CN110124092A - 一种射频响应温敏纳米复合栓塞材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种射频响应温敏纳米复合栓塞材料及其制备方法和应用，该纳米复合栓塞材料为核壳结构，包括射频响应性纳米材料内核和分子链修饰在内核表面的温敏纳米聚合物；制备方法包括，称取温敏纳米聚合物冻干粉，与射频响应性纳米材料混合，自组装反应，超滤离心后收集浓缩液，冷冻干燥后即得。本发明的纳米复合栓塞材料通过其所具有的射频响应特性，改善富血供肿瘤区域的热沉积效率与分布，充分发挥温和热疗的多重化疗增敏作用，实现射频热疗‑化疗‑血管栓塞的协同作用；既可作为介入栓塞治疗的栓塞剂，还可作为射频响应性材料，且能实现术中X射线下显影和长期术后X射线复查，在纳米医药、疾病诊断和肿瘤治疗等领域中的应用前景广阔。

Description

一种射频响应温敏纳米复合栓塞材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米复合材料技术领域，具体涉及一种射频响应温敏 纳米复合栓塞材料及其制备方法和应用。
背景技术
由于起病隐匿、侵袭转移快及恶性度高，原发性肝癌已成为我国 最严重的公共健康问题之一，其5年生存率不到5％；且手术切除、放疗、 化疗等方法对于肝癌的临床疗效都极为有限。目前临床上，介入治疗 是最重要的中晚期肝癌治疗手段之一；特别是经动脉化疗栓塞(TACE) 通过超选择性灌注，可实现血管栓塞剂及化疗药物在末梢动脉血管内 的靶向递送(最高效的靶向策略之一)，被推荐为首选的肝癌介入疗法。
然而，作为非治疗性疗法，TACE存在肝癌完全坏死率低、易复 发、远期存活率低等问题。为此，临床上常联合射频消融(RFA)综合 治疗肝癌。这主要是因为RFA在乏血供的瘤心区内可实现高效热沉积 (高温消融区，50-100℃)，导致组织消融、细胞凝固性坏死等直接杀 伤肿瘤效果；但在富血供瘤周组织，其热沉积效率显著降低(血流引 起的热量流失)，即形成所谓的“亚致死区域”(37-50℃)，在此区域内， 热效应难以直接杀死肿瘤细胞。
以RFA为代表的热消融术与TACE联合治疗肝癌已经有许多临床 实践；然而两者的协同增强机制并未完全认识。尽管TACE可在一定 程度上提高热沉积效率，但对于富血供的瘤周组织，仍存在热量沉积 效率差、温度梯度降过大的问题，这在很大程度上降低了热疗所发挥 的药物缓控释放、促组织渗透以及化疗增敏的TACE协同机制。
因此，如何改善RFA温度梯度的组织分布，在充分发挥其直接消融 乏血供肿瘤组织的基础上，选择性增强富血供瘤周组织(“与正常组织 接壤、混居”)热沉积效率，高效发挥温和热疗控制药物释放、促进组 织渗透、化疗增敏的热-化疗-血管栓塞的协同作用，改善TACE与RFA 的肝癌综合疗效，就成为当前肝癌介入治疗亟待解决的一个关键科学 问题。
近年来随着一些新型热转换纳米材料(如金纳米颗粒、磁性纳米 颗粒、碳基纳米材料、量子点等)的快速发展，实现了在外场(磁场、 近红外光)作用下对“与正常组织接壤、混居”肿瘤的选择性高效热 沉积。如近红外光热疗(NIR-PTT)与放疗化疗协同改善肿瘤疗效等已 得到公认。与NIR-PTT组织穿透能力较差、仅能用于浅表肿瘤的治疗 不同，射频热疗因其良好的组织穿透和高效热沉积能力，在临床上对 于肝癌等深部肿瘤具有更为重要的应用价值。尤其是最近发展的射频 响应纳米材料(如金纳米簇、碳纳米管、石墨烯、钴纳米颗粒等)利 用射频电磁波优异的组织穿透能力，实现了对深部肿瘤的高效热沉积 和选择性加热肿瘤细胞，有望改善传统RFA肝癌治疗中面临的消融区域 小、与化疗的协同性差、对癌旁正常组织细胞的非选择性损伤等缺点。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种射频响应温敏纳米 复合栓塞材料及其制备方法和应用。
