CN110157000A - 生物相容性磁性材料 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物相容性磁性材料，其含有氧化铁纳米粒子及共价性键结至氧化铁纳米粒子的一种或多种生物相容性聚合物，每一种生物相容性聚合物均具有下式(I)，其中，变量R、L、x及y各自是如本说明书所限定，相对于总氧化铁，此生物相容性磁性材料含有4至15％Fe(II)离子。本发明还揭示了制造此生物相容性磁性材料的方法。

Description

生物相容性磁性材料
技术领域
本发明是关于一种生物相容性磁性材料及其制造方法。
背景技术
氧化铁纳米粒子因其化学稳定性及合适的磁化作用而被用于作为磁共振造影(MRI)的对比剂。磁铁矿(Fe3O4)及磁赤铁矿(γ-Fe2O3)为超顺磁性氧化铁纳米粒子的二个实例。
这些氧化铁纳米粒子能与生物相容性聚合物接合以形成生物相容性磁性材料，例如，MRI对比剂。
传统地，Fe3O4磁性纳米粒子是通过使用Fe(II)及Fe(III)盐的混合物合成。理论上，相对于总的铁离子，Fe3O4磁性纳米粒子含有约33％Fe(II)铁。不同地，γ-Fe2O3磁性纳米粒子含有0％Fe(II)离子。
Fe3O4提供较强的T2缩短效果，亦即，相比于γ-Fe2O3为较高的迟缓率r2。参照，例如，Basti等，J Colloid Interface Sci.，2010，341：248-254；及Li等，Theranostics，2013，3(8)：595-615。另一方面，Fe3O4纳米粒子相比于γ-Fe2O3纳米粒子，在制备羟基自由基方面显著地更有效，及其结果为在临床应用上，相较于γ-Fe2O3，Fe3O4可诱发较高毒性。参照，例如，Park等，Arch Toxicol.，2014，88(8)：1607-1618；及Wu等，Journal of Foodand Drug Analysis，2014，22，86-94。
有需求于开发一种具有高迟缓率及低毒性的新的生物相容性磁性材料。
发明内容
本发明涉及一种具有高迟缓率及低毒性的可使用作为MRI对比剂的某生物相容性磁性材料。
在本发明的一个方面中，涵盖生物相容性磁性材料，该材料含有氧化铁纳米粒子及共价性键结至该氧化铁纳米粒子的一种或多种生物相容性聚合物，该聚合物均具有下式(I)；
此式中，R为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10羰基或C1-C10胺基；L为连结基团；x为1至10；及y为5至1000。
明显地，相对于总的铁离子，该生物相容性磁性材料各含有4-15％Fe(II)离子。
氧化铁纳米粒子可具有Fe(II)含量相同于或不同于生物相容性磁性材料所含有的Fe(II)含量。示例的氧化铁纳米粒子，相对于其之中的总的铁离子，含有4-15％(例如，4-10％及4-8％)Fe(II)离子。
述及上述式(I)，连结基团L可为O、S、Si、C1-C6亚烷基、含有二
个羰基及2-20个碳原子的羰基部分、或具有下述式的基团：
式中，m、n、p、q、及t各自独立地为1至6；W为O、S或NRb；L1、L3、L5、L7及L9各自独立地为键、O、S或NRc；L2、L4、L6、L8及L10各自独立地为键、O、S或NRd；及V为ORe、SRf或NRgRh，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh各自独立地为H、OH、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、芳基或杂芳基。
本文中术语“烷基”意指饱和、直连或支链的烃部分，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基。术语“烯基”意指含有至少一个双键的直连或支链的烃部分，如-CH＝CH-CH3及-CH＝CH-CH2-。术语“炔基”意指含有至少一个三键的直连或支链的烃部分，如-C≡C-CH3及-C≡C-CH2-。术语“环烷基”意指饱和、环状烃部分，如环己基及亚环己基。术语“杂环烷基”意指含有至少一个选自N、O、P、B、S、Si、Sb、Al、Sn、As、Se及Ge的杂原子的饱和、环状烃部分，如哌嗪基及哌啶基。
