CN110124008A - 小麦肽和岩藻多糖的组合物、其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供小麦肽和岩藻多糖的组合物,包括聚合物微粒体,活性成分,及赋形剂;制备步骤为:将活性成分与聚合物微粒体均质后,分级干燥,再与赋形剂作用下,形成适合于口腔摄取的组合物;使用方法为对受试者施用该组合物,从而预防或降低糖尿病肾病或过量饮酒对受试者胃肠粘膜、肝脏和肾脏的损伤或损害。本发明组合物能缓解糖尿病肾病及过量饮酒的醉酒症状,减轻炎症反应,促进胃肠粘膜上创口愈合,降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性,加速乙醛脱氢酶对酒精的氧化分解,有抗氧化、醒酒保肝护肝功效;制备方法能增加结合位点以提高螯合率,降低组合物水活性而保持有效生物活性,增加微粒体负载量和有效利用度,延长药物货架期和药效持续作用时间。
Description
技术领域
本发明属于组合物产品制备技术领域,具体涉及小麦肽和岩藻多糖的组合物、其制备和使用方法。
背景技术
我国是小麦生产和消费大国,小麦蛋白资源丰富,价格低廉,2014年全世界小麦蛋白年产量已达近100万吨,我国小麦蛋白年产量在20万吨左右。虽然小麦蛋白在面粉品质改良、休闲食品和饲料工业中应用广泛,但产品的附加值均较低。作为一种性质独特的蛋白,小麦蛋白紧密的三维网状结构和氨基酸结合方式导致其溶解性极低,限制了功能特性的发挥。值得注意的是,小麦蛋白氨基酸组成中谷氨酸含量高达35%以上,且大部分以谷氨酰胺形式存在,选择恰当的蛋白酶来水解小麦蛋白,将具有活性的多肽片段切割出来,可以制备出生物活性肽,酶解小麦蛋白制备具有一定生物活性的小麦肽是小麦蛋白高值化利用的有效途径,也为小麦蛋白高值化利用提供了新的思路。
我国藻类资源丰富,尤以褐藻资源突出,是海藻生产和消费大国。褐藻中含有丰富的多糖成分,如褐藻胶,海带多糖,卡拉胶等,均已成为重要的食品或医药原料并被广泛应用。在我国、日本冲绳、沿海均有分布。
岩藻多糖(fucoidan,FUC),也称褐藻多糖硫酸酯、褐藻聚糖,是一类主要由岩藻糖及硫酸酯基团组成的多糖类物质,是以α-1-3糖苷键构成的天然聚合物,其主要成分是α-L-岩藻糖-4-硫酸酯。岩藻多糖是藻体表面分泌的一种黏滑物质,保持叶片湿润并防止微生物入侵,起到第一道免疫屏障的作用,富含岩藻多糖的褐藻有海蕴、海带、昆布、裙带菜等,也存在于一些海洋无脊椎动物(如海参、海胆等)内。大量科学实验研究证明,岩藻多糖独特的生物活性,使其具有清除自由基、双向调节免疫力、抗凝血和抗血栓、抗衰老、抗过敏、抗肿瘤和HIV病毒,增强肝功能,消除胃肠系统紊乱,稳定血糖水平,降低高血脂和高血压,并具有皮肤保湿、促进肌肤再生等20余项生理功效,低分子量岩藻多糖尤其以抗肿瘤功效最为突出。与灵芝多糖、姜黄素等相比,岩藻多糖不仅能够增强人体免疫力,而且具有诱导肿瘤细胞凋亡的特殊功效,在功能性食品和药品行业具有很大的发展潜力。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种能缓解糖尿病肾病及过量饮酒后的醉酒症状,增强抗氧化能力,减轻炎症反应,降低酒精对胃肠粘膜的损伤或损害,促进胃肠粘膜上创口愈合,降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性,加速乙醛脱氢酶对酒精的氧化分解作用,具有醒酒保肝护肝功效的小麦肽和岩藻多糖的组合物。
本发明的目的之二在于提供一种能增加结合位点以提高螯合率和收率,能降低组合物水活性而保持有效生物活性,能增加微粒体的负载量和有效利用度,能延长药物货架期和药效持续作用时间的小麦肽和岩藻多糖的组合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种小麦肽和岩藻多糖的组合物的使用方法,该组合物作为药用药物或保健食品而被消耗,用于预防或降低由糖尿病肾病或过量饮酒所致的肾脏损伤或损害,以及用于预防或降低由过量饮酒所致的胃肠粘膜和肝脏的损伤或损害。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为:
小麦肽和岩藻多糖的组合物,包括,
a,生物可降解的聚合物微粒体,上述聚合物选自聚(α-羟基酸)、多羟基丁酸、聚己内酯或聚原酸酯,上述微粒体直径范围为20~500nm;
b,有效量的活性成分,上述活性成分包含小麦肽和岩藻多糖,上述有效量定义为小麦肽与岩藻多糖的重量比为1:1.5~5;以及,
c,药学上可接受的赋形剂。该组合物通过成分间的协同增强作用,能提高机体免疫预防能力和抗氧化能力,能缓解糖尿病肾病和过量饮酒后的醉酒症状,减轻炎症因子介导的炎症反应,减小炎症细胞的浸润面积,降低酒精对胃粘膜和肠粘膜的损伤或损害,促进胃肠粘膜上的创口愈合,且能降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性,加速乙醛脱氢酶对酒精的氧化分解作用,以此保护急性酒精中毒肝损伤,具有醒酒保肝护肝功效。
