CN110177473B - 包含新型槲皮素类化合物的用于改善认知功能的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含从发酵后的茶中分离的新型槲皮素类化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化物的用于改善认知功能减退组合物，并且可广泛用于认知功能和细胞保护领域。

Description

包含新型槲皮素类化合物的用于改善认知功能的组合物
技术领域
本发明涉及包含新型槲皮素类化合物的用于改善认知功能的组合物。
背景技术
随着生活水平的提高和医疗产业的发展,癌症等疑难杂症的治疗成为可能,人类的寿命也随之增加,但随之而来的人口老龄化却导致了认知功能减退,慢性退化性神经疾病的增加，因此反而使生活质量相对下降。神经细胞功能障碍和损伤可由易于聚集的特定蛋白质引起，并且大多数神经系统疾病都以这些病状为特征。这些神经系统疾病包括诸如阿尔茨海默病。
随着老龄人口的增加，治疗和预防老化、认知功能减退、退化性神经系统疾病和脑部疾病的需求日益增长，虽然正在进行有关这些老化和疾病的预防，治疗，缓解和改的研究，然而，现有药物存在如效果不明确或引起副作用等的问题，因此有必要开发衍生自天然材料的治疗剂以解决这些问题。
绿茶可作为叶子状的叶茶，或可感受更浓郁风味的发酵茶的形式饮用。发酵绿茶是指对绿茶叶进行了氧化处理的茶，包括通过茶叶中存在的氧化酶氧化的发酵茶、通过除了茶叶中存在的酶之外的另外的微生物发酵的后发酵茶。根据发酵程度，可分为轻发酵茶，半发酵茶和全发酵茶。例如，发酵绿茶根据发酵的类型和程度被称为各种名称，如绿茶，乌龙茶，红茶和普洱茶等。
发酵状态的茶与叶茶相比，不仅在风味上存在差异，并且根据具体的发酵工艺和微生物类型，在有效成分的种类及含量上也存在巨大的差异。正由于如上所述可以产生和分离各种化合物，因此正致力于继续利用绿茶来分离和鉴定未知化合物。
发明内容
技术问题
在本发明的一个方面，目的在于研发一种衍生自后发酵茶的新型槲皮素类化合物，并将其用于改善认知功能和保护神经细胞。
技术方案
本发明提供一种用于改善认知功能减退的组合物，该组合物包含作为有效成分的以下化学式1的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、或含有所述化合物的后发酵茶提取物。
[化学式1]
Figure BDA0002032627480000021
所述化学式1中，R1可为C15H9O7,R2可为H或C6H11O5，R3可为C9H7O2。
此外，在本发明的另一个方面，还提供了一种用于保护神经细胞或治疗神经疾病的组合物，该组合物包含作为有效成分的所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、或含有所述化合物的后发酵茶提取物。
此外，在本发明的一个方面，还提供用于改善认知功能减退的方法、用于治疗认知功能减退的方法、用于保护神经细胞的方法、或用于治疗神经疾病的方法，所述方法包括将有效量的所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、或含有所述化合物的后发酵茶提取物给药于所需者。
此外，在本发明的另一个方面，还提供所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、或含有所述化合物的后发酵茶提取物在用于制备改善认知功能减退、治疗认知功能减退、保护神经细胞、或治疗神经疾病的组合物中的用途。
此外，在本发明的另一个方面，提供作为用于改善认知功能减退、治疗认知功能减退、保护神经细胞、或治疗神经疾病的有效成分的所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、或含有所述化合物的后发酵茶提取物。
此外，在本发明的再另一个方面，还提供作为用于改善认知功能减退和保护神经细胞的有效成分的所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、或含有所述化合物的后发酵茶提取物的非治疗性用途。
有益效果
在本发明的一个方面，由于可将后发酵茶中分离出的新化合物应用于认知功能改善领域及神经细胞保护领域，因此也可广泛应用于后发酵茶相关产业、认知功能领域及神经科学领域。
附图说明
图1示出了槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的MS光谱图。
图2示出了槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的1H-NMR(核磁共振)光谱图。
图3示出了槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的13C-NMR光谱图。
图4示出了槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的HSQC(异核单量子相关)光谱图。
图5示出了槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的HMBC(异核多键相关)光谱图。
图6示出了槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的MS光谱图。
图7示出了槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的1H-NMR光谱图。
