CN110191703B - 用于肽递送的稳定乳液的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以工业规模制造即用型肽乳液的方法，所述方法包括在低剪切条件下用至少一种佐剂乳化至少两种肽的悬液的步骤。本发明还涉及可根据该方法获得的即用型乳液。本发明允许递送可称量的肽乳液，所述肽保持它们的完整性并满足药物无菌产品所需的要求。
Description
本发明涉及以工业规模制造即用型肽乳液的方法和可根据该方法获得的即用型乳液。本发明允许递送可称量的肽乳液，所述肽保持它们的完整性并满足药物无菌产品所需的要求。
发明背景
治疗癌症正在沿用新方法，其包括开发包含肽组合的改进的癌症疫苗。
然而，不溶性肽的存在、肽聚集的风险和可能导致的免疫原性降低，是蛋白质药物或肽药物开发中反复发生的障碍。当肽在同一制剂中混合时，这种聚集或脱酰胺的风险在肽之间增加。
所有肽候选药物的大约95％在临床前或临床试验期间被舍弃，经常是由于与低溶解度或聚集问题相关的问题。聚集也是开发基于蛋白质的药物的最重要障碍之一，因为它不仅可能危害它们的生物利用度和治疗效果，还会增加不良反应的风险(基于溶剂的酸碱性质解释不溶性肽序列的溶解(Interpretation of the dissolution of insolublepeptide sequences based on the acid-base properties of the solvent)LMalavolta等人2006，Protein Sci.2006Jun；15(6):1476–1488)。
短于5个残基的肽通常可溶于水或含水缓冲液，除非整个序列由疏水氨基酸(例如A、F、I、L、M、P、V、W、Y、α-氨基丁酸、β-氨基丙氨酸、正亮氨酸)组成。含有50％和更多疏水残基的肽可能不溶于或仅部分溶于水溶液中。含有高比例(>75％)的D、E、H、K、N、Q、R、S、T、Y的肽能够构建分子间氢键(即交联)，从而在水溶液中形成凝胶。
肽的聚集体被分类为可溶性的或不溶性的，以及共价键合(涉及形成共价键，经常是二硫键)或氢键键合(较弱的相互作用)的。治疗性蛋白质通过共价键的自缔合通常是不可逆的，而通过较弱的相互作用形成的聚集体在蛋白质浓度、温度和pH变化时可以是可逆的。因此，聚集体的大小范围可以从微小的、不可见的、不可过滤的粒子到用肉眼可见的大的沉淀物。此外，一些聚集体可以是静态的，而其他聚集体可以是动态的。
某些制造阶段会影响化学降解的风险，其增加了物理降解的风险和聚集体形成。例如，较高浓度的蛋白质或肽制剂可以增加聚集的几率，以及溶液pH、温度、缓冲液选择的变化。此外，在疫苗制造中进行的乳化步骤也可能导致肽降解和聚集。带有佐剂的疫苗制剂允许形成油包水(W/O)乳液，通过在注射部位形成贮库诱导免疫应答，并且事实上是高度期望的。然而，当肽的组合包括可溶性和不溶性肽二者时，均化和乳化过程是个问题。这样的肽在乳液中的稳定性对于安全性和免疫原性是至关重要的，因为乳化是局部递送肽和免疫呈递的关键因素。处于可溶或不溶状态的肽二者都对温度和搅拌敏感，它们对氧化敏感，不溶性和可溶性肽的混合物在储存期间可能存在交叉反应性顾虑，并且用于混合这类组合的机械力可以改变肽。
鉴于这些缺点，包含肽组合的疫苗制剂宁可临时制备。
例如，最近一项研究用组合肽URLC19-177、CDCA1-56、TTK-567、VEGFR1-770和VEGFR2-169进行；预计所有五种肽都与HLA-A24分子结合。将合并的肽全部以20mg/ml的浓度溶解在DMSO中，并储存于-80℃。将它们与佐剂(不完全弗氏佐剂IFA或
ISA51)混合后在床旁位置注射(Suzuki H.等人2013“用于非小细胞肺癌患者的由组合的新型癌症睾丸抗原和抗血管生成肽组成的多种治疗性肽疫苗(Multiple therapeutic peptidevaccines consisting of combined novel cancer testis antigens and anti-angiogenic peptides for patients with non-small cell lung cancer).”Journal ofTranslational Medicine 2013)。以相同的过程使用类似的组合肽(与HLA-A*24分子结合的TTK-567、URLC10-177、KOC1-508、VEGFR1-1084、VEGFR2-169)(Iinuma H.等人“多表位肽疫苗与化放疗的组合在食管癌患者中的Ⅰ期临床研究(Phase I clinical study ofmultiple epitope peptide vaccine combined with chemoradiation therapy inesophageal cancer patients)”-Journal of Translational Medicine 2014)。源自于RNF43、TOMM34、KOC1、VEGFR1和VEGFR2的五种HLA-A*2402-限制性肽也被组合使用[RNF43-721，TOMM34-299，KOC1(IMP-3)-508，VEGFR1-1084和VEGFR2-169](Hazama S.等人“五种治疗性表位肽的组合疫苗治疗用于转移性结直肠癌的I期研究；安全性，免疫应答，和临床结果(A phase I study of combination vaccine treatment of five therapeuticepitope-peptides for metastatic colorectal cancer；safety，immunologicalresponse，and clinical outcome)”Journal of Translational Medicine2014)。
以上在最近的文献中介绍的所有肽组合物都在临注射给患者之前首先溶解，然后与佐剂混合。该方法避免了制备乳液，制备乳液需要肽在佐剂中的长期稳定性。
相反，WO 2004/094454中公开了包含肽混合物的即用型疫苗的例子。在该文献中，所述肽组合以反相乳液的形式皮下施用。为了制备所述乳液，将各种可溶性和不溶性肽溶解在不同的介质中，以提供三种单独的溶液，然后将其冷却，进行无菌过滤并掺合在一起以获得悬液，然后将其pH调节到7。将该悬液与油包水(W/O)乳化剂混合，所述油包水乳化剂包含从甘露醇和合成或植物来源的纯化油酸得到的二缩甘露醇单油酸酯。该乳化剂允许获得含有细小水滴的油包水乳液，其中肽分散在水滴中。这种乳液结构又提供了强而持久的免疫性。
肽的乳化需要强力混合器。均化使用机械力来混合来自佐剂的油和来自肽溶液的水滴。高剪切力和机械力对于产生细分散的液滴是重要的。考虑到肽化学赋予对混合过程的抗性，这种乳液经常被证明是麻烦的。通过高压均化器实现的高剪切能够克服该抗性。佐剂的供应商因此推荐用高剪切来乳化肽。例如，在日期为2007年4月的小册子中描述了作为
ISA 50 V2出售的佐剂，SEPPIC建议使用高剪切混合器例如
L4RT以4000rpm将该佐剂与含水抗原介质混合，以获得稳定而有效的疫苗。
与上述一致，在WO 2004/094454中，使用
L4RT均化器以8,000rpm旋转30分钟进行肽悬液与佐剂的混合。该装置包括具有转子的混合工作头，所述转子设置有叶片，所述叶片围绕轴线径向布置并且将被转子吸引的流体径向引导至与转子同心且在转子的短距离处设置的定子。所述定子包括设置在栅格中的孔。这样的转子—定子系统以高剪切提供了WO 2004/094454中形成的乳液，因为它在转子叶片的末端和定子的内壁之间被碾磨并且以高速被挤出穿过定子中的穿孔，朝向混合工作头的两侧。
然而，发明人已经表明，该方法的放大不会产生提供肽的长期稳定性的乳液。具体地说，当放大上述方法时，申请人注意到，通过反相HPLC，其中所含的肽剂量取决于所测试的批次而产生不同的值。这在WO 2004/094454中已经注意到，其中据说观察到肽浓度的误差高达30％。这种变化性对于最终的药物产品是可接受的，因为预定浓度的50％的规格被提议为释放和稳定性标准。尽管这种变化性仍然在早期临床研究的可接受范围内，但为了达到高级临床试验的目的，将其尽可能降低是必要的，以符合某些药物法规的严格要求并且更重要的是确保肽以稳定的乳化状态递送并保证每种肽的免疫原性。发明人进行了广泛的研究以克服这个问题。
在此背景下，发明人已经表明，在癌症疫苗中用佐剂获得有价值的肽乳化所需的搅拌速度和持续时间可以改变肽的完整性并降低其功效，特别是当所述组合是由可溶性和不溶性肽组成的时候。
