CN110099995A - 细胞观察系统 - Google Patents

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CN110099995A CN201780080108.8A CN201780080108A CN110099995A CN 110099995 A CN110099995 A CN 110099995A CN 201780080108 A CN201780080108 A CN 201780080108A CN 110099995 A CN110099995 A CN 110099995A
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Abstract

本发明的目的在于简单地对细胞的品质进行评价，本发明的细胞观察系统具有：培养观察装置(3)，其随着时间推移取得培养细胞的培养容器(C)内的图像；细胞分析部，其根据由培养观察装置(3)取得的各图像，对在培养容器(C)内培养的细胞的培养状况进行定量分析，并对所得到的数据进行统计分析；以及监视器(7)，其以能够进行对比的方式对由细胞分析部得到的多个传代周期内的培养容器(C)内的统计分析结果进行显示。

Description

细胞观察系统
技术领域
本发明涉及细胞观察系统。
背景技术
以往，在细胞的培养中，在每次细胞汇合(confluent)时进行如下的工序：从培养箱取出培养容器，将细胞从培养容器剥离并进行稀释，向新的培养容器进行播种并进行培养(即，重复进行传代)。通常，如果在培养细胞中多次重复进行传代，则会产生增殖能力降低等劣化，像这样的劣化的细胞有可能对试验结果产生影响。
因此，作为在试验中使用的细胞，期望品质稳定，并且期望存在对品质进行评价的某种指标。例如，专利文献1所记载的培养细胞评价装置将细胞的形态特征作为指标对细胞进行分类，从而对细胞的劣化进行评价。
现有技术文件
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/021391号公报
发明内容
发明要解决的课题
但是，在专利文献1所记载的培养细胞评价装置的评价方法中，存在如下问题：需要复杂的算法，作业繁杂而花费功夫。
本发明就是鉴于上述情况而完成的，其目的在于，提供能够简单地对细胞的品质进行评价的细胞观察系统。
用于解决课题的手段
为了达成上述目的，本发明提供以下的手段。
本发明的一个方式细胞观察系统，其具有：图像取得部，其随着时间推移取得培养细胞的培养容器内的图像；图像分析部，其根据由该图像取得部取得的各所述图像，对在所述培养容器内培养的所述细胞的培养状况进行定量分析；统计分析部，其对由该图像分析部分析出的数据进行统计分析；以及显示部，其以能进行对比的方式对由该统计分析部得到的多个传代周期内的所述培养容器内的统计分析结果进行显示。
根据本方式，图像取得部随着时间推移取得培养容器内的图像，图像分析部根据该各图像对培养容器内的细胞的培养状况进行定量分析，统计分析部对该分析出的数据进行统计分析，从而了解在培养容器内培养的细胞的数量的变化。这里，如果重复进行传代则细胞会劣化，劣化后的细胞增殖能力降低。
在该情况下，显示部以能够进行对比的方式对由统计分析部得到的多个传代周期内的培养容器内的统计结果进行显示，从而不需要复杂的算法就能够对各传代周期间内的细胞的增殖能力的变化进行视觉确认。由此，能够通过简单的作业不花费功夫地对细胞的品质进行评价。
在上述方式中，也可以为，所述显示部显示如下的增殖曲线，该增殖曲线示出各所述传代周期内的所述细胞的数量的伴随时间的变化。
