤表面上的额外固定。
特别地,根据本申请的组合物的有利性质是当它们施用于伤口表面时发挥显著的解毒作用的能力,这可以导致愈合过程的显著加速和患者的一般状况的改善。
附图说明
图1说明在皮下施用金黄色葡萄球菌毒素48小时后在对照实验期间获得的皮肤片段标本,用于进一步评估兔皮肤坏死模型中各种组合物的抗毒活性。通过苏木精和伊红进行染色,放大200倍。在该对照实验中,未使用抗菌组合物(对照4)。
图2说明了在皮下施用金黄色葡萄球菌毒素和根据RU 2284824的组合物的混合物(1:1混合)48小时后在对照实验期间获得的皮肤片段标本,用于评估兔皮肤坏死模型中的抗毒活性(对照1)。通过苏木精和伊红进行染色,放大400倍。
图3说明在皮下施用金黄色葡萄球菌毒素和基于分子量为2,000,000Da的PVP且不含二巯基丙磺酸钠的组合物的混合物(1:1混合)48小时后在对照实验中获得的皮肤片段标本,用于评估兔皮肤坏死模型中组合物的抗毒活性(对照2)。通过苏木精和伊红进行染色,放大200倍。
图4说明在皮下施用金黄色葡萄球菌毒素和“Oflomelid”软膏的混合物(1:1混合)48小时后在对照实验期间获得的皮肤片段标本,用于评估兔皮肤坏死模型中的抗毒活性(对照3)。通过苏木精和伊红进行染色,放大200倍。
图5说明在皮下施用金黄色葡萄球菌毒素和基于分子量为500,000Da的PVP的根据本申请的组合物的混合物(1:1混合)48小时后从实验中获得的皮肤片段标本,用于评估兔皮肤坏死模型中的抗毒活性(样本1)。通过苏木精和伊红进行染色,放大400倍。
图6说明在皮下施用金黄色葡萄球菌毒素和基于分子量为1,000,000Da的PVP的根据本申请的组合物的混合物(1:1混合)48小时后从实验中获得的皮肤片段标本,用于评估兔皮肤坏死模型中的抗毒活性(样本2)。通过苏木精和伊红进行染色,放大200倍。
图7说明在皮下施用金黄色葡萄球菌毒素和基于分子量为2,000,000Da的PVP的根据本申请的组合物的混合物(1:1混合)48小时后从实验中获得的皮肤片段标本,用于评估兔皮肤坏死模型中的抗毒活性(样本3)。通过苏木精和伊红进行染色,放大200倍。
具体实施方式
本申请中的术语“伤口”被理解为人体或动物体的任何部分的创伤,其破坏皮肤和/或粘膜完整性。优选地,在本申请中,“伤口”是指由物理冲击引起的损伤,然而,由其它破坏因素引起的损伤也包括在本申请的“伤口”的含义中。
本申请中的伤口包括意外伤口(家庭和工业伤害,事故和自然灾害造成的伤害等),以及故意造成的伤口(例如外科手术的伤口,由于打斗和/或第三方的非法行为造成的伤口等)。
伤口可归类为无菌的伤口和感染的伤口,无菌的伤口即发生在无菌情况下,并被感染。感染的伤口可以主要即由非无菌物体引起感染,并且在损伤发生后被感染(二次感染)。
本申请中的术语“聚乙烯吡咯烷酮”或“PVP”是指具有下式的聚合物。
PVP在本领域中广泛用作片剂制剂中的辅助粘合剂。在伤口处理领域,聚乙烯吡咯烷酮主要用于与碘的复合物,其具有直接的杀菌效果。为此目的,聚乙烯吡咯烷酮具有为10至60的费肯歇尔(Fickentscher)常数值(费肯歇尔К或К值是描述聚合物粘度的系数),其大致对应于重均分子量为约10,000至约400,000Da的值,通常用于现有技术中。出于本申请的目的,使用分子量为1,000,000至3,000,000Da的PVP。
当术语“分子量”是指聚合物质时,术语“分子量”是指本申请中的重均分子量Mw。但是,在某些情况下,该表达也可以对应于数均分子量Mn。
在本申请中,二巯基丙磺酸钠(Unithiol)是指2,3-双(硫烷基)丙烷-1-磺酸的钠盐(2,3-双(硫烷基)丙烷-1-磺酸也可称为Unithiol)。二巯基丙磺酸钠在现有技术中已知为能够通过其活性巯基与血液和组织中的砷化合物和重金属盐结合的螯合剂,从而使它们失活并促进它们从体内除去(“医学百科”,https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5313.htm,以俄语出版)。通过存在能够形成配位键的两个巯基(-SH)来确保二巯基丙磺酸钠的解毒和去毒作用,所述巯基可以与重金属形成相当稳定的复合物,因此具有解毒作用。使用二巯基丙磺酸钠作为砷化合物和重金属盐中毒的解毒剂,使得这些重金属在血液和组织中的结合以及恢复受影响的身体酶系统的功能。当使用二巯基丙磺酸钠治疗肝脏脑萎缩症(威尔森氏病)时,表现出相同的作用机制,在这种情况下,在脑的皮质下细胞核中存在铜交换和铜积聚的异常。与其类似物二巯基丙醇或2,3-双(硫烷基)丙-1-醇相比,二巯基丙磺酸钠的毒性较小,其在水中的良好溶解性使其更便于使用并提供其快速吸收。二巯基丙磺酸钠被列入重要和基本药物清单。其使用的主要适应症是砷、汞、金、铬、镉、钴、铜、锌、镍、铋、锑等有机和无机化合物的急性和慢性中毒;强心甙(cardiac glycoside)中毒、肝脏脑萎缩症(威尔森氏病)。它还用于结合乙醇不完全氧化的产物,乙醇不完全氧化的产物会引起宿醉。在急性中毒中使用二巯基丙磺酸钠不排除其他治疗措施(洗胃,吸入氧气,给予葡萄糖等)。此外,据报导,在一些其他中毒和疾病的情况下使用二巯基丙磺酸钠。有关于二巯基丙磺酸钠在糖尿病性多发性神经病中的有益作用的数据。也许这是因为患有糖尿病的患者血液中的巯基含量降低。
