CN110177572A - 用于治疗痴呆的组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及用于治疗痴呆的方法、组合物和药盒。

Description

用于治疗痴呆的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年9月12日提交的美国临时专利申请No.62/393,140和2017年5月17日提交的美国临时专利申请No.62/507,531的权益，二者通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容一般性地涉及用于治疗痴呆的组合物、药盒(kit)和方法。
背景技术
痴呆不是具体的疾病，而是与多种症状相关的病症，其进而在另外的脑功能中与记忆力下降相关。痴呆可以影响年轻人、中年人和老年人，但通常在60岁以上的成年人中更为普遍。仅在美国，每年就诊断出超过300万例痴呆。
据信，痴呆是由对脑中神经细胞的损伤、脑细胞死亡和/或神经退行性疾病引起的。一些痴呆被认为是由于外生因素例如调节(mediation)，缺乏例如维生素缺乏，头部损伤、卒中、脑肿瘤、朊病毒疾病和HIV感染。然而，已经确定了患者发生痴呆并非由于单一的一个原因。
痴呆可以影响大脑的不同区域，从而导致不同的症状。痴呆最常见的症状是记忆丧失，这可以是短期或长期的，并且极大地影响所有年龄段患者的生活质量。虽然痴呆通常无法治愈，但有些药物和治疗可以延缓停止甚至延缓症状的进展。
所需要的是治疗痴呆的有效方法。
发明简述
本公开内容涉及治疗患者中的痴呆的方法，其包括向患者施用有效量的异黄酮、雌二醇、雌二醇衍生物、雌二醇前药、胆酸剂，或其可药用盐，或任何前述的组合。还描述了用于这些方法的药盒和药物组合物。
从以下对本发明的详细描述中，本发明的其他方面和实施方案将是明显的。
具体实施方式
通过参考构成本公开内容一部分的以下详细描述，可更容易地理解本主题。应理解，本发明不限于本文中所描述和/或示出的具体组合物、方法、病症或参数，并且本文中使用的术语仅出于通过举例的方式描述特定实施方案的目的，而不是旨在限制所要求保护的发明。
除非本文中另有定义，否则关于本申请使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
除非另有说明，否则如上文和整个公开内容所使用的以下术语和缩写应理解为具有以下含义。
在本公开内容中，没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种，并且提及具体数值至少包括该具体值，除非上下文另有明确指明。因此，例如，提及“化合物”是指本领域技术人员已知的一种或更多种这样的化合物及其等同物等。本文中使用的术语“多个”是指超过一个。当表示一系列值时，其包括所述范围的端点。类似地，当值通过使用在前的“约”表示为近似值时，应理解，该具体值形成另一个实施方案。所有范围都包括端值并且是可组合的。
本文中使用的术语“组分”、“组合物”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药物”、“药理学活性剂”、“活性剂”、“治疗剂”、“疗法”、“治疗”或“药物”在本文中可互换使用，指的是当向对象(人或动物)施用时，通过局部和/或全身作用诱导所期望的药理学和/或生理学作用的化合物或物质的组合物。
本文使用的术语“治疗”或“疗法”(以及其不同形式)包括预防性(例如，预防的)、治愈性或姑息性治疗。本文中使用的术语“治疗”包括减轻或降低痴呆的至少一种不利或负面的影响或症状。
如上文和整个公开内容中所采用的，术语“有效量”是指在一定剂量和一定的时期内对于相关障碍、病症、症状或副作用的治疗有效地获得所期望的结果所必需的量。应理解，本公开内容的组分的有效量不仅将因为所选择的特定化合物、组分或组合物，施用途径以及所述组分在个体中引起所期望结果的能力在患者之间不同，而且还与例如以下因素相关：待缓解的病症的疾病状态或严重程度，激素水平，个体的年龄、性别、体重，患者所处的状态，以及治疗的病理状况的严重程度，随后由特定患者采用的同时用药或特殊饮食，以及本领域技术人员将认识到的其他因素，其中适当的剂量由主治医师酌情决定。可以调整剂量方案以提供改善的治疗响应。有效量还是其中组分在治疗上的有益作用胜过任何毒性作用或有害作用的量。
“可药用”是指在合理的医学判断范围内的适合与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变应性应答或其他问题并发症，同时具有相称的合理效益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
在本发明内，所公开的化合物可以以可药用盐的形式制备。“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱的盐来进行修饰。可药用盐的实例包括但不限于：碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱性盐或有机盐；等。可药用盐包括常规的无毒盐或由(例如无毒无机酸或有机酸)形成的母体化合物的季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括来自于无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些；由有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸(sulfanilic)、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等)制备的盐。这些生理上可接受的盐通过本领域中已知的方法制备，例如通过将游离的胺碱与过量的酸溶解在水性醇中，或用碱金属碱(例如氢氧化物)或用胺中和游离的羧酸。
本文中描述的化合物可以以替代形式制备。例如，可将许多含氨基化合物用作或制备为酸加成盐。通常这样的盐改善化合物的分离和处理性质。例如，根据试剂、反应条件等，本文中描述的化合物可用作或制备为例如其盐酸盐或甲苯磺酸盐。同形晶形(isomorphic crystalline form)、所有手性和外消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂合物和酸盐水合物也被考虑在本发明的范围内。
