KR20190099338A - 폴리비닐피롤리돈 및 유니티올을 포함하는 방부제 조성물 및 조성물의 용도 - Google Patents

폴리비닐피롤리돈 및 유니티올을 포함하는 방부제 조성물 및 조성물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 상처 표면에 필름을 형성하고, 방부, 마취 및 항독성 효과를 갖는 상처를 치료하고/거나 외과 수술에 사용하기 위한 신규한 중합체-기반 방부제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 1,000,000 내지 3,000,000 Da 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈, 하나 이상의 방부제, 유니티올, 디메틸설폭사이드, 및 하나 이상의 마취제, 바람직하게는 국소 마취제를 포함한다. 또한, 본 발명은 상처 치료에서 본 발명에 따른 조성물의 용도, 및 본 발명에 따른 조성물을 상처 상처 표면에 적용하는 단계를 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 상처를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

폴리비닐피롤리돈 및 유니티올을 포함하는 방부제 조성물 및 조성물의 용도
발명의 분야
본 발명은 의학 분야, 특히 상처 치유 및 상처 표면의 치료 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상처를 치료하고/거나 외과 수술에 사용하기 위한 방부제 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 방부, 마취 및 항독성 효과를 갖는다. 또한, 본 발명은 상처 치료 및/또는 외과 수술 동안의 상기 조성물의 용도 및 이들 조성물을 사용하여 상처를 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
현재, 의료 관행에서, 다양한 조성물이 상처 치료에 널리 이용되며, 상기 조성물은 치유 과정을 촉진시키고, 미생물에 의한 상처의 감염을 예방하고, 상처 표면을 환경으로부터 물리적으로 보호하도록 고안된다.
상처의 위치, 이의 오염, 손상의 특성 및 다른 요인에 따라, 종래 기술은 상처 치료에 유용한 다양한 유형의 기술적 수단 및 조성물을 개시하고 있다.
특히, 미생물에 의해 오염된 상처를 치료하기 위해, 연고 및 용액 형태의 제형이 널리 사용되며, 상기 제형은 합성 중합체 및 아이오딘에 기반하고, 충분히 광범위한 스펙트럼의 항균 활성을 갖는다. 특히, 폴리비닐피롤리돈-아이오딘 복합체에 기반한 제형이 사용되며(미국 특허 2,739,922 A호 참조), 상기 제형의 예는 베타딘(Betadine) 및 워카딘(Wocadin)과 같은 몇몇 잘 알려진 제품을 포함한다. 1,3-디에틸벤즈이미다졸륨 트리아이오다이드, 저분자량 폴리비닐피롤리돈(PVP), 디메틸설폭사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 400 및 1500을 포함하는 "스텔라닌(Stellanin)-PEG 3%" 연고가 또한 알려져 있다. 이 제형의 살균 효과는 또한 조성물에 포함된 활성 아이오딘에 의해 초래된다(Blatun L.A. "Local medical treatment of wounds" // Surgery, 2011, no. 4, pp. 1-8, 러시아어로 공개됨). 아이오딘-기반 조성물의 사용은 있을 수 있는 알레르기 반응으로 인해, 뿐만 아니라 갑상선기능항진증의 경우에 제한된다. 또한, 종래 기술에 사용된 폴리비닐피롤리돈은 분자량이 비교적 낮았다.
종래 기술에서, 고가의 은 설파디아진 기반 연고가 또한 알려져 있고, 상기 연고는 화상 치료에 사용된다(미국 특허 3,761,590 A호 참조). 은 설파디아진에 기반한 제형의 예는 더마진(Dermazin), 실바덴(Silvadene), 실베더마(Silvederma) 및 설파진(Sulfargin)이다. 이들의 사용에 대한 투약금기는 설파닐아미드 약물에 대한 과민증, 및 중증 간 및 신장 장애이다.
종래 기술에서, 크림 비판텐-플러스(Bepanthen-plus)는 표재성 상처의 치료를 위한 것으로 알려져 있고, 이는 특징적인 약한 향이 있는 백색 내지 황색을 띠는 균질한 연질의 유백색 크림이다. 크림 비판텐-플러스는 활성 성분으로 덱사판테놀 및 클로르헥시딘, 및 보조 물질인 판토락톤, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 라놀린, 연질 백색 파라핀, 액체 파라핀, 마크로골 스테아레이트 및 정제수를 포함한다. 크림 비판텐-플러스는 크고, 깊으며, 심하게 오염된 상처의 병증에는 사용이 권고되지 않는다(Electronic reference book of medical formulations "VIDAL", 2016; https://www.vidal.ru/drugs/bepanthen_ plus__6796).
또한, 종래 기술에서, 접착제 층에 항균제를 포함하는 광범위한 필름 드레싱이 공지되어 있다. 아이오딘 및 클로르헥시딘을 포함하는 필름은 수술 상처 주위의 피부 보호 및 중심 및 말초 정맥 카테터 주위의 구멍 부위에서 널리 사용된다.
특히, 종래 기술은 방부제인 미라미스틴, 에틸 알콜 및 BF-6 중합체를 포함하는 방부제 상처 치유 접착제를 개시하고 있다(RU 2185155 C2호의 개요 참조). 이 접착제는 항박테리아 및 항진균 작용을 하며, 상처에서 재생 과정을 촉진하고, 깨끗한 상처를 감염으로부터 보호한다. 이의 사용 분야는 경미한 표피 손상(생채기, 찰과상), 즉, 진피의 전체 두께를 관통하지 않는 상처로 제한된다. 미라미스틴을 지닌 접착제는 연조직 상처의 치료에 사용되지 않는다.
종래 기술은 또한 치유를 위한 환경을 생성하고(알기네이트 및 키토산) 새로 형성된 육아 조직의 성장을 위한 기질을 형성하기 위해(콜라겐) 상처의 치료에서 단백질 및 다당류의 긍정적인 효과를 조합시킨 조합된 스폰지 드레싱을 기재하고 있다.
예를 들어, 알기콜(Algicol)은 25% 내지 75%의 가교된 콜라겐 및 75% 내지 25%의 (칼슘) 알기네이트를 각각 포함하는 원래 가정용 스폰지 붕대이다. 붕대의 항균 특성을 보장하기 위해, 이것은 0.5% 내지 5%의 포타슘 푸라긴을 포함할 수 있다. 복합체 내의 콜라겐 양의 증가가 이의 안정성 및 구조적 강도의 증가로 이어진다는 것이 밝혀졌다. 붕대에 방부제(푸라긴(furagin) 및 시코닌(shikonin)) 및 마취제(트리메카인)의 포함은 생물학적으로 활성인 복합 스폰지 붕대의 제조를 제공한다. 알기콜은 감염 및 화농성 상처의 치료에서 잘 입증되어 있고, 새살 형성 및 성숙 과정을 자극하고 적절한 방부 효과를 제공한다. 현재, 알기콜은 더 이상 생산되지 않는다.
피브라콜(Fibracol)은 미국 특허 4,614,794 A호에 기재된 것과 유사한 10%의 칼슘-소듐 알긴산 염의 혼합물을 첨가하여 가교된 콜라겐 섬유를 포함하는 동결건조된 스폰지이다. 상처에 적용하면, 필름은 이의 구조적 특성을 유지하면서 빠르게 습윤되고 용이하게 모델링된다. 이것은 이차적인 압력 붕대 및 유지 층을 필요로 한다. 피브라콜은 알기콜의 외국 유사품이다("Nazarenko G.I., Sugurova I.Yu.., Glancev S.P. "Wound. Bandage. Patient.", M.: Medicine, 2002, pp. 174-175' 참조, 러시아어로 공개됨).
