CN110141572A - 一种治疗哮喘的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗哮喘的药物及其制备方法，以五环三萜类化合物，尤其是木栓酮、科罗索酸或其混合物及任选的第二活性成分为活性成分治疗哮喘，可明显抑制哮喘的发作、抑制炎症因子分泌，并具有一定的抑制气管平滑肌收缩的活性，因此，可用于哮喘的预防和治疗。

Description

一种治疗哮喘的药物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种治疗哮喘的药物及其制备方法。

背景技术

哮喘(Asthma)，又称支气管哮喘，为一种由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等多种细胞及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。临床症状主要包括反复发作的喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状。据一项2017年的调查数据显示，我国哮喘患者已近三千万，且呈逐年上涨的趋势，其中尤其以青少年、儿童哮喘患病率增长最为明显。

哮喘主要受遗传因素及环境因素的影响，但具体发病机制目前尚不清楚，已被提出的哮喘病理机制主要包括免疫-炎症机制：由IgE介导的I型变态反应、神经调节机制：与β-肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进相关、气道高反应性机制：气道对各类刺激因子呈现出高度敏感状态，引起气道出现过早或过强的收缩反应。目前哮喘尚不能完全根治，但通过规范化的治疗可以有效控制哮喘发作症状，降低发左频率，延长发作间隔。目前临床用于哮喘治疗的药物主要包括缓解哮喘发作的药物，如β2-受体激动剂、茶碱类药物、抗胆碱药物；控制哮喘发作的药物，如糖皮质激素、白三烯调节剂等。

五环三萜类化合物为一类基本母核由30个或27个碳原子组成的萜类物质，目前已发现的三萜类化合物多数为四环三萜或五环三萜。现代药理学研究表明，三萜类化合物具有广泛的生理活性，包括免疫调节、消炎镇痛、抗菌、抗肿瘤、保肝护肝等。

木栓酮(Friedelin)，即为一种五环三萜类化合物，结构式如下：

现有报道表明木栓酮具有消炎、抗菌、抗氧化、镇痛、除草、杀虫等活性。

科罗索酸(Corosolic acid)，也为一种五环三萜类化合物，结构式如下：

科罗索酸可以通过兴奋葡萄糖转运，促进葡萄糖的吸收与利用，从而发挥降低血糖的作用，也因此被称为植物胰岛素，科罗索酸还具有减肥、抗炎、抗癌、抗病毒等多种活性。

五环三萜类化合物虽然药理作用广泛，但尚未见将其用于哮喘治疗和预防的报道，本发明即是致力于提供一种基于五环三萜类化合物，尤其是木栓酮和/或科罗索酸的治疗哮喘的药物及其制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗哮喘的药物及其制备方法。

一方面，本发明提供一种治疗哮喘的药物组合物，其包括作为活性成分的五环三萜类化合物和药学上可接受的载体。

优选的，所述治疗哮喘的药物组合物以五环三萜类化合物为唯一活性成分。

优选的，所述五环三萜类化合物选自：木栓酮、科罗索酸或其组合。

更优选的，所述五环三萜类化合物为木栓酮与科罗索酸的混合物，优选的，所述木栓酮与科罗索酸重量比为3-10：1-5；更优选的，所述木栓酮与科罗索酸重量比为5-8：2-4；最优选的，所述木栓酮与科罗索酸重量比为7：3。

优选的，所述治疗哮喘的药物组合物包括五环三萜类化合物以外的第二活性成分；

优选的，所述第二活性成分选自：β2-受体激动剂、茶碱类药物、抗胆碱药物、糖皮质激素、白三烯调节剂等；更优选的，所述第二活性成分选自：β2-受体激动剂、白三烯调节剂；最优选的，所述第二活性成分选自：沙丁氨醇、克伦特罗、沙美特罗、福莫特罗、孟鲁司特、扎鲁司特。

本发明治疗哮喘的药物组合物经胃肠道施用，优选的，所述经胃肠道施用药物组合物的剂型选自：片剂、胶囊剂、固体分散体、颗粒剂等；优选的，所述片剂为缓释片剂。

优选的，所述缓释片剂为骨架缓释片剂或包衣缓释片剂；更优选的，所述缓释片剂为骨架缓释片剂；最优选的，所述骨架缓释片剂为亲水凝胶骨架缓释片剂，优选的，所述水凝胶骨架缓释片剂包括木栓酮和/或科罗索酸的、任选的第二活性成分、骨架缓释材料、黏合剂、填充剂、润滑剂，所述骨架缓释材料选自：甲基纤维素、海藻酸盐、壳聚糖、卡波姆、羧甲基纤维素中的一种或多种。