图8示出了槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的13C-NMR光谱图。
图9示出了槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的1H-13C HSQC(异核单量子相关)光谱图。
图10出了槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的1H-13C HMBC(异核多键相关)光谱图。
图11示出了确定根据本发明一个方面的化合物对β淀粉样蛋白聚集的影响。
具体实施方式
在本说明书中，“后发酵”包括通过单独的微生物或物质所进行的发酵，而非茶叶中本身存在的酶。后发酵茶包括通过上述方法发酵的绿茶。
在本说明书中，术语“提取物”是指通过从天然产物中提取其中的成分而获得的任何物质，无论提取方法或成分的种类如何。它被用在广泛的概念中，例如，利用水或有机溶剂从天然产物中提取溶解在溶剂中成分，天然产物的特定成分，例如提取获取例如油的特定成分，再次使用特定溶剂等分馏由此获得的物质而获得的馏分。
在本说明书中，术语“馏分”包括使用任何溶剂分馏特定物质或提取物，或分馏剩下的物质，以及之后用特定溶剂对这些物质再次进行提取。分馏方法和提取方法可以是本领域普通技术人员已知的任何方法。
在本说明书中，术语“异构体”具体不仅包括指光学异构体(optical isomers)(例如，基本上纯的对映异构体(essentially pure enantiomers)，基本上纯的非对映异构体(essentially pure diastereomers)或它们的混合物)，还包括构象异构体(conformationisomers)(即，仅在一个或多个化学键的旋转角度不同的异构体)、位置异构体(positionisomers)(特别是互变异构体(tautomers))或几何异构体(geometric isomers)(例如，顺-反式异构体)。
在本发明中，“基本上纯的”意指，举例而言，当与对映异构体或非对映异构体关联使用时，作为该对映异构体或该非对映异构体的实施例的具体化合物的含量为约90％(w/w)或以上，优选为约95％(w/w)或以上，更优选为约97％(w/w)或以上，或约98％(w/w)或以上，进一步更优选为约99％(w/w)或以上，甚至更优选为约99.5％(w/w)或以上。
在本说明书中，“药学上可接受的”是指在使用常规或医药学服用量(dosage)时，通过避免显着的毒性作用，从而可以获得或获得政府或同等级监管机构的可用于动物，更具体地，可用于人类的批准，或被认定为被列举在在食品法典(Food code)、保健功能食品法典、或一般药典中，或被记载于其他一般文献中。
在本说明书中，“药学上可接受的盐”是指根据本发明的一个方面的盐，其是药学上可接受的，并且具有母体化合物所需的药理活性的盐。所述盐包括(1)由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的；或由乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2，2，2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸盐、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等有机酸形成的酸加成盐(acid addition salt)；或(2)母体化合物中存在的酸性质子被取代而形成的盐。
在本说明书中，术语“水合物(hydrate)”是指与水结合的化合物，其以广义使用，包括在水和化合物之间缺少化学键的包合化合物。
在本说明书中，术语“溶剂合物”是指在溶质的分子或离子与溶剂的分子或离子之间形成的高阶化合物。
在本发明的一个方面，提供一种用于改善认知功能减退的组合物，该组合物包含作为活性成分的以下化学式1的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、或含有所述化合物的后发酵茶提取物。
[化学式1]
Figure BDA0002032627480000061
所述化学式1中，R1可为C15H9O7，R2可为H或C6H11O5，R3可为C9H7O2。
根据一个实施例，所述R1可为以下化学式2的化合物。
[化学式2]
Figure BDA0002032627480000062
根据另一个实施例，所述R2可为以下化学式3的化合物。
[化学式3]
Figure BDA0002032627480000063
所述R3可为以下化学式4的化合物。
[化学式4]
Figure BDA0002032627480000071
根据另一个实施例，所述化合物可为槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷](Quercetin3-O-[3-O"-(E)-p-coumaroyl][β-D-glucopyranosyl-(1→3)-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-O-β-D-glucopyranoside]。所述槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]可由以下化学式5表示。
[化学式5]
Figure BDA0002032627480000072