本公开内容的某些酸性或碱性化合物可以作为两性离子存在。所有形式的化合物(包括游离酸、游离碱和两性离子)都被考虑在本发明的范围之内。本领域中公知，含有氨基和羧基二者的化合物通常以其两性离子的形式平衡地存在。因此，本文中描述的任何含有例如氨基和羧基二者的化合物也包括提及其相应的两性离子。
术语“施用”意指直接施用本发明的化合物或组合物，或施用将在体内形成等量的活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
术语“对象”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指提供根据本公开内容的药物组合物进行治疗(包括预防性治疗)的动物(例如人)。
本文中使用的术语“抑制剂”包括抑制蛋白质、多肽或酶的表达或活性但并不一定意味着完全抑制表达和/或活性的化合物。然而，所述抑制包括在一定程度上抑制蛋白质、多肽或酶的表达和/或活性，并且持续足以产生所期望效果的时间。
本公开内容涉及通过向患者施用有效量的胆酸剂、雌二醇、雌二醇衍生物、雌二醇前药或异黄酮来治疗患者中的痴呆的方法。根据本公开内容，这些方法包括治疗痴呆本身，以及治疗痴呆的一种或更多种症状的方法。如本领域技术人员所理解的，本文中所用的术语“痴呆”是指由对脑的损伤引起的病症。在一些实施方案中，痴呆由一种或更多种病症引起，这些病症包括但不限于阿尔茨海默病、血管性痴呆、具有路易体的痴呆、混合性痴呆、帕金森病、额颞痴呆、克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、正常压力性脑积水、亨廷顿病，或韦尼克-科尔萨科夫综合征(Wemick Korsakoffsyndrome)。在一些实施方案中，患者患有多于一种病症。
还提供了用于降低已施用非甾体抗炎药的患者发生痴呆的可能性的方法。这样的方法包括向患者施用有效量的异黄酮、雌二醇、雌二醇衍生物、雌二醇前药、胆酸剂，或其可药用盐，或任何前述的组合。
如本领域技术人员将容易理解的，痴呆的症状是多样的并且可能因患者而异。症状可以是身体的、认知的、心理的，或其任意组合。症状可以是轻度、中度或重度的和/或可能随时间而恶化。与痴呆相关的认知变化包括但不限于以下中的一种或更多种：记忆丧失(短期和长期)、沟通或查找单词困难、功能丧失(难以推理或解决问题、处理复杂任务、进行计划和组织)，在协调和运动功能方面存在困难、混乱、不能识别讽刺、重复性行为、难以应对变化，以及定向障碍。心理变化包括但不限于以下中的一种或更多种：人格或情绪变化、冷漠、抑郁、焦虑、不适当行为、偏执、激动、幻觉，或抑制的降低或丧失。身体症状包括卒中样症状，例如肌无力或瘫痪、嗜睡、身体运动变慢或移动困难；语言问题例如不说话、说话少于正常，或难以找到正确的单词；或失禁。
痴呆的常见症状包括记忆丧失(短期和长期)、混乱、难以沟通或查找单词、不能识别讽刺、情绪变化、功能丧失、冷漠、重复性行为、难以应对变化，和身体运动变慢或移动困难，以及这些症状的任何组合。在一些优选的实施方案中，本公开内容的方法用于治疗痴呆的记忆丧失(短期和长期)症状。在一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗痴呆的混乱症状。在另一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗痴呆的难以沟通或查找单词。在另一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗痴呆的不能识别讽刺症状。在另一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗痴呆的情绪变化症状。在另一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗痴呆的功能丧失症状。在另一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗痴呆的冷漠症状。在另一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗痴呆的重复性行为症状。在另一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗痴呆的难以应对变化症状。在另一些实施方案中，本公开内容的方法用于治疗痴呆的身体运动变慢或难以移动症状。
本公开内容的另一些方面涉及通过向患者施用有效量的胆酸剂、雌二醇、雌二醇衍生物、雌二醇前药或异黄酮来治疗患者中的痴呆的方法。
如本文中使用的，“胆酸剂”是通过例如下调胆固醇-7-α-羟化酶来改变(即，升高或降低)患者中的胆汁酸或胆汁盐的循环水平的化合物。优选的胆酸剂是具有胆酸的一般结构的那些：
在一些实施方案中，胆酸剂是3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷-24-酸：
在另一些实施方案中，胆酸剂或其可药用盐是例如熊脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸(也称为鹅胆酸)、牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、脱氧胆酸或甘氨鹅脱氧胆酸，以及前述的组合。在另一些实施方案中，胆酸剂是胆酸或鹅脱氧胆酸。在另外的实施方案中，胆酸剂是胆酸。胆酸剂之一或任意组合可用于本公开内容的方法中。
如本文中使用的，术语“雌二醇”和“雌激素”是可互换的并且是指具有以下一般骨架的化合物：
在一些实施方案中，雌二醇是17β-雌二醇，其具有以下结构：
如本文中使用的，术语“雌二醇衍生物”是指具有以下一般雌二醇结构的化合物，其中一般雌二醇骨架的一个或更多个可用碳原子被除氢以外的部分取代。在一些实施方案中，位于1-、2-、4-、6-、7-、8-、9-、11-、12-、14-、15-、16-或17-位的碳原子被取代。在另一些实施方案中，位于1-、2-、4-、6-、7-、11-、12-、15-、16-或17-位的碳原子被取代。在另外的实施方案中，位于17-位的碳原子被取代。
