CN110123827B - 一种治疗由代谢异常所致疾病的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗由代谢异常所致疾病的药物组合物及其制备方法和应用，涉及医药领域。该药物组合物包括2,5‑二甲基‑7‑羟基色原酮‑7‑O‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷，coryoctalactone D，对羟基苯丙酸，对羟基肉桂酸和杜鹃素中的任意一种及其组合。此外，本发明还提供了一种药物组合物的应用，包括制备促进葡萄糖摄取的激动剂，葡萄糖转运蛋白4的激动剂，一磷酸腺苷激活蛋白激酶的激动剂，蛋白激酶B的激动剂和糖原合成酶激酶3β的激动剂的用途，以及在制备治疗或预防由代谢异常所致疾病的药物中的用途。

Description

一种治疗由代谢异常所致疾病的药物组合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种治疗由代谢异常所致疾病的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
赶山鞭又名稳心草、乌腺金丝桃、小金钟、胭脂草、女儿茶，属于藤黄科植物(Hypericum attenuatum Choisy)，生长在海拔1100米以下的田野、半湿草地、草原、山坡草地、石砾地、林内和林缘中，主要分布在中国的黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、甘肃、陕西等省。民间以赶山鞭的全草代茶用，又可以以全草入药。其有清热解毒、祛风湿、止血生肌、调经活血、消肿等功效，主治心率失调、心肌缺血、克山病、抑郁症、炎症、高脂血症等。
目前关于赶山鞭的化学成分和药理作用报道不多，近十多年来对于赶山鞭的研究大多都集中在金丝桃属药用植物所特有的黄酮类、PPAPs类和挥发油类成分。董建勇等从赶山鞭中分得11种黄酮类成分，它们分别为槲皮素-3,-O-L-鼠李糖苷；金丝桃苷；5，7，3’，4’-四羟基黄烷醇；槲皮素；槲皮素-3’-O-B-D-葡萄糖苷；山萘酚；C-3/C-8”双芹菜素；异槲皮苷；槲皮苷；5，7，3’，4-四羟基二氢黄酮醇-3-O-鼠李糖苷；槲皮素-4’-O-B-D-葡萄糖苷。同时得出结论为赶山鞭主要化学成分为黄酮类化合物。Kitanov等从赶山鞭中分到挥发油类成分，其中含有单萜类、倍半萜类、三萜类、螺旋萜类的化合物37种，且有抗菌作用。PPAPs是一类由多个环系多个异戊烯基组成的间苯三酚衍生物，目前已经发现250余个天然的PPAPs,其中140余个从金丝桃属植物中分离得到，李冬艳等从赶山鞭中分离得到24个PPAPs类化合物。
目前关于赶山鞭的药理作用多集中于抗心肌缺血，体外抗肿瘤活性，抗抑郁，抗菌和抗病毒。李冀等发现赶山鞭中的两个黄酮单体成分金丝桃苷和芦丁具有抗心律失常作用；Zhou等从分离得到的21个PPAPs类化合物进行体外抗肿瘤活性研究评价发现，其中13个化合物具有抗肿瘤活性；李冀等还报道了赶山鞭提取液可以显著提高慢性轻度不可预计应激模型大鼠海马组织中单胺类神经递质五羟色胺(5-HT)及五羟吲哚乙酸(5-HIAA)的水平，从而证明了赶山鞭具有抗抑郁作用，其抗抑郁作用机制可能与增加脑内海马组织单胺类神经递质的量，调节5-HT神经活性相关；杨洋等研究发现赶山鞭的叶、花、茎、根4个部位中的醇溶物均表现出大肠杆菌的抑菌活性，且具有剂量依赖性。
除了上述赶山鞭的药理作用外，对于赶山鞭药用价值的研究仍然有发展空间。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种治疗由代谢异常所致疾病的药物组合物。该药物组合物中的活性成分来源于赶山鞭，可以用于治疗或预防糖尿病。
本发明的第二目的在于提供一种赶山鞭酚类提取物的制备方法。该制备方法工艺简单，操作难度小，有利于后续针对赶山鞭酚类提取物进行单一活性成分的分离纯化。
本发明的第三目的在于提供一种药物组合物的应用，包括制备促进葡萄糖摄取的激动剂，葡萄糖转运蛋白4的激动剂，一磷酸腺苷激活蛋白激酶的激动剂，蛋白激酶B的激动剂和糖原合成酶激酶3β的激动剂的用途，以及在制备治疗或预防由代谢异常所致疾病的药物中的用途。
本发明是这样实现的：
一种治疗由代谢异常所致疾病的药物组合物，药物组合物包括2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷，coryoctalactone D，对羟基苯丙酸，对羟基肉桂酸和杜鹃素中的任意一种及其组合。
在本发明应用较佳的实施例中，上述药物组合物包含赶山鞭酚类提取物，赶山鞭酚类提取物中含有2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷，coryoctalactone D，对羟基苯丙酸，对羟基肉桂酸和杜鹃素。
在本发明应用较佳的实施例中，上述药物组合物还包括药学上可接受的载体或辅料。