根据又一个实施例，所述化合物可为槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷](Quercetin3-O-[3-O"-(E)-p-coumaroyl][α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-O-β-D-glucopyranoside]。所述槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]可由以下化学式6表示。
[化学式6]
Figure BDA0002032627480000081
根据本发明的一个方面，制备所述化合物，其异构体，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂合物的方法可包括合成，从天然产物中分离等。
根据另一个实施例，所述后发酵可以通过接种菌株进行，所述菌株可选自酵母菌属(Saccharomyces sp.)、芽孢杆菌属(Bacillus sp.)、乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)、以及肠膜明串珠菌属(Leuconostoc mesenteroides sp.)，优选地，可选自酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtlis)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgarius)、以及肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)。根据又一个实施方案，所述后发酵茶可以为发酵后的绿茶。
根据本发明的一个方面，所述化合物为本发明人在对发酵后茶进行连续研究后所发现的化合物，且通过使用所述化合物进行β-淀粉样蛋白聚集试验的结果，证实与已知的桑色素、苯酚红等抑制剂一样具有优秀的抑制β-淀粉样蛋白聚集的效果。由此，验证了通过利用根据本发明的一个方面的所述化合物，可以预防、治疗和改善与β-淀粉样蛋白聚集相关的认知功能减退，并且还证实了所述化合物还可用于保护神经细胞免受由β-淀粉样蛋白聚集引起的损伤和死亡(参见图11)。
此外，在本发明的一个方面，所述的这些化合物可增强神经细胞中BDNF的表达并降低DNMT1的表达。也就能证明，本发明可以有效地用于预防和治疗与BDNF表达的降低或DNMT1表达的增加有关的如认知功能减退、痴呆、阿尔茨海默病等神经退化性疾病。
此外，在本发明的一个方面，还提供用于改善认知功能减退的方法、用于治疗认知功能减退的方法、用于保护神经细胞的方法、或用于治疗神经疾病的方法，所述方法包括将有效量的所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、或含有所述化合物的后发酵茶提取物给药于所需者。
此外，在本发明的另一个方面，还涉及所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、或含有所述化合物的后发酵茶提取物再制备用于改善认知功能减退、用于治疗认知功能减退、用于保护神经细胞、或用于治疗神经疾病的组合物中的用途。
此外，在本发明的另一个方面，提供作为用于改善认知功能减退、治疗认知功能减退、保护神经细胞、或治疗神经疾病的有效成分的所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、或含有所述化合物的后发酵茶提取物。
此外，在本发明的再另一个方面，还提供作为用于改善认知功能减退和保护神经细胞的有效成分的所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、或含有所述化合物的后发酵茶提取物的非治疗性用途。
在一个实施例中，所述提取可以为通过溶剂进行的提取，所述溶剂选自热水、C1-C6低级醇及其混合溶剂中的一种或多种，根据另一个实施例，所述低级醇可以为本领域通常用的单一的醇或混合物，可优选为乙醇。
根据本发明的另一个方面，所述提取物可为经提取后用酮分馏出的馏分。
根据另一个实施例，所述酮可包括丙酮、香芹酮(carvon)、胡薄荷酮、(pulegone)、异长叶烷酮(isolongifolanone)、2-庚酮、2-戊酮、3-环己酮、3-庚酮、4-庚酮、2-辛酮、3-辛酮、2-壬酮、3-壬酮、2-十一烷酮、2-十三烷酮、甲基异丙基酮、乙基异戊基酮、亚丁二烯丙酮、甲基庚烯酮、二甲基辛烯酮、香叶基丙酮、金合欢基丙酮、2,3-戊二酮、2,3-环己二酮、3,4-己二酮、2,3-庚二酮、戊基环戊酮、戊基环戊环烯酮、2-环戊基环戊酮、己基环戊酮、2-正庚基环戊酮、顺式茉莉酮、二氢茉莉酮、甲基环戊烯醇酮、2-叔丁基环己酮、对叔丁基环己酮、2-仲丁基环己酮、芹菜酮、隐品酮、对叔戊基环己酮、1-(3,5,6-三甲基-3-环己烯-1-基)乙酮、橙花酮、4-环己基-4-甲基-2-戊酮、氧化酮、环氧异佛尔酮、甲基萘基酮、α-甲基茴香叉丙酮、茴香基丙酮、对甲氧基苯基丙酮、亚苄基丙酮、对甲氧基苯乙酮、对甲基苯乙酮、苯丙酮、苯乙酮、α-王朝酮(Dynascone)、埃里酮(lritone)、紫罗兰酮(ionone)、假紫罗兰酮(Pseudoionone)、甲基芷香酮、甲基埃里酮、2,4-二叔丁基环己酮、马鞭草烯酮、葑酮(fenchon)、环十五烷酮、环十六烯酮等，可以包括所有在本领域中通常可作为溶剂使用的酮类及它们的混合物，可以优选为丙酮。