本文中术语“杂烷基”意指含有至少一个选自N、O、P、B、S、Si、Sb、Al、Sn、As、Se及Ge的杂原子的脂族部分。杂烷基的实例包括甲氧基甲基及甲基胺基乙基。
本文中术语“芳基”意指C6单环、C10双环、C14三环、C20四环或C24五环的芳香族环系统。芳基的实例包括苯基、亚苯基、萘基、亚萘基、蒽基、亚蒽基、芘基及亚芘基。本文中术语“杂芳基”意指具有一或多个杂原子(如O、N、S或Se)的5-8元单环、8-12元双环、11-14元三环、及15-20元四环的环系统。杂芳基的实例包括呋喃基、亚呋喃基、芴基、亚芴基、吡咯基、亚吡咯基、噻吩基、亚噻吩基、恶唑基、亚恶唑基、咪唑基、亚咪唑基、苯并咪唑基、亚苯并咪唑基、噻唑基、亚噻唑基、吡啶基、亚吡啶基、嘧啶基、亚嘧啶基、喹唑啉基、亚喹唑啉基、喹啉基、亚喹啉基、异喹啉基、亚异喹啉基、吲哚基、及亚吲哚基。
除非具体指明，本文述及的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、芳基及杂芳基包括经取代及未经取代的部分。环烷基、亚环烷基、环烯基、亚环烯基、环炔基、亚环炔基、杂环烷基、亚杂环烷基、杂环烯基、亚杂环烯基、芳基及杂芳基上的可能取代基包括，但不限于，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烷基、C3-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、胺基、C1-C10烷基胺基、C2-C20二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、C1-C10烷基砜基胺基、芳基砜基胺基、C1-C10烷基亚胺基、芳基亚胺基、C1-C10烷基砜基亚胺基、芳基砜基亚胺基、羟基、卤基、硫基、C1-C10烷基硫基、芳基硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基胺基、胺基酰基、胺基硫酰基、酰胺基、甲脒基、胍基、脲基、硫脲基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、酰基、硫酰基、酰氧基、羧基及羧基酯。另一方面，在脂族、杂脂族、氧脂族、烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基及亚炔基上可能的取代基包括所有上述取代基，除了C1-C10烷基。环烷基、亚环烷基、环烯基、亚环烯基、杂环烷基、亚杂环烷基、杂环烯基、亚杂环烯基、芳基及杂芳基还可以彼此稠合。
本发明进一步涵盖的是一种用于制备上述的生物相容性磁性材料的方法。
该方法包括四步骤：(i)提供在第一有机溶剂中含有氧化铁纳米粒子的第一溶液，相对于总的铁离子，该氧化铁纳米粒子含有4-15％Fe(II)离子；(ii)提供在第二有机溶剂中含有式(I)的生物相容性聚合物的第二溶液；(iii)混合该第一溶液与第二溶液以提供混合溶液；以及(iv)添加水至该混合溶液且搅拌所得溶液至少20小时以获得生物相容性磁性材料。
较佳地，该氧化铁纳米粒子是藉由在惰性气体环境下混合氢氧化物溶液与含有Fe(II)的铁溶液而形成。
下面将描述一或多个具体实施方案的详细内容。具体实施方案的其他特征、目的及有利点由本发明说明及申请专利范围而明显可知。
附图说明
图1为IO-OA(批次4)的XRPD图型。
图2为IO-OA/mPEG-硅烷-2000(批次2)的XRPD图型。
具体实施方式
本文详细揭露为含有氧化铁纳米粒子及共价性键结至该氧化铁纳米粒子的一种或多种生物相容性聚合物的生物相容性磁性材料。
氧化铁纳米粒子可为具有粒径1至100nm(例如，2至50nm及5至25nm)的超顺磁性芯(superparamagnetic core)。超顺磁性芯的制备为所属技术领域所熟知。参照，Laurent等，Chem.Rev.，2008，108，2064-2110。