发现高剪切和高速的乳化方法在大规模使用时导致肽降解和/或聚集。而且，现有技术中使用的高剪切混合器产生热，因此需要对混合器进行不断冷却，以避免热敏感肽的可能降解。当扩大该方法时，为了避免肽氧化而准确控制该冷却步骤似乎是一个挑战，肽氧化可取决于氧化的氨基酸相对于肽的功能性或表位样结构域的位置而不利地影响它们的功效。氧化还可改变肽的物理化学特性并导致聚集。这种现象又可能损害含有这些肽的药物的治疗效果所必需的安全性和递送，并且还增加免疫原性反应的风险。
因此，发明人寻找克服上述问题的手段，从而提供了一种可以在工业规模上容易进行的方法来制备可注射肽乳液，所述可注射肽乳液中肽的化学完整性得以保持，特别是防止或减少了肽降解(例如氧化和脱酰胺)和聚集，并且对乳液的物理稳定性没有负面影响，使得在稳定的条件下递送每种肽。此外，还需要可再现的方法。
发明内容
申请人意外发现，通过在比迄今使用的乳化条件更温和的条件下制备肽乳液的方法，可以满足上述要求。具体地，与本领域中推荐的相反，避免了高速和高剪切，并且更意外的是，即使在低速下也不需要长时间的混合。因此无需在乳液混合时进行冷却就保护了不同溶解度的肽免受氧化应激，并防止了它们的聚集。因此，与现有技术例如WO 2004/094454相比，肽浓度的变化性显著降低。本发明因此允许获得用于肽的最佳递送的稳定乳液，由于肽免疫呈递所必要的储库效应，所述稳定乳液对于稳定的免疫原性而言是所需的。该方法比用于临时制备肽乳液的在先方法更具有可再现性，因为后者是依赖于操作者的。它允许制造大量乳液，因此适用于工业规模。
本发明因此涉及一种以工业规模制造即用型肽乳液的方法，所述方法包括在低剪切条件下，以100至1000rpm的转速，在2至15分钟期间，用至少一种佐剂乳化至少两种肽的悬液的步骤。
优选地，所述肽包含至少一种可溶性肽和至少一种不溶性肽。特别地，所述肽选自：肽KVFGSLAFV(SEQ ID NO:7)，肽YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)，其中B表示α-氨基异丁酸的肽KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)，肽SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)，肽IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)，肽LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)，肽RLLQETELV(SEQ ID NO:2)，其中X和a分别表示环己基丙氨酸和d-丙氨酸的肽aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)，肽YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:3)，和肽KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)。在一个具体实施方式中，所述悬液包含下列肽的组合：肽KVFGSLAFV(SEQ ID NO:7)，肽YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)，肽KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)，肽SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)，肽IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)，肽LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)，肽RLLQETELV(SEQ ID NO:2)，其中X和a分别表示环己基丙氨酸和d-丙氨酸的肽aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)，肽YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:3)，和肽KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)。
优选地，所述佐剂由烃油与油包水乳化剂的混合物组成。特别地，所述烃油选自石蜡油、植物油、角鲨烯、角鲨烷或矿物油，并且油包水乳化剂选自二缩甘露醇单油酸酯和脱水山梨糖醇单油酸酯。在一个具体实施方式中，所述烃油是矿物油并且所述油包水乳化剂选自二缩甘露醇单油酸酯。
优选地，佐剂与肽悬液的重量比在10:1至1:10，优选5:1至1:5，更优选2:1至1:2的范围内，并更加优选为1:1。
优选地，混合步骤的全部或部分在惰性气氛下进行，优选在氮气下进行。
优选地，乳液的体积大于5L，优选大于或等于10L。
在一个特定实施方式中，所述肽悬液通过包括以下的方法来制备：
a)制备至少三种不同的溶液A、B和C，其中：
·溶液A是酸性含水介质并包含肽aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)，其中X和a分别表示环己基丙氨酸和d-丙氨酸(SEQ ID NO:1)，
·溶液B在向其添加任何肽之前是pH在12.5和12.9之间的碱性含水介质，并且溶液B包含肽YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)，
·溶液C是DMSO并包含肽KVFGSLAFV(SEQ ID NO:7)，并且
·溶液A和/或B还包含至少三种选自以下的其他肽：其中B表示α-氨基异丁酸的KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)，SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)，IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)，LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)，KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)，RLLQETELV(SEQ ID NO:2)，和YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:3)；
b)混合所述溶液以形成悬液，和
c)将所述悬液的pH调节至约7。
在一个方面，溶液A包含aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)、SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)、IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)和KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)，并且溶液B包含YLSGADLNL(SEQID NO:8)、KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)、LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)、RLLQETELV(SEQ ID NO:2)和YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:3)。
本发明还涉及通过本发明方法可得或获得的即用型乳液，尤其是用于治疗癌症，优选HLA-2阳性癌症。特别地，所述乳液中每种肽的量在0.1至10mg/ml，优选0.5至1mg/ml的范围内，并且与用于制备所述乳液的量相差不超过10％。在一个实施方式中，所述乳液的D50是10±1μm。
具体实施方式
本发明涉及以工业规模从包含至少两种肽的肽悬液制造即用型乳液的方法。这些肽通常不具有相同的溶解度，并且优选使用至少一种可溶性肽和至少一种不溶性肽的组合。
表述“不溶性肽”是指在pH为7.0±1.0的水中可溶解的量小于60％w/v的肽，而“可溶性肽”是指在pH为7.0±1.0的水中可溶解的量至少为60％w/v的肽。溶解度可通过使浓度为1mg/ml的肽水溶液通过0.45μm过滤器并测量留在过滤器上的肽的量来评估。
“工业规模”是指制备大于5L、优选大于或等于10L的乳液。在一个实施方式中，所述体积可以是50L、100L、200L、500L或1000L。
肽