在另外的实施方案中，一个或更多个碳原子被一个或两个C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基取代，如碳原子的化合价所允许的。在另一些实施方案中，一个或更多个碳原子被C1-6烷基取代，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在另一些实施方案中，一个或更多个碳原子被C2-6烯基取代，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。在另一些实施方案中，一个或更多个碳原子被C2-6炔基取代，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。优选地，一个或更多个碳原子被乙炔基取代。一个示例性的雌二醇衍生物是炔雌醇(ethinylestradiol)：
如本文中使用的，术语“雌二醇前药”是指当向哺乳动物施用时在体内转化成雌二醇的化学化合物。例如，人体可以通过例如芳香酶的活性将雌二醇前药代谢成雌二醇。在一些实施方案中，雌二醇前药含有上文所述的雌二醇骨架，但替代地含有与位于3-位的OH基团的氧原子、位于17-位的OH基团或如下两个OH基团结合的取代基：
代表性的取代基包括葡糖苷酸基酰基(-C(O)R)、酯(-C(O)OR)、碳酸酯(-OC(O)OR)、氨基甲酸酯(-OC(O)NHR)、醚(-OR)、酰胺(-C(O)NHR)、亚胺(-C＝NR)或磷酸酯(-P(O)(OH)2)，其中R是烷基，等等。
在另一些实施方案中，一个或两个OH基团的氧原子被酰基取代。在另外的实施方案中，一个或更多个OH基团的氧原子被酰基取代，例如-C(O)C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基-C3-8环烷基或-C(O)芳基。在另一些实施方案中，一个OH基团的氧原子被-C(O)C1-6烷基取代，例如-C(O)甲基、-C(O)乙基、-C(O)丙基、-C(O)丁基、-C(O)戊基或-C(O)己基。在另外的实施方案中，一个OH基团的氧原子被-C(O)-C1-6烷基-C3-8环烷基取代，例如-C(O)CH2CH2(环戊基)。在另一些实施方案中，一个OH基团的氧原子被-C(O)芳基取代，例如-C(O)(苯基)。优选地，雌二醇前药是雌二醇苯甲酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇戊酸酯或雌二醇乙酸酯：
雌二醇前药还可包括具有以下一般雌二醇骨架和任选具有一个或两个不饱和点的化合物。雌二醇前药还任选地被取代。在一些实施方案中，以下一般雌二醇骨架的一个或更多个可用碳原子被除氢之外的部分取代。在另外的实施方案中，位于1-、2-、4-、6-、7-、8-、9-、11-、12-、14-、15-、16-或17-位的碳原子被取代。在另一些实施方案中，位于1-、2-、4-、6-、7-、11-、12-、15-、16-或17-位的碳原子被取代。在另外的实施方案中，位于17-位的碳原子被取代。在另一些实施方案中，位于10-位的碳原子被取代。在另外的实施方案中，一个或更多个可用的碳原子被甲基取代。
在一些实施方案中，雌二醇前药包含位于C1-C2、C4-C5或C5-C6的不饱和点。在另外的实施方案中，雌二醇前药包含位于C1-C2的不饱和点。在另一些实施方案中，雌二醇前药包含位于C4-C5的不饱和点。在另外的实施方案中，雌二醇前药包含位于C5-C6的不饱和点。示例性雌二醇前药包括脱氢表雄酮(DHEA)、睾酮和睾酮衍生物，例如睾酮丁环甲酸酯、雄烷二酮、雄烯二酮、雄烷二醇、雄烯二醇、雄诺龙(androstanolone)或雄烯醇酮(androsteolone)。
在一些实施方案中，雌二醇前药是雄烯二酮，例如5α-雄烷二酮和5β-雄烷二酮。
在另一些实施方案中，雌二醇前药是雄烯二酮，例如4-雄烯二酮、5-雄烯二酮和1-雄烯二酮。
在另外的实施方案中，雌二醇前药是雄烷二醇，例如3α，5α-雄烷二醇、3β，5α-雄烷二醇、3α，5β-雄烷二醇，或3β，5β-雄烷二醇。
在另一些实施方案中，雌二醇前药是雄烯二醇，例如5-雄烯二醇、4-雄烯二醇和1-雄烯二醇。
在另外的实施方案中，雌二醇前药是雄诺龙，例如雄酮、表雄酮、本胆烷醇酮(etiocholanolone)和表本胆烷醇酮(epietiocholanolone)。
在另一些实施方案中，雌二醇前药是雄烯醇酮、例如睾酮、表睾酮、脱氢表雄酮、1-睾酮、4-脱氢表雄酮和1-雄酮。在另外的实施方案中，雌二醇前药不是二氢睾酮。
雌二醇、雌二醇衍生物和雌二醇前药任选地可以与通常用于改善这些化合物的安全性和功效的任意化合物一起施用，此类化合物包括但不限于孕激素类，例如去氧孕烯、屈螺酮、炔诺醇、依托孕烯(etogestrel)、孕二烯酮、左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、诺孕酯、甲基炔诺酮或孕酮，以及雄激素，例如甲睾酮。
如本文中使用的，术语“异黄酮”是指一类通常天然存在的异黄酮类，例如具有以下一般骨架的化合物：
在一些实施方案中，异黄酮是染料木黄酮(genistein)、黄豆黄素鹰嘴豆芽素A(glycitein biochaninA)、大豆素(daidzein)、大豆苷、芒柄花素(formononetin)、雌马酚(equol)、德鸢尾素(irilone)、羽扇豆异黄酮(luteone)、樱黄素(prunetin)、红车轴草素(pratensein)、黄豆黄素，或前述的组合。在另一些实施方案中，异黄酮是糖苷衍生物。
如本文中使用的，短语“非甾体抗炎药”或“NSAID”是指向患者提供镇痛(止痛)、解热(降低发热)效果或抗炎效果的一类药物。在一些实施方案中，NSAID是阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酸酯、舒林酸和托美汀。在另一些实施方案中，NSAID是阿司匹林、布洛芬或萘普生。
虽然本文中已经描述了胆酸剂、雌二醇或异黄酮，或其可药用盐的优选施用量，但本领域技术人员将理解，对治疗痴呆和/或痴呆的症状有效的胆酸剂、雌二醇或异黄酮，或其可药用盐的量也可以由本领域技术人员确定。通常，胆酸剂或其可药用盐的典型日剂量为约0.01mg/kg至约20mg/kg。该剂量可以作为单一的单位剂量或作为数个单独的单位剂量施用。通常，雌二醇或其可药用盐的典型日剂量为约0.01mg至约2mg。该剂量可以作为单一的单位剂量或作为数个单独的单位剂量施用。通常，异黄酮或其可药用盐的典型日剂量为约0.01mg/kg至约1g/kg。该剂量可以作为单一的单位剂量或作为数个单独的单位剂量施用。
胆酸剂、雌二醇或异黄酮的施用可以独立地通过多种途径，这些途径包括经口、经鼻、经皮下、经静脉内、经肌内、透皮、经阴道、经直肠，或以其任意组合。