氧化铁纳米粒子典型地由有机酸或其盐形成。有机酸或盐的实例包括，但不限于，油酸及其盐。
应注意地，氧化铁纳米粒子相对于其之中的总铁离子较佳含有4-15％Fe(II)离子。例示性的氧化铁纳米粒子相对于总铁离子含有4-10％或4-8％Fe(II)离子。氧化铁纳米粒子中的Fe(II)离子含量对于生物相容性磁性材料显现高迟缓率及低毒性是重要的。更具体地，低Fe(II)含量，例如，相对于总铁离子为低于4％Fe(II)离子，典型地显现低迟缓率。另一方面，高Fe(II)含量，例如相对于总铁离子为大于15％Fe(II)离子，可引起高毒性。
生物相容性磁性材料还含有一种或多种生物相容性聚合物以增强其生物相容性性。各生物相容性聚合物均具有下式(I)：
式中，变量R、L、x及y如发明内容段落中所限定。
在一个具体实施方案中，氧化铁纳米粒子是共价性键合至各自具有下式的一种或多种生物相容性聚合物：
式中，R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10羰基或C1-C10胺基；R2为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、芳基或杂芳基；x为1至10；以及y为5至1000。
较佳地，R1为C1-C6烷基、C1-C10羰基或C1-C10胺基，以及R2为H或C1-C6烷基。例如，R1为甲基(-CH3)、羧基(-COOH)或胺基(-NH2)，以及R2为H。
当R1为羧基(-COOH)或胺基(-NH2)时，羧基-终端或胺-终端的生物相容性聚合物可与生物分子(例如，叶酸)偶合。例如，叶酸藉由形成-CONH-连结与胺-终端生物相容性聚合物偶合。
本发明的生物相容性磁性材料可偶合至用于生物应用的特定靶定剂。特定靶定剂的实例包括，但不限于，抗体、蛋白质、肽、酶、碳水化合物、糖蛋白、核苷酸及脂质。例示性生物相容性磁性材料中，R1偶合至抗体(例如，My10)。
仍为本发明范畴为用于制备上述生物相容性磁性材料的方法。
再次地，该方法包括下述步骤：提供在第一有机溶剂中含有氧化铁纳米粒子的第一溶液，其中，该氧化铁纳米粒子含有相对总的铁离子为4-15％Fe(II)离子；提供在第二有机溶剂中含有式(I)的生物相容性聚合物的第二溶液；混合该第一溶液及第二溶液以提供混合溶液；以及添加水至该混合溶液且搅拌至少20小时以获得生物相容性磁性材料。
使用本方法的氧化铁纳米粒子典型地是通过在惰性气体环境下混合氢氧化物溶液与含有Fe(II)盐的铁溶液而形成。
例示性铁溶液含有Fe(II)盐(例如，FeCl2)及Fe(III)盐(例如，FeCl3)，其中Fe(III)/Fe(II)的摩尔比为1.70或更高(例如，1.75或更高，1.80或更高及1.90或更高)。
氢氧化物溶液可为具有浓度2N或更低(例如1.5N或更低及1N或更低)的氢氧化钠溶液。
惰性气体的实例包括，但不限于，氮气及氩气。
再次重申，氧化铁纳米粒子可由有机酸或其盐所形成。例示性有机酸或盐为油酸或其盐。当使用油酸时，其可存在的量相对于每摩尔铁为100mL或更少(例如，90mL或更少、70mL或更少、及50mL或更少)。
在一个实例中，氧化铁纳米粒子是由油酸与含有FeCl2及FeCl3的铁溶液形成，提供氧化铁-油酸纳米粒子或IO-OA。此例示性氧化铁纳米粒子可依下述方式制备：在溶剂(例如，水)中混合FeCl2及FeCl3，在氮环境下对上述混合物添加氢氧化钠溶液(例如，1N)，以及用油酸处理由此获得的溶液，从而形成IO-OA纳米粒子。
较佳地，以有机酸或其盐处理后，通过移除水，溶解于甲苯，以及离心由此获得得液体以去除某些大的粒子，从而收集氧化铁纳米粒子。
转移至使用于本方法中的生物相容性聚合物，它们包括聚合物本身，以及其盐及溶剂化物，如果适用的话。举例而言，盐可以在聚合物上形成于阴离子与正电荷基团(例如，胺基)之间。合适的阴离子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、葡萄醣醛酸盐、乳酸盐及马来酸盐。同样地，盐还可以在聚合物上形成于阳离子与负电荷基团(例如，羧酸盐)之间。合适的阳离子包括，钠离子、钾离子、镁离子、钙离子及如四甲基铵离子之类的铵阳离子。聚合物还包括含有季氮原子的那些盐。溶剂化物意指聚合物与医药可接受溶剂之间的复合物。医药可接受溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。