某些实施方案涉及的组合物中,活性成分中进一步包含藻酸盐、羧酸和小麦肽-硒螯合物;上述羧酸选自乳酸、抗坏血酸、马来酸、草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸、葡萄糖酸、或它们的盐或其混合物。藻酸盐是一种天然纤维素,具有降低血清胆固醇、血中甘油三酯和血糖的作用,可预防高血压、糖尿病、肥胖症等现代病,同时它在肠道中能抑制有害金属如锶、镉、铅等在体内的积累;羧酸既可以作为低温干燥保护剂,又可以作为免疫增强剂;小麦肽-硒螯合物的生物利用度较其它硒盐高,且能补充机体内硒元素,提高机体免疫能力和对肝脏的保护能力。
在某些具体实施方式中,活性成分以重量份计分别为:小麦肽0.1~35份、岩藻多糖0.5~50份、藻酸盐0.5~10份、羧酸0.5~10份和小麦肽-硒螯合物0.3~5份。在某些具体实施方式中,聚合物微粒体与活性成分的重量比为0.8~1.5:1。活性成分能增强机体的预防能力、抗氧化能力及抗炎消炎能力,上述各成分之间具有组合协同增强效力。
在某些具体实施方式中,组合物为适合于口腔摄取的形式;组合物作为药用药物或保健食品而被消耗。适合于口腔摄取的形式,如丸剂、片剂、胶囊、囊片(caplet)、锭剂、粉末、囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆体(slurry)、悬浮液、补充剂。组合物还可以进一步包括药学或营养可接受载体或佐剂。
本发明还提供了上述的组合物的制备方法,包括,
形成包括聚合物微粒体的乳剂;
形成分散于保护性胶体中的、包括小麦肽、岩藻多糖、羧酸和小麦肽-硒螯合物的分散体;以及,
将乳剂与分散体均质后,分级干燥,再与赋形剂作用下,形成适合于口腔摄取的组合物;
上述保护性胶体为藻酸盐形成的水凝胶。该方法中利用聚合物微粒体作为活性成分的载体,通过均质和分级干燥操作,最大程度地将活性成分和微粒体结合,提高了微粒体对活性成分的负载量,降低体系中的水活力而保持活性成分的生物活性,同时可以引起组合物的延长吸收。
在某些具体实施方式中,保护性胶体通过以下步骤获得:将藻酸盐加入到含有丙二醇的无菌水中,搅拌形成混合均匀的悬浮液,去除气泡即得;所述藻酸盐与丙二醇的重量比1:3~5,无菌水用量为藻酸盐的5~10倍量。藻酸盐、丙二醇均具有亲水性和吸湿保湿性,可以结合大量水分,形成水凝胶材料,使其他成分均匀地分散其中,利于微粒体的负载,负载后能保护活性成分不易被污染,延长货架期,同时作用于机体后,藻酸盐、岩藻多糖都具有一定的渗出液吸收能力,能促进胃粘膜上的创口愈合。
在某些具体实施方式中,均质操作条件为:压力为5~20MPa,次数为2~4次,每次均质时间为2~3min,间隔时间为1~2min。采用高压均质操作,使得分散体中活性成分向微粒体中的渗透,并留存在微粒体的微气孔中,取代组织中如氧分子等气体分子,最大程度地负载活性成分,提高了微粒体的负载量。
在某些具体实施方式中,小麦肽-硒螯合物通过以下步骤获得:取小麦肽配制成溶液后,添加亚硒酸钠、六偏磷酸钠和槲皮素,调节pH,于65~75℃下反应,离心除去上清液,洗涤所得沉淀后,再于95~100℃下干燥即得;上述小麦肽与亚硒酸钠、六偏磷酸钠和槲皮素的重量比为1~2:1:0.1~0.15:0.03~0.1。在螯合过程中,小麦肽链逐渐打开,露出内部的可与亚硒酸钠螯合的结合位点,而六偏磷酸钠和槲皮素与肽链中暴露的氨基产生氢键作用,避免氨基质子化导致的螯合率降低,由于两者在肽链上的介入,保护了最适配位构象,使得肽链在空间中不断展开以减小互斥力作用,因而暴露出更多结合位点,提高了螯合率,同时两者与肽硒螯合物协同能作为酒精分解生成的乙酸的受体,降低乙酸对乙醛脱氢酶的抑制作用,增加乙醛脱氢酶活性,进而加速乙醛脱氢酶对乙醛的氧化分解作用,缓解乙醛引起的醉酒症状,起到醒酒护肝的功效。
在某些具体实施方式中,分级干燥操作条件为:于真空度为50~80Pa、温度为-20~-5℃下干燥20~30min,完成初级干燥;再于真空度为10~20Pa、温度为20~30℃下干燥30~60min,完成次级干燥。初级干燥通过较高真空度进行蒸发而发生,次级干燥在高于冷冻温度的温度下发生,通过两步干燥能够显著降低体系中的水活力而保持活性成分的生物活性,避免高温对生物活性的破坏。在不同真空度环境下干燥,能有效去除水分和有机溶剂,同时真空度环境有利于微粒体和活性成分间的结合,干燥后活性成分和微粒体的结合形式众多,例如:吸附于微粒体表面上;嵌入微粒体内;存在于混合体系中;吸附于微粒体的分散群体中;和/或嵌入微粒体的分散群体中。
本发明还提供了上述的制备方法制得的组合物的使用方法,包括,对受试者施用所制组合物,从而预防或降低对受试者的胃肠粘膜、肝脏和肾脏的损伤或损害;上述受试者的肾脏损伤或损害由糖尿病肾病或过量饮酒所致;上述胃肠粘膜和肝脏的损伤或损害由过量饮酒所致。组合物能缓解糖尿病肾病症状,减轻炎症因子介导的炎症反应,减小炎症细胞的浸润面积;缩短醒酒时间,缓解醉酒症状,起到醒酒护肝的功效;降低过量饮酒后酒精氧化分解引起的氧化应激和炎症对胃粘膜和肠粘膜的损伤或损害,组合物具有免疫预防和抗氧化能力,且能降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性,以此保护急性酒精中毒肝损伤,具有保肝护肝活性。本发明的有益效果为:
1)本发明中将小麦肽与岩藻多糖共混,通过多糖与肽之间的静电作用和水合作用,均匀分散于保护性胶体中,避免了小麦肽遇水结团的问题,利于微粒体的负载;
2)本发明中利用藻酸盐的亲水性和吸湿保湿性形成对活性成分有保护性的水凝胶材料,并借助高压均质提高了微粒体对活性成分的负载量,且负载后能保护活性成分不易被污染,延长货架期;
3)本发明中利用小麦肽配制肽硒螯合物,螯合率和收率高,所得肽硒螯合物不但能补充机体内硒元素,还能增加乙醛脱氢酶活性,缓解乙醛引起的醉酒症状,起到醒酒护肝的功效;
4)本发明中组合物的干燥采用分级干燥进行,施加了全真空压力和升高的温度以获得干燥品质,达到降低水活性而保持生物活性的目的,同时真空度环境有利于微粒体和活性成分间以多种形式结合,有利于增加微粒体对活性成分的负载量,同时可以引起组合物的延长吸收;
5)本发明的组合物通过成分间的协同增强作用,能提高机体免疫预防能力和抗氧化能力,能缓解糖尿病肾病和过量饮酒后的醉酒症状,减轻炎症因子介导的炎症反应,降低酒精对胃肠粘膜的损伤或损害,促进胃肠粘膜上的创口愈合,且能降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性,加速乙醛脱氢酶对酒精的氧化分解作用,以此保护急性酒精中毒肝损伤,具有醒酒保肝护肝功效;
6)本发明的组合物能用于预防或降低由糖尿病肾病或过量饮酒所致的肾脏损伤或损害,以及由过量饮酒所致的胃肠粘膜和肝脏的损伤或损害。
本发明采用了上述技术方案提供小麦肽和岩藻多糖的组合物、其制备和使用方法,弥补了现有技术的不足,设计合理,操作方便。
附图说明
图1为本发明组合物对肠道炎症细胞因子TNF-α含量的影响示意图;
图2为本发明组合物对肠道炎症细胞因子IL-1β含量的影响示意图;
图3为本发明组合物对肠道炎症细胞因子IL-6含量的影响示意图;
图4为本发明组合物给药90天对实验鼠24小时尿液中uAlb及uCr含量的影响示意图;
图5为本发明组合物24h内对实验鼠血清中乙醛脱氢酶酶活的影响示意图;
图6为本发明组合物24h内对实验鼠血清中谷丙转氨酶的影响示意图;
图7为本发明组合物24h内对实验鼠血清中谷草转氨酶的影响示意图。
具体实施方式
以下结合具体实施方式和附图对本发明的技术方案作进一步详细描述:
小麦肽和岩藻多糖的组合物,包括,
a,生物可降解的聚合物微粒体,上述聚合物选自聚(α-羟基酸)、多羟基丁酸、聚己内酯或聚原酸酯,上述微粒体直径范围为20~500nm;
b,有效量的活性成分,上述活性成分包含小麦肽和岩藻多糖,上述有效量定义为小麦肽与岩藻多糖的重量比为1:1.5~5;以及,
c,药学上可接受的赋形剂。该组合物通过成分间的协同增强作用,能提高机体免疫预防能力和抗氧化能力,能缓解糖尿病肾病和过量饮酒后的醉酒症状,减轻炎症因子介导的炎症反应,减小炎症细胞的浸润面积,降低酒精对胃粘膜和肠粘膜的损伤或损害,促进胃肠粘膜上的创口愈合,且能降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性,加速乙醛脱氢酶对酒精的氧化分解作用,以此保护急性酒精中毒肝损伤,具有醒酒保肝护肝功效。
对本发明而言,微粒体是指直径范围为20~500nm的聚合物微粒,通常而言,该微粒体的直径允许其以非胃肠道形式给药或粘膜给药而不会阻塞针头和毛细血管。本发明使用的聚合物微粒体通常是由可灭菌的、基本无毒的和可生物降解的材料制得。在许多具体实施方式中,微粒体是由聚(α-羟基酸),如聚丙交酯(PLA);丙交酯和乙交酯的共聚物,如聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG);D,L-丙交酯和己交酯的共聚物所形成,上述丙交酯和乙交酯的共聚物中丙交酯∶乙交酯的摩尔比范围为30:30~70,包括但不限于30:40、30:45、30:50、30:55、30:60、30:65、30:70等。
对本发明而言,小麦肽是指属于衍生自小麦蛋白质的生物活性肽家族的肽、蛋白质或组合物或多种肽和/或多种蛋白质,其相对分子质量小于1000,其中寡肽的重量占比不低于75%(以干基计),标志物如总谷氨酸的重量占比不低于25%。
对本发明而言,赋形剂指可以存在于最终剂型中的任何基本上附加的物质。包括:载体(vehicles)(如盐水、葡萄糖溶液等)、粘合剂(如淀粉、羧甲基纤维素等)、崩解剂(如羧甲基淀粉钠等)、填充剂/稀释剂(如碳酸钙等)、滑润剂(如甘油等)、助流剂/流动增强剂(如药用二氧化硅)、助压剂(compression aid)、颜料、甜味剂、防腐剂、悬浮/分散剂(如植物油等)、成膜剂/包衣、调味剂。上述物质是药学或营养学上可接受的物质。
某些实施方案涉及的组合物中,活性成分中进一步包含藻酸盐、羧酸和小麦肽-硒螯合物。藻酸盐是一种天然纤维素,具有降低血清胆固醇、血中甘油三酯和血糖的作用,可预防高血压、糖尿病、肥胖症等现代病,同时它在肠道中能抑制有害金属如锶、镉、铅等在体内的积累;羧酸既可以作为低温干燥保护剂,又可以作为免疫增强剂;小麦肽-硒螯合物的生物利用度较其它硒盐高,且能补充机体内硒元素,提高机体免疫能力和对肝脏的保护能力。
