CN110172071B

CN110172071B - 一种溴戊基取代bodipy衍生物及其制备方法与应用

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Publication number: CN110172071B
Application number: CN201910497583.6A
Authority: CN
Inventors: 官群; 周乐乐; 李延安; 董育斌
Original assignee: Shandong Normal University
Current assignee: Shandong Normal University
Priority date: 2019-06-10
Filing date: 2019-06-10
Publication date: 2021-12-03
Anticipated expiration: 2039-06-10
Also published as: CN110172071A

Abstract

本发明属于有机合成化学技术领域，涉及一种溴戊基取代BODIPY衍生物及其制备方法与应用，溴戊基取代BODIPY衍生物，如式Ⅰ所示，

其中R₁为H或I。制备方法为以6‑溴己酰氯和2,4‑二甲基吡咯为起始原料，经过缩合反应、有机碱去质子化反应、三氟化硼配位反应得到R₁为氢基的化合物，修饰UiO‑66‑OH(Hf)纳米颗粒，改善了BODIPY的水溶性差的不足，扩展了BODIPY光敏剂的应用范围。

Description

一种溴戊基取代BODIPY衍生物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及有机合成化学技术领域，具体涉及两种溴戊基取代BODIPY衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

4-硼杂-3a,4a-二氮杂-4,4-二氟-s-引达省，通常称为BODIPY，其紫外吸收峰尖锐，摩尔吸光系数大、荧光量子产率很高，荧光几乎不受溶剂极性和pH的影响。这使得BODIPY广泛用作活细胞荧光染料和生物大分子的荧光标记试剂。然而，未经修饰的BODIPY分子缺乏反应的活性位点，较难与多肽、蛋白质、纳米颗粒等发生反应，限制了其生物医学应用。

通过优化合成路线，对BODIPY进行分子修饰。但BODIPY的经典合成方法基于苯甲醛与吡咯的缩合反应，产率低、分离困难、操作复杂，甚至与某些活泼官能团(如氨基、卤素等)不兼容，极大地限制了BODIPY的相关研究与应用。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种溴戊基取代BODIPY衍生物及其制备方法与应用。

为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：

第一方面，本发明提供了一种溴戊基取代BODIPY衍生物，如式Ⅰ所示，

其中R₁为H或I。

优选的，R₁为H，结构式如式Ⅱ所示，

优选的，R₁为I，结构式如式Ⅲ所示，

第二方面，本发明提供了一种式Ⅱ所示结构的制备方法，所述方法以6-溴己酰氯和2,4-二甲基吡咯为起始原料，经过缩合反应、有机碱去质子化反应、三氟化硼配位反应得到式Ⅱ所示化合物。

在一些实施例中，制备方法，包括如下步骤：

1)在氮气保护下，6-溴己酰氯、2,4-二甲基吡咯加入到反应溶剂中反应；

2)步骤1)反应后溶液冷却至室温，加入有机弱碱；

3)步骤2)反应后再加入三氟化硼乙醚合物；

4)步骤3)反应后冷却至室温，继续反应；反应结束后，将反应物蒸发除溶剂，色谱分离，氯仿/甲醇重结晶得到式Ⅱ所示化合物。

在一些实施例中，6-溴己酰氯、2,4-二甲基吡咯反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；在一些实施例中，6-溴己酰氯、2,4-二甲基吡咯、有机弱碱、三氟化硼乙醚合物的摩尔比为1：1-2：1-4：1-6；优选为1：1.3-2：3-4：4-5。

在一些实施例中，6-溴己酰氯、2,4-二甲基吡咯反应的温度为25-60℃，反应的时间为1-12h；优选为45-60℃；在一些实施例中，加入有机碱进行反应的温度为25-60℃，反应的时间为1-4h；优选为45-60℃；在一些实施例中，加入三氟化硼乙醚合物进行反应的温度为25-60℃，反应的时间为1-4h；优选为45-60℃；在一些实施例中，步骤4)反应的温度为室温，时间为12-24h。

在一些实施例中，有机弱碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、苯胺、二乙胺、乙胺中的一种或多种。

通过这种方法，式Ⅱ所示化合物中引入了易于反应的—Br取代基，从而便于与各种纳米颗粒反应，实现标记化学。由于—Br反应活性较高，因此在合成化合物(I)过程中，需要优选有机碱和反应溶剂，否则不能得到预期化合物。二异丙基乙胺、三乙胺分别作为有机碱参与反应时，不同的反应溶剂、反应温度和反应时间都会影响式Ⅱ所示化合物的产率。