根据本发明的一种优选实施方式，所述肽可选自肿瘤相关抗原(TAA)表位和/或其类似物，优选HLA-A2结合性TAA表位。
TAA表位可以源自于一种或几种靶标，特别是选自：CEA(癌胚抗原)，p53，HER-2/neu，MAGE(黑素瘤抗原)、特别是MAGE-2和MAGE-3，LY6K(淋巴细胞抗原6复合物，基因座K.)，CDCA1(细胞分裂周期相关蛋白1)(例如参见EP2186889)，IMP3(胰岛素样生长因子-II mRNA结合蛋白3)(例如参见WO11067920)，KIF20A(驱动蛋白样蛋白)(例如参见WO10047062)，FOXM1(叉头盒蛋白M1)(例如参见EP2186889)，CDC45L(细胞分裂控制蛋白45同系物)，GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3)(例如参见WO2015/173112)，CDH3(钙粘蛋白3)，SPARC(富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白)，DEPDC1(含DEP结构域蛋白1)，MPHOSPH1(M期磷蛋白1)(例如参见WO2013024582)，ME-1(苹果酸酶1)，ENDC3B，PRDX5(过氧化物还原酶-5)，GAS7(生长停滞特异性蛋白质7)，HA-1(miHAg)(次要组织相容性抗原HA-1)，GAPDH(甘油醛3-磷酸脱氢酶)，HSP70(70kD热休克蛋白)，ACTININ，HAUS3(HAUS Augmin样复合体亚基3)，CSNK1A1(酪蛋白激酶I异构体α)，CLPP(ATP依赖性Clp蛋白酶蛋白水解亚基)和CDK4(细胞周期蛋白依赖性激酶4)。在一个优选实施方式中，选择所述肽并且所述肽靶向CEA、p53、HER-2/neu、MAGE-2和MAGE-3。
例如，所述肽包括选自在下列中公开的肽的肽：WO 2004/094454，WO2014141683，WO2015173112，WO2015160928，WO2015/155537，WO2014162962，WO2014141652，WO2014136453，WO2014136453，WO2014127276，WO2014047085，WO2014041784，WO2013024582，WO2012073459，WO2013061594，WO2012169200，WO2011111392，WO2012053200，WO2012053206，WO2010137295，WO08047473，WO08102557，WO09109855，EP2186889，EP2186889，WO2010047062，WO2011067920等(其公开内容通过引用并入本文)。
根据本发明的一个具体实施方式，所述肽选自：肽KVFGSLAFV(SEQ ID NO:7)，肽YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)，其中B表示α-氨基异丁酸的肽KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)，肽SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)，肽IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)，肽LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)，肽RLLQETELV(SEQ ID NO:2)，其中X和a分别表示环己基丙氨酸和d-丙氨酸的肽aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)，肽YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:3)，肽KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)。本发明中可使用这些肽中的至少两种，优选至少三种，例如aKXVAAWTLKAAa(SEQ IDNO:1)、YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)和KVFGSLAFV(SEQ ID NO:7)，并且更加优选所有上述十种肽的组合。在一个特定实施方式中，所述肽还包含一种或几种另外的肽.
在一个特定实施方式中，所述肽可以包含选自以下的肽：FLDEFMEGV(SEQ ID NO:11)，VVMSWAPPV(SEQ ID NO:12)，LLLDDLLVSI(SEQ ID NO:13)，SLADEAEVYL(SEQ ID NO:14)，VLHDDLLEA(SEQ ID NO:15)，GIVEGLITTV(SEQ ID NO:16)，SLFEGIDIYT(SEQ ID NO:17)，FIASNGVKLV(SEQ ID NO:18)，ILNAMIAKI(SEQ ID NO:19)，GLFGDIYLAI(SEQ ID NO:20)，ILDKVLVHL(SEQ ID NO:21)，和ACDPHSGHFV(SEQ ID NO:22)。
用于描述本申请中的肽的命名法遵循常规实践，其中氨基基团展示于每个氨基酸残基的左侧(氨基端或N-端)并且羧基基团在右侧(羧基端或C-端)。虽然未具体显示，但所述氨基和羧基端基团是它们在生理pH值下将呈现的形式，除非另有说明。在氨基酸结构式中，每个残基一般用标准的三字母或单字母名称表示。氨基酸残基的L-型由大写单字母或大写首字母的三字母符号表示，具有D-型的那些氨基酸残基的D-型由小写单个字母或小写三字母符号表示。例如，符号“a”是指D-丙氨酸。本文阐述的肽的氨基酸序列通常使用标准单字母符号表示。(A，丙氨酸；C，半胱氨酸；D，天冬氨酸；E，谷氨酸；F，苯丙氨酸；G，甘氨酸；H，组氨酸；I，异亮氨酸；K，赖氨酸；L，亮氨酸；M，蛋氨酸；N，天冬酰胺；P，脯氨酸；Q，谷氨酰胺；R，精氨酸；S，丝氨酸；T，苏氨酸；V，缬氨酸；W，色氨酸；和Y，酪氨酸)。除这些符号之外，本文使用的单字母缩写中的“B”表示α-氨基丁酸，“X”表示环己基丙氨酸。
悬液
用于本发明的肽悬液可根据包括制备至少两种分别含有所述至少两种不同肽的不同溶液的方法制备。根据本发明的一个实施方式，制备三种不同的溶液A、B和C，每种溶液含有至少一种特定的肽。特别地，溶液A是酸性含水介质，溶液B是碱性含水介质，溶液C是有机介质，尤其是DMSO(二甲基亚砜)。在一个优选实施方式中，溶液A、B和C分别至少包含aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)、YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)和KVFGSLAFV(SEQ ID NO:7)。
更加优选地，溶液A和/或B还包含上述肽列表中的至少三种其他肽，优选至少五种其他肽。更优选地，溶液A和/或B包含所有这七种其他肽。这些其他肽中的每一种将取决于其溶解度以及与aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)或YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)的亲和力而被包含在溶液A或溶液B内。
因此，在一个方面，本发明涉及制造肽悬液的方法，所述方法包括：
a)制备至少三种不同的溶液A、B和C，其中：
·溶液A包含其中X和a分别表示环己基丙氨酸和d-丙氨酸的肽aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)，
·溶液B包含肽YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)，
·溶液C包含肽KVFGSLAFV(SEQ ID NO:7)，并且
·溶液A和/或B还包含至少三种选自下列的其他肽：其中B表示α-氨基异丁酸的KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)，SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)，IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)，LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)，KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)，RLLQETELV(SEQ ID NO:2)，和YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:3)；