下面的流程(I)显示制备例示性含硅烷的生物相容性聚合物的步骤。
如上述流程所示，烷氧基-聚乙二醇(分子量2000)与琥珀酸酐在碱(例如，二甲基胺基吡啶)的存在下反应以形成mPEG-COOH，其后续使用亚硫酰氯转化为mPEG-COCl。混合mPEG-COCl与(3-胺基丙基)-三乙氧基硅烷产生mPEG-硅烷。
本领域普通技术人员可修改示于流程(I)的步骤以使用熟知方法制备生物相容性聚合物。参照，R.Larock，Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(3rdEd.，John Wiley and Sons 1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis(John Wiley and Sons 1994)；以及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(John Wiley and Sons 1995)及其后续编辑版本。可使用于合成生物相容性聚合物的具体途径可见于：(a)Rist等，Molecules2005，10，1169-1178，(b)Koheler等，JACS，2004，126，7206-7211；以及(c)Zhang等，Biommircod 2004，6：133-40。
为了实施用于制备生物相容性磁性材料的方法，在第一有机溶剂中形成含有上述氧化铁纳米粒子的第一溶液，以及提供在第二有机溶剂中含有上述生物相容性聚合物的第二溶液。
第一有机溶剂及第二有机溶剂各自独立地可为甲苯、脂族烃、四氢呋喃、酮、醇、烷基酯或其组合。较佳地，这两种有机溶剂皆为甲苯。
在混合第一溶液与第二溶液以提供混合溶液时，实施添加水至该混合溶液作为催化剂且搅拌所得溶液至少20小时以提供生物相容性磁性材料是重要的。
如上所述，使用于此方法中的氧化铁纳米粒子含有相对于其之中的总铁离子为4-15％Fe(II)离子。实施此方法后，由此所得的生物相容性磁性材料典型地含有相对于总铁离子为4-15％Fe(II)离子。
上述流程(I)所合成的生物相容性聚合物是有用的，因为它可以化学性改性氧化铁纳米粒子的表面以增加生物相容性。此外，生物相容性聚合物是有用的，因为它可以标示粒子(例如，纳米粒子、磁性粒子、磁性纳米粒子及超顺磁性粒子)，以赋予粒子对一种或多种标靶、荧光、治疗或诊断药剂的进一步反应性。
靶定剂较佳是经由共价键偶合至生物相容性聚合物。通常使用的靶定剂包括抗体、蛋白质、肽、酶、碳水化合物、糖蛋白、核苷酸及脂质。与靶定剂偶合后，生物相容性磁性材料可具有约3至500nm的直径。本领域普通技术人员可附加任何合适的靶定剂于纳米粒子以对其赋予特异性。举例而言，可使用叶酸以特异化具有叶酸受体的乳癌细胞。叶酸的结构允许与胺-终端或羧基-终端的生物相容性聚合物偶合。举例而言，叶酸通过形成-CONH-连结而与-终端的生物相容性聚合物偶合。
无须进一步的阐述，据信本领域普通技术人员，基于本发明说明可充分地利用本发明具体例至其最大可能范围。下述特定实例仅为说明性解释，且不易图以任何方式局限本揭露的其余部分。本文所引用的所有文献皆以引用方式将其全文并入本文。
实施例
实施例1：制备生物相容性磁性材料
根据下述步骤制备二种生物相容性磁性材料。
制备氧化铁-油酸(IO-OA)纳米粒子
于25℃，FeCl2·4H2O(900g；4.53摩尔)、FeCl3·4H2O(1327g；8.18摩尔)及水(23.6L)的混合物于100L玻璃反应器中以150-200rpm搅拌。于氮气下，以速率0.2-0.3kg/min对反应器添加氢氧化钠溶液(1N)，得到pH值11-12。随后，添加油酸(800mL；每摩尔铁为63mL)且所得混合物搅拌额外的60分钟，藉此形成IO-OA肽米粒子，于水溶液中呈暗色糊状物。水溶液的pH以盐酸(3N)调整为pH值1-2后移除水。然后对残余暗色糊状物添加12L甲苯以将粗制IO-OA纳米粒子悬浮于甲苯溶液中。甲苯中的粗制IO-OA纳米粒子以6000rpm离心15分钟以获得于甲苯中的IO-OA纳米粒子。