一种赶山鞭酚类提取物的制备方法，赶山鞭酚类提取物包括2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷，coryoctalactone D，对羟基苯丙酸，对羟基肉桂酸和杜鹃素，制备方法具体包括：采用醇-水混合溶液提取赶山鞭，将所得到的赶山鞭提取物用乙酸乙酯萃取，得到赶山鞭乙酸乙酯萃取物；再将赶山鞭乙酸乙酯萃取物过柱，洗脱，收集洗脱液得到赶山鞭酚类提取物。
在本发明应用较佳的实施例中，上述将赶山鞭乙酸乙酯萃取物过柱，洗脱，收集洗脱液具体包括：将赶山鞭乙酸乙酯萃取物过大孔树脂柱，用醇-水混合溶液梯度洗脱，收集洗脱剂为70％～90％的乙醇溶液时的馏分，得到赶山鞭酚类提取物。
一种药物组合物在制备激动剂中的用途，激动剂包括促进葡萄糖摄取的激动剂，葡萄糖转运蛋白4的激动剂，一磷酸腺苷激活蛋白激酶的激动剂，蛋白激酶B的激动剂和糖原合成酶激酶3β的激动剂中的任意一种；
药物组合物包括2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷，coryoctalactone D，对羟基苯丙酸，对羟基肉桂酸和杜鹃素。
一种药物组合物在制备治疗或预防由代谢异常所致疾病的药物中的用途，药物组合物包括2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷、coryoctalactone D、对羟基苯丙酸、对羟基肉桂酸和杜鹃素。
在本发明应用较佳的实施例中，上述由代谢异常所致的疾病包括糖尿病、肥胖症、高血压症和高血脂症中的任意一种。
在本发明应用较佳的实施例中，上述糖尿病为Ⅱ型糖尿病。
本发明具有以下有益效果：
本发明创造性的从赶山鞭中分离出对糖尿病具有治疗活性的活性成分：2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷、coryoctalactone D、对羟基苯丙酸、对羟基肉桂酸和杜鹃素，并通过实施例证明这五种活性成分无论是单独使用或是联合使用，均具有良好的降血糖功效，可用于制备临床糖尿病用药。此外，还发现赶山鞭酚类提取物以及上述五种活性成分，能够降低由代谢异常所致疾病中的总胆固醇和甘油三酯的含量，能够缓解或治疗脂质代谢紊乱所引起的高血脂症、糖尿病。本发明还创造性的揭示了赶山鞭酚类提取物以及上述五种活性成分在细胞内促进葡萄糖的摄取最终降低血糖的作用机理。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为赶山鞭酚类提取物的5个主要化合物的参照峰图和酚类部位总提物峰图(图A为赶山鞭酚类总提物的HPLC-UV-ESIMS分析图，图B为赶山鞭酚类提取物的5个主要化合物峰图，图C中1-5分别为2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷，coryoctalactoneD，对羟基苯丙酸，对羟基肉桂酸和杜鹃素)；
图2为赶山鞭酚类提取物的五个主要化合物(30ug/mL)对L6细胞葡萄糖摄取的影响(1-5分别为2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷，coryoctalactone D，对羟基苯丙酸，对羟基肉桂酸和杜鹃素，***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05，与正常组相比)；
图3为赶山鞭酚类提取物的浓度对L6细胞葡萄糖摄取的影响；赶山鞭酚类提取物的浓度对L6细胞GLUT4表达以及AMPKα、Akt和GSK3β磷酸化的影响((A)赶山鞭酚类提取物的浓度对L6细胞葡萄糖摄取的影响，纵坐标为促进L6细胞葡萄糖摄取增加的倍数，(B)赶山鞭酚类提取物的浓度对L6细胞GLUT4表达以及AMPKα、Akt和GSK3β磷酸化的影响，纵坐标为蛋白相对灰度比例，***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05，与正常组相比)；
图4为赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠空腹血糖的影响(纵坐标为各组空腹血糖值，单位为mmol/L；横坐标为时间，单位为周，+++P<0.001，与正常组对照，***P<0.001，**P<0.01，与模型组相比)；
图5为赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠体重的影响(纵坐标为体重，横坐标为时间，单位周，+++P<0.001，与正常组相比，***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05，与模型组相比)；
图6为赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠口服糖耐量的影响(灌胃2.0g/kg葡萄糖后，2h内小鼠血糖水平；+++P<0.001，与正常组相比，***P<0.001，与模型组相比)；