根据本发明一方面提供了一种射频响应温敏纳米复合栓塞材料， 所述纳米复合栓塞材料为核壳结构，包括射频响应性纳米材料内核和 分子链修饰在内核表面的温敏纳米聚合物。
在上述技术方案中，所述温敏纳米聚合物与所述射频响应性纳米 材料的质量比为180：20-120，优选为180：40。
进一步地，在上述技术方案中，所述射频响应性纳米材料为金纳 米簇、金纳米颗粒、Pt2+、Pt4+、碳纳米管、石墨烯和钴纳米颗粒中的 一种。
进一步地，在上述技术方案中，所述温敏纳米聚合物为通过三氟 乙酸水解聚合物PNtB得到丙烯酸叔丁酯断开后的PNA。
优选地，在上述技术方案中，所述聚合物PNtB为分子量分别为 49.6Kda的PNtB10、60.1Kda的PNtB20、56.0Kda的PNtB30和67.2Kda 的PNtB40中的一种。
再进一步地，在上述技术方案中，所述内核的平均粒径为1-3nm， 所述射频响应温敏纳米复合栓塞材料的平均粒径为1-10nm。
又进一步地，在上述技术方案中，所述射频响应温敏纳米复合栓 塞材料还包括附着在所述温敏纳米聚合物上的化疗药物，所述化疗药 物为盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、脂质体阿霉素、丝裂霉素C、氟 尿嘧啶和顺铂中的一种或多种。
根据本发明另一方面提供了上述射频响应温敏纳米复合栓塞材料 的制备方法，包括：称取温敏纳米聚合物冻干粉，与射频响应性纳米 材料混合，自组装反应，随后采用超滤管超滤离心，收集浓缩液，冷 冻干燥后即得射频响应温敏纳米复合栓塞材料固体粉末。
在具体实际应用中，可根据需要将所制得的射频响应温敏纳米复 合栓塞材料固体粉末按比例加入超纯水，分散均匀后，在3-6℃下保 存待用即可。
在上述技术方案中，所述温敏纳米聚合物采用ATRP法制得，具 体包括以下步骤：
S1、称取NIPAM单体，加入到丙酮和超纯水的混合溶剂中，搅 拌溶解后抽真空并通入氩气，待完全融化后加入引发剂、助溶剂和tBA 单体，待反应液呈固态时加入催化剂CuCl，进一步抽真空并通入氩气， 反应完成后加入丙酮稀释，去除催化剂和混合溶剂，用无水乙醚重复 离心，透析后将透析液冷冻干燥得到PNtB；
S2、将PNtB加入到二氯甲烷中溶解，随后加入三氟乙酸水解反 应，反应完成后去除溶剂，加入无水乙醚，重复离心并洗涤得到白色 沉淀物，并将白色沉淀物重新溶于超纯水后透析，真空冷冻干燥即得 温敏纳米聚合物PNA。
具体地，在上述技术方案中，步骤S1中，所述引发剂为BiBOEDS， 所述助溶剂为Me6TREN。
在一个优选实施方式中，温敏纳米聚合物PNA20的制备过程包括 以下步骤：
(1)准确称取单体NIPAM(11.3g，100mmol)，加入到已置有 磁力搅拌子的斯托克斯反应管中，准确移取丙酮(16.0mL)和超纯水 (4.0mL)加入反应管内，在恒温磁力搅拌器上搅拌使NIPAM完全溶 解，转移至液氮浴中冷冻4min，真空泵抽真空5min，热水浴中搅拌 并通入氩气5min；待完全融化后加入引发剂BiBOEDS(80μL， 0.25mmol)，助溶剂Me6TREN(135μL，0.50mmol)以及单体tBA (735μL，5.00mmol)；磁力搅拌后，再次进行液氮冷冻-抽真空-充氩 气的循环操作；通入氩气完成后，再次液氮冷冻。在反应液呈固态时 加入准确称量的CuCl(50mg，0.50mmol)，继续完成剩余的抽真空─ 充氩气操作。待反应溶液完全融化后，将反应管置于0℃的低温恒温 反应浴中，反应24h。反应完毕后，加入80.0mL丙酮稀释，经Al2O3层析柱滤去催化剂(Cu2+，Cu+)。旋转蒸发除去反应溶剂后，加入大 量无水乙醚沉淀，用无水乙醚重复离心(3000rpm，5min)、洗涤3次 除去上层清液，收集产物重新溶于超纯水中，透析48h(透析袋截留 分子量3800Da)，最后将透析液冷冻干燥得到产物PNtB20。