在由于重复进行传代而使细胞劣化导致增殖能力降低时，增殖曲线的上升曲线变得平缓。通过像这样的结构，根据显示于显示部的增殖曲线的斜率，能够直观地掌握各传代周期的细胞的增殖能力的变化。
在上述方式中，也可以为，所述显示部使多个所述传代周期的所述增殖曲线重合而进行显示。
通过像这样的结构，能够直观地掌握要关注的多个传代周期的细胞的增殖能力的不同。
在上述方式中，也可以为，所述细胞观察系统具有比较部，该比较部对每个所述传代周期的所述细胞的数量随时间的变化进行比较，输出所述细胞的增殖率的变化。
根据像这样的结构，比较部能够简单地掌握每个传代周期的细胞的增殖能力的变化，从而能够省去用户进行比较的工夫。
在上述方式中，也可以为，所述细胞观察系统具有品质评价部，该品质评价部根据所述传代周期的所述细胞的增殖率对所述细胞的品质进行评价。
根据像这样的结构，品质评价部能够简单地区分具有期望的品质的传代周期的细胞与不具有期望的品质的传代周期的细胞。
发明效果
根据本发明的细胞观察系统，实现了如下效果：能够简单地对细胞的品质进行评价。
附图说明
图1是示出本发明的第1实施方式的细胞观察系统的概略结构图。
图2是示出图1的培养观察装置的纵剖视图。
图3是图1的PC主体的框图。
图4是示出在监视器中按照时间序列顺序显示的各传代周期的增殖曲线的一例的图。
图5是示出一个传代周期内的细胞的数量的增殖曲线的一例的图。
图6是示出图2的培养观察装置的变形例的纵剖视图。
图7是示出本发明的第2实施方式的细胞观察系统的培养观察装置的纵剖视图。
图8是示出本发明的第3实施方式的细胞观察系统的培养观察装置的纵剖视图。
图9是示出图8的培养观察装置的内部构造的俯视图。
图10是示出本发明的第4实施方式的细胞观察系统的培养观察装置的局部纵剖视图。
图11是示出图10的培养观察装置的光源部的LED光源的配置的一例的俯视图。
图12是示出图10的培养观察装置的变形例、即利用遮光部件限制照明光的情况的局部纵剖视图。
图13A是图12的遮光部件的例子，是示出具有圆形的一个开口部的情况的俯视图。
图13B是图12的遮光部件的例子，是示出开口部的径向位置与图13A不同的情况的俯视图。
图13C是图12的遮光部件的例子，是示出具有两个开口部的情况的俯视图。
图14A是图12的遮光部件的其他的例子，是示出具有扇形状的开口部的情况的俯视图。
图14B是图12的遮光部件的其他的例子，是示出具有圆环状的开口部的情况的俯视图。
图15是示出图10的培养观察装置的其他的变形例的局部纵剖视图。
图16是示出图10的培养观察装置的其他的变形例的局部纵剖视图。
图17是示出图10的培养观察装置的其他的变形例的局部纵剖视图。
图18是示出第5实施方式的细胞培养监视系统的整体结构图。
图19是示出图18的细胞培养监视系统所具有的测量单元的一例的立体图。
图20是示出图18的细胞培养监视系统的显示部所显示的曲线的一例的图。
图21是示出从图18的细胞培养监视系统的分析部输出的示出培养状态的信息的一例的图。
图22是示出如下信息的图，该信息示出填补图21的空白期间后的培养状态。
图23是示出在图20的曲线中指定了特定的时刻的状态的图。
图24是与示出在图23中指定的时刻的每个培养期间的培养状态的信息进行比较的曲线。
图25是示出在图20的曲线中指定了特定的期间的起点和终点的状态的图。
图26是示出对根据图25中指定的期间内的信息而计算的其他的统计信息的每个培养期间进行的比较的图。
图27是示出忘记附加标签的情况的从分析部输出的信息的一例的图。
图28是示出向图27的信息中追加标签后的情况的信息的一例的图。
图29是示出图18的细胞培养监视系统的显示部所显示的曲线的变形例的图。
具体实施方式
〔第1实施方式〕
以下，参照附图，对本发明的第1实施方式的细胞观察系统进行说明。