在本申请中,表现词“包含”和“包括”及其衍生词可互换使用,并且被理解为非限制性的,即允许存在/使用其他组分、阶段、条件等,以及明确列出的那些。相反,表现词“由...构成”、“由...组成”及其衍生词旨在表示在此之后列出的组件、阶段、条件等是详尽的。
在本申请中,当为任何值提供一系列可能值时,应理解该范围的上限和下限也包括在本申请的范围内。还应该理解,所提供的范围内的所有子范围也包括在本申请的范围内,就好像它们是明确公开的那样。在为任何值提供若干可能值范围的情况下,通过组合这些范围的不同端点而获得的所有范围也包括在本申请中,如同它们被明确公开一样。
在本文针对单个实施例公开了本申请的任何特征的情况下,相同的特征也可以用于本申请的所有其他实施例中,只要其不与本申请的精神和技术意义相矛盾。
除了说明书的实验部分之外,定义本申请中的任何数量和条件的所有数值都是近似值,并且应该在前面加上单词“约”来读取,即使不直接提到所述单词也是如此。相反,在说明书的实验部分中列举的所有数值尽可能精确地给出。然而,应该理解,任何实验发现的值由于其本质而包括某个误差。因此,应该在考虑所述实验误差的存在的情况下读取在说明书的实验部分中给出的所有数值,并且至少可以考虑可用有效数字和标准舍入技术的数量。
根据本申请的组合物包含分子量范围为1,000,000至3,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮、一种或多种抗菌剂、二巯基丙磺酸钠、二甲亚砜和一种或多种麻醉剂,优选为局部麻醉剂。
不希望受任何理论的束缚,发明人认为,当用作伤口处理组合物的基质时,分子量为1,000,000至3,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮在皮肤表面上形成薄膜、防止伤口污染、与形成的毒素结合并防止微生物从伤口表面渗透到组织和血管中。发明人惊讶地发现,当使用根据本申请的组合物时,聚乙烯吡咯烷酮的分子量对伤口愈合过程的速度和强度具有显著影响。在一个优选的实施方案中,根据本申请的组合物中聚乙烯吡咯烷酮的分子量为约2,000,000Da。
根据本申请的组合物中聚乙烯吡咯烷酮的量可以在很广的范围内变化,并且尤其取决于在伤口表面上产生的薄膜的所需机械性质,以及组合物中存在的其它组分的量。在一些实施方案中,基于组合物的总重量,根据本申请的组合物可包含约5wt%至约10wt%的PVP。在一些实施方案中,基于组合物的总重量,根据本申请的组合物中的PVP的量可以为约6至约9.5wt%、约7至约9wt%、约8至约9wt%,优选为约8.5至约9wt%。
根据本申请的组合物还包含二巯基丙磺酸钠(2,3-双(磺酰基)丙烷-1-磺酸钠)。不希望受任何理论束缚,发明人相信,当将根据本申请的组合物施用于伤口表面时,二巯基丙磺酸钠会结合微生物和组织毒素,从而在伤口中直接发挥解毒作用。这种效果非常令人惊讶,因为在现有技术中没有关于二巯基丙磺酸钠结合微生物和组织毒素的能力的报导。此外,当局部施用于伤口表面时,二巯基丙磺酸钠结合微生物和组织毒素的能力一无所知。在本申请中,发明人已经表明,使用要求保护的组合物处理伤口导致伤口愈合的过程显著加速。
根据本申请的组合物中的二巯基丙磺酸钠的量可以根据伤口的污染情况、损伤的性质、发炎过程的强度和其他因素而改变。本领域技术人员基于他/她自己的知识、现有技术和常规实验,将能够容易地确定在每种特定情况下应该使用的二巯基丙磺酸钠的量。在一些实施方案中,基于组合物的总重量,根据本申请的组合物可包含约0.1至约10wt%的二巯基丙磺酸钠。在一些实施方案中,基于组合物的总重量,根据本申请的组合物中的二巯基丙磺酸钠的量可以为约0.5至约9wt%、约1至约8wt%、约1至约7wt%、约2至约7wt%、约3至约6wt%,优选为约3至约5wt%或约4至约5wt%。
根据本申请的组合物还包含二甲亚砜。不希望受理论束缚,发明人认为,当在根据本申请的组合物中使用时,二甲亚砜有助于组合物的活性成分渗透到皮肤和软组织中,从而提供组合物的活性成分的增强功效。
根据本申请的组合物中二甲亚砜的量可在很广的范围内变化。本领域技术人员基于他/她自己的知识、现有技术和常规实验,将能够容易地确定在每种特定情况下使用的二甲亚砜的量。在一些实施方案中,基于组合物的总重量,根据本申请的组合物可包含约0.05至约5wt%的二甲亚砜。在一些实施方案中,基于组合物的总重量,根据本申请的组合物中二甲亚砜的量可以为约0.1至约4wt%、约0.2至约3wt%、约0.5至约2wt%、约0.7至约1.5wt%、约0.8至约1.3wt%,优选为约1wt%。