另一方面，本发明提供一种治疗哮喘的药物的制备方法，具体的，

本发明提供一种治疗哮喘的片剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)备料：按照配方量称取木栓酮和/或科罗索酸及任选的第二活性成分，粉碎过60-120目筛，备用；

(2)制软材：混合木栓酮和/或科罗索酸及任选的第二活性成分和药学上可接受的载体后制软材，过14目筛整粒后干燥；

(3)制剂：添加润滑剂，混合均匀后压片，即得本发明治疗哮喘的片剂。

本发明提供一种治疗哮喘的缓释片剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)备料：按照配方量称取木栓酮和/或科罗索酸及任选的第二活性成分，粉碎过60-120目筛，备用；

(2)制软材：混合木栓酮和/或科罗索酸及任选的第二活性成分、骨架缓释材料、黏合剂、填充剂制软材，过14目筛整粒后干燥；

(3)制剂：添加润滑剂，混合均匀后压片，即得本发明治疗哮喘的缓释片剂。

再一个方面，本发明提供：五环三萜类化合物在制备治疗哮喘的药物中的用途。

优选的，所述五环三萜类化合物选自：木栓酮、科罗索酸或其组合。

更优选的，所述五环三萜类化合物为木栓酮与科罗索酸的混合物，优选的，所述木栓酮与科罗索酸重量比为3-10：1-5；更优选的，所述木栓酮与科罗索酸重量比为5-8：2-4；最优选的，所述木栓酮与科罗索酸重量比为7：3。

本发明的有益效果：

本发明首次发现了五环三萜类化合物，尤其是木栓酮和/或科罗索酸治疗哮喘的活性，木栓酮和/或科罗索酸具有优异的抑制哮喘发作、抑制炎症因子分泌的活性，并具有一定的抑制气管平滑肌收缩的活性，因此可用于哮喘的预防和治疗。

具体实施方式

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

实施例1：一种治疗哮喘的片剂

木栓酮70份、科罗索酸30份、微晶纤维素400份、糖粉320份、10％淀粉浆80份、交联聚维酮100份、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：

(1)备料：按照配方量称取木栓酮和科罗索酸，粉碎过100目筛，备用；

(2)制软材：混合木栓酮、科罗索酸、微晶纤维素、糖粉、10％淀粉浆、交联聚维酮后制软材，过14目筛整粒后干燥；

(3)制剂：添加硬脂酸镁，混合均匀后压片，即得本发明治疗哮喘的片剂。

实施例2：一种治疗哮喘的缓释片剂

木栓酮70份、科罗索酸30份、海藻酸钠120份、羧甲基纤维素80份、微晶纤维素90份、糖粉450份、80％乙醇80份、交联聚维酮80份、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：

(1)备料：按照配方量称取木栓酮和科罗索酸，粉碎过100目筛，备用；

(2)制软材：混合木栓酮和科罗索酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素、糖粉、80％乙醇和交联聚维酮，制软材，过14目筛整粒后干燥；

(3)制剂：添加硬脂酸镁，混合均匀后压片，即得本发明治疗哮喘的缓释片剂。

效果例1：木栓酮、科罗索酸及其混合物对卵清蛋白致小鼠哮喘的影响

1.1实验药物

木栓酮(购自中国药品生物制品检定所)、科罗索酸(购自中国药品生物制品检定所)、氨茶碱(购自中国药品生物制品检定所))、卵清蛋白(购自SIGMA公司)、AlK(SO₄)₂(购自SIGMA公司)、混合物：木栓酮：科罗索酸＝7：3。

1.2实验方法

4周龄雄性昆明种小鼠60只，体重20±2g，适应性饲养1d，随机分为空白组、模型组、木栓酮组、科罗索酸组、混合物组和氨茶碱组，每组10只，各组小鼠灌胃相应实验药物，灌胃体积均为0.15mL/10g体重,给药剂量均为200μg/10g体重，每天灌胃1次，连续灌胃23天，其中空白组与模型组均灌胃等量生理盐水。实验开始的第1、7、14、21天空白组以外小鼠均腹腔注射包含卵清蛋白15μg、AlK(SO₄)₂2mg的混悬液250μL，其中空白组注射等量生理盐水。自实验第21天开始，灌胃给药2h后空白组以外小鼠雾化吸入1.5％卵清蛋白，每次15min，每天1次，其中空白组雾化吸入生理盐水，观察实验第23天雾化后10min内小鼠哮喘发作只数，计算哮喘发生率，其中出现口唇发绀、持续挠动口鼻、呼吸急促、腹肌抽搐、毛发竖起的小鼠记为哮喘发作小鼠。使用戊巴比妥钠麻醉小鼠，眼眶取血后，取小鼠肺，使用0.5mL的PBS溶液灌洗支气管肺泡3次，合并灌洗液，冷冻离心取上清，ELISA检测血清IgE和灌洗液上清中IL-4含量，具体实验结果见表1，其中哮喘发生率(％)＝哮喘发作小鼠只数/10。1.3实验结果