制备生物相容性聚合物mPEG-硅烷-750及mPEG-硅烷-2000
生物相容性聚合物mPEG-硅烷-750依下述方式制备。真空下(20托耳)，将300g(0.4摩尔)的甲氧基-PEG(mPEG，分子量750)、琥珀酸酐(48g；0.48摩尔)及4-二甲基胺基-吡啶(DMAP；19.5g；0.159摩尔)的混合物在1000-mL圆底烧中静置2小时。对该混合物添加600mL甲苯，然后将其于30℃搅拌一日以形成mPEG-COOH。随后，以速率1mL/min添加36mL(0.48摩尔)亚硫酰氯且该混合物搅拌2-3小时。之后，以速率1mL/min添加333.8mL(2.4摩尔)三乙基胺以获得pH约6-7。冷却至室温后，将含有mPEG-COCl的混合物与94.5mL(0.4摩尔)3-胺基丙基三乙氧基硅烷于室温反应至少8小时，以产生粗制mPEG-硅烷-750。粗制mPEG-硅烷-750在对反应混合物添加9L异丙基醚后沉淀。通过过滤收集固体产物，再溶解于500mL甲苯，以5000rpm离心5分钟以收集上清液，对其添加9L异丙基醚。由异丙基醚分离棕色油状液体且于真空干燥以获得生物相容性聚合物mPEG-硅烷-750。
生物相容性聚合物mPEG-硅烷-2000依下述方式制备。将甲氧基-PEG(mPEG，分子量2000)(3kg)添加至配备有狄恩-史塔克捕捉器(Dean-Stark Trap)的20L反应容器。对反应容器添加15L甲苯且反应混合物利用机械搅拌器以150±20rpm搅拌。反应于120℃进行且回流60分钟。然后对该反应容器添加琥珀酸酐(SA，180g)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP，70g)且反应于65℃持续20小时以形成mPEG-COOH。随后，对反应容器添加170g亚硫酰氯(SOCl2)，利用N2气体外罩反应且反应持续3小时。之后，对反应容器添加三乙基胺(TEA，436g)且以250rpm搅拌。冷却至室温后，将含有mPEG-COCl的混合物与300g 3-胺基丙基三乙氧基硅烷于室温反应至少8小时以产生粗制mPEG-硅烷-2000。将由此获得的粗制材料过滤以移除盐类且制得澄清棕色溶液为mPEG-硅烷-2000。
制备生物相容性聚合物COOH-PEG-硅烷-750及COOH-PEG-硅烷-2000
将300g(0.4摩尔)PEG(分子量：750)及600mL N-甲基-2-吡咯啶酮置入1000mL圆底烧瓶且真空下(20托)于60℃加热超过2小时。添加88g(0.88摩尔)琥珀酸酐及19.5g(0.16摩尔)4-二甲基胺基-吡啶(DMAP)且于30℃反应二日，由此获得二羧基-终端PEG(COOH-PEG)。
以速率1mL/min添加36ml(0.48摩尔)亚硫酰氯且搅拌2-3小时。随后，以速率1mL/min添加133.8mL(0.96摩尔)三乙基胺，然后对反应添加94.5mL(0.4摩尔)3-胺基丙基三乙氧基硅烷，持续至少12小时。将反应混合物添加至9L的异丙基醚用于再沉淀，且收集所得沉淀，再溶解于100mL二氯甲烷。将由此获得的混合物再次添加至9L冷的异丙基醚用于再沉淀。收集灰白色沉淀后真空下干燥二日，由此获得商务可相容聚合物，亦即，COOH-PEG-硅烷-750。
生物相容性聚合物COOH-mPEG-硅烷-2000使用800g(0.4摩尔)PEG(PEG，分子量2000)、琥珀酸酐(88g；0.88摩尔)及4-二甲基胺基-吡啶(DMAP；19.5g；0.16摩尔)的混合物依上述相同步骤制备。
制备具有mPEG-硅烷-2000的生物相容性磁性材料
生物相容性磁性材料是如下述通过在甲苯中接合mPEG-硅烷-2000与氧化铁纳米粒子(即IO-OA纳米粒子)而制备。