b)混合所述溶液以形成悬液，和
c)将所述悬液的pH调节至约7，
并优选在向溶液B添加任何肽之前，将其pH调节在12.5和12.9之间。
溶液A优选通过优选在室温下将肽溶解在酸性含水介质例如乙酸溶液中来制备。例如，乙酸溶液的浓度可以在0.1M至0.3M的范围内。因此，所述酸性含水介质的pH优选在2和4之间，更优选在2.5和3之间。溶液A的每种肽可以以0.3mg/ml至4mg/ml，优选3至4mg/ml的浓度存在。优选地，所有肽都以相同浓度存在于溶液A中。优选地，溶液A包含aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)，以及选自SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)、IMIGHLVGV(SEQ IDNO:9)和KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)的一种、两种或三种肽。在一种最优选的实施方式中，溶液A包含aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)、SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)、IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)和KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)。在一个特定实施方式中，溶液A的肽由aKXVAAWTLKAAa(SEQID NO:1)、SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)、IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)和KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)组成。
此外，溶液B可以通过通常在室温下将肽溶解在碱性含水介质、例如氢氧化钠溶液中来制备。
当扩大上述过程时，申请人注意到碱性溶液中含有的肽中的一种(即YLSGADLNL(SEQ ID NO:8))的化学稳定时长不足以允许在工业规模上对该溶液进行无菌过滤。
申请人意外发现，稍微调节应加入所述YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)肽的碱性溶液的pH值就使其免于降解。因此，本发明的方法适合于制备具有长久稳定性和良好再现性的悬液。
实际上，在向溶液B添加任何肽之前，将其pH调节在12.5和12.9之间，优选约12.7。它可以通过使用0.05M氢氧化钠溶液达到。优选地，溶液B中的每种肽的总量为0.4至3mg/ml。更优选地，溶液B中的每种肽存在的浓度可以为2mg/ml至3mg/ml。优选地，所有肽都以相同浓度存在于溶液B中。优选地，溶液B包含YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)，以及选自KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)、LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)、RLLQETELV(SEQ ID NO:2)和YLQLVFGIEV(SEQID NO:3)的一种、两种或三种肽。在一种最优选的实施方式中，溶液B包含YLSGADLNL(SEQID NO:8)、KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)、LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)、RLLQETELV(SEQ ID NO:2)和YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:3)。在一个特定实施方式中，溶液B的肽由YLSGADLNL(SEQ IDNO:8)、KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)、LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)、RLLQETELV(SEQ ID NO:2)和YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:3)组成。
最后，可以通过优选在35和40℃之间的温度下，将KVFGSLAFV肽(SEQ ID NO:7)溶解在DMSO中，优选以1至11mg/ml、更优选10至11mg/ml的量溶解，来制备溶液C。优选地，溶液C中的肽存在的浓度可以为5mg/ml至11mg/ml。在一个特定实施方式中，溶液C中的肽由KVFGSLAFV(SEQ ID NO:7)组成。
根据本发明的一种优选实施方式，溶液A包含aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)、SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)、IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)和KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)，并且溶液B包含YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)、KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)、LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)、RLLQETELV(SEQ ID NO:2)和YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:3)。
所有上述肽都是源自CEA、p53、HER-2/neu和MAGE-2/3的表位，除了PADRE之外，它是用作T细胞辅助的来源的通用pan-DR HTL表位。
然而，溶液A、B或C还可包含其他肿瘤相关抗原肽。
如上所述，将溶液A、B和C组合以获得悬液。在一个优选实施方式中，溶液A、B和C以允许在悬液中对于每种肽获得相同浓度的比率组合。优选地，将溶液A、B和C组合以获得A:B:C质量比为2-4:3-4:1、更优选质量比为2.9:3.6:1的悬液。优选地，所述悬液中每种肽的浓度在0.2和2mg/ml之间。
根据一个优选实施方式，将所述溶液冷却至2和8℃之间的温度，并在形成悬液之前进行无菌过滤。
优选地，将溶液B在其制备后少于8小时、优选少于6小时、更优选不多于4小时与溶液A和C组合。
可以通过任何合适的方法将由此获得的悬液的pH调节至生理pH，因此调节至约7的pH。可以通过向悬液中添加合适的稀释剂，例如水、盐溶液、葡萄糖水溶液或甘油溶液，来进一步调节肽浓度。
在一个特定实施方式中，在混合溶液A、B和C的步骤之后和/或在将pH调节至约7的步骤之后，没有过滤步骤。
在一个优选实施方式中，所述制造肽悬液的方法的步骤在饱和氮气条件下进行，以避免任何可能损害所述悬液的肽、尤其是可溶性肽的氧化的风险。
本发明还涉及一种无菌容器，其包含通过根据本发明的方法制备的悬液。优选地，所述无菌容器是玻璃小瓶。
即用型乳液
本发明然后包括将所述肽悬液与佐剂混合以获得油包水乳液，其被认为有助于将肽呈递给树突细胞。在这种乳液中，含肽的水相以液滴形式被封裹在油连续相中，这允许抗原从贮库中缓慢释放，因此，与水包油乳液相比，具有更强的长期免疫性。
“佐剂”在本说明书中是指化合物或化合物的混合物，其能够增加由肽产生的免疫应答并指导该免疫应答，例如针对CTL(细胞毒性T淋巴细胞)应答。它们可以直接作用于免疫系统，或通过使肽能够适当递送至免疫系统来间接作用。在本发明中，佐剂优选是油性佐剂，其包含烃油和油包水乳化剂二者。这样的佐剂通过所谓的“沉积效应”起作用。所述烃油可以是例如石蜡油、植物油、角鲨烯、角鲨烷或矿物油。合适的W/O乳化剂可选自例如二缩甘露醇单油酸酯和脱水山梨糖醇单油酸酯。适当的油性佐剂的例子是5-20％二缩甘露醇单油酸酯与80-95％矿物油(由SEPPIC销售的