종래 기술에서, 국소 적용을 위해 의도된 중합체-기반 연고인 오플로멜리드(Oflomelid)가 또한 알려져 있다(OAO ≪Syntez≫에 의해 제조됨)(Registration Certificate No. LSR-007163/09 of June 26, 2013). 오플로멜리드는 항박테리아, 국소 마취 효과를 갖고 조직 재생을 개선시킨다. 상기 연고는 리도카인의 마취 성분, 오플록사신의 항균 성분(플루오로퀴놀론 유형 항생제) 및 메틸우라실의 상처 치유 성분, 및 첨가제인 매크로골(macrogol) 1500(폴리에틸렌 옥사이드 1500, 저분자량 1500을 갖는 폴리에틸렌 글리콜), 매크로골 400(폴리에틸렌 옥사이드 400, 저분자량 400을 갖는 폴리에틸렌 글리콜), 프로필렌 글리콜, 메틸 파라하이드록시벤조에이트(니파긴(Nipagin) 또는 메틸파라벤), 프로필 파라하이드록시벤조에이트(니파졸(Nipazol) 또는 프로필파라벤)을 포함한다.
본원에 전문이 참조로서 포함된 특허 RU 2284824(C1)호는 청구된 발명에 가장 근접한 유사체인 수술에 사용하기 위한 방부제 조성물을 기재하고 있다. 공지된 조성물은 콜라겐 가수분해물(50.0 내지 80.0 중량%), 소듐 알기네이트(1.0 내지 10.0 중량%), 글리세롤(1.0 내지 3.0 중량%), 벤즈알코늄 클로라이드(카타폴(Catapol), 0.5 내지 1.0 중량%), 디옥시딘(0.5 내지 2.0 중량%), 포비아르골(Poviargol)(0.5 내지 2.0 중량%), 메틸파라벤(니파긴, 0.002 중량%), 프로필파라벤(니파졸, 0.002 중량%) 및 소듐 하이포클로라이트의 수용액(나머지)를 포함한다. 이 조성물은 상처의 감염성 합병증의 원인균(스태필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 그램-음성 박테리아, 포자-형성 및 포자-비형성 혐기균, 캔디다 펀지(Candida fungi) 등)에 대해 현저한 항균 효과, 항염증 및 상처-치유 특성을 갖는다. 이것은 무균 치유 조건을 제공하고, 상처를 외부의 기계적인 영향, 오염 및 감염으로부터 보호한다. 상이한 작용 메커니즘을 갖는 방부제의 조합된 사용은 현저한 항균 효과로 이어지고, 생물중합체(즉, 콜라겐 및 소듐 알기네이트) 농도의 비율은 접착제의 생물분해를 조절하는 능력을 보장하여, 결과적으로 상처 치유의 촉진을 제공한다. 공지된 조성물의 중요한 단점은 다음과 같다:
- 콜라겐 가수 분해물에 기반한 생물분해성 조성물은 상처 표면에서의 신속한 생물분해로 인해 병원-이전 단계에서 효과가 없을 수 있다.
- 공지된 조성물은 손상된 조직 및 병원성 미생물 대사의 생성물 둘 모두로부터 방출되는 독소를 억제하기 위한 항독성 작용을 나타내지 않는다;
- 공지된 조성물은 미생물이 연조직 및 혈류로 침투하는 것을 억제하는 능력을 보유하지 않는다.
종래 기술에서, 심한 기계적 손상의 경우에, 신경통 충격, 내독소증 및 다른 요인의 부정적 영향은 필연적으로 출혈의 병리학적 효과를 증가시켜, 동일한 부피의 "순수한" 혈액 손실과 비교하여 외상성 쇼크를 가진 환자의 상태를 항상 더 위중하게 만드는 것으로 알려져 있다. 조직으로의 산소 전달의 부족이 증가함에 따라 외상성 쇼크의 추가 악화와 함께, 에너지 생산은 혐기성 당분해 경로로 전환되고, 신체는 산성 생성물(락트산 등) 및 여러 유형의 독성 물질: 독성 아민(히스타민, 세로토닌, 프로스타글란딘), 폴리펩티드(브라디키닌, 칼리딘), 효소(리소솜 아민), 조직 대사산물(전해질, 아데닐 화합물, 페리틴)을 축적한다. 이들은 모두 혈액 순환, 호흡을 억제하고, 항균 장벽의 파괴 및 세포의 비가역적인 변화가 발생하는 원인이다. 외상성 쇼크의 말기에 중요한 병인론적 역할을 담당하는 대사 산증이 발생한다(부신 속질 기능의 자극, 전해질 불균형, 증가된 혈관내 유체 부피). 독성 물질에 의한 신체의 자가촉매 홍수(autocatalytic flooding)는 미세순환의 위기를 악화시키고, 다수의 기관 및 시스템의 기능을 방해한다. 외상성 쇼크의 최종 단계에서, 산소 결핍, 내독소증, 간 및 다른 기관 기능의 손상으로 인해, 세포 구조의 비가역적인 소멸("무반응" 쇼크)가 발생한다; 환자의 사망은 피할 수 없게 된다(Medical Encyclopedia, www.dic.academic.ru).
상처 치료를 위해 및/또는 외과 수술 동안 사용되는 다양한 조성물에 대한 종래 기술에서 이용 가능한 많은 양의 정보에도 불구하고, 당 분야에서 방부, 마취 및 항독성을 갖는 새로운 조성물에 대한 상당한 요구가 여전히 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술에서 공지된 조성물의 단점을 극복할 수 있고, 특히 비-생물분해성이며, 추가적인 항독성 및 마취 특성을 나타내고, 연조직 및 혈류로의 미생물의 침투를 억제하는 능력을 갖는 신규한 방부제 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
상기 기술적 문제점을 해결하기 위해, 본 발명자들은 중합체에 기초한 신규한 방부제 조성물을 개발하였고, 상기 조성물은 상처를 치료하고/거나 외과 수술 동안의 사용을 위해 의도되고, 상처 표면 상에 필름을 형성하고, 방부, 마취, 항염증, 상처-치유, 및 항독성 효과 뿐만 아니라 혈액에서 상처로부터의 미생물의 침투를 방지하는 능력을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 1,000,000 내지 3,000,000 Da 범위의 중량-평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈, 하나 이상의 방부제, 유니티올, 디메틸설폭사이드, 및 하나 이상의 마취제, 바람직하게는 국소 마취제를 포함한다.
또한, 본 발명은 상처 치료에 사용하기 위해 의도된 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상처 치료를 위한 제제로서의 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 상처를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물을 상처 표면에 적용시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 하기 설명 및 첨부된 청구항으로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 조성물이 상처 표면 상에 필름을 형성하고, 상기 필름은 방부, 마취 및 항독성의 유리한 조합을 제공하고, 감염성 상처 합병증을 일으키는 다양한 병원체에 대하여 현저한 항균 효과를 가지며, 상처로부터 혈액 내로의 미생물의 진입을 방지할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 조성물은 피부 및 조직에 대한 양호한 접착력을 지니고, 상처 주위의 피부 표면에 드레싱의 추가적인 고정을 제공한다.
특히, 본 발명에 따른 조성물의 유리한 특성은 상처 표면에 적용될 때 상당한 해독 효과를 발휘하는 능력이며, 이는 치유 과정의 유의한 촉진 및 환자의 일반적인 상태의 개선으로 이어질 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 토끼의 피부괴사 모델에서 다양한 조성물의 항독성 활성을 추가로 평가하기 위해 s. 아우레우스(S. aureus) 독소를 피내 투여한 지 48시간 후 대조 실험 동안 수득된 피부 단편의 표본을 예시한다. 염색은 헤마톡실린 및 에오신에 의해 수행되었고, 배율은 200배였다. 이 대조 실험에서, 방부제 조성물은 사용되지 않았다(대조군 4).
도 2는 S. 아우레우스 독소 및 RU 2284824에 따른 조성물의 1:1 혼합물을 피내 투여한 지 48시간 후 토끼의 피부괴사 모델에서 항독성 활성을 평가하기 위한 대조 실험으로부터 얻은 피부 단편의 표본을 예시한다(대조군 1). 염색은 헤마톡실린 및 에오신에 의해 수행되었고, 배율은 400배였다.