如上所述,根据本申请的组合物包含一种或多种抗菌剂。本领域普通技术人员熟知,从常识和现有技术中,可以在伤口处理组合物和伤口敷料中使用何种抗菌剂。特别是,抗菌剂的选择可能取决于可疑感染因子的类型。如果需要获得针对多种感染因子的广泛抗微生物活性,则优选在根据本申请的组合物中使用几种抗菌剂,所述抗菌剂具有不同的作用机理,因此产生显著的抗微生物作用,所述抗微生物作用针对已知引起伤口并发症的大多数主要感染因子(葡萄球菌、链球菌、革兰氏阴性细菌、孢子形成和非孢子形成厌氧菌、念珠菌属真菌等)。例如,以下抗菌剂是适用于本申请的示例性抗菌剂:羟基喹啉衍生物,例如2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物(Dioxidine)(羟甲基喹喔啉二氧化物);季铵化合物,如米拉米斯停和苯扎氯铵;银基抗菌剂,如poviargol(用低分子量聚乙烯吡咯烷酮稳定的银纳米团簇,http://sktb-technolog.ru/category/pharmaceutics/poviargolum;“ARGAKOL。伤口涂层使用的收集材料”/ed.Afinogenov GE,圣彼得堡,“Borey Art”出版社,2008年,第30页;另见RU 2088234 C1,均以俄语出版);双胍类,如氯己定、聚六亚甲基双胍衍生物;双酚类,如三氯生(Triclosan);对羟基苯甲酸酯,如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯;醇类,如甘油;氯化合物,如次氯酸钠;碘化合物,如聚维酮碘(碘与聚乙烯吡咯烷酮的络合物)及其类似物。
在根据本申请的组合物中使用的抗菌剂的量取决于抗菌剂类型、致病原的类型、伤口的性质和其他因素。本领域技术人员基于他/她自己的知识、现有技术和常规实验,可以容易地确定在每种特定情况下使用的抗菌剂的量。在一些实施方案中,基于组合物的总重量,根据本申请的组合物中的抗菌剂的量可以为约0.01至约20wt%。在一些实施方案中,基于组合物的总重量,根据本申请的组合物中的抗菌剂的量可以为约0.05至约15wt%、约0.1至约12wt%、约0.1至约10wt%、约0.15至约10wt%、约0.2至约9wt%、约0.3至约8wt%、约0.4至约7wt%、约0.5至约6wt%、约0.5至约5wt%、约0.6至约5wt%、约0.7至约4wt%、约0.8至约3wt%或1至约2wt%。
在一个优选的实施方案中,根据本申请的组合物包含2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物,其作为抗菌剂或多种抗菌剂中的一种。基于组合物的总重量,根据本申请的组合物中2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物的量可以为约0.1至约10wt%,例如约0.2至约7wt%,例如约0.5至约5wt%,例如约1至约4wt%,例如约1至约3wt%或约1.5至约2wt%。
在一个优选的实施方案中,根据本申请的组合物包含poviargol,其作为抗菌剂或多种抗菌剂中的一种。基于组合物的总重量,根据本申请的组合物中的poviargol的量可以为约0.1至约10wt%,例如约0.2至约7wt%,例如约0.5至约5wt%,例如约1至约4wt%,例如约1至约3wt%,或约1.5至约2wt%。
在一个优选的实施方案中,根据本申请的组合物包含苯扎氯铵,其作为抗菌剂或多种抗菌剂之一。基于组合物的总重量,根据本申请的组合物中苯扎氯铵的量可为约0.01至约2wt%,例如约0.02至约1wt%,例如约0.05至约0.7wt%,例如约0.05至约0.5wt%,例如约0.07至约0.5wt%,例如约0.1至约0.3wt%,优选为约0.15wt%。
在一个优选的实施方案中,根据本申请的组合物包含对羟基苯甲酸甲酯,其作为抗菌剂或多种抗菌剂之一。基于组合物的总重量,根据本申请的组合物中对羟基苯甲酸甲酯的量可为约0.001至约2wt%,例如约0.01至约1wt%,例如约0.05至约0.5wt%,例如约0.05至约0.2wt%,例如约0.07至约0.15wt%,优选约0.1wt%。
在一个优选的实施方案中,根据本申请的组合物包含对羟基苯甲酸丙酯,其作为抗菌剂或多种抗菌剂之一。基于组合物的总重量,根据本申请的组合物中对羟基苯甲酸丙酯的量可为约0.001至约2wt%,例如约0.005至约1wt%,例如约0.01至约1wt%,例如约0.01至约0.5wt%,例如约0.05%至约0.1%wt%。