表1木栓酮、科罗索酸及其混合物对卵清蛋白致小鼠哮喘的影响

与空白组比较：##P<0.01；与模型组比较：*P<0.05,**P<0.01。

表1实验结果显示模型组小鼠经卵清蛋白致敏后，哮喘发生率达到了90％，而空白组未观察到有哮喘小鼠，显示了卵清蛋白可有效建立小鼠哮喘模型。各给药组的实验结果显示了氨茶碱显著降低了哮喘发生率，虽然木栓酮与科罗索酸单独给药组降低小鼠哮喘发生率的效果弱于氨茶碱，但也均显示了一定的降低小鼠哮喘发生率的效果，而木栓酮与科罗索酸的混合物组显示了最强的降低小鼠哮喘发生率的效果，由90％降低至40％，证明了木栓酮与科罗索酸联用可以有效抑制哮喘的发生。进一步的机理研究显示木栓酮、科罗索酸及其混合物均可降低小鼠血清IgE和肺部炎症因子IL-4的分泌，提示木栓酮、科罗索酸及其混合物降低小鼠哮喘发生的作用可能与降低血清IgE和肺部炎症因子分泌有关。

效果例2：木栓酮、科罗索酸及其混合物对气道平滑肌收缩的抑制作用

2.1实验药物

木栓酮(购自中国药品生物制品检定所)、科罗索酸(购自中国药品生物制品检定所)、混合物：木栓酮：科罗索酸＝7：3。

2.2实验方法

8周龄雄性昆明小鼠，体重30±2g，适应性饲养1d后戊巴比妥钠麻醉后自喉结开始取肺组织，于PBS溶液中进一步去除结缔组织，冲洗气管表面及内部的残留血液，将小鼠气管剪成长约8mm的气管环，连接张力换能器后置于持续通氧、37℃恒温的克－亨氏液中，预置负荷300mg，平衡1h，每15min换液1次。使用80nmol/L的高钾溶液进行预刺激，充分刺激后通过换液使其恢复至基线。测试50mg/L的木栓酮、科罗索酸或其混合物对气管环的舒张比率，测试3次，取平均值，其中气管环的舒张比率(％)＝(未加实验药物的张力－添加实验药物后的张力)/未加实验药物的张力×100％，具体实验结果见表2。

2.3实验结果

表2木栓酮、科罗索酸及其混合物对气道平滑肌收缩的抑制作用

表2实验结果显示木栓酮、科罗索酸及其混合物都具有一定的抑制气道平滑肌收缩的效果，提示了木栓酮、科罗索酸及其混合物可通过抑制气道平滑肌收缩发挥治疗哮喘的作用。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1.一种治疗哮喘的药物组合物，其特征在于，其包括作为活性成分的五环三萜类化合物和药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的治疗哮喘的药物组合物，其特征在于，所述治疗哮喘的药物组合物以五环三萜类化合物为唯一活性成分。

3.根据权利要求1或2所述的治疗哮喘的药物组合物，其特征在于，所述五环三萜类化合物选自：木栓酮、科罗索酸或其组合。

4.根据权利要求1所述的治疗哮喘的药物组合物，其特征在于，所述五环三萜类化合物为木栓酮与科罗索酸的混合物。

5.根据权利要求1所述的治疗哮喘的药物组合物，其特征在于，所述治疗哮喘的药物组合物包括五环三萜类化合物以外的第二活性成分，所述第二活性成分选自：β2－受体激动剂、茶碱类药物、抗胆碱药物、糖皮质激素、白三烯调节剂中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的治疗哮喘的药物组合物，其特征在于，所述第二活性成分选自：β2-受体激动剂或白三烯调节剂。

7.权利要求1－6任一项所述的治疗哮喘的药物组合物，其特征在于，所述治疗哮喘的药物组合物的剂型选自：片剂、胶囊剂、固体分散体、颗粒剂。

8.根据权利要求7所述的治疗哮喘的药物组合物，其特征在于，所述片剂为缓释片剂。

9.权利要求1－8任一项所述的治疗哮喘的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)备料：按照配方量称取木栓酮和/或科罗索酸及任选的第二活性成分，粉碎过60-120目筛，备用；

(2)制软材：混合木栓酮和/或科罗索酸的及任选的第二活性成分和药学上可接受的载体后制软材，过14目筛整粒后干燥；

(3)制剂：添加润滑剂，混合均匀后压片，即得治疗哮喘的片剂。

10.木栓酮、科罗索酸或其组合在制备治疗哮喘的药物组合物中的用途。