도 3은 S. 아우레우스 독소, 및 유니티올 없이 분자량이 2,000,000 Da인 PVP에 기반한 조성물의 1:1 혼합물을 피내 투여한 지 48시간 후 토끼의 피부괴사 모델에서 조성물의 항독성 활성을 평가하기 위한 대조 실험으로부터 얻은 피부 단편의 표본을 예시한다(대조군 2). 염색은 헤마톡실린 및 에오신에 의해 수행되었고, 배율은 200배였다.
도 4는 S. 아우레우스 독소 및 "오플로멜리드" 연고의 1:1 혼합물을 피내 투여한 지 48시간 후 토끼의 피부괴사 모델에서 항독성 활성을 평가하기 위해 대조 실험 동안 얻은 피부 단편의 표본을 예시한다(대조군 3). 염색은 헤마톡실린 및 에오신에 의해 수행되었고, 배율은 200배였다.
도 5는 S. 아우레우스 독소, 및 분자량이 500,000 Da인 PVP에 기반한 본 발명에 따른 조성물의 1:1 혼합물을 피내 투여한 지 48시간 후 토끼의 피부괴사 모델에서 항독성 활성을 평가하기 위한 실험으로부터 얻은 피부 단편의 표본을 예시한다(샘플 1). 염색은 헤마톡실린 및 에오신에 의해 수행되었고, 배율은 400배였다.
도 6은 S. 아우레우스 독소, 및 분자량이 1,000,000 Da인 PVP에 기반한 본 발명에 따른 조성물의 1:1 혼합물을 피내 투여한 지 48시간 후 토끼의 피부괴사 모델에서 항독성 활성을 평가하기 위한 실험으로부터 얻은 피부 단편의 표본을 예시한다(샘플 2). 염색은 헤마톡실린 및 에오신에 의해 수행되었고, 배율은 200배였다.
도 7은 S. 아우레우스 독소, 및 분자량이 2,000,000 Da인 PVP에 기반한 본 발명에 따른 조성물의 1:1 혼합물을 피내 투여한 지 48시간 후 토끼의 피부괴사 모델에서 항독성 활성을 평가하기 위한 실험으로부터 얻은 피부 단편의 표본을 예시한다(샘플 3). 염색은 헤마톡실린 및 에오신에 의해 수행되었고, 배율은 200배였다.
발명의 상세한 설명
본 발명에서 "상처"라는 용어는 피부 및/또는 점막의 완전성을 해치는 인체 또는 동물 신체의 임의의 부분의 외상으로 이해된다. 바람직하게는, 본 발명에서, "상처"는 물리적 충격에 의해 야기된 손상을 나타내고자 하지만, 다른 손상 요인에 의해 야기된 손상도 본 발명의 "상처"의 의미에 포함된다.
본 발명의 상처는 우발적 상처(가정 및 산업적 상해, 사고 및 자연 재해로부터의 부상 등) 및 의도적으로 가해진 상처(예를 들어, 외과 수술로부터의 상처, 싸움 및/또는 제3자의 불법 행위 등의 결과로서) 둘 모두를 포함한다.
상처는, 즉, 무균 상태에서 가해진 무균성, 및 감염된 상처로서 분류될 수 있다. 감염된 상처는 일차적으로 감염될 수 있고, 즉, 비-무균 대상에 의해 야기될 수 있고, 부상이 발생한 후 감염될 수 있다(이차 감염).
본 발명에서 용어 "폴리비닐피롤리돈" 또는 "PVP"는 하기 화학식을 갖는 중합체를 의미한다:
Figure pct00001
. PVP는 정제 제조시 보조 결합제로서 당 분야에서 널리 사용된다. 상처 치료의 분야에서, 폴리비닐피롤리돈은 주로 직접적인 방부제 효과를 갖는 아이오딘과의 복합체로 사용된다. 이 목적을 위해, 약 10,000 내지 약 400,000 Da의 중량-평균 분자량의 값에 대략 상응하는 10 내지 60의 Fickentscher 상수 값(Fickentscher K 또는 K 값은 중합체의 점도를 설명하는 계수임)을 갖는 폴리비닐피롤리돈이 일반적으로 종래 기술에서 사용된다. 본 발명의 목적을 위해, 1,000,000내지 3,000,000 Da의 분자량을 갖는 PVP가 사용된다.
용어 "분자량"은, 중합체 물질을 지칭할 때, 본 발명에서 중량-평균 분자량 Mw를 의미한다. 그러나, 일부 경우에, 이 표현은 또한 수-평균 분자량 Mn에 상응할 수 있다.
본 발명에서, 유니티올은 2,3-비스(설파닐)프로판-1-설폰산의 소듐 염(2,3-비스(설파닐)프로판-1-설폰산은 또한 유니티올로서 지칭될 수 있음)을 의미한다. 유니티올은 이의 활성 설프하이드릴기를 통해 혈액 및 조직의 비소 화합물 및 중금속의 염에 결합하여, 이들을 불활성화시키고 신체로부터 이들의 제거를 촉진시킬 수 있는 킬레이팅제로서 종래 분야에 공지되어 있다("Encyclopedia of medicines", https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5313.htm, 러시아어로 공개됨). 유니티올의 해독제 및 해독 작용은 중금속과 상당히 안정한 복합체를 형성할 수 있는 복합 결합을 형성할 수 있는 2개의 설프하이드릴기(-SH)의 존재에 의해 보장되어, 해독제 효과를 갖는다. 비소 화합물 및 중금속 염 중독에서 해독제로서의 유니티올의 사용은 혈액 및 조직에서 이들 중금속의 결합 및 영향을 받은 신체의 효소 시스템의 기능 회복으로 이어진다. 유니티올을 사용하여 간뇌 디스트로피(윌슨병)을 치료할 때 동일한 작용 메커니즘이 나타나는데, 이 경우에, 다른 증상들 중에서, 뇌의 피질하 핵에서 구리 교환 및 구리 축적의 이상이 존재한다. 유니티올은 이의 유사체인 디메르카프롤(dimercaprol) 또는 2,3-비스(설파닐)프로판-1-올과 비교하여 덜 독성이며, 물에서의 양호한 용해도로 인해 사용이 편리하고 신속한 흡수를 제공한다. 유니티올은 필수적 및 본질적 약물의 목록에 포함된다. 이의 사용을 위한 주요 적응증은 비소, 수은, 금, 크롬, 카드뮴, 코발트, 구리, 아연, 니켈, 비스무트, 안티몬의 유기 및 무기 화합물에 의한 급성 및 만성 중독; 심장 글리코사이드로 인한 중독, 간뇌 디스트로피(윌슨병)이다. 이것은 또한 숙취를 일으키는 에틸 알콜의 불완전 산화 생성물에 결합하는데 사용된다. 급성 중독시 유니티올의 사용은 다른 치료적 조치(위 세척, 산소 흡입, 글루코스의 투여 등)를 배제하지 않는다. 또한, 일부 다른 중독 및 질병의 경우에 유니티올의 사용이 보고되었다. 당뇨 다발신경병증에서 유니티올의 유리한 효과에 대한 데이터가 있다. 아마도 이것은 당뇨병 환자가 혈액내 감소된 설프하이드릴기 함량을 갖는다는 사실 때문이다.
본 발명에서, "포함하는" 및 "포함한다"라는 표현 및 이들의 파생어는 상호교환적으로 사용되고, 비제한적인 것으로 이해되며, 즉, 명시적으로 나열된 것 이외에 다른 성분, 단계, 조건 등의 존재/사용을 허용하는 것으로 이해된다. 반대로, "~로 구성된다", "~로 구성되어 있다"라는 표현 및 이들의 파생어는 그 이후에 열거된 성분, 단계, 조건 등이 철저한 것임을 의미하고자 한다.