在根据本申请的一个优选实施方案中,根据本申请的组合物包含以上述量取得的2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物、poviargol、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合作为抗菌剂。
根据本申请的组合物可另外包含一种或多种麻醉剂以降低疼痛综合征阈值并改善血管中的微循环。向根据本申请的组合物中添加麻醉剂可以预防创伤性休克的发作,随后在损伤区域中的循环障碍,其反过来可能导致由于受损组织所产生的毒素引起的进一步中毒以及受感染的人或动物的状况进一步恶化。本领域技术人员熟知可用于伤口处理组合物和敷料的麻醉剂。例如,利多卡因,三甲卡因(trimekain)、丁卡因(tetracaine)、奴佛卡因(novocaine)等可列为适用于根据本申请的组合物的麻醉剂的说明性实例。在一个实施方案中,适用于本申请组合物的优选麻醉剂是利多卡因。
根据麻醉剂类型、伤口的性质和污染情形、发炎强度和其他因素,根据本申请的组合物中的麻醉剂的量可在广范围内变化。本领域技术人员基于他/她自己的知识、现有技术和常规实验,可以容易地确定在每种特定情况下使用的麻醉剂的量。在一些实施方案中,基于组合物的总重量,根据本申请的组合物中的麻醉剂的量可以为约0.01至约10wt%。在一些实施方案中,基于组合物的总重量,根据本申请的组合物中的麻醉剂的量可以为约0.05至约8wt%、约0.1至约7wt%、约0.5至约6wt%、约0.5至约5wt%、约1至约5wt%、约1.5至约4wt%、或约2至约3wt%。
根据本申请的组合物还可包含选自那些本领域常规使用的的其他辅助组分。这些辅助组分可以是,例如,另外的药剂、润湿剂、表面活性剂、粘度调节剂、稳定剂、促进组织再生和生长的物质、细胞因子、维生素K、纤维蛋白原、凝血酶、因子VII、因子VIII、着色剂、调味剂等。
基于一般知识和现有技术,本领域技术人员可以确定这些辅助组分的合适量。例如,辅助组分可以以20wt%或更少的量存在于根据本申请的组合物中,例如10wt%或更少、5wt%或更少、2.5wt%或更少、2wt%或更少、1.5wt%或更少、1wt%或更少、0.5wt%或更少或甚至0.1wt%或更少。
此外,根据本申请的组合物可包含合适的载体。根据本申请的组合物中的载体选自在用于制备用于伤口处理的组合物和敷料的领域中常规使用的药学上可接受的载体。在一些实施方案中,根据本申请的组合物中的载体可以是水性载体,优选为水。基于实际可用性考量选择载体的量。特别地,浓度高于10%的PVP水溶液的粘度相当取决于温度。PVP水溶液的浓度越大,其粘度随温度升高而降低的速度越快(VolkerBühler,“用于制药工业的聚乙烯吡咯烷酮”,翻译自英文,由Alekseeva KV博士编辑,BASF,2001,第310页,以俄语出版)。这种效果可以在患有各种损伤和化脓性发炎疾病的患者身上预见,这些患者由于受伤而体温升高。同时,当使用低得多的浓度时,PVP溶液的粘度可能不足以成为水凝胶的基质。在这方面,为了制备根据本申请的组合物,优选使用浓度为约10wt%的PVP水溶液作为基质。
可以通过混合组合物的成分来制备根据本申请的组合物。在优选的实施方案中,根据本申请的组合物是无定形凝胶的形式。组分添加的顺序不受任何特定方式的限制,并且可以由技术人员基于实际可用性考量来选择。
可以将根据本申请制备的组合物施用于伤口表面。根据本申请,可以使用本领域常规使用的方法将组合物施加在一层或多层中。如果需要,本领域中用于此目的的常规方法可用于施用所述组合物,例如无菌擦拭物、注射器、药铲等。
在组合物的施用之前可以进行初步伤口处理,其旨在止血、清洁伤口、预防感染等。
此外,根据本申请的组合物可以在外科手术完成期间或之后施用于伤口,例如在缝合伤口之前或之后。
如果需要,可以使用本领域中为此目的使用的常规方法另外固定所施用的组合物,例如无菌纱布敷料等。
现在将使用特定示例性实施例说明本申请。这些实施例不是为了限制本申请的范围,仅仅是为了说明本申请的主要原理。实施例中公开的具体特征不应解释为通过这些具体特征限制本申请的范围。相反,本领域技术人员应该理解,实施例中说明的本申请的具体特征仅仅是要求保护的发明所基于的一般原理的几个优选且简单和清楚的实施方案,所述实施方案旨在帮助技术人员全面理解所附权利要求中限定的要求保护的发明的范围。
实施例1
PVP从商业来源获得。
为了制备根据本申请的基于分子量为1,000,000Da的PVP的组合物,使用由BASF(德国)制造的PVP水溶液Kollidon 90F。名为Kollidon 90 F的PVP是药学上为纯粹的、高流动性、具有不同大小颗粒、具有特定的气味的白色或黄白色粉末。Kollidon 90 F PVP的重均分子量为1,000,000-1,500,000Da(VolkerBühler,“聚乙烯吡咯烷酮用于制药工业”,翻译自英文,由Alekseeva KV博士编辑,BASF,2001,第310页,以俄语发表))。通过将10g PVP粉末溶解在100ml无菌蒸馏水中制备Kollidon 90 F PVP的水溶液。