(2)准确称取2.0g的PNtB20固体粉末加入洁净的圆底烧瓶中， 加入50mL的二氯甲烷溶解，在30℃的恒温油浴中继续搅拌恒温 20min，加入准确移取的4.0mL三氟乙酸进行水解反应，过夜后旋转 蒸发除去溶剂，加入大量无水乙醚并重复离心(3000rpm，5min)、洗 涤3次得到白色沉淀物，收集产物重新溶于超纯水后透析48h(透析 袋截留分子量3800Da)，真空冷冻干燥得到产物PNA20，保存于干燥 器中。
在上述技术方案中，所述射频响应性纳米材料为采用谷胱甘肽还 原法制得的金纳米簇、金纳米颗粒、二价铂离子、四价铂离子、碳纳 米管、石墨烯和钴纳米颗粒中的一种。
在一个优选实施方式中，金纳米簇的谷胱甘肽还原法制备过程具 体如下：
使用新制王水重复超声洗涤反应所用的500mL单口圆底烧瓶，向 洗净后的圆底烧瓶中加入380mL新制的超纯水和HAuCl4溶液(100 mmol Au/L，8mL)，25℃恒温油浴中搅拌均匀并恒温10min，缓慢加 入新制的GSH溶液(100mmol/L,12mL)，继续缓慢搅拌(500rpm) 反应15min，然后升高温度至70℃继续缓慢搅拌反应24h，得到GNCs 的水溶液(2mmol Au/L，400mL)，收集GC溶液至新制王水洗净的 玻璃瓶中，4℃冰箱保存待用。采用同样的方法，控制反应温度在40℃ 以下时，可制得一价的金硫复合物Au(I)-GSH。
根据本发明又一方面提供了所述射频响应温敏纳米复合栓塞材 料在制备射频热疗-化疗-介入栓塞协同抗肿瘤治疗药物中的应用。
具体地，上述射频响应温敏纳米复合栓塞材料既可以作为介入栓 塞治疗的栓塞剂，还可作为射频响应性材料，改善富血供肿瘤区域的 热沉积效率与分布，充分发挥温和热疗的多重化疗增敏作用，同时还 能够实现术中X射线下显影和长期术后X射线复查。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所提供的射频响应温敏纳米复合栓塞材料通过其所具 有的射频响应特性，改善富血供肿瘤区域的热沉积效率与分布(42- 49℃)，充分发挥温和热疗的多重化疗增敏作用，实现射频热疗-化疗- 血管栓塞的协同作用；
(2)本发明所提供的射频响应温敏纳米复合栓塞材料易经导管注 射，不易返流，流动性好、粘度低、易分散，由于本材料流动性和高 分散稳定性，可以通过微导管推注，推注过程顺利，且其溶胶-凝胶相 变行为可以实现从肿瘤主动脉到外周动脉的铸型栓塞，并且通过胶凝 的形成来抵抗射频响应性纳米材料的聚集；
(3)本发明所提供的射频响应温敏纳米复合栓塞材料由于其不可 降解性，展现出了其永久性栓塞的特点，被栓塞的肿瘤长期持续的缺 血缺氧，抑制了缺氧诱导因子，可以降低肿瘤侧枝循环的建立；
(4)本发明所提供的射频响应温敏纳米复合栓塞材料具备X-ray 屏蔽能力，解决了栓塞剂不能同时具有显影性和栓塞性的关键问题， 在纳米医药、疾病诊断和肿瘤治疗等领域中的应用前景广阔。
附图说明
图1为本发明实施例中PNA的pH温敏性表征结果，其中，A为 pH＝7.4时PNAx的透光率-温度变化曲线；B为不同pH值下PNA20的 透光率-温度变化曲线；
图2为本发明实施例中GC和GC@PNA的HRTEM图像及STEM 图像；
图3为本发明实施例中采用瓶倒转法研究GC@PNA分散体的溶 胶-凝胶相变行为；
图4为本发明实施例中采用CT测定GC@PNA分散体的CT值评 价其X射线屏蔽能力；
图5为本发明实施例中离体GC@PNA分散体射频响应能力；