将IO-OA纳米粒子(6mg Fe/mL，700mL)的甲苯溶液及mPEG-硅烷-2000(160mg/mL，500mL)的甲苯溶液在2L圆底烧瓶中与被添加至所得溶液的水混合。24小时反应后，将mPEG-硅烷-2000接合的氧化铁纳米粒子用水萃取，且过滤移除大的粒子以制得澄清水溶液。所得水溶液用超滤装置纯化及浓缩，以获得生物相容性磁性材料，标记为IO-OA/mPEG-硅烷-2000。
制备具有COOH-PEG-硅烷-2000的生物相容性磁性材料
将250g的COOH-mPEG-硅烷-2000添加至含有10g Fe的IO-OA纳米粒子的1-1.2L甲苯溶液。将所得混合物超声2-3小时。在添加1.5L去离子水后，所得混合物通过超滤装置纯化且浓缩至100mL以获得生物相容性磁性材料，标记为IO-OA/COOH-PEG-硅烷-2000。
实施例2：氧化铁纳米粒子及生物相容性磁性材料的表征
进行研究以表征实施例1制备的生物相容性磁性材料，以及某氧化铁纳米粒子，这如下述。
Fe(II)离子测定
氧化铁纳米粒子及生物相容性磁性材料的Fe(II)/Fe(III)离子比例是藉由IronTest kit(Spectroquant 1.00796.0001，Merck)测定。在测试套组中的药剂，亦即1，10-啡啉，是对于Fe(II)离子敏感而非Fe(III)离子。在缓冲介质中，Fe(II)离子与1，10-啡啉反应以形成被光度测定的红色配合物。测试的氧化铁纳米粒子或生物相容性磁性材料首先通过添加硫酸而降解为铁离子且所得溶液的pH通过使用0.8M NaHCO3调整为2至8。于此过程中观察到Fe(II)离子不转换为Fe(III)离子。不添加抗坏血酸，仅测量Fe(II)离子的含量。通过添加抗坏血酸以将所有铁离子转换为Fe(II)离子，从而进一步测量总铁离子。Fe(II)离子的含量相对于总铁离子经测量为约4-15％。详细的结果示于下表1。应注意此表亦还包括对市售药剂菲拉赫米(Feraheme)的1.26％Fe(II)含量。
表1.Fe(II)含量的测量
测试样品 Fe(II)％
lO-OA(批次1) 4.32
IO-OA(批次2) 5.78
IO-OA(批次3) 4.19
IO-OA(批次4) 10.88
IO-OA(批次5) 6.84
IO-OA(批次6) 8.55
IO-OA(批次7) 6.53
IO-OA(批次8) 9.64
IO-OA/mPEG-硅烷-2000(批次1) 5.90
IO-OA/mPEG-硅烷-2000(批次2) 6.29
IO-OA/mPEG-硅烷-2000(批次3) 7.35
IO-OA/mPEG-硅烷-2000(批次4) 8.44
IO-OA/mPEG-硅烷-2000(批次5) 6.87
菲拉赫米(Feraheme) 1.26
生
这些结果显示本发明的相物容性磁性材料，相较于菲拉赫米(Feraheme)，预外地显示大幅较高的Fe(II)含量。
X-射线粉末衍射(XRPD)
某些氧化铁纳米粒子及生物相容性磁性材料的结构通过XRPD研究如下。
测试样品是经干燥以提供粉末形式用于XRPD测量。下述图，即图1及2，显示IO-OA(批次4)及IO-OA/mPEG-硅烷-2000(批次2)的XRPD图型。
图1是IO-OA(批次4)的XRPD图型。
图2是IO-OA/mPEG-硅烷-2000(批次2)的XRPD图型。
由于γ-Fe2O3及Fe3O4在XRPD中的差异为不可分辨，所以这些图显示IO-OA(批次4)及IO-OA/mPEG-硅烷-2000(批次2)的晶体结构可为Fe3O4、γ-Fe2O3或Fe3O4及γ-Fe2O3的混合物。
实施例3：迟缓率测量
如下述进行研究以测量实施例1所制备的生物相容性磁性材料，以及菲拉赫米的迟缓率。
以各种浓度(0.1、0.2、0.3、0.4及0.5mM)制备氧化铁溶液。各溶液的T2迟缓时间通过得自Bruker Corporation的Minispec mq 20测量。以迟缓时间作为纵轴且以溶液的浓度作为横轴的倒数之间建立线性关系。线性关系的斜率测定为r2迟缓率。结果示于下表2。
表2.r2迟缓率的测量
测试样品 r2迟缓率(mM·s)<sup>-1</sup>