图7为赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠血清胰岛素的影响(+++P<0.001，与正常组相比，*P<0.05，与模型组相比)；
图8为赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠血清脂质指标的影响(赶山鞭酚类提取物对KK-Ay小鼠血清胆固醇(A)、甘油三酯(B)、高密度脂蛋白胆固醇(C)、低密度脂蛋白胆固醇(D)、游离脂肪酸(E)的影响。+++P<0.001，与正常组相比，***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05，与模型组相比)；
图9为赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠肝脏形态学的影响(标尺，50μm)；
图10为赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠胰腺形态学的影响(标尺，50μm)；
图11为赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠胰岛素靶组织中p-AMPK、p-Akt、p-GSK3β和GLUT4蛋白的影响(小鼠骨骼肌(A)、脂肪组织(B)、肝脏(C)，+++P<0.001，与正常组相比，***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05，与模型组相比)。
图2和图3中，Normal control和NC表示正常组，metformin表示阳性组，HA-PRE表示赶山鞭酚类提取物；
图3-图11中，NC表示正常组，VC表示模型组，HPL表示赶山鞭酚类提取物低剂量组，HPH表示赶山鞭酚类提取物高剂量组，MET表示阳性二甲双胍组。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
本实施例提供了一种治疗由代谢异常所致疾病的药物组合物，其包括：2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷、coryoctalactone D、对羟基苯丙酸、对羟基肉桂酸和杜鹃素，以及药学上可接受的载体或辅料。
其中，活性成分2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷的结构式为：
Figure BDA0002096701550000071
活性成分coryoctalactone D的结构式为：
Figure BDA0002096701550000072
活性成分对羟基苯丙酸的结构式为：
Figure BDA0002096701550000081
活性成分对羟基肉桂酸的结构式为：
Figure BDA0002096701550000082
活性成分杜鹃素的结构式为：
Figure BDA0002096701550000083
进一步地，该药物提取物中包括赶山鞭酚类提取物，赶山鞭酚类提取物中含有2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷、coryoctalactone D、对羟基苯丙酸、对羟基肉桂酸和杜鹃素。
赶山鞭酚类提取物的制备方法包括：采用醇-水混合溶液提取赶山鞭，将所得到的赶山鞭提取物用乙酸乙酯萃取，制得赶山鞭乙酸乙酯萃取物。
进一步地，赶山鞭乙酸乙酯萃取物的制备方法为：用醇或者醇水混合液回流、浸渍或渗漉赶山鞭粉末，过滤后得到提取液；将提取液中的溶剂蒸发得到浸膏；再将浸膏加水搅拌，得到混悬液；最后，用乙酸乙酯对上述制得的混悬液进行萃取，得到赶山鞭乙酸乙酯萃取物以及水溶性部分。
赶山鞭酚类提取物的制备方法包括：将制得的赶山鞭乙酸乙酯萃取物过大孔树脂柱，用醇-水混合溶液进行梯度洗脱，收集洗脱剂为70～90％的乙醇溶液时的洗脱液，即得赶山鞭酚类提取物。
进一步地，在其他实施例中，赶山鞭酚类提取物的制备方法还可以是：取赶山鞭乙酸乙酯萃取物过大孔树脂柱，并以10～30％、30～50％、50～70％、70～90％、90～100％乙醇溶液进行梯度洗脱，或者以10％、30％、50％、70％、90％、100％乙醇溶液进行梯度洗脱。将不同梯度乙醇溶液洗脱得到的组分分别合并，并且分别进行活性筛选。活性筛选结果显示，70～90％醇溶液洗脱下来的组分活性最好，即为赶山鞭酚类提取物。
进一步的，该药物组合物包括赶山鞭乙酸乙酯萃取物，赶山鞭乙酸乙酯萃取物中含有赶山鞭酚类提取物。
本实施例还提供了上述药物组合物的医药用途，即：
一种药物组合物在制备促进葡萄糖摄取的激动剂中的用途。
