CN110143993A - 制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法 - Google Patents

制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，公开了一种制备乙酰胆固醇‑7‑酮对甲苯磺酰腙的方法。该方法包括：在缩合反应条件下，在含有阳离子交换树脂的溶剂中，将乙酰胆固醇‑7‑酮与对甲基苯磺酰肼进行接触反应。本发明提供的制备的乙酰胆固醇‑7‑酮对甲苯磺酰腙的方法，能够在缓和的反应条件下，得到含量较高的乙酰胆固醇‑7‑酮对甲苯磺酰腙，提高了后续制备7‑脱氢胆固醇制备收率，同时本方法中反应后的催化剂易回收处理，降低了总体成本。

Description

制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法。
背景技术
维生素D3是固醇类衍生物，又名烟碱酸胺和胆钙化醇，是人体必需的维生素之一。维生素D3能够提高人体对钙、磷的吸收，促进生长和骨骼钙化，所以常被用于治疗佝偻病、骨软化症及婴儿手足搐搦症等的防治；大剂量维生素D3也可用于皮肤结核、皮肤及粘膜各型红斑狼疮等的治疗。除用作药品外，维生素D3也被广泛用于食品和饲料添加剂。
目前，维生素D3的工业生产方法为半化学合成法，其主原料是从动物脑髓或羊毛脂中提取的胆固醇。首先，由胆固醇经化学反应得到关键中间体7-脱氢胆固醇，然后，7-脱氢胆固醇经光化学开环得维生素粗品，再经过精制即得维生素D3。7-脱氢胆固醇的合成路线如下图所示：
在上述各步反应中，第三步腙化反应制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙是整个制备过程的关键步骤之一，其反应选择性和进行程度对7-脱氢胆固醇制备收率和总体成本有重要影响。
目前，工业上制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙一般以盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等为催化剂。反应后处理中，酸催化剂难以回收，并产生酸性废液，同时也造成强酸性母液中产物回收破坏，不利于总收率的提高。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法。
为实现上述目的，本发明提供一种制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法，该方法包括：在缩合反应条件下，在含有阳离子交换树脂的溶剂中，将乙酰胆固醇-7-酮与对甲基苯磺酰肼进行接触反应。
优选地，乙酰胆固醇-7-酮、对甲基苯磺酰肼和溶剂的用量重量之比为1:(0.45～0.8)：(5～10)。
优选地，所述缩合反应的条件包括：反应时间为1～12h，反应温度为20～50℃。
优选地，所述阳离子交换树脂为强酸性阳离子交换树脂；更优选地，所述强酸性阳离子交换树脂的交换基团为-SO3H基团；进一步优选地，所述强酸性阳离子交换树脂的粒度为0.4-1mm，交换容量为≥4.5mmol/g。
优选地，以所述乙酰胆固醇-7-酮的用量为基准，所述阳离子交换树脂的用量为5～30重量％。
优选地，所述溶剂为醇和/或烃；
优选地，所述醇为C1-C4的一元醇，所述烃为C4-C8的烷烃或环烷烃；进一步优选地，所述烃选自石油醚、正己烷、环己烷和正庚烷。
优选地，所述溶剂为醇和烃的混合溶剂；所述醇和所述烃的重量之比为1～10:1。
优选地，该方法还包括：将接触反应后得到的产物进行过滤，然后将过滤后得到的滤液依次进行蒸馏、浓缩和结晶。
本发明提供的制备的乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法，能够在缓和的反应条件下，得到含量较高的乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙，提高了后续制备7-脱氢胆固醇制备收率，同时本方法中反应后的催化剂易回收处理，降低了总体成本。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法，该方法包括：在缩合反应条件下，在含有阳离子交换树脂的溶剂中，将乙酰胆固醇-7-酮与对甲基苯磺酰肼进行接触反应。
本发明的发明人在研究的过程中发现，将阳离子交换树脂作为制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的催化剂时，相较于均相溶液中的硫酸、盐酸、对甲苯磺酸这些常规的酸催化剂，一方面能提高反应的合成率，另一方面由于树脂本身的特性，只需通过过滤就可以回收催化剂，从而有利于备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙总收率的提高。
在本发明的所述缩合反应中，尽管只需要把各种原料在阳离子交换树脂存在下接触，便可以通过具体的反应得到乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙。但为了使上述反应产物能够得到最大化的反应产量，乙酰胆固醇-7-酮、对甲基苯磺酰肼和溶剂的用量重量之比为1:(0.45～0.8)：(5～10)。
在本发明中，并不严格限制反应时间和反应温度，但为了使缩合反应完成的更充分，使乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的产量进一步提高，所述缩合反应的条件包括：反应时间为1～12h，反应温度为20～50℃，优选地，反应时间为4～8h，反应温度为30～40℃。