IO-OA/mPEG-硅烷-2000(批次2) 173
菲拉赫米(Feraheme) 69
意外地，如上述表2所示，相对于总铁离子含有6.29％Fe(II)离子的IO-OA/mPEG-硅烷-2000(批次2)，展现173(mM·s)-1的r2迟缓率。明显的对比，相对于总铁离子含有1.26％Fe(II)离子的菲拉赫米展现69(mM·s)-1的r2迟缓率值。
这些结果显示本发明的生物相容性磁性材料，相较于菲拉赫米意外地显现大幅较高的r2迟缓率。
实施例4：与特定靶定剂偶合
下文所述为用于偶合本发明的生物相容性磁性材料与特定靶定剂的方案。
与叶酸盐偶合
将226μl的叶酸盐溶液(叶酸盐/二甲亚砜：10mg/mL)置入50mL棕色圆底烧瓶。将5mL二甲亚砜(DMSO)及176.5μL二环己基碳二亚胺溶液(二环己基碳二亚胺/DMSO：5mg/mL)添加至该溶液且搅拌一小时。之后，添加98.5μl的NHS溶液(N-羟基琥珀酰亚胺/DMSO：5mg/mL)且搅拌额外的一小时。然后添加289μL亚乙二胺以制得溶液A。
真空下，将1mL IO-OA/COOH-PEG-硅烷-2000(4.48mg Fe/mL)及10ml DMSO置入50mL圆底烧瓶。对该溶液添加176.5μl二环己基碳二亚胺溶液(二环己基碳二亚胺/DMSO：5mg/mL)且搅拌一小时。之后添加98.5μl NHS溶液(N-羟基琥珀酰亚胺/DMSO：5mg/mL)且搅拌额外的一小时以制得溶液B。
将289μL的溶液A添加至溶液B且将所得溶液搅拌8小时。将所得溶液添加至透析膜(Mw：3000)且使用蒸馏水透析。然后藉由超虑装置浓缩所得溶液至2mL，以获得与靶定剂偶合的生物相容性磁性材料，即，叶酸盐-偶合的IO-OA/COOH-PEG-硅烷-2000。
与抗体偶合
将IO-OA/COOH-PEG-硅烷-2000(4.48mg Fe/mL)与5mL冷的去离子水混合且保持于冰浴。对溶液添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亚胺(10-6摩尔)且搅拌30分钟。然后对该混合物添加N-羟基琥珀酰亚胺(10-6摩尔)且搅拌30分钟。对所得混合物添加抗体My10(1mL，2μg/mL)且反应2小时。将由此所得溶液藉由通过磁性选别装置以获得与抗体偶合的生物相容性磁性材料，即，My10-偶合IO-OA/COOH-PEG-硅烷-2000。
其他具体例
本说明书所揭露的所有特征可以任何组合方式予以组合。本说明书所揭露各特征可由提供相同、均等或类似目的的替代特征置换。因此，除非另行指明，各揭露的特征仅为均等特征或类似特征的上位系列的示例。
由上述说明，本领域普通技术人员可容易地探明所揭露的具体实施方案的本质特征，且可以做成该具体实施方案的各种变化与修改以适用其各种用途与条件而不悖离其精神与范畴。因此，其他具体实施方案亦涵盖于本申请专利范围中。明显地，本领域普通技术人员可根据所揭露的具体实施方案完成各种修改与改变。意欲说明所揭露的说明书及实例应仅认为为例示性，所揭露的真实范畴由后述的申请专利范围及其均等物所限定。

Claims (21)

1.一种生物相容性磁性材料，其包含：
氧化铁纳米粒子；以及
共价性键结至所述氧化铁纳米粒子的一种或多种生物相容性聚合物，每一种生物相容性聚合物均具有下式(I)；
式中
R为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10羰基或C1-C10胺基；
L为连结基团；
x为1至10；以及
y为5至1000，
其中所述生物相容性磁性材料含有相对于总的铁离子为4-15％的Fe(II)离子。
2.如权利要求1所述的生物相容性磁性材料，其中，所述氧化铁纳米粒子含有相对于总的铁离子为4-15％的Fe(II)离子。
3.如权利要求2所述的生物相容性磁性材料，其中，所述氧化铁纳米粒子含有相对于总的铁离子为4-10％的Fe(II)离子。
4.如权利要求1所述的生物相容性磁性材料，其中，所述生物相容性磁性材料含有相对于总的铁离子为4-10％的Fe(II)离子。