发明人研究发现，赶山鞭酚类提取物以及2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷、coryoctalactone D、对羟基苯丙酸、对羟基肉桂酸和杜鹃素，均能提高葡萄糖摄取水平，其中赶山鞭酚类提取物、2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷、coryoctalactone D、对羟基苯丙酸、对羟基肉桂酸和杜鹃素对基础水平和胰岛素刺激条件下的葡萄糖摄取均具有显著性的促进作用。
一种药物组合物在制备葡萄糖转运蛋白4的激动剂中的用途。
葡萄糖转运蛋白(GLUT4)，是一种跨膜蛋白，它主要在脂肪以及肌肉细胞中表达，是动物机体中负责转运葡萄搪的主要蛋白。在脂肪细胞及骨骼肌细胞中，GLUT4存在于特殊的膜结构中,称为GLUT4囊泡。胰岛素刺激是促使胞内的GLUT4囊泡大量向细胞膜转运的直接原因。胰岛素刺激胞内GLUT4囊泡转运至膜上释放，导致膜上GLUT4含量的增加。膜上有活性的GLUT4将葡萄糖转运入肌肉、脂肪等组织中代谢、储存，以维持机体的糖代谢平衡。在未刺激的状态下，约有95％的GLUT4位于贮存胞内的囊泡内。当运动或信号刺激激发胰岛素与受体结合，激发一系列的信号反应，导致富含GLUT4的囊泡向质膜移动，GLUT4转位至质膜且活性增加，与葡萄糖结合并发生构象的改变，此时葡萄糖被转运至细胞内，在细胞内实现葡萄糖的代谢。
研究发现，赶山鞭酚类提取物以及2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷、coryoctalactone D、对羟基苯丙酸、对羟基肉桂酸和杜鹃素，均能够促进GLUT4的表达量上升，从而增加细胞对葡萄糖的摄取。
一种药物组合物在制备一磷酸腺苷激活蛋白激酶的激动剂中的用途。
一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)是调控细胞和全身能量代谢的重要蛋白。AMPK在糖脂代谢和调控代谢异常(如糖尿病，肥胖和癌症)中都起着重要的作用，因此AMPK是治疗代谢疾病的重要靶标。激活AMPK通路既可以增加脂肪酸氧化，抑制脂质合成，也能提高胰岛素的能力。大量研究显示AMPK调控大量不同的代谢通路，它是安全有效的治疗二型糖尿病和脂代谢异常的靶点。
GLUT4是骨骼肌和脂肪组织吸收葡萄糖的限速步骤，而AMPK是GLUT4的主要调控蛋白之一。在糖脂代谢中，外界刺激增加AMPK磷酸化作用，促使AMPK信号通路被激活，从而促进GLUT4由胞质内转运至细胞膜上，最终增强细胞对葡萄糖的摄取。
AMPK的苏氨酸172位点的磷酸化还可以通过抑制IRS-1的丝氨酸磷酸化进而促进PI3K/Akt活化，PI3K/Akt通路的活化不仅促进GLUT4的表达和上膜，而且可以促进下游GSK3β的磷酸化。而AMPK活化本身抑制GSK3β的磷酸化，肝脏和骨骼肌内GSK3β的磷酸化可以通过促进糖原合成，抑制肝糖输出来调节糖代谢水平。
本发明研究发现，赶山鞭酚类提取物能够增加AMPK磷酸化作用，激活AMPK信号通路，从而促进GLUT4蛋白表达，且抑制p-GSK3β去磷酸化和促进Akt磷酸化，通过促进糖原合成，抑制肝糖输出最终起到改善Ⅱ型糖尿病症状的效果。
一种药物组合物在制备蛋白激酶B的激动剂中的用途。
蛋白激酶B,即Akt,又称为PKB，是调节糖脂代谢平衡和能量代谢平衡的重要中心蛋白，胰岛素等生长和存活因子都可以激活Akt信号途径，激活Akt信号通路可以促进脂肪酸氧化，促进糖原合成，抑制糖异生作用，抑制胆固醇和甘油三酯的合成，从而促进葡萄糖利用和调节脂质代谢。具体的，胰岛素通过一系列上游通路活化Akt后可以促进GLUT4的上膜和表达，Akt被激活后也可以促进GSK3β的磷酸化，从而促进糖原合成，最终发挥降血糖作用。
本发明研究发现，赶山鞭的酚类提取物能够激活Akt磷酸化作用从而激活Akt通路，促进GLUT4的表达，促进GSK3β磷酸化，增强葡萄糖利用。
一种药物组合物在制备糖原合成酶激酶3β的激动剂中的用途。
糖原合成酶激酶3β，即GSK3β，是最早发现的Akt下游靶点。GSK3β的丝氨酸9位磷酸化可以抑制GSK3β的活性从而抑制糖原合成酶(GS)的磷酸化，促进糖原合成，降低血糖。此外，GSK3β还能作用于众多的信号蛋白结构蛋白和转录因子，调节细胞的分化、增值存活和凋亡。在糖尿病引起的阿尔茨海默症和心脏病等方面的研究中，选择GSK3β作为治疗靶点，受到越来越多研究者的关注。
本发明研究发现，赶山鞭的酚类提取物能够激活GSK3β磷酸化作用从而促进糖原合成，增强葡萄糖利用。
一种药物组合物在制备治疗或预防由代谢异常所致疾病的药物中的用途。
由于该药物组合物能够激活AMPK，而AMPK是治疗代谢疾病的重要靶标；且研究发现，赶山鞭酚类提取物、以及活性成分2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷、coryoctalactone D、对羟基苯丙酸、对羟基肉桂酸和杜鹃素，这五种成分均能够降低由代谢异常所致疾病中的总胆固醇和甘油三酯的含量，因此，能够用于缓解或治疗治疗或预防由代谢异常所致的疾病，例如糖尿病、肥胖症、高血压症和高血脂症。其中，对Ⅱ型糖尿病具有显著的治疗作用。