본 발명에서, 임의의 값에 대해 가능한 값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한 및 하한이 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 제공된 범위 내의 모든 하위-범위도 이들이 명시적으로 개시된 것처럼 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 또한 이해되어야 한다. 가능한 값의 몇몇 범위가 임의의 값에 대해 제공되는 경우, 이들 범위의 상이한 종말점을 조합함에 의해 얻어진 모든 범위도 이들이 명시적으로 개시된 것처럼 본 발명에 포함된다.
본 발명의 임의의 특징이 단일 구체예에 대해 본원에 개시되는 경우, 이것이 본 발명의 사상 및 기술적 의미와 상충되지 않는 한, 동일한 특징은 본 발명의 모든 다른 구체예에도 사용될 수 있다.
설명의 실험 부분을 제외하고는, 본 발명에서 임의의 양 및 조건을 정의하는 모든 수치 값은 근사값이며, "약"이라는 단어가 직접 언급되지 않은 경우에도 상기 단어가 선행되는 것으로 해석되어야 한다. 반대로, 설명의 실험 부분에 열거된 모든 수치 값은 가능한 한 정확하게 주어진다. 그러나, 실험적으로 발견된 임의의 값은 본질적으로 일정 오차를 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 설명의 실험 부분에 주어진 모든 수치 값은 상기 실험 오차의 존재 및 적어도 이용 가능한 유효 자릿수 및 표준 반올림 기법을 고려하여 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 조성물은 1,000,000 내지 3,000,000 Da 범위의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈, 하나 이상의 방부제, 유니티올, 디메틸설폭사이드 및 하나 이상의 마취제, 바람직하게는 국소 마취제를 포함한다.
어떠한 이론에 구속되기를 바라지 않으며, 본 발명자들은 상처 치료 조성물의 베이스로서 사용할 때 1,000,000 내지 3,000,000 Da의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈이 피부 표면 상에 필름을 형성하고, 상처의 오염을 방지하며, 형성된 독소에 결합하여 상처 표면으로부터 조직 및 혈관 내로의 미생물의 침투를 방지한다고 믿는다. 본 발명자들은 놀랍게도 폴리비닐피롤리돈의 분자량이 본 발명에 따른 조성물이 사용될 때 상처 치유 과정의 속도 및 강도에 중요한 영향을 미친다는 것을 발견하였다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 중 폴리비닐피롤리돈의 분자량은 약 2,000,000 Da이다.
본 발명에 따른 조성물 중 폴리비닐피롤리돈의 양은 넓은 범위에서 다양할 수 있고, 특히, 상처 표면 상에 생성되는 필름의 요구되는 기계적 특성 뿐만 아니라 조성물에 존재하는 다른 성분의 양에 의존할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 10중량%의 PVP를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 중 PVP의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 6 내지 약 9.5 중량%, 약 7 내지 약 9 중량%, 약 8 내지 약 9 중량%, 바람직하게는 약 8.5 내지 약 9 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 유니티올(소듐 2,3-비스(설파닐)프로판-1-설포네이트)을 포함한다. 어떠한 이론에 구속되기를 바라지 않으며, 본 발명자들은 본 발명에 따른 조성물이 상처 표면에 적용될 때, 유니티올이 미생물 및 조직 독소에 결합하여 상처에서 직접 해독 효과를 발휘한다고 믿는다. 종래 기술에서 미생물 및 조직 독소에 결합하는 유니티올의 능력에 대한 보고는 없었기 때문에, 이 효과는 매우 놀라운 것이다. 더욱이, 상처 표면에 국소적으로 적용될 때 미생물 및 조직 독소에 결합하는 유니티올의 능력에 대해서는 알려진 바가 없다. 본 발명에서, 본 발명자들은 상처를 치료하기 위한 청구된 조성물의 사용이 상처 치유 과정의 현저한 촉진을 빌생시킨다는 것을 보여주었다.
본 발명에 따른 조성물 중 유니티올의 양은 상처의 오염, 손상의 특성, 염증 과정의 강도, 및 다른 요인에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 자신의 지식, 종래 기술, 및 통상적인 실험을 기초로, 각 특정 경우에 사용되어야 하는 유니티올의 양을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 10 중량%의 유니티올을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 중 유니티올의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 9 중량%, 약 1 내지 약 8 중량%, 약 1 내지 약 7 중량%, 약 2 내지 약 7 중량%, 약 3 내지 약 6 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 5 중량% 또는 약 4 내지 약 5 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 디메틸설폭사이드를 포함한다. 이론에 구속되기를 바라지 않으며, 본 발명자들은, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 경우, 디메틸설폭사이드가 피부 및 연조직 내로 조성물의 활성 성분의 침투에 기여하여, 조성물의 활성 성분의 효능의 향상을 제공한다고 믿는다.
본 발명에 따른 조성물 중 디메틸설폭사이드의 양은 넓은 범위에서 다양할 수 있다. 당업자는 자신의 지식, 종래 기술, 및 통상적인 실험을 기초로, 각 특정 경우에 사용되어야 하는 디메틸설폭사이드의 양을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 내지 약 5 중량%의 디메틸설폭사이드를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 중 디메틸설폭사이드의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 4 중량%, 약 0.2 내지 약 3 중량%, 약 0.5 내지 약 2 중량%, 약 0.7 내지 약 1.5 중량%, 약 0.8 내지 약 1.3 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%일 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 방부제를 포함한다. 상처 치료 조성물 및 상처 드레싱에 어떤 방부제가 사용될 수 있는 지는 일반적인 지식 및 종래 기술로부터 당업자에게 잘 알려져 있다. 특히, 방부제의 선택은 의심되는 감염성 제제의 유형에 따라 달라질 수 있다. 넓은 범위의 감염성 제제에 대한 광범위한 스펙트럼의 항균 활성을 얻는 것이 필요한 경우, 본 발명에 따른 조성물에 여러 방부제를 사용하는 것이 바람직하고, 상기 방부제는 상이한 작용 메커니즘을 가지므로 상처 합병증을 일으키는 것으로 알려진 주요 감염성 제제(스태필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 그램-음성 박테리아, 포자-형성 및 포자-비형성 혐기균, 캔디다 속의 진균 등)의 대부분에 대해 현저한 항균 효과를 발생시킨다. 예를 들어, 하기 방부제는 본 발명에서 사용하기에 적합한 예시적인 방부제이다: 옥시퀴놀린 유도체, 예를 들어, 디옥시딘(하이드록시메틸 퀴녹실린디옥사이드); 사차 암모늄 화합물, 예를 들어, 미라미스틴 및 벤즈알코늄 클로라이드; 은-기반 방부제, 예를 들어, 포비아르골(저분자량 폴리비닐피롤리돈으로 안정화된 은 나노클러스터, http://sktb-technolog.ru/category/pharmaceutics/poviargolum; "아르가콜(ARGAKOL). Collected materials on the use of wound coating"/ ed. Afinogenov G.E., St. Petersburg, "Borey Art" Publishing House, 2008, p. 30; 또한 RU 2088234 C1 참조, 모두 러시아어로 공개됨); 바이구아니드, 예를 들어, 클로르헥시딘, 폴리헥사메틸렌-바이구아니드 유도체; 비스페놀, 예를 들어, 트리클로산; 파라벤, 예를 들어, 메틸파라벤 및 프로필파라벤; 알콜, 예를 들어, 글리세롤; 염소 화합물, 예를 들어, 소듐 하이포클로라이트; 아이오딘 화합물, 예를 들어, 포비돈-아이오딘(폴리비닐피롤리돈과 아이오딘 복합체) 등.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 방부제(들)의 양은 방부제(들) 유형, 병원체의 유형, 상처의 특성, 및 다른 요인에 의존한다. 