在一些实施方案中，同时施用胆酸剂、雌二醇和异黄酮，或其可药用盐。在另一些实施方案中，同时施用胆酸剂和雌二醇，或其可药用盐。在另外的实施方案中，同时施用胆酸剂和异黄酮，或其可药用盐。在另一些实施方案中，同时施用雌二醇和异黄酮，或其可药用盐。在另外的实施方案中，顺序施用胆酸剂、雌二醇和异黄酮，或其可药用盐。在另一些实施方案中，顺序施用胆酸剂、异黄酮，和/或其可药用盐。在另外的实施方案中，顺序施用雌二醇、胆酸剂和异黄酮，或其可药用盐。在另一些实施方案中，顺序施用雌二醇、异黄酮和胆酸剂，或其可药用盐。在另外的实施方案中，顺序施用异黄酮、雌二醇和胆酸剂，或其可药用盐。在另一些实施方案中，顺序施用异黄酮、胆酸剂和异黄酮，或其可药用盐。
胆酸剂、雌二醇、异黄酮，或可药用盐，或前述的任意组合可以在由每日给药持续30天作为单个循环组成的循环期间施用。在另一些方面，胆酸剂、雌二醇、异黄酮或可药用盐，或前述的任意组合可以以分开的剂量施用。
根据所述的方法评估患者的痴呆进展和/或症状。该评估可以在开始用胆酸剂、雌二醇或异黄酮，或其可药用盐，或前述的任意组合进行治疗之前进行。该评估可以作为替选地或者也可以在使用胆酸剂、雌二醇或异黄酮，或其可药用盐，或前述的任意组合的治疗期的过程中进行。
本公开内容的范围内还包括可用于实施所述方法的药盒。该药盒包含至少一种胆酸剂、雌二醇或异黄酮，或其可药用盐；以及包装和使用该药盒治疗痴呆的说明书。在一些实施方案中，药盒包含胆酸剂、雌二醇和异黄酮，或其可药用盐；以及包装和使用该药盒治疗痴呆的说明书。在另一些实施方案中，药盒包含胆酸剂和雌二醇，或其可药用盐；以及包装和使用该药盒治疗痴呆的说明书。在另一些实施方案中，药盒包含胆酸剂和异黄酮，或其可药用盐；以及包装和使用该药盒治疗痴呆的说明书。在另一些实施方案中，药盒包含雌二醇或异黄酮，或其可药用盐；以及包装和使用该药盒治疗痴呆的说明书。
本公开内容还涉及用于所述方法的药物组合物。这些组合物包含至少一种胆酸剂、雌二醇或异黄酮，或其可药用盐。在一些实施方案中，这些组合物还包含可药用赋形剂。在一些方面，用于所述方法的药物组合物包含胆酸剂、雌二醇和异黄酮，或其可药用盐。在另一些方面，用于所述方法的药物组合物包含胆酸剂、雌二醇，以及可药用赋形剂。在另一些方面，用于所述方法的药物组合物包含胆酸剂、异黄酮，以及可药用赋形剂。在另一些方面，用于所述方法的药物组合物包含雌二醇和异黄酮，以及可药用赋形剂。在另一些方面，用于所述方法的药物组合物包含胆酸剂和可药用赋形剂。在另一些方面，用于所述方法的药物组合物包含雌二醇和可药用赋形剂。在另一些方面，用于所述方法的药物组合物包含异黄酮和可药用赋形剂。可药用赋形剂包括但不限于稀释剂、润滑剂、崩解剂、助流剂和表面活性剂。本文中所述的药物组合物还可包含如上定义的非甾体抗炎药。
本公开内容还涉及通过向患者施用有效量的用于治疗痴呆或痴呆的一种或更多种症状的另外的药剂来治疗痴呆的方法。在一些实施方案中，另外的药剂治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、具有路易体的痴呆、混合性痴呆、帕金森病、额颞痴呆、克-雅病、正常压力性脑积水、亨廷顿病或韦尼克-科尔萨科夫综合征。在另一些实施方案中，另外的药剂是胆碱酯酶抑制剂、美金刚或二氢麦角碱，或前述的任意组合。在另外的实施方案中，胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀。
在另一些方面，用于所述方法的药物组合物包含胆酸剂、雌二醇或异黄酮，或其可药用盐，或前述的任意组合，以及有效量的用于治疗痴呆或痴呆的症状的另外的药剂。另一些实施方案涉及通过向患者施用以下物质来治疗痴呆的方法：有效量的胆酸剂、雌二醇、异黄酮，或可药用盐，或者前述的任意组合，以及有效量的用于治疗痴呆或痴呆的症状的另外的药剂。另外的实施方案涉及通过向患者施用以下物质来治疗痴呆的方法：有效量的胆酸剂、雌二醇、异黄酮，或可药用盐，或者前述的任意组合，以及有效量的胆碱酯酶抑制剂、美金刚或二氢麦角碱，或前述的任意组合。
提供以下实施例以补充现有公开内容并提供对本文中所描述主题的更好理解。这些实施例不应被视为限制所描述的主题。应理解，本文中所描述的实施例和实施方案仅用于举例说明目的，并且对于本领域技术人员而言其多种修改或变化将是明显的，并且将包括在本发明的真实范围内并且可在不脱离本发明的真实范围的情况下做出。
实施例
筛选被诊断为痴呆的患者并评估其症状。向这些患者的第一个亚组施用治疗方案，所述治疗方案包括每日50mg剂量的胆酸，作为单剂量或分开的剂量。
向患者的第二亚组施用治疗方案，所述治疗方案包括每日2mg剂量的17β-雌二醇，作为单剂量或分开的剂量。
向患者的第三亚组施用治疗方案，所述治疗方案包括每日50mg剂量的大豆素，作为单剂量或分开的剂量。
对于四周的研究阶段，对于每个亚组，在施用治疗方案之后重新评估痴呆症状的变化。
应当理解，虽然已经结合本发明的一些优选具体实施方案描述了本发明，但是前面的描述和随后的实施例旨在举例说明而不是限制本发明的范围。本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以进行多种改变并且可以替换等同物，并且进一步地，对于本发明所属领域中技术人员而言，其他方面、优点和修改将是明显的。除了本文中描述的实施方案之外，本发明考虑并要求保护由本文中引用的本发明特征与引用的补充了本发明的特征的现有技术参考文献的特征的组合所产生的那些发明。类似地，应当理解，任何描述的材料、特征或制品可以与任何其他材料、特征或制品组合使用，并且这种组合被认为在本发明的范围内。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.治疗患者中的痴呆的方法，其包括向所述患者施用有效量的以下物质：
(i)胆酸剂或其可药用盐，
(ii)(i)与雌二醇、雌二醇衍生物或雌二醇前药的组合，
(iii)(i)与异黄酮的组合，或
(iv)(i)与异黄酮和雌二醇、雌二醇衍生物或雌二醇前药的组合。
2.权利要求1所述的方法，其中所述痴呆是阿尔茨海默病、血管性痴呆、具有路易体的痴呆、混合性痴呆、帕金森病、额颞痴呆、克-雅病、正常压力性脑积水、亨廷顿病或韦尼克-科尔萨科夫综合征。
3.权利要求1或2所述的方法，其中(i)、(ii)、(iii)或(iv)经口、经皮下、经静脉内、透皮、经阴道、经直肠或以其任意组合施用。