根据本发明的一个方面，所述组合物中的化学式1的化合物，其异构体，其药学上可接受的盐，其水合物或其溶剂合物的含量可占所述组合物总重量的0.00001重量％至10重量％。所述含量可占所述组合物总重量的0.00001重量％或以上、0.00005重量％或以上、0.0001重量％或以上、0.0005重量％或以上、0.001重量％或以上、0.005重量％或以上、0.01重量％或以上、0.05重量％或以上、0.1重量％或以上、0.5重量％或以上、2重量％或以上、3重量％或以上、重量％或以上、5重量％或以上、6重量％或以上、7重量％或以上、8重量％或9重量％以上。或者，可以占10重量％或以下、9重量％或以下、8重量％或以下、7重量％或以下、6重量％或以下、5重量％或以下、4重量％或以下、3重量％或以下、2重量％或以下、1重量％或以下、0.5重量％或以下、0.1重量％或以下、0.05重量％或以下、0.01重量％或以下、0.005重量％或以下、0.001重量％或以下、0.0005重量％或以下、0.0001重量％、0.00005重量％或以下、或0.00003重量％或以下。
根据本发明的另一个方面，所述组合物中的后发酵茶提取物的含量可占所述组合物总重量的0.1重量％-90重量％。所述含量可占所述组合物总重量的0.1重量％或以上、1重量％或以上、5重量％或以上、10重量％或以上、15重量％或以上、20重量％或以上、25重量％或以上、30重量％或以上、35重量％或以上、40重量％或以上、45重量％或以上、50重量％或以上、55重量％或以上、60重量％或以上、65重量％或以上、70重量％或以上、75重量％或以上、80重量％或以上、或85重量％或以上。或者，可占90重量％或以下、85重量％或以下、80重量％或以下、75重量％或以下、70重量％或以下、65重量％或以下、60重量％或以下、55重量％或以下、45重量％或以下、40重量％或以下、35重量％或以下、30重量％或以下、25重量％或以下、20重量％或以下、15重量％或以下、10重量％或以下、5重量％或以下、1重量％或以下、或0.5重量％或以下。
根据本发明的又一个方面，所述提取物所包含的所述化学式1的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物的含量可占提取物总重量的0.0001重量％或以上、0.0005重量％或以上、0.001重量％或以上、0.005重量％或以上、0.01重量％或以上、0.05重量％或以上、0.1重量％或以上、0.5重量％或以上、1重量％或以上、3重量％或以上，5重量％或以上、7重量％或以上、10重量％或以上、12重量％或以上、15重量％或以上，或18重量％或以上。或者，所述提取物所包含的所述化学式1的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物的含量可占提取物总重量的20重量％或以下、15重量％或以下、12重量％或以下、10重量％或以下、7重量％或以下、5重量％或以下、3重量％或以下、1重量％或以下、0.5重量％或以下、0.1重量％或以下、0.05重量％或以下、0.01重量％或以下、0.005重量％或以下、0.001重量％以下、0.0005重量％以下、或0.0003重量％或以下。优选地，所述提取物所包含的所述化学式1的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物的含量可占提取物总重量的0.0001％-20％重量。
根据本发明的又一个方面，在给药所述组合物时，所述化学式1的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化物的给药剂量为0.001mg/kg/日-100mg/kg/日。所述给药剂量可为0.001mg/kg/日或以上、0.005mg/kg/日或以上、0.01mg/kg/日或以上、0.05mg/kg/日或以上、0.1mg/kg/日或以上、0.5mg/kg/日或以上、1mg/kg/日或以上、5mg/kg/日或以上、10mg/kg/日或以上、15mg/kg/日或以上、20mg/kg/日或以上、25mg/kg/日或以上、30mg/kg/日或以上、35mg/kg/日或以上、40mg/kg/日或以上、45mg/kg/日或以上、50mg/kg/日或以上、55mg/kg/日或以上、60mg/kg/日或以上、65mg/kg/日或以上、70mg/kg/日或以上、75mg/kg/日或以上、80mg/kg/日或以上、85mg/kg/日或以上、90mg/kg/日或以上、或95mg/kg/日或以上。或者，所述给药剂量可为100mg/kg/日或以下、95mg/kg/日或以下、90mg/kg/日或以下、85mg/kg/日或以下、80mg/kg/日或以下、75mg/kg/日或以下、70mg/kg/日或以下、65mg/kg/日或以下、60mg/kg/日或以下、55mg/kg/日或以下、50mg/kg/日或以下、45mg/kg/日或以下、40mg/kg/日或以下、35mg/kg/日或以下、30mg/kg/日或以下、25mg/kg/日或以下、20mg/kg/日或以下、15mg/kg/日或以下、10mg/kg/日或以下、5mg/kg/日或以下、1mg/kg/日或以下、0.5mg/kg/日或以下、0.1mg/kg/日或以下、0.05mg/kg/日或以下、0.01mg/kg/日或以下、0.005mg/kg/日或以下、或0.003mg/kg/日或以下。