对本发明而言,羧酸选自乳酸、抗坏血酸、马来酸、草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸、葡萄糖酸、或它们的盐或其混合物,盐可以包括阳离子如钠、钾、钙、镁等。实例包括柠檬酸钠、乳酸钠、马来酸钠、葡萄糖酸镁、抗坏血酸钠等。最优选的有机酸是柠檬酸及其盐(如柠檬酸钠或钾)和抗坏血酸及其盐(例如,抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸镁)。
对本发明而言,藻酸盐包括不同分子量的藻酸盐,藻酸盐包括但不限于藻酸盐的盐形式中的至少之一,如藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙或它们的任何混合物。例如,藻酸钠为藻酸盐或藻酸的钠盐。
在某些具体实施方式中,活性成分以重量份计分别为:小麦肽0.1~35份、岩藻多糖0.5~50份、藻酸盐0.5~10份、羧酸0.5~10份和小麦肽-硒螯合物0.3~5份。在某些具体实施方式中,聚合物微粒体与活性成分的重量比为0.8~1.5:1。活性成分能增强机体的预防能力、抗氧化能力及抗炎消炎能力,上述各成分之间具有组合协同增强效力。
在某些具体实施方式中,组合物为适合于口腔摄取的形式;组合物作为药用药物或保健食品而被消耗。适合于口腔摄取的形式,如丸剂、片剂、胶囊、囊片(caplet)、锭剂、粉末、囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆体(slurry)、悬浮液、补充剂。组合物还可以进一步包括药学或营养可接受载体或佐剂。
对本发明而言,组合物优选的施用方式为适合于口腔摄取的形式,剂量为150mg~5g/天。在一些实施方式中,组合物可以直接注射(如,皮下、腹腔内、静脉内或肌内注射),注射用组合物中含有媒介物,媒介物是等张的,如无菌水、盐水溶液、葡萄糖溶液等,使得干燥的组合物在添加媒介物后允许构成可注射溶液。在另一些实施方式中,组合物作为食品或膳食补充剂摄入体内。
本发明还提供了上述的组合物的制备方法,包括,
形成包括聚合物微粒体的乳剂;
形成分散于保护性胶体中的、包括小麦肽、岩藻多糖、羧酸和小麦肽-硒螯合物的分散体;以及,
将乳剂与分散体均质后,分级干燥,再与赋形剂作用下,形成适合于口腔摄取的组合物;
上述保护性胶体为藻酸盐形成的水凝胶。该方法中利用聚合物微粒体作为活性成分的载体,通过均质和分级干燥操作,最大程度地将活性成分和微粒体结合,提高了微粒体对活性成分的负载量,降低体系中的水活力而保持活性成分的生物活性,同时可以引起组合物的延长吸收。
在某些具体实施方式中,聚合物微粒体的乳剂通过以下步骤获得:将聚合物微粒体加入到含有丙二醇的无菌水中,于800~1000rpm条件下搅拌形成混合均匀的悬浮液,去除气泡即得乳剂,上述聚合物微粒体与丙二醇的重量比为1:2.5~4,无菌水用量为聚合物微粒体的4~8倍量。
在某些具体实施方式中,保护性胶体通过以下步骤获得:将藻酸盐加入到含有丙二醇的无菌水中,于800~1200rpm条件下搅拌形成混合均匀的悬浮液,去除气泡,即得作为保护性胶体的藻酸盐水凝胶,上述藻酸盐与丙二醇的重量比为1:3~5,无菌水用量为藻酸盐的5~10倍量。藻酸盐、丙二醇均具有亲水性和吸湿保湿性,可以结合大量水分,形成水凝胶材料,使其他成分均匀地分散其中,利于微粒体的负载,负载后能保护活性成分不易被污染,延长货架期,同时作用于机体后,藻酸盐、岩藻多糖都具有一定的渗出液吸收能力,能促进胃粘膜上的创口愈合。
在某些具体实施方式中,均质操作条件为:压力为5~20MPa,次数为2~4次,每次均质时间为2~3min,间隔时间为1~2min。采用高压均质操作,使得分散体中活性成分向微粒体中的渗透,并留存在微粒体的微气孔中,取代组织中如氧分子等气体分子,最大程度地负载活性成分,提高了微粒体的负载量。
在某些具体实施方式中,小麦肽-硒螯合物通过以下步骤获得:取小麦肽配制成浓度为4~6%的溶液后,添加亚硒酸钠、六偏磷酸钠和槲皮素,调节pH为6~7.5,于65~75℃下反应50~65min后,冷却,再于3000~4000r/min的条件下离心10~20min,除去上清液,经水洗涤所得沉淀后,用95%的乙醇洗涤离心1~2次,再于95~100℃下干燥,即得小麦肽-硒螯合物,上述小麦肽与亚硒酸钠、六偏磷酸钠和槲皮素的重量比为1~2:0.1~0.15:0.03~0.1。在螯合过程中,小麦肽链逐渐打开,露出内部的可与亚硒酸钠螯合的结合位点,而六偏磷酸钠和槲皮素与肽链中暴露的氨基产生氢键作用,避免氨基质子化导致的螯合率降低,由于两者在肽链上的介入,保护了最适配位构象,使得肽链在空间中不断展开以减小互斥力作用,因而暴露出更多结合位点,提高了螯合率,同时两者与肽硒螯合物协同能作为酒精分解生成的乙酸的受体,降低乙酸对乙醛脱氢酶的抑制作用,增加乙醛脱氢酶活性,进而加速乙醛脱氢酶对乙醛的氧化分解作用,缓解乙醛引起的醉酒症状,起到醒酒护肝的功效。