4.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括施用胆酸剂。
5.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述胆酸剂是熊脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、脱氧胆酸或甘氨鹅脱氧胆酸，或其可药用盐，或任何前述的组合。
6.权利要求5所述的方法，其中所述胆酸剂是牛磺熊脱氧胆酸。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述胆酸剂的有效量为约0.01至约20mg/kg/天。
8.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括施用雌二醇。
9.权利要求1或8所述的方法，其中所述雌二醇是17β-雌二醇、雌二醇半水合物，或任何前述的组合。
10.权利要求1至7中任一项所述的方法，其包括施用雌二醇衍生物。
11.权利要求1或10所述的方法，其中所述雌二醇衍生物是炔雌醇。
12.权利要求1至7中任一项所述的方法，其包括施用雌二醇前药。
13.权利要求1或12所述的方法，其中所述雌二醇前药是雌二醇苯甲酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇戊酸酯、雌二醇乙酸酯、脱氢表雄酮、睾酮、睾酮衍生物，或任何前述的组合。
14.权利要求13所述的方法，其中所述睾酮衍生物是雄烷二酮、雄烯二酮、雄烷二醇、雄烯二醇、雄诺龙、雄烯醇酮，或任何前述的组合。
15.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述雌二醇的有效量为约0.01至约2mg/天。
16.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述异黄酮是染料木黄酮、大豆素、黄豆黄素鹰嘴豆芽素A、大豆素、大豆苷、芒柄花素、雌马酚、德鸢尾素、羽扇豆异黄酮、樱黄素、红车轴草素或黄豆黄素。
17.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述异黄酮是糖苷衍生物。
18.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述异黄酮的有效量为约0.01至约1g/kg/天。
19.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用有效量的可用于治疗痴呆或痴呆的症状的另外的药剂。
20.权利要求19所述的方法，其中所述另外的药剂是胆碱酯酶抑制剂、美金刚、二氢麦角碱，或任何前述的组合。
21.权利要求20所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀，或任何前述的组合。
22.权利要求19所述的方法，其中所述另外的药剂治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、具有路易体的痴呆、混合性痴呆、帕金森病、额颞痴呆、克-雅病、正常压力性脑积水、亨廷顿病或韦尼克-科尔萨科夫综合征。
23.药物组合物，其包含有效量的以下物质：
(i)胆酸剂或其可药用盐，
(ii)(i)与雌二醇、雌二醇衍生物或雌二醇前药的组合，
(iii)(i)与异黄酮的组合，或
(iv)(i)与异黄酮和雌二醇、雌二醇衍生物或雌二醇前药的组合，以及可药用赋形剂。
24.治疗患者中的痴呆的方法，其包括向所述患者施用有效量的至少一种胆酸剂。
25.权利要求24所述的方法，其中所述胆酸剂是熊脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、脱氧胆酸或甘氨鹅脱氧胆酸，或其可药用盐，或任何前述的组合。
26.权利要求25所述的方法，其中所述胆酸剂是牛磺熊脱氧胆酸。
27.权利要求24至26中任一项所述的方法，其中所述胆酸剂的有效量为约0.01至约20mg/kg/天。
28.用于降低进行非甾体抗炎药或阿司匹林的长期治疗的患者中发生痴呆的可能性的方法，其包括向所述患者施用有效量以下物质：
(i)胆酸剂或其可药用盐，
(ii)(i)与雌二醇、雌二醇衍生物或雌二醇前药的组合，
(iii)(i)与异黄酮的组合，或
(iv)(i)与异黄酮和雌二醇、雌二醇衍生物或雌二醇前药的组合。
29.药物组合物，其包含：
(a)有效量的以下物质：
(i)胆酸剂或其可药用盐，
(ii)(i)与雌二醇、雌二醇衍生物或雌二醇前药的组合，
(iii)(i)与异黄酮的组合，或
(iv)(i)与异黄酮和雌二醇、雌二醇衍生物或雌二醇前药的组合，以及
(b)非甾体抗炎药。
30.权利要求29所述的药物组合物，其还包含可药用赋形剂。
31.用于治疗患者中的痴呆的组合物，其包含：
(i)胆酸剂或其可药用盐，
(ii)(i)与雌二醇、雌二醇衍生物或雌二醇前药的组合，
(iii)(i)与异黄酮的组合，或
(iv)(i)与异黄酮和雌二醇、雌二醇衍生物或雌二醇前药的组合。
32.权利要求31所述的组合物，其中所述痴呆是阿尔茨海默病、血管性痴呆、具有路易体的痴呆、混合性痴呆、帕金森病、额颞痴呆、克-雅病、正常压力性脑积水、亨廷顿病或韦尼克-科尔萨科夫综合征。
33.权利要求31或32所述的组合物，其中所述异黄酮、雌二醇或胆酸剂被配制成用于经口、经皮下、经静脉内、透皮、经阴道、经直肠或以其任意组合施用。
34.权利要求31至33中任一项所述的组合物，其包含胆酸剂。
35.权利要求31至34中任一项所述的组合物，其中所述胆酸剂是熊脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、脱氧胆酸或甘氨鹅脱氧胆酸，或其可药用盐，或任何前述的组合。
36.权利要求31至35中任一项所述的组合物，其中所述胆酸剂是牛磺熊脱氧胆酸。
37.权利要求31至36中任一项所述的组合物，其包含约0.01至约20mg/kg/天的所述胆酸剂。
38.权利要求31至37中任一项所述的组合物，其包含雌二醇。
39.权利要求31或38所述的组合物，其中所述雌二醇是17β-雌二醇、雌二醇半水合物，或任何前述的组合。
40.权利要求31至37中任一项所述的组合物，其包含雌二醇衍生物。
41.权利要求31或40所述的组合物，其中所述雌二醇衍生物是炔雌醇。
42.权利要求31至37中任一项所述的组合物，其包含雌二醇前药。
