CN110117263A - 2-氨基-5-酰基噻唑衍生物及其合成方法 - Google Patents

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CN110117263A CN201910502286.6A CN201910502286A CN110117263A CN 110117263 A CN110117263 A CN 110117263A CN 201910502286 A CN201910502286 A CN 201910502286A CN 110117263 A CN110117263 A CN 110117263A
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Abstract

本发明涉及有机化合物合成技术，公开了一种2‑氨基‑5‑酰基噻唑衍生物及其合成方法。所述2‑氨基‑5‑酰基噻唑衍生物的结构如式(Ⅰ)所示，在式(Ⅰ)中R选自C1‑C12的直链、支链、环状烷基或烯基，取代或未取代的C6‑C12芳基，或者取代或未取代的含有氮原子、氧原子和硫原子中的至少一种的杂环基团；该类化合物的合成方法是在惰性气体氛围中，在反应溶剂和催化剂存在下，β‑酰氧基烯胺类化合物与硫、氰胺进行反应。本发明方法的产率较高，反应体系简单，反应条件温和，用料来源广泛，成本低廉且环境友好。

Description

2-氨基-5-酰基噻唑衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术，具体涉及一种2-氨基-5-酰基噻唑衍生物及其合成方法。
背景技术
氨基噻唑衍生物是一类重要的芳杂环化合物，取代的氨基噻唑衍生物可以获得多种生理活性如抗肿瘤、抗真菌、治疗糖尿病等，是医药领域重要的中间体。现有的取代的氨基噻唑衍生物的合成方法存在合成工艺复杂、需多步合成步骤才能完成等缺点，且往往需要对起始原料预先功能化，不利于操作、生产成本高。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种2-氨基-5- 酰基噻唑衍生物及其合成方法，该合成方法产率较高，反应体系简单，反应条件温和，用料来源广泛，成本低廉且环境友好。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种2-氨基-5-酰基噻唑衍生物，如式(Ⅰ)所示：
其中，R选自C1-C12的直链、支链、环状烷基或烯基，取代或未取代的C6-C12芳基，或者取代或未取代的含有氮原子、氧原子和硫原子中的至少一种的杂环基团。
优选地，取代的C6-C12芳基和取代的杂环基团中，取代基选自卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、苯基、酯基、羧基、氨基、砜基、羟基以及C1-C4的直链、支链烷基。
优选地，所述2-氨基-5-酰基噻唑衍生物选自：
中的一种。
本发明第二方面提供一种如式(Ⅰ)所示的2-氨基-5-酰基噻唑衍生物的合成方法，包括以下步骤：
在惰性气体氛围中，在反应溶剂和催化剂存在下，式(Ⅱ)所示的β- 酰氧基烯胺类化合物与硫、氰胺进行反应，
其中，R选自C1-C12的直链、支链、环状烷基或烯基，取代或未取代的C6-C12芳基，或者取代或未取代的含有氮原子、氧原子和硫原子中的至少一种的杂环基团。
优选地，取代的C6-C12芳基和取代的杂环基团中，取代基选自卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、苯基、酯基、羧基、氨基、砜基、羟基以及C1-C4的直链、支链烷基。
优选地，所述惰性气体为氮气或者氩气。
优选地，所述催化剂为吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、1，4- 二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、哌嗪、N，N-二甲基哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和三乙胺中的一种或多种，所述反应溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的一种或多种。
优选地，所述反应的条件包括反应温度为80-150℃、反应时间为8-24h。
优选地，所述β-酰氧基烯胺类化合物、硫、氰胺和催化剂的摩尔比为 1:1-6:1-6:0.01-2。
本发明第三方面提供由上述合成方法制得的2-氨基-5-酰基噻唑衍生物。
通过上述技术方案，本发明的有益效果为：
1、本发明首次采用在有机碱的催化下，在惰性气体氛围中，将β-酰氧基烯胺类化合物、硫和氰胺转化为2-氨基-5-酰基噻唑衍生物的技术方案，反应原料来源广泛，且原料不需要预处理，反应的原子经济性高；
2、本发明中合成反应不需要金属催化剂，只需要使用廉价的有机碱，减少环境污染，节约原材料成本；
3、本发明中合成方法采用一步反应直接选择性合成目标化合物，且产率高，克服现有多步合成方法带来的人力、物力、财力浪费的困境，节约了大量研制时间和生产周期；
4、本发明中合成方法克服了现有的多步合成方法存在的成本较高的缺点，为进一步在此类衍生物上进行功能化修饰创造了基础条件；
5、本发明中合成方法工艺科学、合理，操作容易，反应步骤少，采用常规的反应设备即可；
6、本发明中合成方法对官能团适应性好、对底物适应性广，低投入、高产出，易于进一步大批量生产和普及推广。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
第一方面，本发明提供了一种2-氨基-5-酰基噻唑衍生物，如式(Ⅰ)所示：
其中，R选自C1-C12的直链、支链、环状烷基或烯基，取代或未取代的C6-C12芳基，或者取代或未取代的含有氮原子、氧原子和硫原子中的至少一种的杂环基团。
优选地，取代的C6-C12芳基和取代的杂环基团中，取代基选自卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、苯基、酯基、羧基、氨基、砜基、羟基以及C1-C4的直链、支链烷基。
优选地，所述2-氨基-5-酰基噻唑衍生物选自：
中的一种。
第二方面，本发明提供了一种结构如式(Ⅰ)所示的2-氨基-5-酰基噻唑衍生物的合成方法，包括以下步骤：
在惰性气体氛围中，在反应溶剂和催化剂存在下，式(Ⅱ)所示的β- 酰氧基烯胺类化合物与硫、氰胺进行反应，
其中，R选自C1-C12的直链、支链、环状烷基或烯基，取代或未取代的C6-C12芳基，或者取代或未取代的含有氮原子、氧原子和硫原子中的至少一种的杂环基团。
具体的反应步骤为：
优选地，取代的C6-C12芳基和取代的杂环基团中，取代基选自卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、苯基、酯基、羧基、氨基、砜基、羟基以及C1-C4的直链、支链烷基。
本发明中，结构如式(Ⅱ)所示的β-酰氧基烯胺类化合物可以商购获得，也可以采用本领域常规的反应方法制备得到。