第三方面，本发明提供了一种式Ⅲ所示结构的制备方法，所述方法以式Ⅱ所示化合物、碘和碘酸水溶液为起始原料，经过亲电取代反应得到式Ⅲ所示化合物。

在一些实施例中，上述方法的具体步骤为：

将式Ⅱ所示化合物、碘和碘酸水溶液加入到反应溶剂中，反应后结束后将反应物蒸发除去溶剂后，色谱分离得到式Ⅲ所示化合物。

在一些实施例中，反应溶剂选自水、乙二醇、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或多种。

在一些实施例中，碘酸水溶液的浓度为5-20％；在一些实施例中，反应温度为25-100℃，反应的时间为0-2h(不包括0)；优选为40-80℃；在一些实施例中，式Ⅱ所示化合物、碘、碘酸的摩尔比为1：1-2.5：1-2.5。

第四方面，本发明还提供了式Ⅰ所示化合物或式Ⅱ所示化合物或式Ⅲ所示化合物在纳米材料修饰中的应用。

优选的，所述纳米材料为金属有机框架材料或共价有机框架材料。

第五方面，式Ⅱ所示化合物或式Ⅲ所示化合物修饰纳米材料的方法，所述方法为将式Ⅱ所示化合物或式Ⅲ所示化合物在有机溶剂中与纳米颗粒混合，再加入碘化钾，反应后得到修饰后的纳米材料。

在一些实施例中，上述修饰方法的具体步骤为：将式Ⅱ所示化合物或式Ⅲ所示化合物在有机溶剂中，加入纳米颗粒，超声分散，加入碘化钾，反应后冷却至室温，离心分离，将沉淀物用有机溶剂洗涤，再用乙醚洗涤，干燥得红色粉末。

在一些实施例中，有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；在一些实施例中，碘化钾的浓度为0.2g/L；在一些实施例中，反应温度为20-60℃，反应时间为48-96h；在一些实施例中，式Ⅱ所示化合物或式Ⅲ所示化合物与纳米颗粒、碘化钾的质量比为1：0.5-1：0.1-0.5。

在一些实施例中，UiO-66-OH(Hf)的制备方法：所述方法以氯化铪、2-羟基对苯二甲酸为原料反应得到UiO-66-OH(Hf)。

在一些实施例中，氯化铪、2-羟基对苯二甲酸、醋酸、水混合，反应后冷却至室温后，高速离心分离，沉淀用有机溶剂洗涤至上层清液无色，再用乙醚洗涤，干燥得乳白色粉末。

在一些实施例中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水中的一种或多种；在一些实施例中，氯化铪、2-羟基对苯二甲酸的摩尔比为1：0.9-1.1；在一些实施例中，醋酸、水的体积为1：1-2；在一些实施例中，反应温度为60-120℃；反应时间为12-48h。

本发明的有益效果：

(1)本发明式Ⅱ所示化合物或式Ⅲ所示化合物可与多种纳米材料(如金属有机框架材料、共价有机框架材料等)发生反应，从而实现对纳米材料的表面修饰，赋予纳米材料新的功能。对于式Ⅱ所示化合物，未碘代的BODIPY分子具有极高的荧光量子产率，适合用荧光成像；对于式Ⅲ所示化合物，碘代使得系间窜越效率大大增强，BODIPY的光动力性质大大提高，适合于光动力治疗应用。

(2)本发明通过选择有效的有机碱、设置相应的反应条件，可由简单的原料反应得到式Ⅱ所示化合物或式Ⅲ所示化合物，且产率高达54％、69％。

附图说明

构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1实施例1中式Ⅲ所示化合物修饰UiO-66-OH(Hf)前后的粉末X射线衍射图谱；

图2实施例1中式Ⅲ所示化合物修饰UiO-66-OH(Hf)前后的扫描电镜照片,其中a为修饰前，b为修饰后；

图3实施例1中式Ⅲ所示化合物修饰前后UiO-66-OH(Hf)，动态光散射方法测定的流体力学粒径；

图4单线态氧捕获剂DPBF最大吸收峰的吸光度随光照时间的变化曲线；

图5光照条件下，UiO-BODIPY存在时，DPBF的紫外-可见吸收光谱；

图6光照条件下，UiO-BODIPY不存在时，DPBF的紫外-可见吸收光谱。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。下面结合实施例对本发明进一步说明