如图1所示，本实施方式的细胞观察系统1具有：培养观察装置(图像取得部)3，其能够培养细胞A并能够随时间推移而取得图像；PC(Personal Computer：个人计算机)主体5，其对培养观察装置3所取得的图像进行处理；以及监视器(显示部)7，其对培养观察装置3所取得的图像和PC主体5对图像进行处理所得的处理结果等进行显示。标号9表示培养箱。
如图2所示，培养观察装置3具有：基座11，其搭载培养容器C，该培养容器C将要培养的细胞A与培养液B一同进行收纳；光源部13，其设置于基座11；摄像部15；发送部17；以及控制部19。
培养容器C例如是细胞培养用的烧瓶，由光学透明的材质形成。标号C1表示培养容器C的底面。
如图2所示，基座11具有：搭载面11a，其由与培养容器C的下表面贴合的光学透明的材质构成；以及抵接面11b，其从搭载面11a直立而设置，与搭载于搭载面11a的培养容器C的一侧面贴合。培养箱9的内部为多湿状态，因此基座11为防水构造。
光源部13配置于抵接面11b，与搭载面11a隔出规定的间隔，并且具有沿与搭载面11a平行的方向排列的多个LED光源13a。从各LED光源13a射出的照明光的光轴13b被设定为与搭载面11a大致平行。
摄像部15具有：聚光透镜15a，其配置于基座11内部的搭载面11a的下方；以及摄像元件15b，其对被聚光透镜15a聚光后的光进行拍摄而取得图像。摄像元件15b还隔着聚光透镜15a配置于搭载面11a的相反侧，并且配置在聚光透镜15a的光轴15c上。
发送部17通过无线的方式将摄像元件15b所取得的图像向外部发送。
控制部19例如具有未图示的计时器，定期使光源部13、摄像部15和发送部17进行动作。
如图3所示，PC主体5具有：接收部21，其接收从发送部17发送的图像；以及细胞分析部(图像分析部、统计分析部)23，其根据接收部21所接收的图像，对在培养容器C内培养的细胞A的培养状况进行定量分析，并对得到的数据进行统计分析。
细胞分析部23通过现有技术对在培养容器C内培养的细胞A的数量进行计数。另外，细胞分析部23将计数的细胞数量相对于时间轴进行标绘，从而制作出表示各传代周期内的培养容器C内的细胞A的数量的伴随时间的变化的增殖曲线。将从进行传代作业之后至进行下次传代作业为止的期间作为一个传代周期。将细胞分析部23所生成的各传代周期的细胞数量的增殖曲线作为与细胞A的数量有关的信息而传送至监视器7。
监视器7根据从细胞分析部23传送来的与细胞A的数量有关的信息，以能够进行对比的方式对多个传代周期内的培养容器C内的细胞数量的伴随时间的变化(统计分析结果)进行显示。
例如，如图4所示，监视器7将从细胞分析部23传送来的各传代周期的细胞数量的增殖曲线按照时间序列顺序进行显示。在图4所示的例子中，一个传代周期为3天时间，将从第1日至第21日重复进行传代所得到的各传代周期的增殖曲线沿时间轴串联配置。
另外，监视器7能够将按照时间序列顺序显示的各传代周期的增殖曲线中的操作者(用户)所指定的多个传代周期的增殖曲线重合表示。在图4所示的例子中，将从第10日至第12日的传代周期a的增殖曲线与从第19日至第21日的传代周期b的增殖曲线重合显示。
以下，对像这样的结构的本实施方式的细胞观察系统1的作用进行说明。
在使用本实施方式的细胞观察系统1对细胞A的培养状态进行观察时，将收纳要培养的细胞A和培养液B的培养容器C以该养容器C的下表面与基座11的搭载面11a贴合并且一侧面与基座11的抵接面11b抵接的方式搭载于基座11。
在该状态下，将搭载了培养容器C的培养观察装置3收纳在培养箱9内，以搭载面11a成为水平的方式进行配置。由此，在培养箱9内的温度和湿度受到管理的环境下开始对培养容器C内的细胞A进行培养。另外，此时，使控制部19内的计时器进行动作而开始计时。