在某些具体实施方式中,分级干燥操作条件为:于真空度为50~80Pa、温度为-20~-5℃下干燥20~30min,完成初级干燥;再于真空度为10~20Pa、温度为20~30℃下干燥30~60min,完成次级干燥。初级干燥通过较高真空度进行蒸发而发生,次级干燥在高于冷冻温度的温度下发生,通过两步干燥能够显著降低体系中的水活力而保持活性成分的生物活性,避免高温对生物活性的破坏。在不同真空度环境下干燥,能有效去除水分和有机溶剂,同时真空度环境有利于微粒体和活性成分间的结合,干燥后活性成分和微粒体的结合形式众多,例如:吸附于微粒体表面上;嵌入微粒体内;存在于混合体系中;吸附于微粒体的分散群体中;和/或嵌入微粒体的分散群体中。
本发明还提供了上述的制备方法制得的组合物的使用方法,包括,对受试者施用所制组合物,从而预防或降低对受试者的胃肠粘膜、肝脏和肾脏的损伤或损害;上述受试者的肾脏损伤或损害由糖尿病肾病或过量饮酒所致;上述胃肠粘膜和肝脏的损伤或损害由过量饮酒所致。组合物能缓解糖尿病肾病症状,减轻炎症因子介导的炎症反应,减小炎症细胞的浸润面积;缩短醒酒时间,缓解醉酒症状,起到醒酒护肝的功效;降低过量饮酒后酒精氧化分解引起的氧化应激和炎症对胃粘膜和肠粘膜的损伤或损害,组合物具有抗氧化能力,且能降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性,以此保护急性酒精中毒肝损伤,具有保肝护肝活性。
在下文中,为了帮助理解本发明,提供了以下实施例。然而,以下实施例仅用于使本发明更容易理解,而本发明的范围并不限制于在以下实例中。
实施例1:
小麦肽和岩藻多糖的组合物,包括聚丙交酯微粒体、小麦肽、岩藻多糖和淀粉。其中聚合物微粒体与活性成分的重量比为0.9:1,活性成分中小麦肽与岩藻多糖的重量比为1:2.5,其具体的重量份为:小麦肽18份、岩藻多糖45份。
上述小麦肽和岩藻多糖的组合物的制备方法,其具体步骤如下:
1)将聚丙交酯微粒体加入到含有丙二醇的无菌水中,于900rpm条件下搅拌形成混合均匀的悬浮液,去除气泡即得乳剂,上述聚丙交酯微粒体与丙二醇的重量比为1:3,无菌水用量为聚丙交酯微粒体的7倍量;
2)将小麦肽、岩藻多糖和乳剂混合后,置于10MPa压力下进行均质2次,每次均质时间为3min,间隔时间为1min,均质完成后,于真空度为50Pa、温度为-5℃下初级干燥30min,然后再于真空度为15Pa、温度为20℃下次级干燥45min后,将所得干燥物与0.5倍重量的淀粉混合后,制成组合物丸剂。
实施例2:
小麦肽和岩藻多糖的组合物,包括以下重量份的原料:聚合物微粒体79份、小麦肽12份、岩藻多糖42份、藻酸盐10份、柠檬酸钠5份、小麦肽-硒螯合物2.5份、羧甲基纤维素15份和葡萄糖溶液10份。上述组合物中小麦肽与岩藻多糖的重量比为1:3.5,聚合物微粒体与活性成分的重量比为1.1:1,上述聚合物微粒体为聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯),其中丙交酯∶乙交酯的摩尔比为30:65。
上述小麦肽和岩藻多糖的组合物的制备方法,其具体步骤如下:
1)取小麦肽配制成浓度为4.5%的溶液后,添加亚硒酸钠、六偏磷酸钠和槲皮素,调节pH为6.5,于70℃下反应60min后,冷却,再于3500r/min的条件下离心15min,除去上清液,经水洗涤所得沉淀后,用95%的乙醇洗涤离心2次,再于100℃下干燥,即得小麦肽-硒螯合物,上述小麦肽与亚硒酸钠、六偏磷酸钠和槲皮素的重量比为1.5:1:0.15:0.05;
2)将藻酸盐加入到含有丙二醇的无菌水中,于1000rpm条件下搅拌形成混合均匀的悬浮液,去除气泡,即得作为保护性胶体的藻酸盐水凝胶,上述藻酸盐与丙二醇的重量比为1:3.5,无菌水用量为藻酸盐的6倍量;
3)将小麦肽、岩藻多糖、柠檬酸钠和小麦肽-硒螯合物加入到藻酸盐水凝胶中,于70℃水浴中搅拌溶解直至形成均匀的分散体;
4)将聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)微粒体加入到含有丙二醇的无菌水中,于1000rpm条件下搅拌形成混合均匀的悬浮液,去除气泡即得乳剂,上述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)微粒体与丙二醇的重量比为1:4,无菌水用量为聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)微粒体的5倍量;
5)将分散体和乳剂混合后,置于15MPa压力下进行均质3次,每次均质时间为2min,间隔时间为1.5min,均质完成后,于真空度为80Pa、温度为-15℃下初级干燥25min,然后再于真空度为20Pa、温度为30℃下次级干燥60min后,将所得干燥物与羧甲基纤维素、葡萄糖溶液混合后,压制成组合物片剂。
实施例3:
本实施例与实施例2不同之处在于:
1)组合物原料中未添加肽硒螯合物,而是添加2.5重量份的亚硒酸钠;
2)组合物制备步骤中,制备肽硒螯合物的步骤1)未进行;
其他原料及其重量份、制备步骤与实施例2中一致,制得组合物片剂。
实施例4:
本实施例与实施例2不同之处在于:
1)组合物原料中羧甲基纤维素和葡萄糖溶液的重量份调整为:羧甲基纤维素8份和葡萄糖溶液100份;