图6为本发明实施例中新西兰大白兔VX2瘤兔介入栓塞前后 DSA；
图7为本发明实施例中新西兰大白兔VX2瘤兔介入栓塞前后肝 脏CT图；
图8为本发明实施例中新西兰大白兔VX2肝癌治疗后肿瘤生长 率。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细 描述。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的保护范围， 本发明的保护范围以权利要求书为准。
若未特别指明，本发明实施例中所用的实验试剂和材料等均可市 售获得，若未具体指明，本发明实施例中所用的技术手段均为本领域 技术人员所熟知的常规手段。
实施例1温敏纳米聚合物的制备
本实施例采用原子转移自由基聚合法(ATRP)制备温敏纳米聚合 物，具体包括如下步骤：
(1)聚合物p(NIPAM400-co-tBAx)的合成(即PNtBx的合成)
以聚合物PNA20的合成为例，具体反应步骤如下：准确称取单体 NIPAM(11.3g，100mmol)，加入已置有磁力搅拌子的斯托克斯反应 管中；准确移取丙酮(16.0mL)和超纯水(4.0mL)加入反应管内， 在恒温磁力搅拌器上搅拌使NIPAM完全溶解，转移至液氮浴中冷冻4min，真空泵抽真空5min，热水浴中搅拌并通入氩气5min；待完全 融化后加入引发剂BiBOEDS(80μL，0.25mmol)，助溶剂Me6TREN (135μL，0.50mmol)以及单体tBA(735μL，5.00mmol)。
磁力搅拌后，再次进行液氮冷冻-抽真空-充氩气的循环操作；通 入氩气完成后，再次液氮冷冻。在反应液呈固态时加入准确称量的 CuCl(50mg，0.50mmol)，继续完成剩余的抽真空-充氩气操作。待反 应溶液完全融化后，将反应管置于0℃的低温恒温反应浴中，反应24h。 反应完毕后，加入80.0mL丙酮稀释，经Al2O3层析柱滤去催化剂(Cu2+， Cu+)。旋转蒸发除去反应溶剂后，加入大量无水乙醚沉淀，用无水乙 醚重复离心(3000rpm，5min)、洗涤3次除去上层清液，收集产物重 新溶于超纯水中，透析48h(透析袋截留分子量3800Da)，最后将透 析液冷冻干燥得到产物PNtB20。
(2)聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)的制备(即PNAx的制 备)
聚合物PNAx的制备分以下两步进行：①采用ATRP法进行单体 NIPAM和tBA的无规线性聚合反应，得到聚合物p(NIPAM400-co- tBAx)，其中，NIPAM与tBA的摩尔比为400/x；②三氟乙酸水解聚 合物PNtBx，得到产物PNAx。
以聚合物PNA20的合成为例，先合成PNtB20，然后准确称取2.0g 的PNtB20固体粉末加入洁净的圆底烧瓶中，加入50mL的二氯甲烷溶 解，在30℃的恒温油浴中继续搅拌恒温20min，加入准确移取的4.0mL 三氟乙酸进行水解反应，过夜后旋转蒸发除去溶剂，加入大量无水乙 醚并重复离心(3000rpm，5min)、洗涤3次得到白色沉淀物，收集产 物重新溶于超纯水后透析48h(透析袋截留分子量3800Da)，真空冷 冻干燥得到产物PNA20，保存于干燥器中。
温敏纳米聚合物的温敏性研究
准确称取25.0mgPNAx固体粉末溶于5mL生理盐水中，配置成 5.0mg/mL的溶液；采用1.0mol/L的氢氧化钠溶液将水解后酸性的温 敏纳米聚合物PNAx的pH值调至7.4。
取3mL样品置于玻璃比色皿中，在变温紫外分光光度计中测定聚 合物溶液透光率随温度的变化曲线；此外，准确称取25.0mgPNA20固体粉末溶于5mL超纯水中，配置成5.0mg/mL的溶液，测定PNA20在pH值分别为3.0、4.0、5.0、6.0、7.4和8.0时的透光率随温度变化 曲线。主要测试参数如下：温度测量范围：25-47℃，温度间隔：2℃， 恒温时间：5min；测试波长：500nm。