实施例1
本实施例为赶山鞭乙酸乙酯提取物的制备方法。赶山鞭全株购于吉林省长春市药材市场。取赶山鞭全株的干燥粉末1kg，按料液比1:32(1.0kg药材对应32.0L的溶剂)用体积浓度为80％的乙醇水溶液浸渍3天，过滤后取滤液，滤渣按照上述的提取方法再用80％乙醇水溶液提取3次，过滤合并四次提取的滤液，减压浓缩得到112g黄褐色残留物；按体积比1:10加水溶解稀释，用与水等体积的乙酸乙酯萃取水液4次，减压回收浓缩得到22g赶山鞭乙酸乙酯提取物。
实施例2
本实施例提供了赶山鞭酚类提取物的分离方法，具体包括如下步骤：
取实施例1制得的赶山鞭乙酸乙酯提取物21g，用50mL氯仿溶解，加入大孔树脂(D101型号)25g搅拌均匀，减压干燥后分散均匀充分添加至300g大孔树脂柱(D101)上，以10％、30％、50％、70％、80％、95％的含水乙醇梯度洗脱，不同浓度的醇水洗脱液减压浓缩干燥，采用检测L6细胞葡萄糖吸收的方法进行筛选。用70％-90％的含水乙醇洗脱时能促进L6细胞具有较好的葡萄糖吸收活性，即赶山鞭的酚类提取物(HA-PRE)。
取100mg的HA-PRE溶解于2.0mL的二甲亚砜与甲醇的混合溶剂中(50％二甲亚砜：50％甲醇)，过滤。取200μL的HA-PRE溶液采用Waters半制备液相与Waters SunfireC18HPLC柱(5μm,10×250mm i.d.)进行分离，以纯水和乙腈作为流动相(两相分别含0.1％的甲酸)梯度洗脱，90％H2O+10％乙腈洗脱8min后，用75％H2O+25％乙腈洗脱17min，再用100％乙腈保持最后5min。
手动收集5个主要的色谱峰，重复进样10次，合并相同时间段馏分，收集的5个峰采用一根葡聚糖凝胶柱(350×10mm，80％MeOH:20％CH2Cl2，分别包含0.1％甲酸)进行纯化，得到5个纯化合物。对赶山鞭酚类总提物进行HPLC-UV-ESIMS分析，测定赶山鞭酚类提取物的5个主要化合物的峰图，参照图1所示，赶山鞭酚类提取物的5个主要化合物分别为2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷(1，20.6mg)、coryoctalactone D(2，5.2mg)、对羟基苯丙酸(3，23.3mg)、对羟基肉桂酸(4，5.8mg)和杜鹃素(5，18.5mg)。
实验例
下面结合药效学实验对实施例2中提供的2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-吡喃葡萄糖苷、coryoctalactone D、对羟基苯丙酸、对羟基肉桂酸和杜鹃素进行药效评价。
实验例一：赶山鞭酚类提取物对L6肌肉细胞葡萄糖摄取的影响。
将冻存的L6细胞复苏，用含10％FBS以及1％双抗的α-MEM培养基进行培养，待其生长至对数期时，换用含2％FBS以及1％双抗的α-MEM培养基进行分化，待其完全分化为肌管后，按照1×104–5×104细胞/孔的密度接种于96孔板中，每孔加入100μL的培养液。然后用含2％FBS的α-MEM培养基使96孔板中的L6细胞分化5-7天。分化之后将96孔板中的细胞用无血清的α-MEM培养基饥饿2h，然后分别加入实施例2中赶山鞭酚类化合物的5个主要活性化合物(30μg/mL)，以及10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL实施例2中的赶山鞭酚类提取物(其中含有150μg/mL 2-NBDG)再放入37℃和5％CO2的恒温培养箱中培养30min，每个组均有三个以上的重复，并设空白对照，二甲双胍阳性对照(2mM)。30min后将96孔板在室温和400g的条件下离心5min。弃上清，向每个孔中再加入200μL的试剂盒缓冲液然后混匀，继续在室温和400g的条件下离心5min。又一次弃上清，最后向每个孔中再加入100μL的试剂盒缓冲液然后混匀。用酶标仪在485nm激发波长和535nm发射波长下检测各个孔的2-NBDG的荧光吸收值。
参照图2所示，相比于正常组，赶山鞭酚类提取物的五个主要化学成分均可以增强L6细胞的葡萄糖摄取，参照图3A所示，相比于正常组，赶山鞭酚类提取物以10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL剂量均能够增强L6细胞的葡萄糖摄取，并呈现出显著性差异，赶山鞭酚类提取物剂量越高，L6细胞的葡萄糖摄取能力越强(**p<0.01，***p<0.001)。
实验例二：赶山鞭酚类提取物对GLUT4表达量和AMPK、Akt、GSK3β磷酸化的影响。