ISA 51)或角鲨烯(由SEPPIC销售的
ISA 720)的混合物和类似的混合物。在一个具体实施方式中，所述佐剂是矿物油和二缩甘露醇单油酸酯的混合物，尤其是
ISA 51。
可替选地或附加于上述油性佐剂，本发明中使用的佐剂还可以选自PLG、PLA、PLGA或其他天然聚合物例如明胶、胶原和壳聚糖的微米和纳米粒子，例如脂质体和微球。其他佐剂可包含TLR配体、Toll样受体配体(TLR3和TLR9)、IFN基因刺激因子(STING)激动剂、细胞因子例如GM-CSF和IL2、碳水化合物、细菌衍生物、矿物盐和免疫刺激复合物(ISCOM)。
根据本发明，所述悬液和佐剂借助于以100至1000rpm的转速旋转的混合装置在低剪切条件下混合。例如，旋转速度可以在100至500rpm，优选150至250rpm的范围内，尤其所述旋转速度可以是200rpm。“低剪切”是指不借助于转子-定子装置进行混合，所述装置例如(但不限于)由SILVERSON以商品名
L4RT或
L5M或由IKA WERKE以商品名Ultra-
出售的那些。然后，乳化步骤在低剪切条件下，特别是在100至1000rpm的转速下，优选在2至20分钟期间进行。在一个实施方式中，乳化步骤在以100至1000rpm转速的低剪切条件下在2至20分钟期间进行。优选地，在本发明中，混合或乳化步骤通过桨式混合器或轴流式涡轮机进行。例如，所述混合器可以是桨式混合器并具有4间距(pitch)叶片叶轮，特别是水平4间距叶片叶轮。这种装置包括混合头，该混合头是轴流式叶轮，而不是可见于转子-定子装置中的径流式转子。因此，在一个实施方式中，混合器是轴流式叶轮。在另一个实施方式中，混合器是径流式叶轮。而且，它没有封在穿孔定子中。
在一个优选实施方式中，所述制造即用型肽乳液的方法不包括任何有高剪切的乳化步骤。特别地，它不包括在高于7000、6000或5000rpm的速度下的任何乳化步骤，优选在高于2000rpm的速度下的任何混合步骤。优选地，所述方法不包括用具有转子-定子构造的高剪切混合器(
Verso)进行的任何乳化步骤。
在一个优选实施方式中，所述制造即用型肽乳液的方法不包括任何有高剪切的混合步骤。特别地，它不包括在高于7000、6000或5000rpm的速度下的任何混合步骤，优选在高于2000rpm的速度下的任何混合步骤。优选地，所述方法不包括用具有转子-定子构造的高剪切混合器(
Verso)进行的任何混合步骤。
优选地，为了获得乳液，将所述佐剂在无菌条件下与所述肽悬液混合。佐剂:悬液重量比可以在10:1至1:10，优选5:1至1:5，更优选2:1至1:2的范围内，并更加优选为1:1。
该混合或乳化步骤优选在10至30℃、优选20至25℃的温度下进行2至30分钟，例如5至15分钟。应该注意的是，混合的持续时间是从已经将所有佐剂添加到混合室的时刻计算的，其中该添加可以分阶段进行。例如，将所述佐剂在100至1000rpm、优选100至500rpm、更优选100至200rpm的范围内的转速下，在30秒至3分钟期间、优选1至2分钟期间添加到所述悬液中。然后，该方法可以包括在10至30℃的温度下、以在10至1000rpm范围内的搅拌速度在30秒至3分钟的时间期间将佐剂添加至混合室中的悬液的步骤，在10-30℃下以100至1000rpm的速度在2至20分钟期间的混合步骤，以及任选的回收所述肽乳液的步骤，其中所述肽乳液的体积大于5L。上述混合步骤的全部或部分在惰性气氛下、优选在氮气下进行。
由此可以获得体积大于5L、优选大于或等于10L的即用型肽乳液。它可用于制备约8000个注射小瓶。
根据本发明获得的肽乳液是物理稳定的。所述乳液的物理稳定性可以通过在-20、5和25℃下储存3个月后测量水滴尺寸来评估，所述水滴尺寸不应显著不同于在乳液制造之后即刻它们的尺寸。液滴尺寸可以通过激光衍射测量。根据一个优选实施方式，所述乳液的D50是10±2μm。此外，乳液不应在相同的储存条件下在两层之间分离。
此外，所述肽既化学稳定又生物稳定。“化学稳定的”尤其意指所述肽基本上不降解，特别是通过氧化和/或脱酰胺降解，并且不明显聚集在一起。在室温下储存三个月后，可以通过液相色谱与质谱联用测量肽的化学稳定性，如下面实施例中所示。优选地，所述乳液中每种肽的量在0.1至10mg/ml，优选0.5至1mg/ml的范围内，并且与制备乳液中使用的量相差不超过10％。它们的生物稳定性可以通过测量肽的免疫原性来评估，例如通过转基因体内效能试验。
因此，本发明的即用制剂符合用于疫苗产品的一致制造和质量控制的工业规定。
所述乳液可以在制造后储存在2-8℃的温度下或甚至冷冻并在使用前达到室温。该乳液可以在容积为1至50ml的容器中调理。
本发明的即用型乳液的优点之一是该乳液可以冷冻和解冻，特别是对乳液结构没有任何影响或影响有限。因此，本发明涉及本发明的即用型乳液，其适用于冷冻和解冻，即在维持或保持所述乳液的同时。
它可以作为即用型疫苗肠胃外施用，以引发针对所使用的肽对应的所有表位的T淋巴细胞应答。该疫苗可用于治疗各种癌症。所述癌症也可以选自肺癌例如NSCLC(非小细胞肺癌)和小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、乳腺癌、原发性脑癌、脑转移癌、卵巢癌、子宫癌尤其是子宫体和/或子宫颈癌、头颈癌、结肠、结直肠癌、胃肠癌、肾癌、肉瘤、生殖细胞肿瘤、白血病、淋巴瘤、睾丸癌、胰腺癌和膀胱癌。尤其，所述癌症可以是结肠癌和非小细胞肺癌(NSCLC)，尤其是在IIIB或IV期和/或表达HLA-A2受体的人中。或者，癌症也可选自胰腺癌、膀胱癌或表达被所述肽靶向的肿瘤抗原尤其是CEA、p53、HER-2/neu、MAGE-2和MAGE-3的癌症。对用根据本发明制备的乳液的治疗有反应的患者可以经由通过不同的方法例如RT-PCR来测量血液样品中的HLA-2生物标志物来鉴定。
所述即用型产品可单独或与另一种疗法特别是化学疗法、靶向疗法或其他免疫疗法如检查点抑制剂相组合用于治疗癌症。
例如，所述化疗可以选自顺铂、卡铂、环磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、丝裂霉素、依立替康、长春瑞滨、依托泊甙、异环磷酰胺、替莫唑胺、氟尿嘧啶(5FU)、多西紫杉醇，培美曲塞，诺维本，靶向肿瘤血管生长因子(VEGF)的药物例如贝伐单抗，雷莫芦单抗；强的松；靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼；ALK抑制剂例如克唑替尼；色瑞替尼及其任何组合。
在一个优选实施方式中，本发明的即用型疫苗与检查点抑制剂、尤其是CTLA-4抑制剂和/或PD-1或PD-L1抑制剂；IDO抑制剂组合使用。使用检查点抑制剂的治疗可以在使用本文公开的即用型疫苗的治疗之前、同时或之后进行。
本发明涉及一种试剂盒或产品，其包含(a)治疗有效量的本文公开的即用型疫苗；和(b)检查点抑制剂，优选CTLA-4抑制剂和/或PD-1或PD-L1抑制剂，作为同时、分开或顺序使用的组合制剂，特别是用于癌症治疗。
在一个优选实施方式中，使用检查点抑制剂的治疗在使用本文公开的即用型疫苗的治疗后进行。
几种PD-1/PD-L1抑制剂已经可用或正在临床开发中。例如，所述PD-1/PD-L1抑制剂可以选自包括下列在内的非穷举列表：派姆单抗(Merk)，纳武单抗(Bristol MyersSquibb)，pidilizumab(Cure Tech)，BMS936559(Bristol Myers Squibb)，MEDI4736(AstraZeneca)，AMP-224(Astra Zeneca)，AMP-514(Astra Zeneca)，MPDL328OA(Roche)，阿维鲁单抗(亦称MSB0010718C，出自Merck KgA Serono/Pfizer)。例如，PD-1/PD-L1抑制剂可从WO2013/079174中公开的那些之中选择。
例如，CTLA-4抑制剂可从包括替西木单抗(Pfizer Medimmune)和伊匹单抗(BMS)在内的非穷举列表中选择。
临时乳液
本发明还涉及一种制备用于肠胃外施用的乳液的方法，所述方法包括制备本发明的悬液，然后将所述悬液与油包水乳化剂混合。
本发明还涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含含有根据本发明的方法制备的悬液的无菌容器、含有油包水乳化剂的容器例如小瓶、以及任选的连接器。合适的乳化剂的例子如上文所公开并优选选自二缩甘露醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯以及由5-20％二缩甘露醇单油酸酯或脱水山梨糖醇单油酸酯与80-95％矿物油(不完全弗氏佐剂，