测试结果如图1所示，从图1中可以看出，随着温度的升高，透 光率逐渐降低(聚合物由澄清透明的溶液变为半透明乳白色溶液)，在 特定温度区间透光率发生突变，通过拟合计算得到其低临界会溶温度 (LCST)；此外，不同单体比例组成的PNAx在生理盐水中的LCST 差异明显(分别为31.4℃、36.7℃、44.3℃，PNA40未见明显的LCST 行为)，且LCST随聚合物中丙烯酸(AA)含量的增加而增大。
实施例2射频响应温敏纳米复合栓塞材料的制备
本发明实施例制备射频响应温敏纳米复合栓塞材料采用实施例1 所制得的PNA20作为温敏纳米聚合物，射频响应性纳米材料的来源如 下：金纳米簇(GC)采用谷胱甘肽还原法制备，金纳米颗粒和钴纳米 颗粒采用传统的柠檬酸钠还原法制备，二价铂离子、四价铂离子、碳 纳米管和石墨烯为市售产品。
采用谷胱甘肽还原法制备粒径<10nm的金纳米簇GC的具体实验 方法如下：使用新制王水重复超声洗涤反应所用的500mL单口圆底烧 瓶，向洗净后的圆底烧瓶中加入380mL新制的超纯水和包含金纳米簇 溶液，25℃恒温油浴中搅拌均匀并恒温10min，缓慢加入新制的GSH 溶液(100mmol/L，12mL)，继续缓慢搅拌(500rpm)反应15min， 然后升高温度至70℃继续缓慢搅拌反应24h，得到纳米簇水溶液 (2mmol Au/L，400mL)，收集纳米簇溶液至新制王水洗净的玻璃瓶 中，4℃冰箱保存待用。采用同样的方法，控制反应温度在40℃以下时，可制得一价的金硫复合物Au(I)-GSH。
采用传统的柠檬酸钠还原法制备水相金纳米颗粒的具体实验方法 如下：使用新制王水重复超声洗涤反应所用的三口圆底烧瓶和球形冷 凝管，向洗净后的圆底烧瓶加入HAuCl4溶液和新制的超纯水，恒温 油浴中搅拌加热，并用球形冷凝管回流。待反应溶液刚开始冒出气泡 时，迅速加入新制的柠檬酸钠溶液。继续搅拌、加热回流反应15min， 反应结束后冷却至室温得到GNP溶液。多次重复此反应，并用新制王 水洗净后的玻璃瓶收集GNP溶液，4℃冰箱中保存待用。
采用传统的柠檬酸钠还原法制备水相钴纳米颗粒的具体实验方法 如下：使用新制王水重复超声洗涤反应所用的三口圆底烧瓶和球形冷 凝管，向洗净后的圆底烧瓶加入钴溶液和新制的超纯水，恒温油浴中 搅拌加热，并用球形冷凝管回流。待反应溶液刚开始冒出气泡时，迅 速加入新制的柠檬酸钠溶液。继续搅拌、加热回流反应15min，反应 结束后冷却至室温得到钴纳米颗粒溶液。多次重复此反应，并用新制 王水洗净后的玻璃瓶收集钴纳米颗粒溶液，4℃冰箱中保存待用。
金纳米簇的射频响应温敏纳米复合栓塞材料的具体制备方法如 下：在新制王水超声洗净的500mL单口圆底烧瓶中，加入400mL上 述制得的GC溶液和40mg的PNA20固体粉末，室温下磁力搅拌24h； 反应结束后，采用截留分子量为30 000Da的超滤管(内管：15mL， 外管：50mL)超滤离心(6000rpm，5min)，收集纳米簇浓缩液， 冷冻干燥得到固体粉末，将固体粉末溶于1mL超纯水中制成分散体 即得，4℃冰箱中保存。采用同样的方法，改变PNA20的加入量，可 制备不同组成比例的金纳米簇的射频响应温敏纳米复合栓塞材料。
金纳米颗粒的射频响应温敏纳米复合栓塞材料的具体制备方法如 下：在新制王水超声洗净的500mL单口圆底烧瓶中，加入500mL上 述制得的GNPs溶液和50mg的PNA20固体粉末，室温下磁力搅拌24 h；反应结束后，采用截留分子量为100 000Da的超滤管(内管：15mL，外管：50mL)超滤离心(3000rpm，15min)，收集GNP@PNA 浓缩液，液氮冷冻为固态后置于真空冷冻干燥机中，得到GNP@ PNA固体粉末，真空干燥器中保存待用。真空冷冻干燥机工作参 数，冷冻温度：-65℃；真空度：30Pa。本实验中合成GNP@PNA的 聚合物均采用PNA20。