有研究表明，糖尿病患者体内，GLUT4的表达水平也显著降低。因此，促进GLUT4在体内的表达水平，改善病人体内糖代谢症状，将有助于提高胰岛素抵抗的症状，从而缓解糖尿病症状。现有的研究表明，AMPK或者Akt的活化均可以显著地促进GLUT4的表达。人类与小鼠的GLUT4具有高度的序列同源性，在体外实验中可以采用小鼠L6肌管细胞代替人肌肉细胞。未刺激的状态下，约有95％的GLUT4位于贮存胞内的囊泡内。当运动或信号刺激激发胰岛素与受体结合，激发一系列的信号反应，导致富含GLUT4的囊泡向质膜移动，GLUT4转位至质膜且活性增加，与葡萄糖结合并发生构象的改变，此时葡萄糖被转运至细胞内。基于此，发明人创建了采用Western blot技术基于L6细胞检测GLUT4表达量的药物筛选体系；通过Western blot技术直接检测给药后L6细胞GLUT4的表达量，判断样品对GLUT4表达的影响程度。
将L6细胞接种于10cm的培养皿中，加入含10％胎牛血清的MEM-α培养基，37℃、5％CO2细胞培养箱培养。细胞长满后，弃去培养基，加入PBS溶液轻洗两次，加入无血清培养基放在37℃和5％CO2的恒温培养箱中饥饿两小时后，分别加入10μg/mL，20μg/mL，30μg/mL的赶山鞭酚类提取物，3h后提取组织蛋白，采用Western blot技术检测样品对GLUT4表达量的影响。
试验结果参照图3B所示，由图3B可得赶山鞭酚类提取物表现出极强的促进GLUT4表达的作用。具体而言，加入30μg/mL赶山鞭酚类提取物后，GLUT4表达量最强，达到2.3倍。由图3B的Western blot图也可以得出GLUT4表达量高的结论。
采用Western blot技术检测样品对AMPK、Akt、GSK3β磷酸化的影响。试验结果参照图3B所示，由图3B可得赶山鞭的酚类提取物可以显著地促进L6细胞中AMPK、Akt和GSK3β的磷酸化，且酚类提取物剂量越大，AMPK、Akt和GSK3β的磷酸化水平越高。
实验例三：赶山鞭酚类提取物对糖尿病小鼠的降糖作用。
1.材料与仪器
1.1实验动物
8周龄雄性KK-Ay小鼠，SPF级，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，许可证编号:SCXK(京)2009-0004。鼠料经60℃灭菌，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供。高脂饲料购自江苏美迪森生物医药有限公司。饲养环境：室温23±2℃，湿度50-60％，自由进食进水，12h光照周期。
1.2药品与试剂
赶山鞭酚类提取物(赶山鞭全草采于吉林省长春市)，胰岛素放射免疫试剂盒(天津九鼎医学生物工程有限公司)，葡萄糖(国药集团化学试剂有限公司，批号：20130328)，盐酸二甲双胍片(阳中美上海施贵宝制药有限公司)，RIPA细胞裂解液(碧云天生物技术有限公司)，PMSF(碧云天生物技术有限公司)，BCA蛋白浓度试剂盒(碧云天生物技术有限公司)，GLUT4、β-actin、AMPK、p-AMPK、p-Akt、Akt、p-GSK3β、GSK3β、二抗等抗体(Cell SignalingTechnology)。
2.实验方法
2.1赶山鞭酚类提取物的制备
参照实施例1和2中赶山鞭酚类提取物制备方法制得赶山鞭酚类提取物，用于下述实验。
2.2实验模型的建立
KK-Ay小鼠高脂饲料喂养4周后，小鼠尾部取血测定空腹血糖浓度，血糖浓度大于11.1mol/L为Ⅱ型糖尿病成模标准。成模KK-Ay小鼠随机分为模型对照组(DC)、阳性对照组(盐酸二甲双胍片200mg/kg，MET)和赶山鞭酚类提取物低剂量组(50mg/kg，HPL)、赶山鞭酚类提取物高剂量组(100mg/kg，HPH)，每组8只。8只C57LB/6J小鼠以普通饲料饲养作为正常对照组(NC)。各组采用等体积不等浓度灌胃给药(正常对照组和模型对照组给予等体积1％吐温80溶液)，每日定时给药一次连续灌胃四周。
2.3实验数据采集
分别于给药前、给药后、给药第7d、15d、21d和28d于尾静脉取血测定小鼠血糖值。小鼠体重使用分析天平CP214分别于给药前、给药后、给药间隔每两天测定一次。末次给药后小鼠禁食12小时，使用血糖仪测定小鼠血糖浓度作为0h的血糖值，以2.0g/kg灌胃葡萄糖，分别测定30min、60min、90min、120min小鼠的小鼠血糖值，观察各组小鼠血糖值的变化，比较各组之间是否存在差异。
血糖指标测定结束后采用摘取眼球取血，以转速3000rpm离心15min分离血清。使用全自动生化分析仪(日立7180+ISE)分别测定小鼠血清中总胆固醇和甘油三酯的血清胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇含量，使用FFA检测试剂盒测游离脂肪酸含量。用胰岛素放射免疫试剂盒测定血清胰岛素含量。
采血结束后，将小鼠处死，然后收集小鼠骨骼肌、肝脏、脂肪组织。取部分肝脏和胰腺置于4％甲醛溶液中进行固定。随后使用石蜡对这些组织进行包埋，最后使用中性树脂封片后干燥。将这些组织切成5μm厚的切片，伊红和苏木精染色。于显微镜观察组织切片，并拍照，以进行形态学分析。