ISA 51和NH2乳液)或角鲨烯
ISA 720)的混合物组成的佐剂。在一个优选实施方式中，所述乳化剂包含二缩甘露醇单油酸酯(例如
ISA 51)。所述试剂盒还可包含连接器。
然后可以将如上所述获得的悬液与油包水乳化剂混合，以获得油包水乳液，其被认为有助于将肽呈递给树突细胞。在这种乳液中，含肽的水相以液滴形式封裹在油连续相中，这允许抗原从贮库中缓慢释放，因此，与水包油乳液相比，具有更强的长期免疫性。这样的乳化剂的例子是二缩甘露醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯以及由5-20％二缩甘露醇单油酸酯或脱水山梨糖醇单油酸酯与80-95％矿物油(不完全弗氏佐剂，
ISA51和NH2乳液)或角鲨烯
ISA720)的混合物组成的佐剂。根据本发明的一种优选实施方式，所述乳化剂是二缩甘露醇单油酸酯(8-12％)与矿物油(88-92％)的混合物，其可从SEPPIC获得，商品名为
ISA 51。假定矿物油仅部分代谢，使其在诱导免疫应答方面比基于非矿物油的佐剂更有效，特别是在弱免疫原的情况下。通常，为了获得乳液，在无菌条件下将一体积的任何上述乳化剂与一体积的所述肽悬液混合。
所生成的乳液可以是“床旁”制剂，其在即将治疗患者之前临时制备。更具体地，乳液可以使用与含有所述乳液的注射器和含有所述乳化剂的另一个注射器连接的连接器临时制备，根据经检查的过程：20个慢循环(9s/循环–180s)，然后40个快循环(20s)。所述乳化剂和所述悬液优选在低于室温的温度下储存，并在临混合之前达到室温。所生成的乳液可在所述乳液制备起8小时内、优选在4小时内注射给患者。
所述乳液可以肠胃外施用并用作疫苗以引发针对所使用的肽对应的所有表位的T淋巴细胞应答。该疫苗可用于治疗各种癌症，尤其是结肠癌和非小细胞肺癌(NSCLC)，尤其是处于IIIB或IV期和/或表达HLA-A2受体的人。所述癌症也可选自胰腺癌、膀胱癌或表达被所述肽靶向的肿瘤抗原尤其是CEA、p53、HER-2/neu、MAGE-2和MAGE-3的癌症。所述即用型产品可单独或与另一种疗法特别是化学疗法、靶向疗法或其他免疫疗法如检查点抑制剂、特别是如上文公开的疗法相组合用于治疗癌症。
根据以下实施例将更好地理解本发明，这些实施例仅为了说明性目的给出，并不意图限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求限定。
实施例
实施例1：本发明的悬液的制备
通过PolyPeptide(San Diego，CA)使用标准Boc或Fmoc固相化学合成10种肽：
aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)＝MPS-7，
SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)＝MPS-103，
IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)＝MPS-214，
KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)＝MPS-215，
YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)＝MPS-200，
KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)＝MPS-102，
LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)＝MPS-213，
RLLQETELV(SEQ ID NO:2)＝MPS-112，
YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:3)＝MPS-106，和
KVFGSLAFV(SEQ ID NO:7)＝MPS-216。
这些肽通过HPLC纯化，并通过质谱法验证它们的身份。
制备表1中描述的三种溶液。
表1
溶液1和2在室温下使用涡旋搅拌和/或超声处理几分钟制备，而溶液3在37℃加热下使用涡旋搅拌制备。然后将这些溶液在2-8℃下储存直至四小时，以评估在其工业制造过程中它们在潜在保持时间期间的降解。
它们的降解通过液相色谱与UV检测和质谱联用进行评估。所进行的分析的结果总结在表2中。
表2
因此将上述溶液在2-8℃下储存少于4小时，然后无菌过滤并以A:B:C质量比为2.9:3.6:1掺合在一起，得到悬液，通过向其添加0.2ml62.5mM磷酸钠溶液和0.5M NaOH溶液将其pH调节至7。
将所述悬液储在无菌小瓶中在-20℃储存。
实施例2：比较试验
制备肽溶液，其与实施例1中所述的溶液2一致，不同之处在于氢氧化钠的量从0.10M(如WO 2004/094454中所述)变化至0.013M。
评估了这些介质溶解所述肽同时防止其在2-8℃下储存2小时后降解的能力。结果总结在表3中。
表3
从该表可以得出，pH等于或低于12.4不允许所述肽适当溶解，而pH等于或高于13导致所述肽中的一种降解。为了鉴定形成的降解产物，进行质谱分析。发现Asn或Gln的侧链分别被水解为Asp和Glu。
该实验证明溶液2的pH应调节至12.5-12.9。
实施例3：悬液的稳定性
如下所述，设置另外的测试以评估可能的肽聚集。该方法能够监测肽聚集并且灵敏、特异且准确。它适于监测在制造期间或储存期间可能发生的结构和质量变更或变化。进行液相色谱-质谱(LC-UV/MS)以确定肽的身份和它们之间不存在共价键。开发该方法来检查肽之间不存在聚集，即便存在一些肽的沉淀物。目的是确定在不同条件：-20℃；+5℃和+25℃下储存9个月期间，实施例1的悬液中包含的肽之间是否可以建立任何共价键。
每种肽通过其在UV光谱中的保留时间并通过质量来鉴定。
色谱条件
柱：Advance Bio Peptide Mapping LC柱，2.1*250mm，2.7μm，C18，
Agilent参比柱n°651750-902
检测：215nm和280nm
流速：0.3ml/min
注射量：5μl
运行时间：100min
柱温：35℃±2℃
样品温度：5℃
针头清洗：含0.1％三氟乙酸(TFA)的二甲基亚砜(DMSO)
流动相：洗脱液A：含0.2％TFA的5％乙腈
洗脱液B：含0.2％TFA的95％乙腈
梯度表
样品溶液的制备
将含有实施例1悬液的1个小瓶(～1ml)的内容物转移到10ml容量瓶中，并用含0.1％TFA的DMSO补全体积。在取样之前和之后称重小瓶以确定准确的样品重量。
通过液相色谱/质谱(LC/MS)方法分析实施例1的悬液。
获得的结果显示在所有储存条件下，检测到所有肽。无论储存条件如何，色谱图之间没有显著差异。相对紫外峰面积没有变化。全MS扫描未检测到额外的质量，包括高分子量处对应于共价聚集体的可能质量。这意味着在这3个月的储存期间所述肽之间没有建立共价键。
该分析的结果是在所述悬液中未观察到肽之间的共价键，所述共价键会随后导致化学聚集。
在三种储存条件下(-20℃、+5℃和+25℃)三个月后，观察到的保留时间和分子量(MW)严格对应于活性成分肽，并保持在批释放时确定的规格水平内。结果证明不存在聚集，而且在制造和储存期间悬液中不发生肽之间的共价键。
实施例4：根据本发明的临时W/O乳液的制备
为了制备可注射的临床产品，通过将实施例1的悬液与油包水乳化混合物(
ISA 51，由SEPPIC供应，在小瓶中在2-8℃下在暗处储存)以1:1质量比、相当于0.9ml肽悬液和1.1ml乳化剂进行混合，形成油包水乳液。具体地，在临混合之前使所述悬液和所述乳化剂达到室温并且在注射器中转移每一者。所述乳液借助于与这些注射器连接的塑料连接器临时制备。将注射器的柱塞交替地每个缓慢推动20次，然后每个高速推动40次。从任何注射器，可以通过皮下方式向患者注射1ml该乳液。
实施例5：根据本发明的即用型W/O乳液的制备
为了制备可注射的临床递送产品，通过将实施例1的悬液与油性佐剂(
ISA 51，由SEPPIC供应)以1:1质量比进行混合，形成油包水乳液。为了制备所述乳液，首先用氮气对所述装置的混合袋进行充气，以便在操作中提供惰性气体覆盖层。过滤5200g所述乳化剂，然后在无菌条件下转移到包含轴流式涡轮机的
混合器的混合室中。将叶轮的旋转速度设定为200rpm，然后在无菌条件下将5200g上述悬液缓慢地(在1-2分钟内)添加到混合室中。继续搅拌5分钟。
获得不含可见粒子的白色乳液，其粘度为280mPa.s并且可以容易地通过26Ga针头从1mL注射器中转移出来。