43.权利要求31或42所述的组合物，其中所述雌二醇前药是雌二醇苯甲酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇戊酸酯、雌二醇乙酸酯、脱氢表雄酮、睾酮、睾酮衍生物，或任何前述的组合。
44.权利要求43所述的组合物，其中所述睾酮衍生物是雄烷二酮、雄烯二酮、雄烷二醇、雄烯二醇、雄诺龙、雄烯醇酮，或任何前述的组合。
45.权利要求31至44中任一项所述的组合物，其包含约0.01至约2mg/天的所述雌二醇。
46.权利要求31至45中任一项所述的组合物，其还包含异黄酮。
47.权利要求46所述的组合物，其中所述异黄酮是染料木黄酮、大豆素、黄豆黄素鹰嘴豆芽素A、大豆素、大豆苷、芒柄花素、雌马酚、德鸢尾素、羽扇豆异黄酮、樱黄素、红车轴草素或黄豆黄素。
48.权利要求46或47中任一项所述的组合物，其中所述异黄酮是糖苷衍生物。
49.权利要求46至48中任一项所述的组合物，其包含约0.01至约1g/kg/天的所述异黄酮。
50.权利要求31至49中任一项所述的组合物，其还包含可用于治疗痴呆或痴呆的症状的另外的药剂。
51.权利要求50所述的组合物，其中所述另外的药剂是胆碱酯酶抑制剂、美金刚、二氢麦角碱，或任何前述的组合。
52.权利要求51所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀，或任何前述的组合。
53.权利要求50所述的组合物，其中所述另外的药剂治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、具有路易体的痴呆、混合性痴呆、帕金森病、额颞痴呆、克-雅病、正常压力性脑积水、亨廷顿病或韦尼克-科尔萨科夫综合征。
54.用于治疗患者中的痴呆的组合物，其包含至少一种胆酸剂和至少一种雌二醇。
55.权利要求54所述的组合物，其中所述胆酸剂是熊脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、脱氧胆酸或甘氨鹅脱氧胆酸，或其可药用盐，或任何前述的组合。
56.权利要求55所述的组合物，其中所述胆酸剂是牛磺熊脱氧胆酸。
57.权利要求55或56所述的组合物，其包含约0.01至约20mg/kg/天的所述胆酸剂。
58.用于降低进行非甾体抗炎药或阿司匹林的长期治疗的患者中发生痴呆的可能性的组合物，其包含：
(i)胆酸剂或其可药用盐，或
(ii)(i)与雌二醇、雌二醇衍生物或雌二醇前药的组合，
(iii)(i)与异黄酮的组合，或
(iv)(i)与异黄酮和雌二醇、雌二醇衍生物或雌二醇前药的组合。
说明或声明(按照条约第19条的修改)
申请人用现在的权利要求1-58替换了原权利要求1-53，符合专利法第三十三条规定。具体修改请参见修改对照页。

Claims (53)

1.治疗患者中的痴呆的方法，其包括向所述患者施用有效量的异黄酮、雌二醇、雌二醇衍生物、雌二醇前药、胆酸剂，或其可药用盐，或任何前述的组合。
2.权利要求1所述的方法，其中所述痴呆是阿尔茨海默病、血管性痴呆、具有路易体的痴呆、混合性痴呆、帕金森病、额颞痴呆、克-雅病、正常压力性脑积水、亨廷顿病或韦尼克-科尔萨科夫综合征。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述异黄酮、雌二醇或胆酸剂经口、经皮下、经静脉内、透皮、经阴道、经直肠或以其任意组合施用。
4.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括施用胆酸剂。
5.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述胆酸剂是熊脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、脱氧胆酸或甘氨鹅脱氧胆酸，或其可药用盐，或任何前述的组合。
6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述胆酸剂的有效量为约0.01至约20mg/kg/天。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括施用雌二醇。
8.权利要求1或7所述的方法，其中所述雌二醇是17β-雌二醇、雌二醇半水合物，或任何前述的组合。
9.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括施用雌二醇衍生物。
10.权利要求1或9所述的方法，其中所述雌二醇衍生物是炔雌醇。
11.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括施用雌二醇前药。
12.权利要求1或11所述的方法，其中所述雌二醇前药是雌二醇苯甲酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇戊酸酯、雌二醇乙酸酯、脱氢表雄酮、睾酮、睾酮衍生物，或任何前述的组合。
13.权利要求12所述的方法，其中所述睾酮衍生物是雄烷二酮、雄烯二酮、雄烷二醇、雄烯二醇、雄诺龙、雄烯醇酮，或任何前述的组合。
14.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述雌二醇的有效量为约0.01至约2mg/天。
15.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述异黄酮是染料木黄酮、大豆素、黄豆黄素鹰嘴豆芽素A、大豆素、大豆苷、芒柄花素、雌马酚、德鸢尾素、羽扇豆异黄酮、樱黄素、红车轴草素或黄豆黄素。
16.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述异黄酮是糖苷衍生物。
17.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述异黄酮的有效量为约0.01至约1g/kg/天。
18.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用有效量的可用于治疗痴呆或痴呆的症状的另外的药剂。
19.权利要求18所述的方法，其中所述另外的药剂是胆碱酯酶抑制剂、美金刚、二氢麦角碱，或任何前述的组合。
20.权利要求19所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀，或任何前述的组合。