당업자는 자신의 지식, 종래 기술, 및 통상적인 실험을 기초로, 각 특정 경우에 사용되는 방부제(들)의 양을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 중 방부제(들)의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 20 중량%일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 중 방부제(들)의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 내지 약 15 중량%, 약 0.1 내지 약 12 중량%, 약 0.1 내지 약 10 중량%, 약 0.15 내지 약 10 중량%, 약 0.2 내지 약 9 중량%, 약 0.3 내지 약 8 중량%, 약 0.4 내지 약 7 중량%, 약 0.5 내지 약 6 중량%, 약 0.5 내지 약 5 중량%, 약 0.6 내지 약 5 중량%, 약 0.7 내지 약 4 중량%, 약 0.8 내지 약 3 중량%, 또는 1 내지 약 2 중량%일 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 방부제 또는 방부제 중 하나로서 디옥시딘을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물 중 디옥시딘의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 10 중량%, 예를 들어, 약 0.2 내지 약 7 중량%, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 5 중량%, 예를 들어, 약 1 내지 약 4 중량%, 예를 들어, 약 1 내지 약 3 중량% 또는 약 1.5 내지 약 2 중량%일 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 방부제 또는 방부제 중 하나로서 포비아르골을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물 중 포비아르골의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 10 중량%, 예를 들어, 약 0.2 내지 약 7 중량%, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 5 중량%, 예를 들어, 약 1 내지 약 4 중량%, 예를 들어, 약 1 내지 약 3 중량% 또는 약 1.5 내지 약 2 중량%일 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 방부제 또는 방부제 중 하나로서 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물 중 벤즈알코늄 클로라이드의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 2 중량%, 예를 들어, 약 0.02 내지 약 1 중량%, 예를 들어, 약 0.05 내지 약 0.7 중량%, 예를 들어, 약 0.05 내지 약 0.5 중량%, 예를 들어, 약 0.07 내지 약 0.5 중량%, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 0.3 중량%, 바람직하게는 약 0.15 중량%일 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 방부제 또는 방부제 중 하나로서 메틸파라벤을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물 중 메틸파라벤의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 약 2 중량%, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 1 중량%, 예를 들어, 약 0.05 내지 약 0.5 중량%, 예를 들어, 약 0.05 내지 약 0.2 중량%, 예를 들어, 약 0.07 내지 약 0.15 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량%일 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 방부제 또는 방부제 중 하나로서 프로필파라벤을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물 중 프로필파라벤의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 약 2 중량%, 예를 들어, 약 0.005 내지 약 1 중량%, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 1 중량%, 예를 들어, 약 0.01내지 약 0.5 중량%, 예를 들어, 약 0.05 내지 약 0.1 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 한 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 방부제로서 상기 지시된 양으로 취해진 디옥시딘, 포비아르골, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸파라벤 및 프로필파라벤의 조합물을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 통증 증후군 역치를 감소시키고 혈관에서 미세순환을 개선시키기 위해 하나 이상의 마취제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물로의 마취제(들)의 첨가는 외상성 쇼크의 발생, 차례로 손상된 조직에 의한 독소의 생산으로 인한 추가 중독 및 영향을 받은 인간 또는 동물의 상태의 추가 악화를 발생시킬 수 있는 손상 부위에서의 후속적인 순환 장애를 예방할 수 있다. 당업자는 상처 치료 조성물 및 드레싱에 사용될 수 있는 마취제를 잘 알고 있다. 예를 들어, 리도카인, 트리메카인, 테트라카인, 노보카인 등은 본 발명에 따른 조성물에 사용하기에 적합한 마취제의 예시로서 열거될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물에 사용하기에 적합한 바람직한 마취제는 리도카인이다.
본 발명에 따른 조성물 중 마취제(들)의 양은 마취 유형, 및 상처의 특성 및 오염, 염증의 강도 및 다른 요인에 따라 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 당업자는 자신의 지식, 종래 기술, 및 통상적인 실험을 기초로, 각 특정 경우에 사용되는 마취제(들)의 양을 쉽게 결정할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 중 마취제(들)의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 10 중량%일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 중 마취제(들)의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 내지 약 8 중량%, 약 0.1 내지 약 7 중량%, 약 0.5 내지 약 6 중량%, 약 0.5 내지 약 5 중량%, 약 1 내지 약 5 중량%, 약 1.5 내지 약 4 중량%, 또는 약 2 내지 약 3 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 당 분야에서 통상적으로 사용되는 것들로부터 선택되는 다른 보조 성분을 포함할 수 있다. 그러한 보조 성분은, 예를 들어, 부가적인 약학적 제제, 습윤제, 계면활성제, 점도 조절제, 안정화제, 조직 재생 및 성장을 촉진하는 물질, 사이토카인, 비타민 K, 피브리노겐, 트롬빈, 인자 VII, 인자 VIII, 착색제, 착향제 등일 수 있다.
그러한 보조 성분의 적합한 양은 일반적인 지식 및 종래 기술에 기반하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 보조 성분은 20 중량% 이하, 예를 들어, 10 중량% 이하, 5 중량% 이하, 2.5 중량% 이하, 2 중량% 이하, 1.5 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 또는 심지어 0.1 중량% 이하의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 적합한 담체를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 중 담체는 상처 치료를 위한 조성물 및 드레싱의 제조를 위해 당 분야에서 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용되는 담체로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 중 담체는 수성 담체, 바람직하게는 물일 수 있다. 담체의 양은 실제 사용 가능성 추론을 기반으로 선택된다. 특히, 10% 이상의 농도를 갖는 PVP 수용액의 점도는 온도에 강하게 의존한다. PVP 수용액의 농도가 높을수록, 온도가 상승함에 따라 점도가 더 빨리 감소하다(Volker Buhler, "Kollidon®. Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry", translated from English, ed. by Dr. Alekseeva K.V., BASF, 2001, p. 310, 러시아어로 공개됨). 이 효과는 상해의 결과로 체온이 상승한 다양한 부상 및 화농-염증성 질환이 있는 환자에게서 기대할 수 있다. 동시에, 훨씬 낮은 농도를 사용할 때, PVP 용액은 하이드로겔의 베이스가 되기에 불충분한 점도를 가질 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명에 따른 조성물을 제조하기 위해, 약 10 중량%의 농도를 갖는 PVP의 수용액을 베이스로서 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 조성물의 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 무정형 겔의 형태이다. 성분 첨가의 순서는 임의의 특정 방식으로 제한되지 않으며 실제 사용 가능성 추론을 기반으로 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 조성물은 상처 표면에 적용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 조성물은 당 분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 사용하여 하나 이상의 층으로 적용될 수 있다. 필요한 경우, 이 목적을 위해 당 분야에서 사용되는 통상적인 수단, 예를 들어, 이를 테면, 무균 와이프, 주사기, 주걱 등을 조성물을 적용하는데 사용할 수 있다.
조성물의 적용에 앞서 일차적 상처 치료가 선행될 수 있고, 이는 출혈을 멈추고, 상처를 클렌징하고, 감염 예방 등을 목적으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 외과 수술 동안 또는 완료 후에, 예를 들어, 상처를 봉합하기 직전 또는 직후에 상처에 적용될 수 있다.
필요한 경우, 적용된 조성물은, 예를 들어, 멸균 거즈 드레싱 등과 같이 이 목적을 위해 당 분야에서 사용되는 통상적인 수단을 사용하여 추가로 고정될 수 있다.
본 발명은 이제 특정 예시적인 구체예를 사용하여 예시될 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니며 단지 본 발명의 주요 원리를 설명하기 위한 것이다. 실시예에 개시된 특정 특징은 이러한 특정 특징에 의해 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 반대로, 실시예에 예시된 본 발명의 특정 특징은 청구된 발명이 기반으로 하는 일반적인 원리의 바람직하고도 단순하고 명백한 구체예의 몇 가지에 불과하다는 것이 당업자에 의해 인지되어야 하고, 상기 구체예는 당업자가 청구된 발명의 범위를 첨부된 청구 범위에 정의된 바와 같이 전체적으로 이해할 수 있도록 돕기 위한 것이다.