实施例6：使用不同的搅拌时间制备乳液
使用不同的搅拌时间，如实施例5所述制备本发明的乳液。各种肽的初始浓度在下表中报告。
| 10分钟 | 浓度(mg/ml) |
| MPS-103 | 0.56 |
| MPS-200 | 0.57 |
| MPS-112 | 0.57 |
| MPS-214 | 0.53 |
| MPS-7 | 0.58 |
| MPS-215 | 0.58 |
| MPS-216 | 0.56 |
| MPS-102 | 0.57 |
| MPS-213 | 0.56 |
| MPS-106 | 0.54 |
| 15分钟 | 浓度(mg/ml) |
| MPS-103 | 0.54 |
| MPS-200 | 0.57 |
| MPS-112 | 0.56 |
| MPS-214 | 0.53 |
| MPS-7 | 0.57 |
| MPS-215 | 0.58 |
| MPS-216 | 0.55 |
| MPS-102 | 0.56 |
| MPS-213 | 0.56 |
| MPS-106 | 0.53 |
从上表可以得出，无论搅拌时间如何，各种肽的浓度都保持在0.49-0.59mg/ml范围内。因此可以使用仅5分钟的短搅拌时间来制备乳液。
实施例7：乳液的化学稳定性
借助于以下方法评估根据实施例5制备的乳液中所含肽的化学稳定性。
精确称量0.9g实施例5的乳液样品，并与含0.1％TFA的DMSO混合，以填充5mL容量瓶。然后将所述混合物涡旋2分钟并以4000rpm离心7分钟。然后通过液相色谱/质谱(LC/MS)使用以下色谱条件分析下层：
柱：Advance Bio Peptide Mapping LC柱，2.1x 250mm，2.7μm，C18，
参比柱n°651750-902或等效物
检测：215nm和280nm
流速：0.3ml/min
注射量：5μl
运行时间：100min
柱温：35℃±2℃
样品温度：5℃
针头清洗：含0.1％三氟乙酸(TFA)的二甲基亚砜(DMSO)
流动相：洗脱液A：含0.2％TFA的5％乙腈
洗脱液B：含0.2％TFA的95％乙腈
梯度表：
通过将0.9mL实施例1中所述的批悬液与1.1mL Montanide ISA 51一起转移到10.0mL容量瓶中，然后如上所述涡旋并离心混合物，制备标准溶液。以与上述相同的条件分析由此获得的下层。
每种肽的浓度使用下式以mg/g表示：
其中：
A：是样品溶液中每种肽的峰面积
S：是标准溶液中每种肽的峰面积
W：是以g表示的样品重量
对不同条件下储存的实施例5的乳液样品获得的结果表明，在所有储存条件下，检测到所有肽在色谱图之间没有显著差异，这意味着在乳液中没有观察到肽之间的共价键。而且，相对UV峰面积不变。全MS扫描没有检测到额外的质量，包括高分子量处的可能质量。这意味着在这些不同储存条件下肽之间没有建立共价键或聚集体。
尤其是，在三种储存条件(-20℃、+5℃和+25℃)下一个月后，观察到的保留时间和分子量(MW)与活性成分肽对应，并保持在批释放时确定的规格水平内，即±10％，如下所示：
实施例8：乳液的物理稳定性
使用粒度计(Malvern mastersizer 3000E光学系统)通过激光衍射测定如实施例5中所述制备的乳液的各个样品的液滴尺寸。这些样品从混合器的不同区域收集。结果表示为液滴的x％的最大尺寸，即DX。它们总结在下表中。
| 收集的样品 | D10(μm) | D50(μm) | D90(μm) |
| 混合器底部 | 1.05 | 10.5 | 19.4 |
| 混合器中部 | 0.87 | 8.8 | 17.5 |
| 混合器顶部 | 1.04 | 10.3 | 19.1 |
该实验表明，在整个混合器中液滴尺寸是均匀的，D50为约10μm。
在不同条件下储存一个月后测量液滴尺寸的变化。如下表所示，液滴尺寸基本保持不变：
实施例9：免疫原性
在如实施例1中所述制备的悬液中鉴定出一些肽部分或完全沉淀：
MPS-216 KVFGSLAFV(SEQ ID NO:7)(33％溶解度)
MPS-215 KVAEIVHFL(56％溶解度)
MPS-106 YLQLVFGIEV(0％溶解度)
在HLA A2.1/k转基因小鼠中体内测试了进入所述组合中的每种肽即使在难溶或不溶状态下的免疫原性。
通过Elispot测定法诱导CTL(细胞毒性T淋巴细胞)和HLT(辅助T淋巴细胞)以测量IFNγ产生，通过计算机辅助分析产生斑点计数。
净斑点/106CD8+细胞(CTL)或CD4+细胞(HTL)按(针对相关肽的斑点数)–(与无关肽的斑点数)x 2.5计算。
从6个独立实验积累的数据证明所述组合具有免疫原性并诱导CTL应答。
观察到的范围是针对极易溶肽如MPS 214的50至200标准单位。
出乎意料的是，用3种难溶性肽[56％溶解度的[MPS-215(KVAEIVHFL)；33％溶解度的MPS-216(KVFGSLAFV(SEQ ID NO:7))；0％溶解度的MPS-106(YLQLVFGIEV)]观察到相同的应答范围(50至200SU)。
新乳液中的可溶、不溶或难溶表位均能够诱导强CTL应答。最终乳液中难溶肽的溶解度状态不影响HLA A2转基因模型中的体内免疫原性性质。
实施例10：比较实验
将如实施例1中所述制备的悬液与相同的佐剂以相同的比率混合，不同之处在于借助于具有转子-定子构造的高剪切混合器(
Verso)进行混合。分别使用2000和8000rpm的搅拌速率15分钟和2分钟：获得非常浓的乳膏，其不能用作可注射产品。用相同的混合器在5000和8000rpm下获得的其他批次导致肽降解。具体地，在4℃下储存6周后注意到肽SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)的8.5％氧化，并且在-20℃仍有2％氧化。在4℃下储存6周后注意到肽IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)的16.5％氧化，并且在-20℃仍有4％氧化。
该实验表明，高剪切混合器不允许制备用于肽的稳定递送的可注射乳液。
序列表
<110> 奥塞免疫疗法公司（OSE IMMUNOTHERAPEUTICS）
<120> 用于肽递送的稳定乳液的制造方法
<130> B2418EP
<160> 22
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是d-丙氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa是环己基丙氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是d-丙氨酸
<400> 1
Xaa Lys Xaa Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Xaa
1 5 10
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 2
Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val
1 5
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 3
Tyr Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Val
1 5 10
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 4
Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Val
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 5
Ser Met Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> xaa是α-氨基异丁酸
<400> 6
Lys Leu Xaa Pro Val Gln Leu Trp Val
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 7
Lys Val Phe Gly Ser Leu Ala Phe Val
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 8
Tyr Leu Ser Gly Ala Asp Leu Asn Leu
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 9