2)组合物制备步骤中,步骤5)中将所得干燥物与羧甲基纤维素、葡萄糖溶液混合后,制得组合物糖浆剂;
其他原料及其重量份、制备步骤与实施例2中一致,制得组合物糖浆剂。
实施例5:
本实施例与实施例2不同之处在于:
步骤5):将分散体和乳剂混合后,向混合体系中加入0.03wt%的硅酸乙酯和0.1wt%的乙酸异丁酯,然后置于15MPa压力下进行均质3次,每次均质时间为2min,间隔时间为1.5min,均质完成后,于真空度为80Pa、温度为-15℃下初级干燥25min,然后再于真空度为20Pa、温度为30℃下次级干燥60min后,将所得干燥物与羧甲基纤维素、葡萄糖溶液混合后,压制成组合物片剂,上述硅酸乙酯和乙酸异丁酯的加入,在高压均质过程中,利用机械能和脂肪链之间的相互排斥作用,使得乳剂中的聚合物微粒体中疏水基团和亲水基团的位置重新整齐排布,然后于亲水基团上加载分散体中活性成分,这种有序的结构有利于在真空环境下形成体积膨胀,使得活性成分能嵌入微粒体间隙中,增加微粒体的负载量和利用度,也延长药效持续作用时间,其次两者在结构中引入了亲氧基团,可作用于机体补充氧含量,减小因缺氧引起的肝细胞膜通透性变化,从而避免血清中谷丙转氨酶及谷草转氨酶的活性升高,降低肝损伤程度;
其他原料及其重量份、制备步骤与实施例2中一致,制得组合物片剂。
实施例6:
本实施例与实施例2不同之处在于:
组合物制备步骤1)中未添加六偏磷酸钠和槲皮素,制得小麦肽-硒螯合物;
其他原料及其重量份、制备步骤与实施例2中一致,制得组合物片剂。
实施例7:
本实施例与实施例2不同之处在于:
组合物制备步骤5)中未采用分级干燥,而采用减压抽滤去除有机溶剂后,在80℃下烘干至含水量降低至10%,再将所得干燥物与羧甲基纤维素、葡萄糖溶液混合后,压制成组合物片剂;
其他原料及其重量份、制备步骤与实施例2中一致,制得组合物片剂。
试验例1:
组合物对氧化应激损伤细胞抗氧化能力的影响
试验样品:实施例1和2所制组合物。
试验方法:将冻存细胞复苏后,用含10%胎牛血清的DMEM/F12培养基于37℃恒温培养箱中进行培养,接种后细胞生长至对数期后,分别添加含有浓度为5mg/mL的实施例1和2所制组合物的DMEM/F12培养基(10%胎牛血清)(对照组不添加组合物),置于37℃、5%CO2的恒温培养箱中培养24h,用PBS洗涤细胞以去除残留样品,然后添加含2mmol/L H2O2的DMEM/F12培养基(10%胎牛血清)进行处理(空白组不添加H2O2),置于37℃、5%CO2的恒温培养箱中继续培养4h,弃去旧培养液,用PBS洗涤细胞以去除残留的H2O2后,收集细胞,将细胞超声破碎后取得细胞裂解液。采用试剂盒对细胞裂解液的抗氧化指标(过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽GSH、丙二醛MDA、超氧化物歧化酶SOD等)及采用MTT法测定细胞存活率进行检测。检测结果如表1、2所示。
表1组合物对氧化损伤细胞存活率的影响结果
存活率% | 死亡率% | |
实施例1 | 98.8 | 1.2 |
实施例2 | 99.2 | 0.8 |
对照组 | 79.3 | 20.7 |
空白组 | 100 | 0 |
由表1可知,H2O2能使细胞发生明显氧化应激损伤,而在添加了实施例所制组合物后,细胞存活率有极显著的提高,说明组合物能在一定程度上缓解细胞因氧化应激损伤导致的存活率降低现象,减少细胞发生氧化应激的损伤程度,具有显著的抗氧化性能。
表2组合物对氧化损伤细胞抗氧化指标的影响结果
由表2可知,空白组细胞的CAT活力最高,对照组经H2O2处理后细胞的CAT活力显著下降,说明细胞发生了强烈的氧化损伤,细胞本身的防御体系无法正常抵御刺激,细胞抗氧化能力较低;与对照组相比,添加实施例所制组合物预处理后细胞的CAT活力显著提高,说明组合物能在一定程度上缓解细胞因H2O2过量导致的氧化应激损伤和抗氧化能力降低现象,且实施例2较实施例1的效果优异。
由表2可知,空白组细胞的GSH含量最高,对照组经H2O2处理后细胞的GSH含量显著下降,说明细胞受到了强烈的外界刺激,加快了细胞内GSH的消耗,抗氧化能力明显下降;与对照组相比,添加实施例所制组合物预处理后细胞的GSH含量显著提高,说明组合物能提高细胞内GSH水平,在一定程度上缓解细胞因氧化应激导致的GSH严重消耗现象,实施例1和实施例2的效果差异不显著。
由表2可知,空白组正常细胞的SOD活力和对照组稍有差异,略微下降;与对照组相比,添加实施例所制组合物预处理后细胞的SOD活力也没有明显的上升或下降趋势,说明通过H2O2刺激细胞发生氧化应激损伤不会使胞内SOD活力大幅度下降,组合物也不能通过提高氧化损伤细胞的SOD活力这条途径来提高细胞的抗氧化能力。
由表2可知,空白组正常细胞的MDA含量很低,对照组细胞的MDA含量极显著上升,表明细胞内脂质发生了强烈的过氧化反应,产生了大量MDA,细胞发生了严重的氧化损伤;与对照组相比,添加实施例所制组合物预处理后细胞的MDA含量均有明显下降,表明组合物均能在一定程度上缓解氧化应激损伤细胞的脂质氧化现象,减少细胞损伤程度。
试验例2:
组合物对肠道炎症的改善作用