21.权利要求18所述的方法，其中所述另外的药剂治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、具有路易体的痴呆、混合性痴呆、帕金森病、额颞痴呆、克-雅病、正常压力性脑积水、亨廷顿病或韦尼克-科尔萨科夫综合征。
22.药物组合物，其包含有效量的异黄酮、雌二醇、雌二醇衍生物、雌二醇前药、胆酸剂，或其可药用盐，或其组合，以及可药用赋形剂。
23.治疗患者中的痴呆的方法，其包括向所述患者施用有效量的至少一种胆酸剂。
24.权利要求23所述的方法，其中所述胆酸剂是熊脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、脱氧胆酸或甘氨鹅脱氧胆酸，或其可药用盐，或任何前述的组合。
25.权利要求23所述的方法，其中所述胆酸剂的有效量为约0.01至约20mg/kg/天。
26.用于降低进行非甾体抗炎药或阿司匹林的长期治疗的患者中发生痴呆的可能性的方法，其包括向所述患者施用有效量的异黄酮、雌二醇、雌二醇衍生物、雌二醇前药、胆酸剂，或其可药用盐，或任何前述的组合。
27.药物组合物，其包含(i)有效量的异黄酮、雌二醇、雌二醇衍生物、雌二醇前药、胆酸剂，或其可药用盐，或任何前述的组合，以及(ii)非甾体抗炎药。
28.权利要求27所述的药物组合物，其还包含可药用赋形剂。
29.用于治疗患者中的痴呆的组合物，其包含异黄酮、雌二醇、雌二醇衍生物、雌二醇前药、胆酸剂，或其可药用盐，或任何前述的组合。
30.权利要求29所述的组合物，其中所述痴呆是阿尔茨海默病、血管性痴呆、具有路易体的痴呆、混合性痴呆、帕金森病、额颞痴呆、克-雅病、正常压力性脑积水、亨廷顿病或韦尼克-科尔萨科夫综合征。
31.权利要求29或30所述的组合物，其中所述异黄酮、雌二醇或胆酸剂被配制成用于经口、经皮下、经静脉内、透皮、经阴道、经直肠或以其任意组合施用。
32.权利要求29至31中任一项所述的组合物，其包含胆酸剂。
33.权利要求29至32中任一项所述的组合物，其中所述胆酸剂是熊脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、脱氧胆酸或甘氨鹅脱氧胆酸，或其可药用盐，或任何前述的组合。
34.权利要求29至33中任一项所述的组合物，其包含约0.01至约20mg/kg/天的所述胆酸剂。
35.权利要求29至34中任一项所述的组合物，其包含雌二醇。
36.权利要求29或35所述的组合物，其中所述雌二醇是17β-雌二醇、雌二醇半水合物，或任何前述的组合。
37.权利要求29至36中任一项所述的组合物，其包含雌二醇衍生物。
38.权利要求29或37所述的组合物，其中所述雌二醇衍生物是炔雌醇。
39.权利要求29至39中任一项所述的组合物，其包含雌二醇前药。
40.权利要求29或39所述的组合物，其中所述雌二醇前药是雌二醇苯甲酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇戊酸酯、雌二醇乙酸酯、脱氢表雄酮、睾酮、睾酮衍生物，或任何前述的组合。
41.权利要求40所述的组合物，其中所述睾酮衍生物是雄烷二酮、雄烯二酮、雄烷二醇、雄烯二醇、雄诺龙、雄烯醇酮，或任何前述的组合。
42.权利要求29至41中任一项所述的组合物，其包含约0.01至约2mg/天的所述雌二醇。
43.权利要求29至42中任一项所述的组合物，其中所述异黄酮是染料木黄酮、大豆素、黄豆黄素鹰嘴豆芽素A、大豆素、大豆苷、芒柄花素、雌马酚、德鸢尾素、羽扇豆异黄酮、樱黄素、红车轴草素或黄豆黄素。
44.权利要求29至43中任一项所述的组合物，其中所述异黄酮是糖苷衍生物。
45.权利要求29至44中任一项所述的组合物，其包含约0.01至约1g/kg/天的所述异黄酮。
46.权利要求29至45中任一项所述的组合物，其还包含可用于治疗痴呆或痴呆的症状的另外的药剂。
47.权利要求46所述的组合物，其中所述另外的药剂是胆碱酯酶抑制剂、美金刚、二氢麦角碱，或任何前述的组合。
48.权利要求47所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀，或任何前述的组合。
49.权利要求46所述的组合物，其中所述另外的药剂治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、具有路易体的痴呆、混合性痴呆、帕金森病、额颞痴呆、克-雅病、正常压力性脑积水、亨廷顿病或韦尼克-科尔萨科夫综合征。
50.用于治疗患者中的痴呆的组合物，其包含至少一种胆酸剂。
51.权利要求50所述的组合物，其中所述胆酸剂是熊脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、脱氧胆酸或甘氨鹅脱氧胆酸，或其可药用盐，或任何前述的组合。
52.权利要求50或51所述的组合物，其包含约0.01至约20mg/kg/天的所述胆酸剂。
53.用于降低进行非甾体抗炎药或阿司匹林的长期治疗的患者中发生痴呆的可能性的组合物，其包含异黄酮、雌二醇、雌二醇衍生物、雌二醇前药、胆酸剂，或其可药用盐，或任何前述的组合。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL237739B1 (pl) 2018-06-06 2021-05-17 Univ Gdanski Genisteina do zastosowania do leczenia choroby Alzheimera
CA3140042A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Tyme, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US10905698B1 (en) * 2020-05-14 2021-02-02 Tyme, Inc. Methods of treating SARS-COV-2 infections

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952374A (en) * 1997-09-29 1999-09-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting the development of Alzheimer's disease and related dementias- and for preserving cognitive function