本发明中，所述阳离子交换树脂可以为本领域常规的各种酸性阳离子交换树脂，例如，弱酸性阳离子交换树脂，强酸性阳离子交换树脂，为了提高反应效率以及产物的总收率，本发明优选为强酸性阳离子交换树脂。
本发明的发明人在研究的过程中发现，强酸性阳离子交换树脂带有的大量强酸性基团容易在溶液中离解出H+，故呈强酸性。强酸性阳离子交换树脂离解后，本体所含的负电基团，能吸附结合溶液中的其他阳离子反应使树脂中的H+与溶液中的阳离子互相交换。强酸性阳离子交换树脂的离解能力很强，在酸性或碱性溶液中均能解离和产生离子交换作用。强酸性阳离子交换树脂在使用一段时间后，要进行再生处理，即用化学药品使离子交换反应以相反方向进行，使强酸性阳离子交换树脂的官能基团回复原来状态，以供再次使用。强酸性阳离子交换树脂是用强酸进行再生处理，此时强酸性阳离子交换树脂放出被吸附的阳离子，再与H+结合而恢复原来的组成。特别地，发明人发现带有-SO3H基团的强酸性阳离子交换树脂对乙酰胆固醇-7-酮与对甲基苯磺酰肼缩合反应的催化效果更好。进一步优选的，发明人发现当强酸性阳离子交换树脂的粒度为0.4-1mm，交换容量为≥4.5mmol/g。本发明的乙酰胆固醇-7-酮与对甲基苯磺酰肼反应的催化效果最佳。其中，所述交换容量是指根据GB/T 8144-2008规定的条件和方法测定的工作交换容量。
在本发明中，以所述乙酰胆固醇-7-酮的用量为基准，所述阳离子交换树脂的用量为5～30重量％。
在本发明中，所述溶剂没有特别的选取限制，本领域技术人员可采用本领域常规的有机溶剂或者无机溶剂，但是为了提高反应效率以及产物收率，且使反应后的催化剂回收简便，一方面需要选取的溶剂不能溶解所述阳离子交换树脂，另一方面能更容易与缩合反应，本发明优选采用的溶剂为醇和/或烃。
优选地，所述醇为C1-C4的一元醇，具体的所述醇可以选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇和仲丁醇。
优选地，所述烃为C4-C8的烷烃或环烷烃，其中，所述烷烃或环烷烃可以为直链的也可以为支链的。进一步优选地，所述烃选自石油醚(主要为戊烷和己烷的混合物)、正己烷、环己烷和正庚烷。
进一步优选地，所述溶剂为所述醇和烃的混合物，本发明的发明人在研究的过程中发现，当醇和烃的重量之比为1～10:1时，阳离子交换树脂的催化效果更好，缩合反应产物乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的合成量也可控制在一个较高值。
在本发明中，本发明的方法还包括：将接触反应后得到的产物进行过滤，然后将过滤后得到的滤液依次进行蒸馏、浓缩和结晶。具体地，可以先将乙酰胆固醇-7-酮与对甲基苯磺酰肼进行缩合反应后得到的物料进行过滤，然后采用对滤液进行蒸馏，再将蒸馏后的产物冷却，用有机溶剂洗涤，最后真空烘干处理。
本发明对上述反应产物过滤、蒸馏、浓缩和结晶的具体操作步骤没有特别的限制，本领域技术人员可以采用本领域常规使用的各种操作进行，只要能够实现通过上述获得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
乙酰胆固醇-7-酮(含量≥98％)
对甲苯磺酰肼(上海麦克林生化科技有限公司，麦克林)
强酸性阳离子树脂(厂家浙江争光实业股份有限公司，牌号001×7)。将外购001×7强酸性阳离子树脂(钠型)按GB/T 5476-2013离子交换树脂预处理方法处理得强酸性阳离子交换树脂(氢型)，交换基团为磺酸基，粒度为0.4～0.7，交换容量为≥4.5mmol/g，备用。
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
将乙酰胆固醇-7-酮50g(约113mmol)、对甲苯磺酰肼22.5g(约121mmol)、甲醇150g、石油醚100g投入反应容器中，搅拌分散，再加入强酸性阳离子树脂2.5g。投料毕，搅拌升温至50℃，于50±1℃保温反应4h。
保温结束，过滤除去强酸性阳离子树脂，滤液减压蒸馏出混合溶剂150g。将剩余料液缓慢冷却至0-5℃，过滤，少量甲醇洗涤，真空烘干得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙66.3g，含量98.2％。
实施例2
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
将乙酰胆固醇-7-酮50g(约113mmol)、对甲苯磺酰肼27.3g(约147mmol)、甲醇250g、石油醚250g投入反应容器中，搅拌分散，再加入强酸性阳离子树脂15g。投料毕，搅拌下于25±1℃保温反应12h。
保温结束，过滤除去强酸性阳离子树脂，滤液减压蒸馏出混合溶剂400g。将剩余料液缓慢冷却至0-5℃，过滤，少量甲醇洗涤，真空烘干得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙66.9g，含量98.3％。
实施例3
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
将乙酰胆固醇-7-酮50g(约113mmol)、对甲苯磺酰肼40g(约215mmol)、乙醇250g、石油醚50g投入反应容器中，搅拌分散，再加入强酸性阳离子树脂10g。投料毕，搅拌升温至40℃，于40±1℃保温反应4h。