실시예 1.
PVP는 상업적 공급원으로부터 입수하였다.
본 발명에 따라 분자량이 1,000,000 Da인 PVP에 기반한 조성물을 제조하기 위해, BASF(Germany)에 의해 제조된 수성 PVP 용액 Kollidon 90 F를 사용하였다. Kollidon 90 F라는 명칭의 PVP는 상이한 크기의 입자를 갖고, 특정 냄새가 나는 약학적으로 순수한, 자유-유동성 백색 또는 황백색 분말이다. Kollidon 90 F PVP의 중량 평균 분자량은 1,000,000-1,500,000 Da이다(Volker Buhlerm "Kollidon®. Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry", translated from English, ed. by Dr. Alekseeva K.V., BASF, 2001, p. 310, 러시아어로 공개됨). Kollidon 90 F PVP의 수용액은 10 g의 PVP 분말을 100 ml의 멸균 증류수에 용해시킴으로써 제조되었다.
분자량이 500,000; 2,000,000 및 3,000,000 Da인 PVP에 기반한 조성물을 수득하기 위해, OOO Orgpolymersynthesis(St. Petersburg)에 의해 생산된 PVP의 10% 수용액을 사용하였다. OOO Orgpolymersynthesis에 의해 공급된 PVP의 10% 수용액은 희미한 특정 냄새가 나는 점성의 투명한 약간 착색된 무균 액체이다(http://www.orgpol.ru/). OOO Orgpolymersynthesis에 의해 생산된 수용액 형태의 PVP의 중량 평균 분자량은 500,000 내지 3,000,000 Da이다.
방부제 조성물이 제조되었고, 이 때 분자량 500,000 Da(샘플 1), 분자량 1,000,000 Da(샘플 2), 분자량 2,000,000 Da(샘플 3)의 폴리비닐피롤리돈이 베이스로서 사용되었고; RU 2284824에 따른 조성물(대조군 1) 및 유니티올 없이 분자량이 2,000,000인 폴리비닐피롤리돈을 기초로 한 본 발명에 따른 조성물(대조군 2)이 비교 제형으로서 제조되었다.
생성된 조성물은 표 1 내지 5에 예시된 바와 같았다.
표 1. Mw 500,000 Da인 PVP에 기반한 조성물, 샘플 1.
Figure pct00002
표 2. Mw 1.000,000 Da인 PVP에 기반한 본 발명에 따른 조성물, 샘플 2.
Figure pct00003
표 3. Mw 2,000,000 Da인 PVP에 기반한 본 발명에 따른 조성물, 샘플 3.
Figure pct00004
표 4. RU 2284824에 따른 조성물, 대조군 1.
Figure pct00005
표 5. 유니티올 없이 Mw 2.000.000 Da인 PVP에 기반한 조성물, 대조군 2.
Figure pct00006
조성물은 표 1 내지 표 5에 열거된 성분의 간단한 혼합에 의해 제조되었다. 생성된 조성물은 무정형 겔의 형태였다. 상기 조성물은 피부 및 조직에 대한 우수한 접착력을 특징으로 하고 상처 주위의 피부 표면 상에 드레싱의 고정을 보장하였다.
실시예 2.
본 발명에 따른 조성물의 항독성 활성을 토끼의 피부괴사 모델에서 평가하기 위한 실험을 수행하였다. 실험에서, 체중이 3.0-3.5 kg인 친칠라(Chinchilla) 품종의 토끼를 사용하였다.
실시예 1에서 수득된 조성물을 사용하여 연구를 수행하였다(샘플 1-3, 대조군 1 및 대조군 2). 추가적인 대조군은 공지된 중합체-기반 연고 "오플로멜리드"로 처리된 동물의 그룹(대조군 3), 및 어떤 치료 조성물도 투여하지 않은 동물의 그룹(대조군 4)이었다.
"오플로멜리드" 연고는 상업적 공급원으로부터 입수하였고 "그대로" 사용되었다.
대조군 4에서, 동물(4마리 토끼)에게 피부괴사에 대한 검사를 위해 0.1 ml의 스태필로코쿠스 독소(S. 아우레우스 209 P "옥스포드(Oxford)"의 매일 브로스 배양물의 원심분리 및 여과 후 상청액)를 피내 주입하였다("Manual on Medical Microbiology. General and Sanitary Microbiology. Volume I", Collective of authors, ed. by Labinskaya A.S., Volina E.G., M.: Publishing House BINOM, 2008, p. 465, 러시아어로 공개됨).
대조군 1, 대조군 2, 대조군 3 및 샘플 1-3에서(각 그룹 당 4마리 토끼), 동물에게 스태필로코쿠스 독소(0.1ml) 및 실시예 1에 따라 수득되거나, "오플로멜리드"의 경우, 상업적 공급원으로부터 입수된 상응하는 치료 조성물(0.1 ml)의 0.2 ml의 1:1 혼합물을 피내 주입하였다.
48시간 후, 동물을 실험으로부터 회수하고, 피부의 조직학적 검사를 스태필로코쿠스 독소에 의해 영향을 받은 영역에서 수행하였다.
스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 시험 균주의 독소를 사용하여 대조군 4에서 상당한 이영양성 변화를 지닌 표피로 코팅된 약한 착색 및 가시돌기층 세포의 공포화 형태의 피부판의 표본을 수득하였다(도 1). 진피는 부풀었다. 이의 깊이에는, 백혈구에 의한 괴사 조직의 고밀도 침투로 나타나는 큰 염증 부위가 있었고, 대부분에서 핵은 격리되어 있었다. 이들 사이에, 형질세포 및 대식세포(1)가 흩어져 있었다. 상기 부위는 깊이에서 단일 백혈구가 있는 어린 부종성 육아 조직의 층에 의해 구분되었다(2).
따라서, 제시된 피부판 생성물의 설명은 어린 새살형성 및 이영양증, 부종 및 괴사의 징후에 의해 주변 조직으로부터 약한 경계를 갖는 급성 화농-괴사성 염증의 존재를 입증한다.
스태필로코쿠스 아우레우스 독소 및 문서 RU 2284824에 따른 조성물의 혼합물을 사용한 대조군 1(도 2)에서, 괴사 부위(1)가 존재하는 피부 단편 표본을 얻었고, 거기에 조밀한 백혈구 침윤이 있는 유의한 염증 부위(2)가 있었다.
스태필로코쿠스 아우레우스 독소, 및 유니티올 없이 분자량이 2,000,000 Da인 폴리비닐피롤리돈에 기반한 본 발명의 조성물의 혼합물을 사용한 대조군 2(도 3)에서, 작은 괴사 부위(1)가 존재하는 피부 단편 표본을 얻었고, 상기 부위는 백혈구에 의한 작은 침윤(2)을 지닌 성장하고 성숙화되는 섬유성-육아 조직의 영역에 의해 국소화되고 경계를 이룬다.
스태필로코쿠스 아우레우스 및 "오플로멜리드" 연고의 혼합물을 사용한 대조군 3(도 4)에서, 작은 괴사 부위(1) 뿐만 아니라 조밀한 백혈구 침윤(2)이 있는 유의한 염증 부위가 존재하는 피부 단편 표본을 얻었다.
스태필로코쿠스 아우레우스 독소 및 샘플 1의 혼합물을 사용한 실험 1(도 5)에서, 조밀한 백혈구 침윤(1)이 있는 유의한 염증 부위가 진피 깊이로 존재하는 피부 단편 표본이 제조되었다. 인접한 근육과의 경계에는, 뚜렷한 백혈구 침윤(2)이 있는 성숙화되는 섬유성-육아 조직의 작은 성장 영역이 위치하였다.