为了获得基于分子量为500,000、2,000,000和3,000,000Da的PVP的组合物,使用由OOO Orgpolymersynthesis(圣彼得堡)生产的10%PVP水溶液。由OOOOrgpolymersynthesis提供的10%PVP水溶液是具有特定的微弱气味的无菌粘稠透明的浅色液体(http://www.orgpol.ru/)。由OOO Orgpolymersynthesis以水溶液形式生产的PVP的重均分子量为500,000-3,000,000Da。
制备抗菌组合物,其中分子量为500,000Da的聚乙烯吡咯烷酮(样本1)、分子量为1,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮(样本2)、分子量为2,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮(样本3)用作基质;制备根据RU 2284824的组合物(对照1)和基于分子量为2,000,000的聚乙烯吡咯烷酮的根据本申请的组合物(但其不含二巯基丙磺酸钠)(对照2)作为对比制剂。
所得组合物如表1-5所示。
表1.基于分子量为500,000Da的PVP的组合物,样本1。
成分 | 内容物,wt% |
分子量为500,000Da的PVP水溶液 | 87.7 |
二巯基丙磺酸钠 | 5.0 |
Poviargol | 2.0 |
2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物 | 2.0 |
利多卡因 | 2.0 |
二甲亚砜 | 1.0 |
100%苯扎氯铵 | 0.15 |
对羟基苯甲酸甲酯 | 0.1 |
对羟基苯甲酸丙酯 | 0.05 |
表2.基于分子量为1,000,000Da的PVP的根据本申请的组合物,样本2。
表3.基于分子量为2,000,000Da的PVP的根据本申请的组合物,样本3。
成分 | 内容物,wt% |
分子量为2,000,000Da的PVP水溶液 | 87.7 |
二巯基丙磺酸钠 | 5.0 |
Poviargol | 2.0 |
2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物 | 2.0 |
利多卡因 | 2.0 |
二甲亚砜 | 1.0 |
苯扎氯铵100% | 0.15 |
对羟基苯甲酸甲酯 | 0.1 |
对羟基苯甲酸丙酯 | 0.05 |
表4.根据RU 2284824的组合物,对照1。
成分 | 内容物,wt% |
胶原蛋白水解物“Belkozin”类型A(粉末,100%) | 50 |
海藻酸钠 | 4 |
100%苯扎氯铵 | 0.15 |
Poviargol | 2 |
2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物 | 2 |
甘油 | 2.5 |
对羟基苯甲酸甲酯 | 0.1 |
对羟基苯甲酸丙酯 | 0.05 |
次氯酸钠水溶液 | 补到100 |
表5.基于分子量为2,000,000Da的PVP的组合物(不含二巯基丙磺酸钠),对照2。
成分 | 内容物,wt% |
分子量为2,000,000Da的PVP水溶液 | 92.7 |
Poviargol | 2.0 |
2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物 | 2.0 |
利多卡因 | 2.0 |
二甲亚砜 | 1.0 |
苯扎氯铵100% | 0.15 |
对羟基苯甲酸甲酯 | 0.1 |
对羟基苯甲酸丙酯 | 0.05 |
通过简单混合表1-5中列出的成分制备组合物。所得组合物为无定形凝胶形式。该组合物的特征在于对皮肤和组织的良好粘附性,并确保敷料固定在伤口周围的皮肤表面上。
实施例2
进行实验以评估根据本申请的组合物对兔子的皮肤坏死模型的抗毒活性。在实验中,使用重3.0至3.5kg的金吉拉兔。
使用实施例1中获得的组合物(样本1-3,对照1和对照2)进行研究。另外的对照是用已知的基于聚合物的软膏“Oflomelid”(对照3)处理的一组动物,和一组未接受任何处理用组合物的动物(对照4)。
“Oflomelid”软膏从商业来源获得并“按原样”使用。
在对照4中,向动物(4只兔子)皮内注射0.1ml葡萄球菌毒素(离心并过滤金黄色葡萄球菌209P“牛津”每日的培养液后的上清液)用于皮肤坏死试验(“医药微生物学手册。普通和卫生微生物学。第一卷”,集体作者,由Labinskaya AS编辑,Volina EG,M.:BINOM出版社,2008,第465页,以俄语出版)。