二价铂离子和四价铂离子，就是先让铂离子和硝酸银以摩尔比为 1:2的比例混合搅拌反应24h，然后离心除去生成的氯化银沉淀，再 用0.22微米的水系滤膜过滤进一步除去未离心掉的氯化银。然后将得 到的硝基顺铂溶液用微量注射泵以20mL/h的速率逐滴滴加到PNA溶 液中，30℃反应24h，用MWCO为3000的超滤管超滤纯化浓缩。
碳纳米管的射频响应温敏纳米复合栓塞材料的具体制备方法如 下：在新制王水超声洗净的500mL单口圆底烧瓶中，加入500mL碳 纳米管溶液和50mg的PNA20固体粉末，室温下磁力搅拌24h；反应 结束后，采用截留分子量为100 000Da的超滤管(内管：15mL，外 管：50mL)超滤离心(3000rpm，15min)，收集碳纳米管@PNA浓 缩液，液氮冷冻为固态后置于真空冷冻干燥机中，得到CNP@PNA 固体粉末，真空干燥器中保存待用。真空冷冻干燥机工作参数，冷冻 温度：-65℃；真空度：30Pa。本实验中合成CNP@PNA的聚合物均 采用PNA20。
石墨烯的射频响应温敏纳米复合栓塞材料的具体制备方法如下： 在新制王水超声洗净的500mL单口圆底烧瓶中，加入500mL上述制 得的石墨烯溶液和50mg的PNA20固体粉末，室温下磁力搅拌24h； 反应结束后，采用截留分子量为100 000Da的超滤管(内管：15mL，外管：50mL)超滤离心(3000rpm，15min)，收集浓缩液，液氮冷 冻为固态后置于真空冷冻干燥机中，得到固体粉末，真空干燥器中保 存待用。真空冷冻干燥机工作参数，冷冻温度：-65℃；真空度： 30Pa。本实验中合成石墨烯@PNA的聚合物均采用PNA20。
金纳米簇的射频响应温敏纳米复合栓塞材料的形貌测试和性能表 征
用氯金酸经谷胱甘肽还原制备得到，通过控制还原反应温度在 40℃以下还可得到一价的金硫复合物(Au(I)-GSH)，纳米簇经PNA 表面修饰后制得纳米簇温敏凝胶分散体。由于制得的纳米簇尺寸微 小，我们需要采用更高工作电压的高分辨率透射电子显微镜(HRTEM)进行形貌表征。
结果如图2所示，在HRTEM图像中，GC和GC@PNA都呈大小 均一且均匀分布的圆形颗粒；进一步，在STEM模式下，测定GC和 不同比例GC@PNA在暗场下的形貌，可观察到单纯GC呈均匀分布 的细小、白色亮点，其中，GC@PNA-40颗粒分布均匀，呈微小的白 色亮斑，周围隐约可见白色包裹物，近似于核壳结构。
以金纳米簇的射频响应温敏纳米复合栓塞材料为例，GC@PNA 分散体的瓶倒转实验：制备并配置1mL的GC@PNA分散体，其中 PNA含量分别为7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、14.0wt％，按照 GNC@PNA-x(x＝70、80、90、100、110、120和140)，置于4mL 玻璃样品瓶中。通过在恒温槽中恒温加热，瓶倒转肉眼观察不同浓度 GC@PNA分散体的溶胶-凝胶相变温度分布情况。测试温度范围： 25-45℃，温度间隔：2℃。
结果如图3所示，温度处于临界凝胶化温度(CGT)以下时， GC@PNA为流动的溶胶，在CGT处发生溶胶-凝胶相变，变为不可 流动的凝胶；GC@PNA的CGT与PNA的含量有关，PNA量越多对 应的GC@PNA的CGT就越低。