本领域技术人员应该理解的是，本发明所述的制备方法还可以包括对所得产物进行提纯的步骤，对于提纯的方法没有特殊的要求，可以采用本领域技术人员常规使用的各种提纯方法，例如可以采用萃取剂萃取或抽滤分离，并通过柱层析等方法除杂。
优选地，所述惰性气体为氮气或者氩气。
优选地，所述催化剂为吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、1，4- 二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、哌嗪、N，N-二甲基哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和三乙胺中的一种或多种，所述反应溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的一种或多种。具体种类可以根据本领域的选用原则进行选择，为本领域技术人员所熟知。
优选地，所述反应的条件包括反应温度为80-150℃、反应时间为8-24h。
优选地，所述β-酰氧基烯胺类化合物、硫、氰胺和催化剂的摩尔比为 1:1-6:1-6:0.01-2。
第三方面，本发明提供了由上述合成方法制得的2-氨基-5-酰基噻唑衍生物。
本发明制得的2-氨基-5-酰基噻唑衍生物可用于进一步制备具有抗肿瘤、抗真菌等活性的化合物。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，化合物结构鉴定通过核磁共振仪器测得；β-酰氧基烯胺类化合物采用本领域常规的反应方法制备得到，具体反应方法为：在反应容器中加入甲基酮化合物、N，N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)，以甲苯作为溶剂回流，反应10h 后结束反应，冷却至室温后通过柱层析分离纯化，得到β-酰氧基烯胺类化合物。
实施例1-27
在反应容器中加入β-酰氧基烯胺类化合物(具体物质见表1)、硫粉、氰胺、催化剂(具体物质见表1)和反应溶剂(具体物质见表1)，充入惰性气体(具体物质见表1)；将反应容器均匀加热至表1中所述的温度，β-酰氧基烯胺类化合物、硫粉和氰胺在反应溶剂中进行反应，并持续表1中所述的时间；反应后冷却至室温，利用乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物。
表1实施例1-27中β-酰氧基烯胺类化合物、催化剂、反应溶剂、惰性气体的具体物质，β-酰氧基烯胺类化合物、硫粉、氰胺和催化剂的摩尔比，反应温度和反应时间
将实施例1-实施例27的反应进行转化率检测，结果见表2，并将得到的目标产物进行核磁共振分析，结果如下：
实施例1产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ5.88(s，2H)，7.49(t，J＝7.8，2H)，7.56-7.59 (m，1H)，7.64(s，1H)，7.78-7.8(m，2H)；13C NMR(151MHz，CDCl3) δ187.02，173.44，149.01，138.10，132.15，130.56，128.65，128.59。
实施例2产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.34(t，J＝9.0，2H)，7.66(s，1H)， 7.81-7.84(m，2H)，8.24(s，2H)；13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ184.44，175.24，165.34，163.69，151.60，135.23，135.21，131.44，131.38，127.13， 116.13，115.98。
实施例3产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，2H)，7.69(s，1H)，7.77 (d，J＝7.0Hz，2H)，8.28(s，2H)；13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ184.52， 175.40，151.88，137.34，136.90，130.58，129.14，127.05。
实施例4产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.69(m，3H)，7.72-7.73(m，2)， 8.28(s，2H)；13CNMR(151MHz，DMSO)δ184.64，175.40，151.93，137.69， 132.09，130.75，127.01，125.84。
实施例5产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.52(m，2H)，7.66(s，1H)， 7.87-7.91(m，2H)，8.25(s，2H)；13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ184.92， 175.35，151.83，137.96，137.93，130.56，127.01，99.92。
实施例6产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ2.39(s，3H)，7.33(d，J＝8.1Hz， 2H)，7.63-7.65(m，3H)，8.16(s，2H)；13C NMR(151MHz，DMSO-d6) δ185.56，174.97，150.96，142.29，136.00，129.60，128.81，127.50，21.53。
实施例7产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)， 8.33(d，J＝8.0Hz，2H)，8.40(s，2H)；13CNMR(151MHz，DMSO-d6)δ184.03， 175.92，153.14，149.42，144.10，130.02，126.77，124.23。
实施例8产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，7.05(d，J＝8.7Hz， 2H)，7.64(s，1H)，7.73-7.76(m，2H)，8.11(s，2H)；13CNMR(151MHz， DMSO-d6)δ186.12，175.05，151.30，138.80，138.27，133.48，127.48，126.34， 21.26。
实施例9产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO)δ7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(s，1H)， 7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，8.25(s，2H)；13C NMR(151MHz，DMSO-d6) δ184.92，175.35，151.83，137.96，137.93，130.56，127.01，99.92。