스태필로코쿠스 아우레우스 독소 및 샘플 2의 혼합물을 사용한 실험 2(도 6)에서, 조밀한 백혈구 침윤(1)이 있는 작은 염증 부위가 진피에 존재하는 피부 단편 표본이 제조되었다. 인접한 근육과의 경계에는, 적은 백혈구 침윤(2)이 있는 성숙화되는 섬유성-육아 조직의 작은 성장 영역이 위치하였다.
스태필로코쿠스 아우레우스 독소 및 샘플 3의 혼합물을 사용한 실험 3(도 7)에서, 정상 표피로 코팅된 피부 단편의 표본을 얻었다. 진피의 두께에는 혈관주위 림프구 침윤(1)의 작은 초점이 있다. 인접 근육과의 경계에는, 심부 중 흩어져 있는 대식세포 및 형질세포(2)가 작게 축적된 성숙화되는 섬유성-육아 조직의 성장 부위가 위치하였다.
따라서, 토끼의 피부괴사 모델에 대한 실험은 RU 2284824에 상응하는 종래 기술의 조성물 및 분자량이 500,000 Da인 폴리비닐피롤리돈에 기반한 조성물의 샘플 1이 항독성 효과를 나타내지 않았음을 보여주었다. 조직학적 피부 제조물에서는, 괴사 및 현저한 염증 부위가 있었다.
중합체-기반 연고 "오플로멜리드"도 항독성 효과가 없었다. 상응하는 조직학적 피부 표본에서 괴사 및 현저한 염증 부위의 존재가 확인되었다.
유니티올 없이 분자량이 2,000,000 Da인 폴리비닐피롤리돈을 기초로 한 조성물의 샘플은 독소에 부분적으로 결합하여 염증을 국소화하는 능력을 갖지만, 조직학적 피부 표본에서는, 작은 림프구 침윤을 갖는 괴사 부위가 있었다.
유니티올과 함께 분자량이 1,000,000 Da인 폴리비닐피롤리돈에 기반한 본 발명에 따른 조성물의 샘플 2는 항독성 효과를 나타내었지만, 조직학적 피부 표본에는 작은 염증 초점이 여전히 나타났다.
유니티올과 함께 분자량이 2,000,000 Da인 폴리비닐피롤리돈에 기반한 본 발명에 따른 조성물의 샘플 3은 현저한 항독성 효과를 가졌다. 조직학적 피부 표본에서, 괴사 부위의 결핍 및 작은 염증 영역이 관찰되었고, 성장하는 육아 조직의 섹션이 섹션 상에 보급되었다.
실시예 3.
본 발명에 따른 조성물이 토끼의 피부 괴사 모델에서 기회감염 미생물이 상처로부터 혈액으로 침투하는 것을 방지하는 능력을 평가하기 위한 실험을 수행하였다. 실험에서, 체중이 3.0-3.5 kg인 친칠라 품종의 토끼를 사용하였다.
실시예 1에서 수득된 조성물을 사용하여 연구를 수행하였다(샘플 1-3, 대조군 1 및 대조군 2). 추가적인 대조군은 어떠한 치료 조성물도 투여하지 않은 동물의 그룹이었다(대조군 4).
대조군 4에서, 생리 식염수 중 1x109 CFU/ml의 용량으로 S. 아우레우스 209 P 옥스포드의 매일 브로스 배양물의 현탁액을 동물(4마리 토끼)에게 피내 주입하였다("Manual on Medical Microbiology, General and Sanitary Microbiology. Volume I", Collective of authors, ed. by Labinskaya A.S., Volina E.G., M.: Publishing house BINOM, 2008, p. 465, 러시아어로 공개됨).
대조군 1, 대조군 2 및 샘플 1-3에서(각 그룹 당 4마리 토끼), 동물에게 1x109 CFU/ml 용량의 S. 아우레우스 209 P Oxford 브로스 배양물 및 상응하는 치료 조성물(대조군 2, 대조군 3, 샘플 1, 샘플 2, 샘플 3)의 0.2 ml의 1:1 혼합물을 피내 주입하였다.
배양물 주입 6시간, 24시간 및 48시간 후에, 모든 실험 동물의 귀 정맥으로부터 혈액을 채취하여 스태필로코쿠스 아우레우스의 시험 균주의 성장을 확인하기 위해 혈액 배양물의 미생물학적 분석을 수행하였다. 배양은 bioMerieux(France)의 미생물학 분석기 BacT/Alert에서 호기성 박테리아용 바이알에서 수행되었다. 바이알에서 성장한 스태필로코쿠스 아우레우스는 bioMerieux(France)로부터의 미생물학 분석기 Vitek2로 확인되었다.
시험된 조성물이 상처에서 감염을 국소화하는 능력의 평가 결과를 표 6에 제공한다.
표 6. 피내 투여 후 실험 동물의 혈액에서 스태필로코쿠스 아우레우스의 성장에 대한 시험 조성물의 효과.
Figure pct00007
표 6의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 염수 및 RU 2284824에 상응하는 조성물 중 스태필로코쿠스 아우레우스의 시험 균주의 피내 투여 후, 혈액 중 스태필로코쿠스 아우레우스의 성장은 6, 12 및 48시간 후에 관찰되었다.
유니티올 없이 Mw 2,000,000인 PVP를 기초로 한 조성물 또는 유니티올과 함께 Mw 500,000인 PVP를 기초로 한 조성물과 함께 시험 균주의 투여 동안, 혈액 중 스태필로코쿠스의 성장은 6 및 24시간에 관찰되었으나, 48시간 후에는 시험 균주의 성장이 관찰되지 않았다.
시험 균주를 유니티올과 함께 Mw 1,000,000인 PVP를 기초로 한 조성물과 함께 투여시, 혈액 중 미생물 성장은 6시간 후에 관찰되었으나, 24 및 48시간 후에는 시험 균주의 성장이 관찰되지 않았다.
시험 균주를 유니티올과 함께 Mw 2,000,000인 PVP를 기초로 한 조성물과 함께 투여시, 모든 관찰 시간에 시험 배양물의 성장의 부재가 확인되었다.
폴리비닐피롤리돈의 분자량을 3,000,000으로 더 증가시키더라도 본 발명에 따른 조성물의 결과는 개선되지 않았다. 시장에서 2,000,000-3,000,000 Da 이상의 분자량을 갖는 PVP의 공급이 심각하게 제한된다면, 본 발명에 따른 조성물 중 보다 높은 분자량을 갖는 PVP의 사용이 가능하긴 하지만 어려울 수 있다.
실시예 4.
상처에서의 감염을 국소화하고 상처로부터 혈액으로의 미생물의 진입을 방지하는 본 발명에 따른 조성물의 능력에 대한 폴리비닐피롤리돈의 분자량의 효과를 평가하기 위한 실험을 수행하였다. 실험에서, 체중이 3.0-3.5 kg인 친칠라 품종의 토끼를 사용하였다. 스태필로코쿠스 아우레우스 209 P 옥스포드의 일일 배양물을 감염성 제제로서 사용하였다. 연구는 2개의 유사한 조성물로 수행되었고, 분자량이 500,000 Da(이하, PVP-500)인 폴리비닐피롤리돈 및 분자량이 2,000,000 Da(이하, PVP-2000으로 지칭함)인 폴리비닐피롤리돈이 조성물 베이스로서 사용되었다.
모든 조작은 정맥내 티오펜탈 마취 하에 수행되었다. 첫 번째 시험 그룹(4마리 토끼)에서, 무균 조건에서, 경골의 골간을 종단면으로부터 노출시켜, 직경 1.0 mm의 2개의 구멍을 피질 층에서 1.0 cm의 간격으로 뚫었다. 상기 구멍에 2 x 108 CFU/ml의 밀도를 갖는 0.5 ml의 스태필로코쿠스 접종물을 채운 다음, PVP-2000에 기반한 0.1 ml의 본 발명에 따른 조성물을 여기에 도입하였다. 이후, 수술 후 연조직을 봉합하고, PVP-2000 조성물을 주사기에 의해 뼈를 둘러싼 근육사이 공간에 주입하였다.