根据本发明的一个实施例，所述认知功能减退的起因是由于β淀粉样蛋白的聚集，β淀粉样蛋白斑块形成或脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)表达下降和DNMT1(DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶1)的表达增加中的一种或多种。
根据另一个实施例，所述认知功能减退可包含记忆力减退、认知衰退、辨别力减弱、抑郁症、以及健忘症中的一种或多种。
根据再另一个实施例，可以通过抑制β-淀粉样蛋白的聚集、抑制β-淀粉样蛋白斑块的形成、降解β-淀粉样蛋白斑块或聚集的β-淀粉样蛋白、增强BDNF表达和降低DNMT1表达中的一种或多种来实现所述改善。
根据本发明的一个实施例，所述组合物可为用于保护神经细胞的组合物。
根据另一个实施例，所述神经细胞保护可以是使神经细胞免受β淀粉样蛋白聚集或斑块、BDNF表达降低或DNMT1表达增强的影响。已知，聚集的β淀粉样蛋白可损伤并杀死神经细胞，因此根据本发明的一个方面，抑制β淀粉样蛋白的聚集或斑块形成可以保护神经细胞。此外，DNMT1通过引起DNA甲基化来抑制基因表达，将导致BDNF表达等方面问题，从而诱发认知能力的减退。在本发明的一个方面，通过阻碍DNA甲基转移酶1(DNMT1)的活性，来抑制DNA甲基化，从而有助于通过保护神经细胞来改善认知能力和神经退化性疾病。
根据本发明的另一个方面，所述组合物可以是药物组合物或食品组合物。在一个方面，所述组合物可以是用于预防或治疗神经退化性疾病的药物组合物。在另一方面，所述神经退化性疾病可由β淀粉样蛋白聚集、BDNF表达降低、和DNMT1表达增加中的一种或多种引起。在另一方面，神经退化性疾病包括痴呆，阿尔茨海默病，健忘等。
根据本发明一个方面的所述药物组合物可以口服给药、肠胃外给药、直肠给药、局部给药、经皮给药、静脉内给药、肌肉内给药、腹膜内给药、皮下给药等。用于口服给药的制剂可以为片剂、丸剂、软胶囊和硬胶囊剂、颗粒剂、粉剂、细粒剂、溶液、乳浊剂或丸剂，但不限于此。用于肠胃外给药的制剂可以为溶液、悬浮液、乳液剂、凝胶剂、注射剂、滴剂、坐剂、贴剂或喷雾剂但，不限于此。所述制剂可以根据本领域的常规方法容易地制备，并且可以进一步包括界面活性剂、赋形剂、可湿性粉剂、乳化促进剂、悬浮剂、用于控制渗透压的盐或缓冲剂、着色剂、香料、稳定剂、防腐剂、保存剂、或其他常用的辅助剂。
根据本发明一个方面的所述药物组合物的适用量或剂量根据给药对象的年龄、性别、体重、病理状况和严重程度、给药途径或处方者的判断而变化。基于这些因素确定基础的施用量在本领域技术人员的知识范围内。
所述食品组合物的剂型没有特别限制，例如，可以配制成片剂、颗粒剂、丸剂、粉末、如饮料的液体、焦糖、凝胶、棒、茶袋等。除活性成分外，每种剂型的食品组合物克包含通常用于相应领域的成分，本领域技术人员可以毫无困难地根据剂型或使用的目的选择这些成分进行配制，并且当与其它原料同时使用时可以获得协同效应。
所述组合物可以通过各种方法给药，例如单纯摄取、饮用、注射给药、喷雾给药或挤压给药等。
根据本发明的一个方面的食品组合物中，所述活性成分的剂量的确定在本领域技术人员的知识范围内，并且可以根据给药对象的年龄，健康状况和并发症等各种因素而变化。
根据本发明的一个方面的食品组合物可以是，例如，各种食品，例如口香糖、焦糖产品、糖果、冰淇淋和糕点饼干；饮料产品，例如软饮料、矿泉水和酒精饮料；以及功能性保健食品，该功能性保健食品包括维生素和矿物质。
除上述之外，根据本发明一个方面的食品组合物可以包含各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、合成香料和天然香料等的香料、着色剂和改良剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐的盐酸、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、用于碳酸饮料的碳酸化剂等。此外，根据本发明的一个方面的食品组合物可包括天然果汁和用于生产果汁饮料和蔬菜饮料的果肉。这些组分可以单独使用或组合使用。这些添加剂的比例并不重要，但在通常情况下,基于根据本发明的一个方面的组合物为100重量份，这些添加剂为0重量份至约50重量份。
以下，将参考实施例，实验实施例和制剂实施例对本发明的构成和效果进行更详细地描述。然而，这些实施例的目的仅是为了帮助理解本发明，本发明的范畴和范围并不受此限制。
【实施例1】后发酵茶样品的制备
将水加入由绿茶(Camellia sinensis var.Yabukita)叶制成的绿茶中，将水含量调节至40重量％。将5×106cfu/g的枯草芽孢杆菌接种于其中，在50℃下发酵3天，然后在80℃下发酵4天。
将成熟的茶样粉碎15秒，然后用筛孔尺寸为1mm的不锈钢筛进行筛分。然后，将50mg粉碎产物放入1.5ml的Eppendorf管中，加入1ml的去离子水，在60℃的恒温水浴中以一定速率搅拌30分钟，然后以13,000rpm的速度在25℃下离心分离15分钟。仅分离出干燥的发酵绿茶提取物中的不溶于水的部分。
【实施例2】馏分的取得和化合物的分离
将150g的所述后发酵茶的样品用丙酮分馏，以除去儿茶素衍生物和咖啡因，并获取浓缩了其它化合物的可溶物。对40g的丙酮可溶物使用硅胶柱色谱，用5:1(v/v)的氯仿:甲醇混合物作为溶剂，以获得馏分。