Ile Met Ile Gly His Leu Val Gly Val
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 10
Lys Val Ala Glu Ile Val His Phe Leu
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 肽
<400> 11
Phe Leu Asp Glu Phe Met Glu Gly Val
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 12
Val Val Met Ser Trp Ala Pro Pro Val
1 5
<210> 13
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 13
Leu Leu Leu Asp Asp Leu Leu Val Ser Ile
1 5 10
<210> 14
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 14
Ser Leu Ala Asp Glu Ala Glu Val Tyr Leu
1 5 10
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 15
Val Leu His Asp Asp Leu Leu Glu Ala
1 5
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 16
Gly Ile Val Glu Gly Leu Ile Thr Thr Val
1 5 10
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 17
Ser Leu Phe Glu Gly Ile Asp Ile Tyr Thr
1 5 10
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 18
Phe Ile Ala Ser Asn Gly Val Lys Leu Val
1 5 10
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 19
Ile Leu Asn Ala Met Ile Ala Lys Ile
1 5
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 20
Gly Leu Phe Gly Asp Ile Tyr Leu Ala Ile
1 5 10
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 21
Ile Leu Asp Lys Val Leu Val His Leu
1 5
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 22
Ala Cys Asp Pro His Ser Gly His Phe Val
1 5 10
Claims (18)
1.一种以工业规模制造即用型肽乳液的方法，所述方法为：在低剪切条件下，以100至1000rpm的转速，在2至20分钟期间，用至少一种佐剂乳化肽悬液，其中
所述肽悬液的制备工艺为：
a)制备至少三种不同的溶液A、B和C，其中：
·溶液A是酸性含水介质并包含肽aKXVAAWTLKAAa(SEQ IDNO:1)，其中X和a分别表示环己基丙氨酸和d-丙氨酸，
·溶液B在向其添加任何肽之前是pH在12.5和12.9之间的碱性含水介质，并且溶液B包含肽YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)，
·溶液C是DMSO并包含肽KVFGSLAFV(SEQ ID NO:7)，并且
·溶液A和/或B还包含至少三种选自以下的其他肽：其中B表示α-氨基异丁酸的KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)，
SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)，IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)，
LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)，KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)，
RLLQETELV(SEQ ID NO:2)，和YLQLVFGIEV(SEQ IDNO:3)；
b)混合所述溶液以形成悬液，和
c)将所述悬液的pH调节至7；
其中所述佐剂为5-20％二缩甘露醇单油酸酯与80-95％矿物油。
2.权利要求1的方法，其特征在于所述悬液包含下列肽的组合：肽KVFGSLAFV(SEQ IDNO:7)，肽YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)，其中B表示α-氨基异丁酸的肽KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)，肽SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)，肽IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)，肽LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)，肽RLLQETELV(SEQ ID NO:2)，其中X和a分别表示环己基丙氨酸和d-丙氨酸的肽aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)，肽YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:3)，和肽KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)。
3.权利要求1的方法，其特征在于所述佐剂与所述肽悬液的重量比在10:1至1:10的范围内。
4.权利要求1的方法，其特征在于所述佐剂与所述肽悬液的重量比在5:1至1:5的范围内。
5.权利要求1的方法，其特征在于所述佐剂与所述肽悬液的重量比在2:1至1:2范围内。
6.权利要求1的方法，其特征在于所述佐剂与所述肽悬液的重量比为1:1。
7.权利要求1至6任一项的方法，其特征在于所述混合步骤的全部或部分在惰性气氛下进行。
8.权利要求1至6任一项的方法，其特征在于所述混合步骤的全部或部分在氮气下进行。
9.权利要求1至6任一项的方法，其特征在于所述乳液的体积大于5L。
10.权利要求1至6任一项的方法，其特征在于所述乳液的体积大于或等于10L。
11.权利要求1的方法，其中所述溶液A包含aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID NO:1)、SMPPPGTRV(SEQ ID NO:5)、IMIGHLVGV(SEQ ID NO:9)和KVAEIVHFL(SEQ ID NO:10)，并且所述溶液B包含YLSGADLNL(SEQ ID NO:8)、KLBPVQLWV(SEQ ID NO:6)、LLTFWNPPV(SEQ ID NO:4)、RLLQETELV(SEQ ID NO:2)和YLQLVFGIEV(SEQ ID NO:3)。
12.一种即用型乳液，其可根据权利要求1-11任一项的方法获得。
13.权利要求12的即用型乳液，其特征在于所述乳液中每种肽的量在0.1至10mg/ml的范围内，并且与用于制备所述乳液的量相差不超过10％。
14.权利要求13的即用型乳液，其特征在于所述乳液中每种肽的量在0.5至1mg/ml的范围内。
15.权利要求12-14任一项的即用型乳液，其特征在于所述乳液的D50是10±2μm。
16.权利要求12-14任一项的即用型乳液，其单独或与化学疗法、靶向疗法、放射疗法或其他免疫疗法相组合用于治疗癌症。
17.权利要求16的即用型乳液，其中所述其他免疫疗法使用检查点抑制剂。
18.权利要求16的即用型乳液，其中所述即用型乳液在表达HLA-A2受体的患者中用于治疗癌症。
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