在培养开始后，根据计时器的计时结果，按照预先设定的时间表，控制部19使光源部13进行动作，点亮LED光源13a，并且通过摄像元件15b进行摄影。
LED光源13a设置于与培养容器C的侧面抵接的抵接面11b，从培养容器C的侧面向培养容器C内使照明光向沿培养容器C的底面C1的光轴13b的方向入射。由此，与斜照明或暗视场照明相同，从侧方对粘接于培养容器C的底面C1并进行生长的细胞A进行照明，从而形成细胞A的影。
在细胞A处进行散射的散射光的一部分透过培养容器C的底面C1和基座11的搭载面11a而被基座11内的聚光透镜15a聚光，从而被摄像元件15b拍摄。在摄像部15中，例如通过摄像元件15b每隔数小时对来自细胞A的光进行拍摄，从而取得图像。
在每次取得图像之后，熄灭LED光源13a。通过像这样地使光源部13等进行间歇动作，抑制了装置的温度上升，从而能够减少热量对细胞A的影响。
然后，将摄像元件15b随时间推移而取得的图像分别从控制部19传送至发送部17，通过发送部17依次向外部发送。在培养箱9的外部，PC主体5的接收部21依次接收从发送部17发送的图像，在监视器7显示该图像。由此，无需从培养箱9内取出培养容器C而进行观察，而且无需打开培养箱9的门，就能够在培养箱9的外部对培养容器C内的细胞A的培养状态进行确认。即，具有能够大幅减少细胞培养时的确认作业的麻烦这一优点。另外，无需将培养容器C取出到培养箱9外，因此能够消除对于细胞A的环境变化(温度、pH等的变化)。
接收部21所接收的图像依次被传送至细胞分析部23，细胞分析部23根据各个图像对培养容器C内所培养的细胞A的数量依次进行计数。然后，细胞分析部23将计数的细胞数量相对于时间轴进行标绘，从而制作出一个传代周期内的培养容器C内的细胞数量的增殖曲线。在监视器7中显示细胞分析部23所生成的细胞数量的增殖曲线。
在增殖后的细胞A成为在培养容器C的一面上扩展的状态(汇合)时，操作者暂时将培养观察装置3从培养箱9取出，将细胞数量稀释而进行播撒于新的培养容器C的传代作业。
然后，将传代作业后的新的培养容器C搭载于基座11，将培养观察装置3再次收纳于培养箱9。然后，与之前的培养容器C内的细胞A相同，在培养箱9内的温度和湿度被管理的环境下对细胞A进行培养，取得该细胞A的图像并显示于监视器7。另外，细胞分析部23使用该细胞A的图像对细胞数量进行计数，制作出一个传代周期内的培养容器C内的细胞数量的增殖曲线，并显示于监视器7。在多个传代周期中重复该处理。
如图4所示，在监视器7中，将多个传代周期内的培养容器C内的细胞数量的增殖曲线沿时间轴串联显示。通过像这样进行显示，能够容易地对各传代周期的培养容器C内的细胞数量的伴随时间的变化进行观察比较。另外，在由于重复进行传代而导致细胞A劣化从而使增殖能力降低时，增殖曲线的上升曲线比较平缓，因此能够根据各传代周期的增殖曲线的斜率而一目了然地掌握各传代周期的细胞A的增殖能力的变化。
另外，在操作者指定任意的多个传代周期的增殖曲线时，使所指定的传代周期的增殖曲线重合显示于监视器7。由此，能够一目了然地掌握要关注的多个传代周期的细胞A的增殖能力的不同。
另外，操作者能将各传代周期的增殖曲线的变化作为指标来对细胞A的劣化程度进行评价。例如，也可以为，对各传代周期的各增殖曲线的斜率进行计算，将计算的各增殖曲线的斜率作为指标进行定量比较。在该情况下，例如，如图5所示，在将传代周期的开始(时间t0)时的细胞数量设为N0，将传代周期的结束(时间t)时的细胞数量设为Nt时，能够根据a＝(Nt-N0)/(t-t0)计算增殖曲线的斜率a。