实施例1

(a)式Ⅱ所示化合物的合成

在氮气保护下，6-溴己酰氯(2.0mL)溶于二氯甲烷(100mL)，加入2,4-二甲基吡咯(2.5g)，45℃加热1h。溶液冷却至室温，加入二异丙基乙胺(7mL)，室温搅拌3h。加入BF₃·Et₂O(7mL)，45℃加热3h。冷却至室温，继续搅拌12h。反应液旋蒸除去溶剂，中性氧化铝柱色谱分离，淋洗剂二氯甲烷。氯仿/乙醇重结晶得到紫红色固体。理论产量5.2g，实际产量2.8g，产率54％。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.06(s,2H),3.44(t,2H),2.96(m,2H),2.52(s,6H),2.42(s,6H),1.93(m,2H),1.66(m,4H).MALDI-TOF MS,Calcd.For[M],396.118,Found,396.386.UV-vis(EtOH),497nm.FT-IR(ATR,cm-1):2927(m),2868(w),1550(vs),1509(vs),1475(s),1440(m),1409(m),1372(m),1340(w),1307(m),1270(m),1252(w),1224(m),1200(vs),1157(m),1107(m),1080(s),1070(s),1028(m),986(s),837(w),819(w),798(w),716(w),644(vw),626(w),583(w),554(vw),482(w).

核磁共振氢谱中6.06的2H峰对应于BODIPY母核2,6-位的特征氢，暗示BODIPY母核的成功构建。3.44、2.96、1.93、1.66处的氢归属于亚甲基氢，2.52、2.42处的氢归属于甲基氢。这与预期的分子结构非常一致。式Ⅱ所示化合物的成功合成进一步被质谱(m/z＝396.386)所证实。

(b)式Ⅲ所示化合物的合成

混合式Ⅱ所示化合物(1.0g)、碘单质(1.6g)、乙醇(400mL)。将碘酸(0.9g)溶于水(2mL)，加入反应体系。70℃加热30min。中性氧化铝柱色谱分离，淋洗剂二氯甲烷。橙红色粉末，理论产量1.6g，实际产量1.1g，产率69％。

核磁共振氢谱中～6处没有观察到峰，这意味着BODIPY母核2,6-位的H已经被I取代。类似地，3.44、3.04、1.93、1.67处的氢归属于亚甲基氢，2.62、2.49处的氢归属于甲基氢。式Ⅲ所示化合物的成功合成进一步被质谱(m/z＝647.557)所证实。

实施例2

式Ⅱ所示化合物的合成。

在氮气保护下，6-溴己酰氯(2.0mL)溶于二氯甲烷(100mL)，加入2,4-二甲基吡咯(3.6g)，55℃加热5h。溶液冷却至室温，加入二异丙基乙胺(10mL)，室温搅拌3h。加入BF₃·Et₂O(9.6mL)，80℃加热5h。冷却至室温，继续搅拌11h。反应液旋蒸除去溶剂，中性氧化铝柱色谱分离，淋洗剂二氯甲烷。氯仿/乙醇重结晶得到紫红色固体。理论产量5.2g，实际产量1.3g，产率25％。

(b)式Ⅲ所示化合物的合成

混合式Ⅱ所示化合物(1.0g)、碘单质(2.0g)、乙醇(400mL)。将碘酸(1.0g)溶于水(2mL)，加入反应体系。70℃加热30min。中性氧化铝柱色谱分离，淋洗剂二氯甲烷。橙红色粉末，理论产量1.6g，实际产量0.9g，产率56％

对比例1

(a)式Ⅱ所示化合物的合成。

在氮气保护下，6-溴己酰氯(2.0mL)溶于二氯甲烷(100mL)，加入2,4-二甲基吡咯(5.4g)，70℃加热3h。溶液冷却至室温，加入二异丙基乙胺(18mL)，室温搅拌3h。加入BF₃·Et₂O(12mL)，70℃加热3h。冷却至室温，继续搅拌16h。反应液旋蒸除去溶剂得黑色油状物。中性氧化铝柱色谱分离，淋洗剂二氯甲烷。氯仿/乙醇重结晶得到紫红色固体。理论产量5.2g，实际产量0.2g，产率4％。由于2,4-二甲基吡咯大大过量，自身的聚合与氧化严重，产率大幅下降。另外，由于加热温度远高于二氯甲烷沸点(40℃)，回流十分剧烈，存在一定的安全隐患。

(b)式Ⅲ所示化合物的合成

混合式Ⅱ所示化合物(1.0g)、碘单质(2.5g)、乙醇(400mL)。将碘酸(1.5g)溶于水(2mL)，加入反应体系。70℃加热30min。中性氧化铝柱色谱分离，淋洗剂二氯甲烷。橙红色粉末，理论产量1.6g，实际产量<0.1g。碘和碘酸过量将使得副反应增多，目标产物产率下降。