小鼠组织相关蛋白的检测：RIPA裂解液提取总蛋白，BCA蛋白试剂盒确定蛋白浓度，取各组样品相等量蛋白质，进行SDS-PAGE胶分离蛋白。并将蛋白电转移至NC膜上。再用含0.5％脱脂奶粉的TBST封闭1h；加入稀释的一抗GLUT4、AMPK、β-actin抗体4℃过夜；洗膜后加辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔IgG，室温轻摇1h，充分洗涤后加入ECL显色液，使用凝胶成像系统(APLEGEN,INC,USA)进行成像分析。
3.实验结果
数据以平均值±标准误(mean±SEM)表示，组间显著性差异检验用t检验及相关分析。
3.1对Ⅱ型糖尿病小鼠空腹血糖的影响
实验结果参照图4所示，高脂饲养四周后，模型组KK-Ay小鼠空腹血糖值明显高于正常组C57小鼠血糖，具有显著性差异(+++P＜0.001)，而给药组与模型组的血糖水平无显著性差异。给药一周后，治疗组血糖水平相比模型组均有所下降，赶山鞭酚类提取物高剂量组显示出显著性差异(*P＜0.05)。给药四周后，各给药组血糖水平均显著下降，与模型组相比，具有极显著性差异(***P＜0.001)。因此可以判断，赶山鞭酚类提取物具有降低Ⅱ型糖尿病小鼠的血糖的功效。
3.2对Ⅱ型糖尿病小鼠体重的影响
实验结果参照图5所示，由图5可得，高脂饲养四周后，模型组KK-Ay小鼠体重高于正常组，具有显著性差异(+++P＜0.001)。给药一周后，各组小鼠体重均略有下降。三周后，赶山鞭酚类提取物高剂量组和盐酸二甲双胍组与模型组相比具有显著性差异(**P＜0.01，***P＜0.001)。四周后，赶山鞭酚类提取物低、高剂量组和盐酸二甲双胍组体重均明显降低，与模型组存在极显著性差异。因此可以判断，赶山鞭酚类提取物能降低Ⅱ型糖尿病小鼠的体重。
3.3对Ⅱ型糖尿病小鼠口服糖耐量的影响
实验结果参照图6所示，由图6可得，正常组小鼠在口服葡萄糖后的30min血糖水平达到最大值，120min血糖已经基本恢复到给药前水平。模型组在口服葡萄糖30min后血糖值达到最大，此后虽然有所下降但一直保持在较高的水平。赶山鞭酚类提取物低剂量组和高剂量组口服葡萄糖后30min血糖值达到最高水平，30min后均有显著性的下降，120min后基本达到口服葡萄糖前水平。统计血糖曲线下面积(AUC)，结果显示，赶山鞭酚类提取物低剂量组和高剂量组与模型组相比均存在显著性的差异(***P＜0.001)。由此说明，赶山鞭酚类提取物能够改善Ⅱ型糖尿病小鼠的口服糖耐量。
3.4对Ⅱ型糖尿病小鼠血清胰岛素的影响
实验结果参照图7所示，由图7可得，正常组小鼠胰岛素处于正常水平，模型组小鼠胰岛素水平比正常组明显高出很多，具有极显著性差异(+++P＜0.001)，说明KK-Ay小鼠存在胰岛素抵抗。赶山鞭酚类提取物治疗组胰岛素水平相比模型组明显降低，由于赶山鞭酚类提取物具有降低血糖的作用，从而导致艺术血清中胰岛素含量有所下降。
3.5赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠血清脂质指标的影响
实验结果参照图8所示，由图8可得，正常组小鼠血清血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、游离脂肪酸(FFA)水平处于正常水平,除了HDL-C之外，模型组小鼠各项指标显著高于正常组。经由赶山鞭酚类提取物治疗四周后，各治疗组小鼠血清中TC，TG，FFA，和LDL-C含量均明显低于模型组，而HDL-C水平明显高于模型组，说明赶山鞭酚类提取物具有改善KK-Ay小鼠血脂异常的作用。
3.6赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠肝脏形态学的影响
肝脏切片HE染色结果参照图9所示，正常组C57BL/6J小鼠肝脏切片表现出正常的形态，模型组小鼠则呈现出明显的脂肪肝症状，肝脏切片中含有许多脂肪空泡。在赶山鞭酚类提取物及二甲双胍治疗后的KK-Ay小鼠的肝脏切片中，虽然能看到一些肝脏脂肪病变，但是相比模型组，该症状明显减轻，且以二甲双胍和赶山鞭酚类提取物高剂量组效果最好。结果表明，使用赶山鞭酚类提取物口服给药，可以有效防止KK-Ay小鼠肝脏脂肪病变的发生和发展。
3.7赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠胰腺形态学的影响
胰腺切片HE染色结果如图10所示，正常组C57BL/6J小鼠胰岛与周围外分泌部界限清楚，形态正常，胰岛细胞排列紧密，形状规则；而模型组KK-Ay小鼠胰腺组织出现胰岛代偿性体积增大，胰岛细胞肥大等诸多病理形态学改变。经灌胃给药后，与模型组相比，各治疗组胰岛形态接近规则，体积有所变小。
3.8赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠胰岛素靶组织(骨骼肌、脂肪组织、肝脏)中相关蛋白的影响
参照图11所示，通过相应抗体检测小鼠骨骼肌、脂肪组织、肝脏中p-AMPK、AMPK、GLUT4、p-Akt、Akt、GSK3β、p-GSK3β蛋白水平。由图9可以看出，与模型组相比，赶山鞭酚类提取物低、高剂量组均能提高糖尿病小鼠骨骼肌及脂肪组织中GLUT4、p-AMPK、p-Akt水平，提高糖尿病小鼠肝脏和骨骼肌中p-AMPK、p-Akt和p-GSK3β水平。结合体外机制研究结果，可以说明，赶山鞭酚类提取物主要通过调节AMPK和Akt活化促进GLUT4表达，作用于AMPK/Akt/GSK3β信号通路改善糖尿病小鼠胰岛素抵抗，调节糖脂代谢，改善Ⅱ型糖尿病症状。