두 번째 시험 그룹(4마리 토끼)에서, PVP-500 기반 조성물을 사용하여 유사한 방식으로 연구를 수행하였다.
매일, 혈액을 하루에 한 번 채취하여 양성 혈액 배양물의 존재를 분석하였다. 수술 7일 후에 실험으로부터 동물을 회수하고, 상처의 미생물 오염 수준을 CFU/cm2 단위로 초기 수준과 비교하였다("Manual on Medical Microbiology. General and Sanitary Microbiology. Volume I", ed. by Labinskaya A.S., Volina E.G., M.: Publishing House BINOM, 2008, p. 1080, 러시아어로 공개됨; 상기 문헌은 인용된 범위 내에서 본원에서 참조로서 포함됨).
관찰 결과는 표 7에 제공되어 있다.
표 7. 상처로부터 혈액으로의 미생물의 침투를 방지하고 상처의 미생물 오염 수준을 감소시키는 본 발명에 따른 조성물의 능력에 대한 폴리비닐피롤리돈의 분자량의 영향 평가.
Figure pct00008
주: "+" - 시험 균주의 성장 존재; "-" - 시험 균주의 성장 없음.
분자량이 500,000 Da인 폴리비닐피롤리돈에 기반한 조성물은 수술 후 처음 3일 동안은 상처에서 혈액으로의 미생물의 침투를 완전히 방지할 수 없었지만, 처음 3일 이후에는, 상처에서 혈액으로의 미생물의 침투가 관찰되지 않았다. 동시에, 실험 결과에 따르면, 조성물은 수술 7일 후에 104 CFU/cm2의 오염 수준까지 항균 효과를 나타내었다.
분자량이 2,000,000 Da인 폴리비닐피롤리돈에 기반한 조성물은 전체 관찰 기간 동안 상처에서 혈액으로의 미생물의 진입을 방지하였다. 동시에, 실험 결과에 따르면, 조성물은 수술 7일 후에 103 CFU/cm2의 오염 수준까지 항균 효과를 나타내었다.
실시예 5
분자량이 2,000,000 Da인 폴리비닐피롤리돈에 기반한 본 발명에 따른 조성물(실시예 1로부터의 샘플 3)의 항균 활성을 평가하고 이 활성을 "오플로멜리드" 연고의 활성과 비교하기 위한 실험을 수행하였다. 연구는 오플록사신-민감성 및 오플록사신-내성 미생물 둘 모두에 대해 아가로 확산시키는 표준 방법에 의해 수행되었다. 결과는 시험 미생물의 성장 억제 구역(mm)에 의해 평가되었다. 결과는 표 8에 제시되어 있다.
표 8. 오플록사신-민감성 및 오플록사신-내성 미생물에 대한 본 발명에 따른 조성물(샘플 3, Mw 2,000,000 Da인 PVP) 및 "오플로멜리드"의 항균 활성의 비교 평가.
Figure pct00009
주: * - 민감성 및 내성 박테리아에 대한 오플로멜리드의 항균 활성의 차이는 유의하다(P<0.05);
** - 민감성 및 내성 박테리아에 대한 본 발명에 따른 조성물의 항균 활성의 차이는 유의하지 않다(P>0.05);
*** - 오플로멜리드와 샘플 3 사이의 항균 활성의 차이는 민감성 및 내성 박테리아 둘 모두에 대해 유의하다(P<0.05).
표 3의 데이터에서 알 수 있듯이, "오플로멜리드" 연고는 오플록사신-민감성 참조 균주에 대해서는 항균 활성을 가졌지만, 미생물의 오플록사신-내성 임상 분리물에 대해서는 표준 민감성 수준 이하의 현저하게 감소된 활성을 가졌다(EUCAST-2015에 따름).
분자량이 2,000,000 Da인 PVP에 기반한 본 발명에 따른 조성물의 항균 활성은 미생물의 오플록사신-민감성 및 오플록사신-내성 임상 균주 둘 모두에 대해 "오플로멜리드"의 항균 활성보다 현저하게 높았다.
분자량이 1,000,000 Da인 PVP 및 분자량이 3,000,000 Da 인 PVP에 기반한 본 발명에 따른 조성물의 샘플을 사용하여 유사한 실험을 수행하였고, 여기서 분자량이 2,000,000 Da인 PVP에 기반한 조성물의 경우와 동일한 결과가 수득되었다.
일반적으로, 수행된 실험은 본 발명에 따른 방부제 조성물이 상당한 방부 및 항독성 효과를 갖고, 또한 상처로부터 혈액 및 조직으로의 미생물의 침투를 방지할 수 있음을 보여준다. 본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 콜라겐 가수분해물에 기반한 공지된 생물분해성 조성물 및 합성 중합체에 기반한 공지된 조성물 둘 모두와 상이하다. 본 발명에 따른 조성물의 사용이 상처의 미생물 오염의 감소, 치유 과정의 가속화 및 환자의 조직 및 혈액으로의 미생물의 확산을 방지하는 것이 밝혀졌다.

Claims (20)

  1. 하나 이상의 방부제, 1,000,000 내지 3,000,000 Da 범위의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 유니티올, 디메틸설폭사이드, 및 하나 이상의 마취제를 포함하는 방부제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, PVP의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 10 중량%, 약 6 내지 약 9.5 중량%, 바람직하게는 약 8 내지 약 9 중량%인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, PVP의 분자량이 약 2,000,000 Da인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유니티올의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 10 중량%, 약 1 내지 약 7 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 5 중량%인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 디메틸설폭사이드의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 중량%인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 마취제가 하나 이상의 국소 마취제인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 마취제 중 하나 이상이 리도카인, 트리메카인, 테트라카인, 노보카인 또는 이들의 조합물, 바람직하게는 리도카인인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 마취제의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 2 내지 약3 중량%인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 수성 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 방부제가 옥시퀴놀린 유도체, 사차 암모늄 화합물, 은-기반 방부제, 바이구아니드, 비스페놀, 파라벤, 알콜, 염소 화합물, 아이오딘 화합물 및 이들의 조합물로부터 선택되는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 하나 이상의 방부제가 디옥시딘, 벤즈알코늄 클로라이드, 미라미스틴, 포비아르골, 클로르헥시딘, 트리클로산, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 글리세롤, 소듐 하이포클로라이트, 포비돈-아이오딘 및 이들의 조합물로부터 선택되는 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 방부제의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 중량%인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 디옥시딘, 포비아르골, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸파라벤 및 프로필파라벤의 조합물이 하나 이상의 방부제로서 사용되는 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    - 디옥시딘의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 1.5 내지 약 2 중량%이고;
    - 포비아르골의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 1.5 내지 약 2 중량%이고;
    - 벤즈알코늄 클로라이드의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 2 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 약 0.5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.3 중량%이고;
    - 메틸파라벤의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 약 2 중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1 중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.2 중량%이고;
    - 프로필파라벤의 양이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 약 2 중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1 중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.1 중량%인 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제제, 습윤제, 계면활성제, 점도 조절제, 안정화제, 조직 재생 및 성장을 촉진하는 물질, 사이토카인, 비타민 K, 피브리노겐, 트롬빈, 인자 VII, 인자 VIII, 착색제 및 착향제를 포함하는 군으로부터 선택되는 보조 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 보조 성분이 20 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하, 또는 2 중량% 이하의 양으로 조성물에 존재하는 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상처 치료에 사용하기 위한 조성물.
  18. 상처 치료용 제제로서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  19. 상처 표면에 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 방부제 조성물을 적용하는 것을 포함하는 상기 조성물을 사용하여 상처를 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 조성물이 멸균 거즈 드레싱을 사용하여 상처 표면에 추가로 고정되는 방법.
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