在对照1、对照2、对照3和样本1-3(每组4只兔子)中,以0.2ml混合物对动物进行皮内注射(所述混合物是以葡萄球菌毒素(0.1ml)与相应的处理组合物(0.1ml)(组合物根据实施例1获得,或是采用从商业来源获得的“Oflomelide”)以1:1的比例混合)。
48小时后,将动物从实验中取出,并在受葡萄球菌毒素影响的区域进行皮肤的组织学检查。
在对照4(图1)中使用金黄色葡萄球菌测试菌株的毒素获得皮瓣样本,所述皮瓣样本覆盖有表现出弱着色性和棘层细胞的空泡化型态的显著营养不良变化的表皮。真皮呈现肿胀。在其深度中,存在由白细胞对坏死组织的密集浸润所呈现的大部位的发炎情况,其中大多数细胞核被隔离。其中,浆细胞和巨噬细胞(1)分散。该部位以一层年轻的水肿性肉芽组织划分,深度为单个白细胞(2)。
因此,所呈现的皮瓣产物的描述证明了存在急性化脓性坏死性发炎,其通过年轻肉芽和营养不良、水肿和坏死的迹象,由周围组织中模糊地界定。
在对照1(图2)中,使用金黄色葡萄球菌毒素和根据文献RU 2284824的组合物的混合物,取得皮肤碎片样本,其中存在坏死部位(1),存在具有致密白细胞浸润(2)的显著发炎部位。
在对照2(图3)中,使用金黄色葡萄球菌毒素和基于分子量为2,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮但不含二巯基丙磺酸钠的本申请组合物的混合物,取得皮肤片段标本,其中存在小的坏死部位(1)存在,所述部位局部化并且与具有少量白细胞浸润(2)的成熟纤维肉芽组织的生长区域接壤,。
在对照3(图4)中,使用金黄色葡萄球菌和“Oflomelid”软膏的混合物,取得皮肤片段标本,其中存在小的坏死部位(1),以及具有致密白细胞浸润(2)的显著发炎部位。
在实验1(图5)中,使用金黄色葡萄球菌毒素和样本1的混合物,制备皮肤片段标本,其中在皮肤深度存在具有致密白细胞浸润(1)的显著发炎部位。在邻近肌肉的边界上,具有显著白细胞浸润(2)的成熟纤维肉芽组织的少量生长区域位于此。
在实验2(图6)中,使用金黄色葡萄球菌毒素和样本2的混合物,制备皮肤片段标本,其中在真皮中存在具有致密白细胞浸润(1)的小发炎部位。在邻近肌肉的边界上,具有少量白细胞浸润(2)的成熟纤维肉芽组织的少量生长区域位于此。
在实验3(图7)中,使用金黄色葡萄球菌毒素和样本3的混合物,获得覆盖有正常表皮的皮肤片段标本。在真皮的厚度中存在小的血管周围淋巴细胞浸润(1)的病灶。在邻近肌肉的边界上,在深度中具有分散的小的巨噬细胞和浆细胞积累(2)的成熟纤维肉芽组织的生长部位位于此。
因此,对兔皮肤坏死模型的实验表明,对应于RU 2284824的现有技术组合物和基于分子量为500,000Da的聚乙烯吡咯烷酮的组合物的样本1没有表现出抗毒性作用。在组织学皮肤制备品中,存在坏死和显著发炎的部位。
基于聚合物的软膏“Oflomelid”也没有抗毒素作用。在相应的组织学皮肤标本上注意到存在坏死和显著发炎的部位。
基于分子量为2,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮且不含二巯基丙磺酸钠的组合物样本具有部分结合毒素并局部化发炎反应的能力,但在组织学皮肤标本上,存在一个具有少量淋巴细胞浸润的坏死部位。
基于分子量为1,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮且含二巯基丙磺酸钠的根据本申请的组合物的样本2显示出抗毒性作用,尽管在组织学皮肤标本上仍然注意到小的炎症焦点。
基于分子量为2,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮且含二巯基丙磺酸钠的根据本申请组合物的样本3具有显著的抗毒性作用。在组织学皮肤标本上,没有观察到坏死部位和小面积的发炎,生长的肉芽组织部分在该部分中占优势。
实施例3
进行实验以评估根据本申请的组合物在兔子的皮肤坏死模型中防止机会性微生物从伤口渗透到血液中的能力。在实验中,使用重3.0-3.5kg的金吉拉兔。
使用实施例1中取得的组合物(样本1-3,对照1和对照2)进行研究。另外的对照是一组未接受任何处理用组合物的动物(对照4)。
在对照4中,动物(4只兔子)皮下注射金黄色葡萄球菌209P牛津的每日培养液的悬浮液(剂量为1×109CFU/ml,在生理盐水中)(“医药微生物学手册,普通和卫生微生物学。第一卷”,集体作者,由Labinskaya AS编辑,Volina EG,M.:BINOM出版社,2008,第465页,以俄语出版)。
在对照1、对照2和样本1-3(每组4只兔子)中,动物皮下注射0.2ml的混合物,所述混合物是以金黄色葡萄球菌209P牛津的每日培养液(剂量为1×109CFU/ml)的悬浮液和相应的处理组合物混合(混合比例为1:1)(对照2,对照3,样本1,样本2,样本3)。