实施例10产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，7.67(s，1H)，7.85 (d，J＝8.5Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.33(s，2H)；13C NMR(151MHz， DMSO-d6)δ184.98，175.60，166.15，152.42，142.56，132.39，129.86，128.98， 127.04，52.91。
实施例11产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)， 8.16-8.17(m，1H)，8.38(s，2H)，8.41-8.44(m，2H)；13C NMR(151MHz， DMSO-d6)δ183.44，175.85，153.05，148.24，139.83，134.88，130.89，126.56， 126.42，123.34。
实施例12产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ2.39(s，3H)，7.38-7.42(m，2H)， 7.51-7.53(m，2H)，7.63(s，1H)，8.19(s，2H)；13C NMR(151MHz， DMSO)δ186.00，175.12，151.40，138.76，138.47，132.75，129.07，128.91， 127.43，125.87，21.37。
实施例13产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，7.07 (d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，2.0Hz， 1H)，7.69(s，1H)，8.10(s，2H)；13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ184.64， 174.68，152.42，150.38，149.00，131.13，127.56，122.67，111.68，111.41， 56.14，55.96。
实施例14产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ3.69(s，3H)，3.73(s，3H)，6.85 (d，J＝3.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz， 1H)，7.30(s，1H)，8.19(s，2H)；13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ185.10， 175.41，153.22，152.02，150.52，129.76，127.80，116.67，114.18，113.84，56.56，56.02。
实施例15产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.42(m，2H)，7.46-7.50(m， 1H)，7.74(s，1H)，8.36(s，2H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ182.95，175.81，163.49，163.40，161.84，161.76，152.96，141.97，141.92，141.87， 126.35，112.04，112.01，111.91，111.87，107.47，107.30，107.12。
实施例16产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.55-7.60(m，1H)，7.62-7.64(m， 1H)，7.72(s，1H)，7.76-7.80(m，1H)，8.30(s，2H)；13C NMR(151MHz， DMSO-d6)δ183.18，175.53，152.88，152.79，152.39，151.21，151.13，150.59， 150.51，148.95，148.87，136.04，126.64，126.22，126.20，126.17，118.19 (dd，J＝25.9，17.9Hz)。
实施例17产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.67(m，2H)，7.77-7.80(m， 2H)，8.0-8.04(m，2H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.24(s，2H)，8.41(s， 1H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ185.74，175.19，151.73，135.92，134.82， 132.59，129.78，129.44，128.78，128.43，128.09，127.50，127.30，125.31。
实施例18产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.56-7.61(m，3H)， 7.71(dd，J＝7.0，1.1Hz，1H)，7.98-8.03(m，2H)，8.09(d，J＝8.3Hz， 1H)，8.31(s，2H)；13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ187.21，175.84，152.55， 136.55，133.76，130.88，130.32，128.85，128.76，127.49，126.91，126.75， 125.45，125.36。
实施例19产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ6.73(t，J＝1.8，1H)，7.35(dd，J＝3.5，0.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.20(s，3H)；13CNMR(151MHz，DMSO-d6) δ174.85，171.43，152.06，150.02，147.32，126.32，117.36，112.84。
实施例20产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ5.61(s，2H)，7.17(dd，J＝4.9，3.8Hz， 1H)，7.66(dd，J＝4.9，1.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝3.8，1.1Hz，1H)，7.94 (s，1H)；13CNMR(151MHz，CDCl3)δ177.43，172.94，147.31，142.49， 132.64，131.82，130.15，127.90。