5.如权利要求1所述的生物相容性磁性材料，其中，所述氧化铁纳米粒子由有机酸或其盐形成。
6.如权利要求5所述的生物相容性磁性材料，其中，所述有机酸或盐是油酸或其盐。
7.如权利要求1所述的生物相容性磁性材料，其中，所述连结基团为O、S、Si、C1-C6亚烷基、含有二个羰基及2至20个碳原子的羰基部分、或具有下式之一的基团：
式中，m、n、p、q、及t各自独立地为1至6；W为O、S或NRb；L1、L3、L5、L7及L9各自独立地为键、O、S或NRc；L2、L4、L6、L8及L10各自独立地为键、O、S或NRd；及V为ORe、SRf或NRgRh，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh各自独立地为H、OH、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、芳基或杂芳基。
8.如权利要求1所述的生物相容性磁性材料，其中，所述氧化铁纳米粒子为共价性键结至各自具有下式的一种或多种生物相容性聚合物：
式中，
R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10羰基、或C1-C10胺基；
R2为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、芳基、杂芳基；
x为1至10；以及
y为5至1000。
9.如权利要求8所述的生物相容性磁性材料，其中，R1为C1-C6烷基、C1-C10羰基或C1-C10胺基，并且R2为H或C1-C6烷基。
10.如权利要求9所述的生物相容性磁性材料，其中，R1为甲基、羧基或胺基，以及R2为H。
11.如权利要求8所述的生物相容性磁性材料，其中，R1被偶合至选自由下列各项组成的组中的特定靶定剂：抗体、蛋白质、肽、酶、碳水化合物、糖蛋白、核苷酸及脂质。
12.如权利要求11所述的生物相容性磁性材料，其中，所述特定靶定剂为抗体。
13.如权利要求1所述的生物相容性磁性材料，其中，所述含有相对于总的铁离子为4-15％的Fe(II)离子的氧化铁纳米粒子由油酸或其盐形成。
14.如权利要求1所述的生物相容性磁性材料，其中，所述含有相对于总的铁离子为4-15％的Fe(II)离子的氧化铁纳米粒子为共价性键结至各自具有下式的一种或多种生物相容性聚合物：
其中R1为甲基或羧基，R2为H，x为1至10，并且y为5至1000。
15.一种制备权利要求1所述的生物相容性磁性材料的方法，所述方法包括：
提供在第一有机溶剂中含有氧化铁纳米粒子的第一溶液，所述氧化铁纳米粒子含有相对于总的铁离子为4-15％的Fe(II)离子；
提供在第二有机溶剂中含有式(I)的生物相容性聚合物的第二溶液；
混合所述第一溶液与所述第二溶液以获得混合溶液；以及
对所述混合溶液添加水且搅拌所得溶液至少20小时以获得生物相容性磁性材料。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述氧化铁纳米粒子通过在惰性气体环境下混合氢氧化物溶液与含有Fe(II)盐的铁溶液而形成。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述铁溶液含有Fe(II)盐及Fe(III)盐，其中，Fe(III)/Fe(II)的摩尔比为1.70或更高。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述氧化铁纳米粒子由油酸或其盐形成。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述氧化铁纳米粒子是由相对于每摩尔铁的存在量为100mL或更少的油酸形成。
20.如权利要求15所述的方法，其中，所述第一有机溶剂及所述第二有机溶剂各自独立地为甲苯、脂族烃、四氢呋喃、酮、醇、烷基酯、或其组合。
21.如权利要求15所述的方法，其中，所述惰性气体为氮气或氩气。
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