综上，本发明研究表明：体外实验中，赶山鞭酚类提取物显著促进L6细胞葡萄糖摄取，促进L6细胞中GLUT4表达和p-AMPK、p-Akt和p-GSK3β的磷酸化。这些结果表明赶山鞭酚类提取物在体外可以激活AMPK、Akt和GSK3β且促进GLUT4表达调节糖脂代谢。
体内实验中，赶山鞭酚类提取物灌胃给药四周，显著降低了Ⅱ型糖尿病模型KK-Ay小鼠的空腹血糖水平及体重。口服糖耐量实验中，可观察到在实验过程中，赶山鞭酚类提取物能够明显降低餐后血糖，改善口服糖耐量。胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病的主要病理特征，它在糖尿病的发生发展过程中起着关键作用。模型组糖尿病小鼠血清胰岛素水平较正常组高，赶山鞭酚类提取物治疗后，KK-Ay小鼠血清胰岛素水平显著降低。表明赶山鞭酚类提取物具有改善Ⅱ型糖尿病小鼠胰岛素抵抗的作用。
高血糖往往易引起高血脂症，这是由于糖代谢紊乱而导致脂代谢紊乱，从而导致血液中一种或多种脂质成分含量异常升高。改善脂质代谢在一定程度上可以预防或缓解糖尿病的发生。本实验中，赶山鞭酚类提取物灌胃给药四周后，血清TG、TC、、LDL-C、FFA水平相比模型组小鼠均有所降低，HDL-C水平相比模型组小鼠均有所升高，说明HA-PRE能够有效改善脂质代谢紊乱，起到预防或缓解糖尿病的作用。
GLUT4是胰岛素敏感组织的主要葡萄糖转运蛋白，主要存在于脂肪和肌肉组织,对维持机体糖代谢平衡起着至关重要的作用。大量研究表明，GLUT4转位障碍是外周胰岛素抵抗的重要标志之一。进一步检测了胰岛素敏感靶组织中相关蛋白的表达，结果显示，赶山鞭酚类提取物治疗显著促进了组织中GLUT4的表达。
综合体内外实验结果，赶山鞭酚类提取物通过促进GLUT4表达，分别激活AMPK、Akt、GSK3β信号通路，调节糖代谢，缓解胰岛素抵抗，改善Ⅱ型糖尿病症状。这就提示赶山鞭酚类提取物可作为AMPK激动剂、Akt的激动剂、GSK3β的激动剂、促GLUT4表达的激动剂，赶山鞭酚类提取物对Ⅱ型糖尿病小鼠的降糖活性研究，为进一步开发为一种治疗糖尿病的新的药用资源提供了研究基础。
进一步的，为了使该药物快速、连续并在很长一段时间里释放活性成分，本发明的药物组合物可以根据公开在那些本技术领域中的常规方法制造。本实施方式的药物的给药途径可以为口服、鼻吸入、或肠胃外给药。包含该组合物的制剂可以是片剂、软胶囊、硬胶囊、口服液、丸剂、栓剂、粉末、颗粒、乳剂、糖浆、气雾剂、灭菌注射剂、和灭菌粉等。
本发明中，术语“药学上可接受的”指当化合物给人类施用时该化合物是生理上可接受的，且不会发生胃肠道紊乱、头晕等过敏反应或者类似这些过敏反应的全身过敏反应。
在本发明中，“药学上可接受的载体或辅料”包括但不限于：粘合剂(如微晶纤维素、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(如淀粉、蔗糖、葡萄糖和无水乳酸)、崩解剂(如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、和低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸铝、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠)、润湿剂(如甘油)、表面活性剂(如十六烷醇)以及吸收促进剂、矫味剂、甜味剂、稀释剂、包衣剂等。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于，
所述药物组合物包含赶山鞭酚类提取物，所述赶山鞭酚类提取物的制备方法具体包括：采用醇-水混合溶液提取赶山鞭，将所得到的赶山鞭提取物用乙酸乙酯萃取，得到赶山鞭乙酸乙酯萃取物；
赶山鞭与醇-水混合溶液的料液比为1kg:32L，所述醇-水混合溶液为80%的乙醇水溶液；提取获得的赶山鞭提取物按体积比1 : 10加水溶解稀释，加入与水等体积的乙酸乙酯进行萃取，浓缩得到赶山鞭乙酸乙酯萃取物；
将所述赶山鞭乙酸乙酯萃取物过柱，洗脱，收集洗脱液具体包括：将所述赶山鞭乙酸乙酯萃取物过大孔树脂柱，以10%、30%、50%、70%、80%、95%的含水乙醇梯度洗脱，收集洗脱剂为70%~90%的乙醇溶液时的馏分，得到所述赶山鞭酚类提取物；
所述赶山鞭酚类提取物包括2,5-二甲基-7-羟基色原酮-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，coryoctalactone D，对羟基苯丙酸，对羟基肉桂酸和杜鹃素。
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