在培养液注射后6小时、24小时和48小时后,从所有实验动物的耳静脉收集血液,并进行血液培养液的微生物学分析以揭示测试菌株金黄色葡萄球菌的生长。在bioMerieux(法国)的微生物分析仪BacT/Alert上,以小瓶中进行需氧细菌培养。使用bioMerieux(法国)的细菌学分析仪Vitek2鉴定在小瓶中生长的金黄色葡萄球菌。
表6中提供了测试组合物局部化伤口感染的能力的评估结果。
表6.皮下施用测试组合物后对实验动物血液中金黄色葡萄球菌生长的影响。
从表6中的数据可以看出,皮下施用溶于生理盐水中的金黄色葡萄球菌的试验菌株和溶于对应于RU 2284824的组合物中的金黄色葡萄球菌的试验菌株后,在6、12和48小时后观察到血液中金黄色葡萄球菌的生长。
当将基于分子量为2,000,000且不含二巯基丙磺酸钠的组合物与试验菌株一起施用,或是将基于分子量为500,000且含二巯基丙磺酸钠的组合物与试验菌株一起施用,在6和24小时后观察到血液中葡萄球菌的生长,但是在48小时后未观察到试验菌株的生长。
当将基于分子量为1,000,000且含二巯基丙磺酸钠的组合物与试验菌株一起施用,在6小时后观察到血液中微生物的生长,但是在24和48小时后未观察到试验菌株的生长。
当将基于分子量为2,000,000且含二巯基丙磺酸钠的组合物与试验菌株一起施用,注意到在所有观察时间都没有测试培养物的生长。
将聚乙烯吡咯烷酮的分子量进一步增加至3,000,000并未改善根据本申请的组合物的结果。鉴于市场上分子量大于2,000,000至3,000,000Da的PVP的供应受到严格限制,尽管可能,但在根据本申请的组合物中使用具有较高分子量的PVP可能是困难的。
实施例4
进行实验以评估聚乙烯吡咯烷酮的分子量对根据本申请的组合物局部化伤口感染和防止微生物从伤口进入血液的能力的影响。在实验中,使用重3.0至3.5kg的金吉拉兔。每日的金黄色葡萄球菌209P牛津的培养物用作感染因子。用两种相似的组合物进行研究,其中使用分子量为500,000Da的聚乙烯吡咯烷酮(下文称为PVP-500)和分子量为2,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮(下文称为PVP-2000)作为组合物基质。
所有操作均在静脉内硫喷妥钠麻醉下进行。在第一个试验组(4只兔子)中,在无菌条件下,从纵向切面暴露胫骨的骨干,在皮质层中在1.0cm的距离处钻出2个直径为1.0mm的孔。将0.5ml葡萄球菌接种物填入孔,密度为2×108CFU/ml,然后向其中加入0.1ml的基于PVP-2000的根据本申请的组合物。然后,在手术后缝合软组织时,用注射器将PVP-2000组合物注射到骨周围的肌间隙中。
在第二个测试组(4只兔子)中,使用基于PVP-500的组合物以类似的方式进行研究。
每天采集一次血液以分析阳性反应血液培养物的存在。在手术后第7天,终止对动物进行实验,并将伤口中的微生物污染水平(CFU/cm2)与初始状态进行比较(“医药微生物学手册。普通和卫生微生物学。第一卷”,Labinskaya AS,Volina EG编辑,M.:BINOM出版社,2008,第1080页,以俄语出版;所述文献在引用的范围中通过引用并入本文。)
表7中提供了观察结果。
表7.评价聚乙烯吡咯烷酮的分子量对根据本申请的组合物防止微生物从伤口渗透到血液中和降低伤口中的微生物污染水平的能力的影响。
色葡萄球菌209P“牛物污染水平,CFU/cm2
注意:“+”-试验菌株的生长存在;“-”-没有试验菌株的生长。
基于分子量为500,000Da的聚乙烯吡咯烷酮的组合物在手术后的前3天内不能完全防止微生物从伤口渗透到血液中,但在前三天后,没有观察到微生物从伤口渗透到血液中。同时,根据实验结果,该组合物在手术后第7天表现出高达104CFU/cm2污染水平的抗微生物作用。
基于分子量为2,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮的组合物在整个观察期间防止微生物从伤口进入血液。同时,根据实验结果,该组合物在手术后第7天表现出高达103CFU/cm2的污染水平的抗微生物作用。
实施例5
进行实验以评价基于分子量为2,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮(来自实施例1的样本3)的本申请组合物的抗微生物活性,并将该活性与“Oflomelid”软膏的活性进行比较。通过扩散到琼脂中的标准方法对氧氟沙星敏感和氧氟沙星抗性微生物进行研究。通过测试微生物的生长抑制区(以mm为单位)评估结果。结果如表8所示。
表8.对于氧氟沙星敏感和氧氟沙星耐药性微生物,“OFlomelide”和根据本申请的组合物(样本3,分子量为2,000,000Da的PVP)的抗微生物活性的对比评价。