通过使用高效逆流色谱法(high-performance countercurrentchromatography,HPCCC,Dynamic Extractions Ltd,UK)，对8.9g的经去除咖啡因的5：1(v/v)的氯仿：甲醇的馏分进行分馏。所使用的溶剂为正己烷-TBME(甲基叔丁基醚)-BuOH-MeCN-水(0.25:3:1:1:5,v/v)，流速为25ml/分钟。利用上述条件，分成总共10个的亚馏分，并再次使用小容量的HPCCC(Dynamic Extractions Ltd，UK)、HPLC(高效液相色谱)、葡聚糖凝胶(sephadex)LH-20柱(GE Healthcare Bio-Sciences,Sweden)分离各个馏分中所含有的成分。
其结果，从所述馏分中可以分离出至今还未公开的化合物，即槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷](Quercetin3-O-[3-O"-(E)-p-coumaroyl][β-D-glucopyranosyl-(1→3)-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-O-β-D-glucopyranoside])和槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]](Quercetin3-O-[3-O"-(E)-p-coumaroyl][α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-O-β-D-glucopyranoside])，通过利用1H，13C-NMR(核磁共振光谱学)、UV(紫外光谱)、ESI-MS(电喷雾电离质谱)鉴定结构，从而明确每种化合物的结构。在1H和13C核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)的情况下，将甲醇-d3用作溶剂，并使用仪器Bruker Advance DPX-500(BRUKER公司，USA)。通过使用6200系列精确质量数飞行时间(TOF)LC/MS(Agilent公司，US)，分析各化合物的MS光谱。
分析结果证实了，所述各化合物为至今还没公开的新型化合物，即C42H46O23的分子量为918.2430的槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]，和C36H36O18的分子量为756.1902的槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]。
槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的化学式和NMR数据如下所示。
Figure BDA0002032627480000161
【表1】
Figure BDA0002032627480000162
Figure BDA0002032627480000171
Figure BDA0002032627480000181
槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的MS光谱如图1所示，1H-NMR光谱和13C-NMR光谱分别如图2和图3所示，异核单量子相关(HSQC)光谱如图4所示，和异核多键相关(HMBC)光谱如图5所示。
另一方面，槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的化学式和NMR数据如下。
Figure BDA0002032627480000182
【表2】
Figure BDA0002032627480000183
Figure BDA0002032627480000191
Figure BDA0002032627480000201
槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]的MS光谱如图6所示，1H-NMR光谱和13C-NMR光谱分别如图7和图8所示，异核单量子相关(HSQC)光谱如图9所示，和异核多键相关(HMBC)光谱如图10所示。
【实验例实施例1】β淀粉样蛋白聚集的抑制效果的确认
通过荧光分析法(ThioflavinT assay)，确定所述槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]和槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]对β淀粉样蛋白聚集的抑制效果。
具体地，获得β-淀粉样蛋白(Aβ1-42，AnaSpec公司，USA)并以0.1mg/ml的浓度进行使用，使用前储存在-80℃下。在DMSO中，将桑色素(Morin，20μM)、苯酚红(Phenol Red，20μM)、槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷](1mg/ml)、槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷](1mg/ml)分别进行稀释并分别调节至上述浓度。为了确定Aβ1-42聚集的抑制程度，通过用50μl的0.01M磷酸钠缓冲溶液，将按上述浓度所制备的各化合物分别稀释至10μM，然后加入40μl的0.1mg/ml的Aβ1-42，再加入10μl的2mM硫磺素T(ThioflavinT)，并用荧光光谱仪(RF-5300PC，SHIMADZU公司，日本)，在37℃下，以5分钟为间隔，进行150分钟的荧光检测。
其结果，如下表3和图11所示。
【表3】
增加的RFU 增加的RFU(Pos.Cont.的百分比)
Pos.Cont. 14595 100.0