以金纳米簇的射频响应温敏纳米复合栓塞材料为例，研究分析其 X射线屏蔽能力，具体为，采用CT测定GC@PNA分散体的CT值评 价其X射线屏蔽能力，不同浓度GC@PNA及碘海醇的CT值测定； 结果如图4所示，GC@PNA的Hu值从40mg Au/mL的1384升高到 200mg Au/mL的6221，而同样浓度的碘海醇仅从685升高到3672。 在40mg Au或I/mL-200mg Au或I/mL范围内，GC@PNA的CT值均 高于碘海醇；其中200mg/mL时，GC@PNA的X-ray屏蔽能力是碘海醇的1.7倍。GC@PNA的良好的分散性以及金更高的X-ray衰减系 数，使GC@PNA相对于碘海醇具有更好的X-ray屏蔽能力，可用于 血管造影。
以金纳米簇的射频响应温敏纳米复合栓塞材料为例，研究分析其 射频热响应性，具体为，GC@PNA溶液可在射频电场的作用下响应 性地产热；GC@PNA的射频加热效果与GC@PNA的组成成分、浓 度、离子强度、射频功率等因素有关；GC@PNA具有良好的射频响 应性、加热效果明显，可通过精准注射的方式实现选择性射频加热特 定组织区域。具体结果如图5所示，图5(A)中，红外热成像仪下记 录不同时间点下不同处理组(生理盐水空白对照、GC和GC@PNA) 的红外热成像图片，可以看到，随着射频加热时间的增长，注射有GC 和GC@PNA分散体的猪肝在射频多极针周围区域呈大块的圆形白色 亮斑，且温度升高的部分集中在GC和GC@PNA注射区域，与生理 盐水组单纯射频加热差异明显(颜色越亮温度越高)，图5(B)射频 后测量射频加热猪肝剖面，GC和GC@PNA注射区域与生理盐水组 单纯射频加热相比坏死面积较大；取加热区域的最大表面温度得到图 5(C)，结果表明，GC@PNA具有良好的射频响应性、加热效果明 显，可通过精准注射的方式实现选择性射频加热特定组织区域；图5(D)测量射频加热坏死猪肝最大径和最小径，根据公式算出射频加 热坏死猪肝体积，GC和GC@PNA注射区域与生理盐水组单纯射频 加热相比有统计学差异。
以金纳米簇的射频响应温敏纳米复合栓塞材料为例，分析其临床 应用，具体如下：新西兰大白兔，取后腿种植有VX2肿瘤的实验兔经 10％水合氯醛(2.5ml/mg)麻醉后，备皮并常规消毒后，取活性较好 的呈鱼肉状肿瘤组织，用无菌磷酸缓冲盐溶液(PBS)冲洗，再用无 菌眼科剪剪成大小1m3左右瘤块，放入Hanks’液中备用。将禁食、水 12小时的实验兔称重后按照1.4-1.7ml/kg进行腹腔注射，酌情加减。 常规备皮后，将麻醉完全的实验兔绑定在自制兔板上，置于无菌操作 手术台上，消毒铺巾，沿兔剑突下腹正中线作一纵行约3cm切口，充 分暴露肝脏，用无菌眼科镊于肝左外叶(近肝镰状韧带)作一切口， 将VX2瘤块置入，并用事先剪好的1cm大小吸血明胶海绵条填塞， 待切口彻底止血后将肝脏送还回腹腔，再对创口注射庆大霉素(2-4 万IU)，缝合伤口后术后连续三天肌注氨苄青霉素(1-2万IU)。17 天后，常规消毒铺巾，将置管成功的兔置于台上，通过血管鞘，在 4F Cobra导管及导丝引导下，插管至兔腹腔动脉主干，退出导丝，注 入适量肝素化盐水和碘海醇造影剂(300mgI/ml)混合液，经“冒烟” 证实后注入适量肝素化盐水冲洗导管，并连接高压注射器，以流速1ml/s、总量3ml、压力200Kpa行腹腔动脉造影。后经微导管超选 择，导管开口置于肿瘤供血血管，以流速0.5ml/s、总量2ml、压力 200Kpa造影证实后注入各组栓塞剂。如图6可见，PNA和GC@PNA 肿瘤栓塞前后对比，栓塞后肿瘤血管消失，呈铸型栓塞。在栓塞后3 天，再联合射频疗法。然后分别于术前0天、术后3天、6天和10天 行CT平扫及三期增强扫描，用于测量肿瘤体积及肿瘤生长率，如图 7所示，和其它对照组相比，GC@PNA+RFA治疗组在治疗后第10天，肿瘤大小明显较小，通过测得双径大小，根据公式计算肿瘤生长 率，生长率公式为GR＝a2b2 2/a1b1 2，a1和a2为治疗前后的最长径，b1和b2为治疗前后的最短经，图8所示，和其它对照组相比，GC@PNA联合RFA疗法肿瘤生长率得到了最为明显的抑制作用。