注意:*-OFlomelid对药物敏感细菌和耐药性细菌的抗微生物活性的差异显著(P<0.05);
**-根据本申请的组合物对药物敏感细菌和耐药性细菌的抗微生物活性的差异不显著(P>0.05);
***-OFlomelid和样本3之间的对药物敏感细菌和耐药性细菌的抗微生物活性的差异显著(P<0.05)
从表3中的数据可以看出,“Oflomelid”软膏对氧氟沙星敏感的参考菌株具有抗微生物活性,但针对低于标准敏感度水平的氧氟沙星耐药性微生物临床分离菌株的活性显著降低(根据EUCAST-2015年)。
针对氧氟沙星敏感和氧氟沙星耐药性的微生物临床菌株,基于分子量为2,000,000Da的PVP的本申请组合物的抗微生物活性显著高于“Oflomelide”。
用基于分子量为1,000,000Da的PVP和基于分子量为3,000,000Da的PVP的根据本申请的组合物样本进行类似的实验,其中获得与基于分子量为2,000,000Da的PVP的组合物相同的结果。
通常,进行的实验表明,根据本申请的抗菌组合物具有显著的抗菌和抗毒性作用,并且还能够防止微生物从伤口渗透到血液和组织中。根据本申请的组合物不同于基于胶原蛋白水解物的已知生物可降解组合物和基于合成聚合物的已知组合物,根据本申请的组合物更具优势。已经发现,使用根据本申请的组合物可以减少伤口中的微生物污染,加速愈合过程并防止微生物扩散到患者的组织和血液中。
Claims (15)
1.一种抗菌组合物,包含抗菌剂,其特征在于,所述组合物还包含基于所述组合物的总重量的5至10wt%的分子量为1,000,000至3,000,000Da的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、3至7wt%的二巯基丙磺酸钠、二甲亚砜和一种或多种麻醉剂,其中,2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物、poviargol、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合用作所述抗菌剂,
其中:
-基于所述组合物的总重量,2,3-喹喔啉二甲醇1,4-二氧化物的量为0.1至10wt%;
-基于所述组合物的总重量,poviargol的量为0.1至10wt%;
-基于所述组合物的总重量,苯扎氯铵的量为0.01至2wt%;
-基于所述组合物的总重量,对羟基苯甲酸甲酯的量为0.001至2wt%;和
-基于所述组合物的总重量,对羟基苯甲酸丙酯的量为0.001至2wt%。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中基于所述组合物的总重量,PVP的量为6至9.5wt%。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物,其中PVP的分子量为2,000,000Da。
4.根据权利要求1所述的组合物,其中基于所述组合物的总重量,二巯基丙磺酸钠的量为3至5wt%。
5.根据权利要求1所述的组合物,其中基于所述组合物的总重量,二甲亚砜的量为0.05至5wt%。
6.根据权利要求1所述的组合物,其中一种或多种麻醉剂是一种或多种局部麻醉剂。
7.根据权利要求6所述的组合物,其中所述一种或多种麻醉剂是利多卡因、三甲卡因、丁卡因、奴佛卡因或其组合。
8.根据权利要求1所述的组合物,基于所述组合物的总重量,其中所述一种或多种麻醉剂的量为0.01至10wt%。
9.根据权利要求1所述的组合物,还包含药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1所述的组合物,还包含选自下组的辅助组分:药剂、润湿剂、表面活性剂、粘度调节剂、稳定剂、促进组织再生和生长的物质、细胞因子、维生素K、纤维蛋白原、凝血酶、因子VII、因子VIII、着色剂和调味剂。
11.根据权利要求10所述的组合物,其中所述辅助组分存在于所述组合物中的组分为20wt%或更少。
12.根据权利要求1所述的组合物,其用于伤口处理。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物在制备用于伤口处理的药剂中的用途。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的抗菌组合物在制备用于伤口处理的药剂中的用途,其中包括将所述组合物施用于伤口表面。
15.根据权利要求14所述的抗菌组合物在制备用于伤口处理的药剂中的用途,其中使用无菌纱布敷料将所述组合物进一步固定在所述伤口表面上。
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