新型物质31 12955 88.8
新型物质32 12148 83.2
桑色素 11471 78.6
苯酚红 13655 93.6
在上表中，RFU为相对荧光单位，增加的RFU(Increased RFU)表示所聚集的β-淀粉样蛋白的量。增加的RFU(Pos.Cont的百分比)表示将所聚集的β-淀粉样蛋白的量与阳性对照组相比之下的百分率值。新型物质31为槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]，新型物质32为槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]。
也就是说，将阳性对照组(positive control，用Pos.Cont.表示，未经化合物处理的β淀粉样蛋白聚集)的聚集视为100％时，与阳性对照组相比，槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]显示出11.2％程度的抑制效果，槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]显示出16.8％程度的抑制效果。结果表明，所述物质与最为已知抑制剂的桑色素(21.4％)和苯酚红(6.4％)一样具有优异的β淀粉样蛋白聚集和斑块形成的抑制作用。因此，所述两种化合物具有上述功效，可用于预防、治疗和改善与β-淀粉样蛋白聚集相关的认知功能减退。此外，所述物质可以预防、预防和抑制由β淀粉样蛋白聚集等引起的神经细胞损伤或死亡，以此来保护神经细胞。
【实验实施例2】皮肤累积刺激实验
通过进行人反复损伤斑贴试验(HRIPT)，确定所述槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]和槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]是否对皮肤有累积刺激，并计算可用于皮肤的浓度范围。
具体地，随机选择15名健康成人受试者，在每个斑贴试器(IQ chamber,EpitestLtd,芬兰)中分别滴入20μl的各含有0.5重量％、1重量％和3重量％的所述组合物的测试组合物(除上述化合物外，还包含乳化剂、稳定剂、纯净水等的皮肤用组合物)，贴在受试者背部上右侧部位，经过24小时后，更换新的斑贴。按这种方式，进行每周3次，3周共进行9次的斑贴实验，并在每次贴前与后检查皮肤反应，在去除最后斑贴后，确认48小时内的皮肤反应，并获得平均反应程度。
结果，如下表4所示。
【表4】
Figure BDA0002032627480000221
Figure BDA0002032627480000231
Figure BDA0002032627480000241
根据国际接触性皮炎研究组(ICDRG)的标准判断所述皮肤反应。上述表中，“新型物质31”为槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]，“新型物质32”为槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]。即，在两种物质均在所述含量范围中所显示的为反应程度为(-)，(均无反应程度显示为±、+、++或+++的受试者)，由此可以确定，所述物质对皮肤没有积累刺激，可以安全地使用。
【实验实施例3】细胞内的BDNF(脑源性神经营养因子)和DNMT1(DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶1)的表达量的确定
对所述新型物质31和新物质32是否也在细胞中发挥作用进行确认。
具体地，将SH-SY5Y(神经母细胞瘤，韩国细胞系库)细胞系接种在6孔板(wellplate,FALCON)中，每孔接种2×106个，并在37℃下，在5％的CO2培养箱中进行培养24小时，然后对10μM的GCG、10μM的EGCG、10μg/ml的现有绿茶提取物(GTE)、10μg/ml的所述“新型物质31”、10μg/ml的所述“新型物质32”、1μM的作为阳性对照组的5-氮杂-2'-脱氧胞苷(5-Aza，Sigma-aldrich)分别处理，并再培养24小时。然后，除去全部培养基，使用RNA提取试剂盒(RNeasy mini试剂盒，Quiagen公司)提取RNA。通过使用紫外检测器(TECAN)，对提取的mRNA进行定量，然后通过使用试剂盒(SuperScript VILO cDNA Synthesis Kit，Thermofisher Scientific)，将1μg的mRNA合成互补DNA。取大约1μg的互补DNA，并通过使用Taqman探针(Life technology公司)和Quantitect Probe PCR试剂盒(Quiagen公司)，进行实时定量链聚合反应。从而，确认BDNF和DNMT1的表达量。此时，将管家基因GAPDH用作校正标准mRNA。
BDNF和DNMT1的表达量分别如表5和表6所示。
【表5】
BDNF的相对表达量
区分 ％
对照组(无处理组) 100
新型物质31(10μg/ml) 123
新型物质32(10μg/ml) 131
5-氮杂-2′-脱氧胞苷1μM 149
【表6】
DNMT1的相对表达量
区分 ％
对照组(无处理组) 100
新型物质31(10μg/ml) 81
新型物质32(10μg/ml) 74
5-氮杂-2′-脱氧胞苷1μM 65