实施例21产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.43(t，J＝7.4Hz，1H)，7.52(t， J＝7.7Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，2H)，7.81-7.85(m，4H)， 8.23(s，2H)；13C NMR(151MHz，DMSO)δ185.31，175.18，151.38，143.71， 139.58，137.52，129.57，129.47，128.66，127.44，127.39，127.30。
实施例22产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ6.21-6.22(m，1H)，7.03-7.08(m， 2H)，7.91-7.93(m，3H)，11.77(s，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO-d6) δ174.06，173.64，147.14，130.51，127.04，125.03，115.51，110.39。
实施例23产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，7.25-7.32(m，3H)， 7.37-7.41(m，2H)，8.25(s，2H)；13CNMR(151MHz，DMSO-d6)δ188.05， 175.67，152.19，139.07，135.64，131.21，130.24，128.20，127.91，125.87， 19.54。
实施例24产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ6.90(td，J＝7.6，0.9Hz，1H)，6.94 (d，J＝8.2Hz，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(s， 1H)，8.20(s，2H)，10.31(s，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ186.62，175.31，156.77，151.82，132.86，129.85，127.49，125.11，119.40，117.23。
实施例25产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ2.34(s，6H)，7.23(s，1H)，7.31 (s，2H)，7.63(s，1H)，8.17(s，2H)；13C NMR(151MHz，DMSO-d6) δ186.12，175.05，151.30，138.80，138.27，133.48，127.48，126.34，21.26。
实施例26产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.10(s，6H)，1.49-1.51(m，2H)， 1.62-1.66(m，2H)，1.82(s，3H)，2.10(t，J＝6.3Hz，2H)，5.65(s，2H)， 6.66(d，J＝15.7Hz，1H)，7.51(d，J＝15.7Hz，2H)，7.77(s，1H)；13C NMR (151MHz，CDCl3)δ181.26，173.08，145.50，142.60，136.56，136.47，132.87， 125.11，39.78，34.22，33.69，28.91，21.90，18.94。
实施例27产物的核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.17-8.19(m，2H)，8.46(1，2H)， 8.71(s，1H)；13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ176.57，173.42，167.71， 153.96，145.31，127.19。
表2实施例1-实施例27反应的转化率及产物结构式
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种2-氨基-5-酰基噻唑衍生物，其特征在于，如式(Ⅰ)所示：
其中，R选自C1-C12的直链、支链、环状烷基或烯基，取代或未取代的C6-C12芳基，或者取代或未取代的含有氮原子、氧原子和硫原子中的至少一种的杂环基团。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-5-酰基噻唑衍生物，其特征在于，取代的C6-C12芳基和取代的杂环基团中，取代基选自卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、苯基、酯基、羧基、氨基、砜基、羟基以及C1-C4的直链、支链烷基。
3.根据权利要求1或2所述的2-氨基-5-酰基噻唑衍生物，其特征在于，所述2-氨基-5-酰基噻唑衍生物选自：
中的一种。
4.一种如式(Ⅰ)所示的2-氨基-5-酰基噻唑衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在惰性气体氛围中，在反应溶剂和催化剂存在下，式(Ⅱ)所示的β-酰氧基烯胺类化合物与硫、氰胺进行反应，
其中，R选自C1-C12的直链、支链、环状烷基或烯基，取代或未取代的C6-C12芳基，或者取代或未取代的含有氮原子、氧原子和硫原子中的至少一种的杂环基团。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，取代的C6-C12芳基和取代的杂环基团中，取代基选自卤素、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、苯基、酯基、羧基、氨基、砜基、羟基以及C1-C4的直链、支链烷基。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气或者氩气。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、哌嗪、N，N-二甲基哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和三乙胺中的一种或多种，所述反应溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的一种或多种。
8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述反应的条件包括反应温度为80-150℃、反应时间为8-24h。
9.根据权利要求4至8中任意一项所述的合成方法，其特征在于，所述β-酰氧基烯胺类化合物、硫、氰胺和催化剂的摩尔比为1:1-6:1-6:0.01-2。
10.根据权利要求4至9中任意一项所述的合成方法制得的2-氨基-5-酰基噻唑衍生物。
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