最后，以上仅为本发明的较佳实施方案，并非用于限定本发明的 保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替 换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种射频响应温敏纳米复合栓塞材料，其特征在于，所述纳米复合栓塞材料为核壳结构，包括射频响应性纳米材料内核和分子链修饰在内核表面的温敏纳米聚合物。
2.根据权利要求1所述的射频响应温敏纳米复合栓塞材料，其特征在于，所述温敏纳米聚合物与所述射频响应性纳米材料的质量比为180：20-120，优选为180：40。
3.根据权利要求1或2所述的射频响应温敏纳米复合栓塞材料，其特征在于，
所述射频响应性纳米材料为金纳米簇、金纳米颗粒、Pt2+、Pt4+、碳纳米管、石墨烯和钴纳米颗粒中的一种；
和/或，所述温敏纳米聚合物为通过三氟乙酸水解聚合物PNtB得到丙烯酸叔丁酯断开后的PNA；优选地，所述聚合物PNtB为分子量分别为49.6Kda的PNtB10、60.1Kda的PNtB20、56.0Kda的PNtB30和67.2Kda的PNtB40中的一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的射频响应温敏纳米复合栓塞材料，其特征在于，所述内核的平均粒径为1-3nm，所述射频响应温敏纳米复合栓塞材料的平均粒径为1-10nm。
5.根据权利要求1-4任一项所述的射频响应温敏纳米复合栓塞材料，其特征在于，还包括附着在所述温敏纳米聚合物上的化疗药物，所述化疗药物为盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、脂质体阿霉素、丝裂霉素C、氟尿嘧啶和顺铂中的一种或多种。
6.权利要求1-5任一项所述射频响应温敏纳米复合栓塞材料的制备方法，其特征在于，包括：称取温敏纳米聚合物冻干粉，与射频响应性纳米材料混合，自组装反应，随后采用超滤管超滤离心，收集浓缩液，冷冻干燥后即得射频响应温敏纳米复合栓塞材料固体粉末。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述温敏纳米聚合物采用ATRP法制得，具体包括以下步骤：
S1、称取NIPAM单体，加入到丙酮和超纯水的混合溶剂中，搅拌溶解后抽真空并通入氩气，待完全融化后加入引发剂、助溶剂和tBA单体，待反应液呈固态时加入催化剂CuCl，进一步抽真空并通入氩气，反应完成后加入丙酮稀释，去除催化剂和混合溶剂，用无水乙醚重复离心，透析后将透析液冷冻干燥得到PNtB；
S2、将PNtB加入到二氯甲烷中溶解，随后加入三氟乙酸水解反应，反应完成后去除溶剂，加入无水乙醚，重复离心并洗涤得到白色沉淀物，并将白色沉淀物重新溶于超纯水后透析，真空冷冻干燥即得温敏纳米聚合物PNA。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述引发剂为BiBOEDS，所述助溶剂为Me6TREN。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述射频响应性纳米材料为采用谷胱甘肽还原法制得的金纳米簇、金纳米颗粒、二价铂离子、四价铂离子、碳纳米管、石墨烯和钴纳米颗粒中的一种。
10.权利要求1-5任一项所述射频响应温敏纳米复合栓塞材料在制备射频热疗-化疗-介入栓塞协同抗肿瘤治疗药物中的应用。
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