保温结束，过滤除去强酸性阳离子树脂，滤液减压蒸馏出混合溶剂200g。将剩余料液缓慢冷却至0-5℃，过滤，少量乙醇洗涤，真空烘干得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙67.1g，含量98.4％。
实施例4
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
将乙酰胆固醇-7-酮50g(约113mmol)、对甲苯磺酰肼27.3g(约147mmol)、乙醇250g、正己烷50g投入反应容器中，搅拌分散，再加入强酸性阳离子树脂5g。投料毕，搅拌升温至40℃，于40±1℃保温反应6h。
保温结束，过滤除去强酸性阳离子树脂，滤液减压蒸馏出混合溶剂200g。将剩余料液缓慢冷却至0-5℃，过滤，少量乙醇洗涤，真空烘干得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙67.5g，含量98.5％。
实施例5
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
将乙酰胆固醇-7-酮50g(约113mmol)、对甲苯磺酰肼22.5g(约121mmol)、丙醇250g、环己烷50g投入反应容器中，搅拌分散，再加入强酸性阳离子树脂5g。投料毕，搅拌升温至40℃，于40±1℃保温反应6h。
保温结束，过滤除去强酸性阳离子树脂，滤液减压蒸馏出混合溶剂200g。将剩余料液缓慢冷却至0-5℃，过滤，少量丙醇洗涤，真空烘干得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙66.8g，含量98.2％。
实施例6
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
将乙酰胆固醇-7-酮50g(约113mmol)、对甲苯磺酰肼27.3g(约147mmol)、丙醇250g、石油醚50g投入反应容器中，搅拌分散，再加入强酸性阳离子树脂5g。投料毕，搅拌升温至40℃，于40±1℃保温反应6h。
保温结束，过滤除去强酸性阳离子树脂，滤液减压蒸馏出混合溶剂200g。将剩余料液缓慢冷却至0-5℃，过滤，少量丙醇洗涤，真空烘干得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙67.2g，含量98.6％。
实施例7
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
将乙酰胆固醇-7-酮50g(约113mmol)、对甲苯磺酰肼27.3g(约147mmol)、丁醇250g、庚烷50g投入反应容器中，搅拌分散，再加入强酸性阳离子树脂5g。投料毕，搅拌升温至40℃，于40±1℃保温反应6h。
保温结束，过滤除去强酸性阳离子树脂，滤液减压蒸馏出混合溶剂200g。将剩余料液缓慢冷却至0-5℃，过滤，少量丁醇洗涤，真空烘干得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙67.1g，含量98.4％。
实施例8
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
将乙酰胆固醇-7-酮50g(约113mmol)、对甲苯磺酰肼27.3g(约147mmol)、乙醇250g、庚烷50g投入反应容器中，搅拌分散，再加入强酸性阳离子树脂5g。投料毕，搅拌升温至40℃，于40±1℃保温反应6h。
保温结束，过滤除去强酸性阳离子树脂，滤液减压蒸馏出混合溶剂200g。将剩余料液缓慢冷却至0-5℃，过滤，少量乙醇洗涤，真空烘干得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙66.7g，含量98.1％。
实施例9
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
本实施例采用与实施例4相似的方法进行，所不同的是：
本实施例中，加入弱酸性阳离子树脂(购自浙江争光实业股份有限公司，116弱酸性阳树脂)5g，而不加入强酸性阳离子树脂，其余均与实施例4中相同。
结果，所得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙57.8g，含量87.2％。
实施例10
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
本实施例采用与实施例4相似的方法进行，所不同的是：
本实施例中，加入乙醇300g以替换乙醇250g、正己烷50g，其余均与实施例4中相同。
结果，所得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙55.6g，含量86.1％。
实施例11
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
本实施例采用与实施例4相似的方法进行，所不同的是：
本实施例中，采用加入正己烷300g以替换乙醇250g、正己烷50g，其余均与实施例4中相同。
结果，所得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙57.8g，含量87.2％。
实施例12
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
本实施例采用与实施例4相似的方法进行，所不同的是：
本实施例中，乙醇80g、正己烷120g，其余均与实施例4中相同。
结果，所得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙53.8g，含量86.8％。