试验样品:实施例1、2和4所制组合物。
试验动物:BALB/c小鼠40只,体重(20±2)g,饲养环境中12小时灯照/黑暗循环,温度(22±2)℃,相对湿度(60±10)%,提供充足的水和标准饲料。
试验方案:小鼠适应环境一周后,随机分为5组:空白组、对照组、实施例1组、实施例2组、实施例4组,每组8只。按表3试验方案进行试验。
表3动物试验方案
小鼠饮用3%葡聚糖硫酸钠溶液5天即可造成急性结肠炎。试验小鼠灌胃组合物剂量为1500mg/天。试验第15天处死小鼠。利用酶联免疫吸附双抗体夹心法检测小鼠结肠组织的炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6含量。
图1为组合物对肠道炎症细胞因子TNF-α含量的影响,图2为组合物对肠道炎症细胞因子IL-1β含量的影响,图3为组合物对肠道炎症细胞因子IL-6含量的影响。由图1~3可知,空白组小鼠结肠组织的炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平均较低,而对照组TNF-α、IL-1β和IL-6水平与空白组相比均极显著地上升;与对照组相比,实施例组合物均能使炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著降低,说明组合物能缓解小鼠结肠组织炎症的产生,减少炎症细胞因子的分泌。
试验例3:
组合物对糖尿病肾病的改善作用
试验样品:实施例1和2所制组合物。
试验动物:BALB/c小鼠100只,体重(200±2)g,饲养环境中12小时灯照/黑暗循环,温度(22±2)℃,相对湿度(60±10)%,提供充足的水和标准饲料。
试验方案:小鼠适应环境一周后,随机取出20只大鼠作为空白组,在其他组造模给药时,空白组使用生理盐水灌胃。剩余80只大鼠经腹腔注射STZ50mg/kg造模,48h后,开始尾静脉取血测定模型鼠GLU,每日一次,连续进行三天。大鼠GLU高于16.7mmol/L时,视为糖尿病造模成功。随机取60只糖尿病鼠,分为3组:对照组、实施例1组、实施例2组,每组为大鼠20只。
试验方案:造模成功后,试验期间,空白组大鼠灌胃生理盐水,每只10mL/kg/d;对照组不给于任何治疗,灌胃生理盐水,每只10mL/kg/d;实施例1组和实施例2组给予相同剂量的组合物,每只20mL/kg/d。试验期为90天,所有药品均溶解于生理盐水中。给药期间对实验鼠尿量进行观察和记录,采用全自动生化分析仪检测尿微量总蛋白M-TP,采用Elisa法检测24h尿样中uAlb、uCr表达量。检测结果如表4及图4所示。
表4组合物给药90天对实验鼠24小时尿量及尿微量总蛋白的影响结果
24小时尿微量总蛋白(mg) | 24小时尿量(mL) | |
空白组 | 4.333 | 19 |
对照组 | 25.69 | 76 |
实施例1组 | 14.3 | 50 |
实施例2组 | 12 | 43 |
由上表可知,空白组的尿量及尿微量总蛋白均处于最低水平,而对照组最高,给药90天后,实施例组别的大鼠尿量及尿微量总蛋白较对照组有显著降低,说明组合物能有效减少大鼠糖尿病发病期间的排尿量及尿微量总蛋白含量,可在一定程度上抑制了糖尿病肾病的发展。
图4为组合物给药90天对实验鼠24小时尿液中uAlb及uCr含量的影响。由图4可知,对照组的uAlb及uCr水平最高,空白组最低,实施例组介于之间,说明建模后实验鼠已经出现肾功能明显损伤,具有糖尿病肾病的临床症状;同时实施例组的uAlb水平较对照组显著降低,但uCr水平差异不明显,说明组合物对uAlb的降低效果显著,可在一定程度上减轻糖尿病对大鼠肾脏的损伤,延缓糖尿病肾病的发展。
试验例4:
组合物的醒酒保肝活性试验
试验样品:实施例2、3、5、6和7所制组合物。
试验方案:BALB/c雄性小鼠120只,体重(200±2)g,随机分为6组,分别为A组(实施例2)、B组(实施例3)、C组(实施例5)、D组(实施例6)、E组(实施例7)、对照组,每组小鼠禁食12h后,每g小鼠体重给予0.016mL50%的酒精,30min之后,每组给予相同剂量的组合物500mg/kg,对照组给予同剂量的生理盐水,记录各组小鼠的醒酒时间及24h内的死亡率。同时每隔3h对各组小鼠眼球取血,4000r/min离心10min,取血清冻存,利用试剂盒测定各组小鼠血清中乙醛脱氢酶、谷丙转氨酶及谷草转氨酶酶活及变化。结果如表5及图5、6、7所示。
表5实验鼠急性酒精中毒醒酒时间及24h内死亡率结果
醒酒时间(min) | 死亡率(%) | |
A组 | 236 | 0 |
B组 | 257 | 5 |
C组 | 224 | 0 |
D组 | 298 | 10 |
E组 | 265 | 5 |
对照组 | 355 | 20 |
由上表可知,部分组别小鼠出现死亡,尤其是对照组死亡率最高,而A组和C组未出现死亡,且两组醒酒时间用时最短,表现出了优异的醒酒作用,而BDE组出现较少量的死亡,醒酒时间较对照组短,说明其所制组合物也具有醒酒功效,但较AC组的组合物效用稍差。其中A组较B组表现优异,说明亚硒酸钠的生物利用度较肽硒螯合物低,A组与D组的表现差异说明肽硒螯合物制备中六偏磷酸钠和槲皮素起到了明显的增益作用,A组与E组的表现差异说明分级干燥对组合物中微粒体和活性成分间的结合形式及活性成分的有效生物活性的保持都具有有益影响。