由于新型物质31和新型物质32都降低了DNMT1表达并增加了BDNF的表达，因此所述两种化合物可以预防、防止和抑制神经细胞损伤或死亡，从而有助于促进神经细胞保护和神经退化性疾病的预防和改善。
以下，将描述根据本发明的一个方面的组合物的制剂实施例，但是本发明的范围不受此限制。
【制剂实施例1】软胶囊
将20mg的槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]或槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]、80-140mg的L-左旋肉碱、180mg大豆油，2mg棕榈油、8mg植物氢化油、4mg黄蜡和6mg卵磷脂进行混合，并按照常规方法填充于一个胶囊中，制备成软胶囊。
【制剂实施例2】片剂
将30mg的槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]或槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]、200mg低聚半乳糖、60mg乳糖和140mg麦芽糖进行混合，使用流化床干燥器制备成颗粒后，向其中加入6mg糖酯(sugar ester)，再通过压片机压片成片剂。
【制剂实施例3】颗粒剂
将50mg槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]或槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]、250mg无水结晶葡萄糖和550mg淀粉进行混合，并使用流化床造粒机制备成颗粒后，填充到包衣中制备成颗粒剂。
【制剂实施例4】饮剂
将20mg槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]或槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]、10g葡萄糖、0.6g柠檬酸和25g液体低聚糖进行混合后，加入300ml纯净水，每瓶注入200毫升。装瓶后，130℃下进行4-5秒灭菌，来制备饮剂。
【制剂实施例5】注射剂
根据常规方法，用50mg槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]或槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]、适量注射用灭菌蒸馏水、适量pH调节剂制备注射剂。
【制剂实施例6】保健食品
根据常规方法，按照下表7中所述示的组成，制备保健食品。
【表7】
Figure BDA0002032627480000271
Figure BDA0002032627480000281
Figure BDA0002032627480000291
虽然所述维生素和矿物混合物的组成比是根据适合于保健食品的成分为例混合而成，但维生素和无机混合物的配比可以任意变化，按照常规保健食品的制备方法，将所述成分混合后，可根据常规方法用于保健食品组合物的制备。
【制剂实施例7】保健饮料
【表8】
Figure BDA0002032627480000292
如上述表8所示，加入剩余量的纯净水至总体积达到900ml，按照常规的保健饮料制备方法将上述组分混合后，在85℃下搅拌约1小时后，过滤得到的溶液，用已灭菌的2升容器密封灭菌后，储存于冰箱中，从而制备出保健饮料。
以上，已对本发明的特定部分进行了详细地说明，对本领域技术人员来说显而易见的是，这些具体说明仅仅是本发明的优选实施例，本发明的范围不限于此。因此，本发明的实际范围将由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (5)

1.以下化学式1的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于改善认知功能减退的组合物中的用途，
[化学式1]
Figure FDA0004048971520000011
在所述化学式1中，R1为C15H9O7，R2为H或C6H11O5，R3为C9H7O2，
其中，所述化学式1的化合物为槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]或槲皮素3-O-[3-O"-(E)-p-香豆酰][α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-O-β-D-吡喃葡萄糖苷]，
所述认知功能减退是由β-淀粉样蛋白聚集所引起的。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物中的所述化合物、或其药学上可接受的盐的含量占所述组合物总重量的0.00001重量％至10重量％。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，给药所述组合物时，所述化合物、或其药学上可接受的盐的给药剂量为0.001mg/kg/日-100mg/kg/日。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，所述组合物通过保护神经细胞而改善认知功能减退，所述保护神经细胞是保护神经细胞免受β-淀粉样蛋白聚集的影响。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，所述组合物为药品组合物。
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