实施例3

式Ⅲ所示化合物对UiO-66-OH(Hf)的表面修饰

UiO-66-OH(Hf)是一种表面含有-OH的MOFs纳米材料，利用式Ⅲ所示化合物中的-Br与-OH发生取代反应，可以实现BODIPY对纳米材料的修饰。

UiO-66-OH(Hf)(5mg)、式Ⅲ所示化合物(5mg)、KI(1mg)、DMF(5mL)混合，室温搅拌72h。12000rpm离心30min，并用乙醇洗涤三次。40℃干燥得粉末UiO-BODIPY。

所述UiO-66-OH(Hf)用如下方法制备：氯化铪(336mg)、2-羟基对苯二甲酸(182mg)、醋酸(4mL)、水(6mL)混合，100℃加热48h。冷却至室温后，12000rpm离心30min，并用乙醇洗涤三次。40℃干燥得粉末。

如图1所示的粉末X射线衍射，证明表面修饰不改变UiO-66-OH(Hf)的晶态结构。所得材料的微观形貌通过扫描电镜观察。如图2所示，所得材料具有～200nm的粒径，并进一步通过磷酸盐缓冲溶液中的动态光散射(图3)所证实。UiO-BODIPY中BODIPY的含量通过ICP-OES测定(硼元素)，根据3次独立实验的结果，UiO-BODIPY中B的质量分数是1.48±0.14mg/g，折合BODIPY的含量为0.14±0.01μmol/mg。

实施例4

有效地单线态氧生成

使用单线态氧捕获剂1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)研究UiO-BODIPY分散液在绿色LED照射下诱导¹O₂生成的能力。向UiO-BODIPY DMF分散液(2mL，5.0μM，以BODIPY计)中加入DPBF DMF溶液(100μL，1mM)，绿色LED光照120s，并以20s为间隔测定UV-vis光谱。如图4、图5所示，在UiO-BODIPY分散液中，随着绿色LED照射时间的延长，DPBF在414nm处的特征吸收峰明显降低，而单独DPBF光照(图4中的CG曲线)并无明显改变，如图6所示，光照时间分别为0s、20s、40s、60s、80s、100s、120s的曲线,图中这7条曲线基本重合。这些结果意味着UiO-BODIPY分散液在绿色LED照射下，¹O₂有效生成。

综上，式Ⅲ所示化合物中的-Br为修饰提供了可能。UiO-BODIPY具有优异的光动力性质，有望成为光动力治疗的候选材料。重要的是，式Ⅲ所示化合物中重原子的引入大幅增强了BODIPY诱导产生单线态氧的能力。将式Ⅲ所示化合物修饰在具有良好水分散性和生物相容性的UiO MOF材料上，改善了BODIPY的水溶性差的不足，扩展了BODIPY光敏剂的应用范围。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种溴戊基取代BODIPY衍生物，其特征在于：结构式如式Ⅲ所示，

2.一种权利要求1中所述溴戊基取代BODIPY衍生物的制备方法，其特征在于：所述方法以式Ⅱ所示化合物、碘和碘酸水溶液为起始原料，经过亲电取代反应得到式Ⅲ所示化合物；式Ⅱ结构式为：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：具体步骤为：将式Ⅱ所示化合物、碘和碘酸水溶液加入到反应溶剂中，反应后结束后将反应物蒸发除去溶剂后，色谱分离得到式Ⅲ所示化合物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自水、乙二醇、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：碘酸水溶液的浓度为5-20％。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：反应温度为25-100℃，反应的时间为0-2h，反应的时间不包括0。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：反应温度为40-80℃。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ所示化合物、碘、碘酸的摩尔比为1：1-2.5：1-2.5。

9.权利要求1所述的溴戊基取代BODIPY衍生物在纳米材料修饰中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述纳米材料为金属有机框架材料或共价有机框架材料。

11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于：权利要求1所述的式Ⅲ所示化合物修饰纳米材料的方法，步骤为：

所述方法为将式Ⅲ所示化合物在有机溶剂中与纳米颗粒混合，再加入碘化钾，反应后得到修饰后的纳米材料。

12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：具体步骤为：将式Ⅲ所示化合物在有机溶剂中，加入纳米颗粒，超声分散，加入碘化钾，反应后冷却至室温，离心分离，将沉淀物用有机溶剂洗涤，再用乙醚洗涤，干燥得红色粉末。

13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于：有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

14.根据权利要求12所述的应用，其特征在于：碘化钾的浓度为0.2g/L。

15.根据权利要求12所述的应用，其特征在于：反应温度为20-60℃，反应时间为48-96h。

16.根据权利要求12所述的应用，其特征在于：式Ⅲ所示化合物与纳米颗粒、碘化钾的质量比为1：0.5-1：0.1-0.5。