实施例13
本实施例用于说明本发明提供的制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
本实施例采用与实施例4相似的方法进行，所不同的是：
本实施例中，加入强酸性阳离子树脂2g，其余均与实施例4中相同。
结果，所得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙55.2g，含量85.3％。
对比例1
本对比例例用于说明参比制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
本实施例采用与实施例4相似的方法进行，所不同的是：
本实施例中，采用盐酸溶液(HCl质量为5g)替代阳离子交换树脂，其余均与实施例4中相同。
结果，所得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙34.2g，含量64.4％。
对比例2
本对比例例用于说明参比制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
本实施例采用与实施例4相似的方法进行，所不同的是：
本实施例中，采用硫酸盐溶液(H2SO4质量为5g)替代阳离子交换树脂，其余均与实施例4中相同。
结果，所得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙36.2g，含量66.2％。
对比例3
本对比例例用于说明参比制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
本实施例采用与实施例4相似的方法进行，所不同的是：
本实施例中，采用对甲苯磺酸5g替代阳离子交换树脂，其余均与实施例4中相同。
结果，所得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙39.2g，含量69.7％。
对比例4
本对比例例用于说明参比制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法本实施例采用与实施例4相似的方法进行，所不同的是：
本实施例中，采用盐酸溶液(HCl质量为5g)，同时不加乙醇和正己烷，其余均与实施例4中相同。
结果，所得乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙33.2g，含量62.4％。
由以上实施例和对比例相比，可以看出，本发明提供的制备的乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法，能够在缓和的反应条件下，得到含量较高的乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙，提高了后续制备7-脱氢胆固醇制备收率，同时本方法中反应后的催化剂易回收处理，降低了总体成本。将实施例4与实施例9-13比较可以看出，采用本发明优选的离子交换树脂及用量、优选的有机溶剂、以及有机溶剂的配比及用量能够进一步提高乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的收率和纯度。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法，其特征在于，该方法包括：在缩合反应条件下，在含有阳离子交换树脂的溶剂中，将乙酰胆固醇-7-酮与对甲基苯磺酰肼进行接触反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，乙酰胆固醇-7-酮、对甲基苯磺酰肼和溶剂的用量重量之比为1:(0.45～0.8)：(5～10)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述缩合反应的条件包括：反应时间为1～12h，反应温度为20～50℃。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述阳离子交换树脂为强酸性阳离子交换树脂；
优选地，所述强酸性阳离子交换树脂的交换基团为-SO3H基团。
进一步优选地，所述强酸性阳离子交换树脂的粒度为0.4-1mm，交换容量为≥4.5mmol/g。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，以所述乙酰胆固醇-7-酮的用量为基准，所述阳离子交换树脂的用量为5～30重量％。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述溶剂为醇和/或烃。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述醇为C1-C4的一元醇。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述烃为C4-C8的烷烃或环烷烃；优选选自石油醚、正己烷、环己烷和正庚烷。
9.根据权利要求6-8中任意一项所述的方法，其中，所述溶剂为醇和烃的混合溶剂；所述醇和所述烃的重量之比为1～10:1。
10.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其中，该方法还包括：将接触反应后得到的产物进行过滤，然后将过滤后得到的滤液依次进行蒸馏、浓缩和结晶。
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