图5为组合物24h内对实验鼠血清中乙醛脱氢酶酶活的影响,由图可知,对照组对酶活没有影响,略有波动是由于机体生理活动引起的,施用组合物的各组都表现出对乙醛脱氢酶酶活的增长趋势,而D组酶活增长最小,C组酶活增长持续时间最长,说明肽硒螯合物制备中六偏磷酸钠和槲皮素起到了明显的增益作用,且C组组合物制备中硅酸乙酯和乙酸异丁酯的加入有效延长了药效持续作用时间,醒酒作用明显。
图6为组合物24h内对实验鼠血清中谷丙转氨酶的影响,图7为组合物24h内对实验鼠血清中谷草转氨酶的影响,由图可知,对照组对酶活没有影响,略有波动是由于机体生理活动引起的,其他除C组外,各组都没有表现出对谷丙转氨酶和谷草转氨酶的酶活的降低趋势,且C组酶活增长持续时间最长,说明C组组合物制备中硅酸乙酯和乙酸异丁酯的加入有效延长了药效持续作用时间,且避免血清中谷丙转氨酶及谷草转氨酶的活性升高,降低肝损伤程度,具有在酒精中毒下的保肝护肝作用。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术,故在此不再详细赘述。
以上实施方式仅用于说明本发明,而并非对本发明的限制,本领域的普通技术人员,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,还可以做出各种变化和变型。因此,所有等同的技术方案也属于本发明的范畴,本发明的专利保护范围应由权利要求限定。
Claims (10)
1.小麦肽和岩藻多糖的组合物,其特征在于:包括,
a,生物可降解的聚合物微粒体,所述聚合物选自聚(α-羟基酸)、多羟基丁酸、聚己内酯或聚原酸酯,所述微粒体直径范围为20~500nm;
b,有效量的活性成分,所述活性成分包含小麦肽和岩藻多糖,所述有效量定义为小麦肽与岩藻多糖的重量比为1:1.5~5;以及,
c,药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的小麦肽和岩藻多糖的组合物,其特征在于:所述活性成分中进一步包含藻酸盐、羧酸和小麦肽-硒螯合物;所述羧酸选自乳酸、抗坏血酸、马来酸、草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸、葡萄糖酸、或它们的盐或其混合物。
3.根据权利要求1或2所述的小麦肽和岩藻多糖的组合物,其特征在于:所述活性成分以重量份计分别为:小麦肽0.1~35份、岩藻多糖0.5~50份、藻酸盐0.5~10份、羧酸0.5~10份和小麦肽-硒螯合物0.3~5份。
4.根据权利要求1所述的小麦肽和岩藻多糖的组合物,其特征在于:所述组合物为适合于口腔摄取的形式;所述组合物作为药用药物或保健食品而被消耗。
5.如权利要求1~4任一项所述的组合物的制备方法,其特征在于:包括,
形成包括聚合物微粒体的乳剂;
形成分散于保护性胶体中的、包括小麦肽、岩藻多糖、羧酸和小麦肽-硒螯合物的分散体;以及,
将所述乳剂与所述分散体均质后,分级干燥,再与赋形剂作用下,形成适合于口腔摄取的组合物;
所述保护性胶体为藻酸盐形成的水凝胶。
6.根据权利要求5所述的组合物的制备方法,其特征在于:所述保护性胶体通过以下步骤获得:将藻酸盐加入到含有丙二醇的无菌水中,搅拌形成混合均匀的悬浮液,去除气泡即得;所述藻酸盐与丙二醇的重量比1:3~5,无菌水用量为藻酸盐的5~10倍量。
7.根据权利要求5所述的组合物的制备方法,其特征在于:所述均质操作条件为:压力为5~20MPa,次数为2~4次,每次均质时间为2~3min,间隔时间为1~2min。
8.根据权利要求5所述的组合物的制备方法,其特征在于:所述小麦肽-硒螯合物通过以下步骤获得:取小麦肽配制成溶液后,添加亚硒酸钠、六偏磷酸钠和槲皮素,调节pH,于65~75℃下反应,离心除去上清液,洗涤所得沉淀后,再于95~100℃下干燥即得;所述小麦肽与亚硒酸钠、六偏磷酸钠和槲皮素的重量比为2~1:1:0.1~0.15:0.03~0.1。
9.根据权利要求5所述的组合物的制备方法,其特征在于:所述分级干燥操作条件为:于真空度为50~80Pa、温度为-20~-5℃下干燥20~30min,完成初级干燥;再于真空度为20~10Pa、温度为20~30℃下干燥30~60min,完成次级干燥。
10.如权利要求5~9任一项所述的制备方法制得的组合物的使用方法,其特征在于:所述方法包括,对受试者施用所述组合物,从而预防或降低对所述受试者的胃肠粘膜、肝脏和肾脏的损伤或损害;所述受试者的肾脏损伤或损害由糖尿病肾病或过量饮酒所致;所述胃肠粘膜和肝脏的损伤或损害由过量饮酒所致。
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CN112675284A (zh) * | 2021-01-08 | 2021-04-20 | 深圳市中康生物制药有限公司 | 一种重组糖尿病复合植物多肽及其制备与应用 |
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