CN1429556A (zh) * 2001-12-18 2003-07-16 有限会社大长企画 强肌肉剂和抗炎症剂
CN101296691A (zh) * 2005-08-05 2008-10-29 努沃研究公司 透皮释药剂型

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03161442A (ja) 1989-11-21 1991-07-11 Chiyouseidou Seiyaku Kk コール酸又はそのナトリウム塩からなる脳代謝改善剤
JPH06100466A (ja) * 1992-02-14 1994-04-12 Tsumura & Co ストレス性脳神経細胞器質障害防御剤
US5733926A (en) 1996-12-13 1998-03-31 Gorbach; Sherwood L. Isoflavonoids for treatment and prevention of alzheimer dementia and reduced cognitive functions
US20040044080A1 (en) * 1997-10-28 2004-03-04 Place Virgil A. Treatment of dyspareunia with topically administered nitroglycerin formulations
JP4609875B2 (ja) * 2001-07-31 2011-01-12 有限会社大長企画 健康食品
US7338971B2 (en) 2001-08-30 2008-03-04 El-Naggar Mawaheb M Treatment of inflammatory, cancer, and thrombosis disorders
JP2008518935A (ja) * 2004-11-01 2008-06-05 セオ ホン ユー 筋萎縮性側索硬化症の神経退行を減少させるための方法及び組成物
EP1865955A4 (en) * 2005-03-25 2009-04-15 Merck & Co Inc TREATMENT OF MALE-HUMAN HUMANS BY TESTOSTERONE SUPPLEMENTATION ASSOCIATED WITH 5ALPHA-REDUCTASE INHIBITOR
EP3045177A1 (en) * 2005-09-26 2016-07-20 The Regents of The University of California Estriol therapy for autoimmune and neurodegenerative diseases and disorders
AU2007281381A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 University Of Southern California Phytoestrogenic formulations and uses thereof
NZ595630A (en) * 2009-04-09 2013-04-26 Amicus Therapeutics Inc Methods for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system
CN102397550B (zh) 2011-08-30 2013-05-08 广东医学院 一组由阿司匹林与雌激素组成的防治骨质疏松症的药物组合物
EP2781214A1 (en) 2013-03-22 2014-09-24 Chemo Research, S.L. Formulation of amorphous calcium L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-MTHF-Ca)
US9872865B2 (en) 2013-03-24 2018-01-23 Amylyx Pharmaceuticals Inc. Compositions for improving cell viability and methods of use thereof
JP2016520615A (ja) * 2013-05-31 2016-07-14 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． アルツハイマー病を処置するためのｉｌ−１アンタゴニストを使用する方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952374A (en) * 1997-09-29 1999-09-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting the development of Alzheimer's disease and related dementias- and for preserving cognitive function
CN1429556A (zh) * 2001-12-18 2003-07-16 有限会社大长企画 强肌肉剂和抗炎症剂
CN101296691A (zh) * 2005-08-05 2008-10-29 努沃研究公司 透皮释药剂型

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOWARD FILLIT等: "OBSERVATION S IN A PRELIMINARY OPEN TRIAL OF ESTRADIOL THERAPY FOR SENILE DEMENTIA-ALZHEIMER’S TYPE", 《PSYCHONEUROENDOCRINOLOGY》 *
何伋等主编: "《神经精神病学辞典》", 30 June 1998 *
王耀山等: "《神经系统疾病鉴别诊断学》", 31 May 2004 *
陆惠华 盛净主编: "《老年常见疾病临床手册》", 31 December 2006 *

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