另外，也可以为，对传代周期的任意的2个点的斜率进行计算，将计算的2个点的斜率作为指标进行定量比较。在将任意的时刻(时间t1)的细胞数量设为N1，将其他的时刻(时间t2)的细胞数量设为N2时，能够根据a＝(N2-N1)/(t2-t1)计算增殖曲线的斜率a。
另外，也可以为，对增殖率进行计算，将计算的增殖率作为指标进行定量比较。在该情况下，能够根据(Nt-N0)/N0计算增殖率α。在将任意时刻(时间t1)的细胞数量设为N1，将其他的时刻(时间t2)的细胞数量设为N2时，能够根据(N2-N1)/N1计算增殖率α。
另外，也可以为，对各传代周期的增殖曲线的细胞数量翻倍所需的时间(加倍时间)进行计算，将计算的加倍时间作为指标进行定量比较。在该情况下，能够根据(t-t0)log102/log10(Nt/N0)或(t-t0)/log2(Nt/N0)计算加倍时间T。
另外，也可以为，对传代周期的任意的2个点的加倍时间进行计算，将计算的加倍时间作为指标进行定量比较。将任意的时刻(时间t1)的细胞数量设为N1，将其他的时刻(时间t2)的细胞数量设为N2，能够根据(t2-t1)log102/log10(N2/N1)或(t2-t1)/log2(N2/N1)计算加倍时间T。这里，t1、t2优选为对数增殖期的任意的2个点。
像以上说明的那样，根据本实施方式的细胞观察系统1，利用监视器7以能够进行对比的方式对多个传代周期内的培养容器C内的细胞数量的伴随时间的变化进行显示，由此，不需要复杂的算法，就能够对各传代周期间的细胞A的增殖能力的变化进行视觉确认。由此，能够通过简单的作业，不花费工夫地对细胞A的品质进行评价。
另外，摄像部15对培养的细胞A的散射光中的透过培养容器C的底面C1的散射光进行拍摄，因此当在高温多湿的环境下进行培养的情况下，能够不受到在培养容器C的上表面结露所形成的水滴的影响而取得清晰的图像。
另外，在本实施方式中，使用LED光源13a来作为光源部13，因此存在抑制了发热而减少对细胞A的影响并能够抑制电力消耗这些优点。
在本实施方式中，也可以为，代替细胞数量而对细胞密度(每单位面积的细胞数量)进行计算，通过将计算的细胞密度相对于时间轴进行标绘而制作出细胞增殖曲线。另外，也可以为，代替细胞数量而对细胞A在培养容器C内所占的面积进行计算，通过将计算的面积相对于时间轴进行标绘而制作出细胞增殖曲线。
另外，在本实施方式中，例如也可以为，细胞分析部23作为比较部发挥功能，该比较部对每个传代周期的细胞数量的伴随时间的变化进行比较而输出细胞A的增殖率的变化。这样，操作者能够容易地掌握每个传代周期的细胞A的增殖能力的变化，从而能够省去操作者自身进行比较的工夫。
另外，在本实施方式中，例如也可以为，细胞分析部23作为品质评价部发挥功能，该品质评价部根据各传代周期的细胞A的增殖率对细胞A的品质进行评价。这样，细胞分析部23能够简单地对具有期望的品质的细胞A进行评价。
在该情况下，例如也可以为，在培养工序结束的时刻细胞A的增殖率比规定的阈值大的情况下判断为该培养容器C内的细胞A的品质较好。另外，在细胞A劣化而增殖能力降低时，细胞数量的加倍时间变长，因此，也可以在到达规定的细胞数量的加倍时间比规定的阈值短的情况下，判定为该培养容器C内的细胞A品质较好。
另外，在本实施方式中，来自光源部13的照明光沿着与培养容器C的底面C1平行的光轴13b在水平方向上向培养容器C内入射，但不限定于此，也可以为，来自光源部13的照明光相对于水平方向成±30°以下的角度向培养容器C内入射。采用像这样的角度也能够针对细胞A形成与暗视场照明或斜照明相同的影，从而能够拍摄立体的像。
另外，在本实施方式中，也可以为，如图6所示，使聚光透镜15a的光轴15c与培养容器C的底面C1垂直，从而取得底面C1的局部的图像。在该情况下，例如只要使聚光透镜15a的光轴15c被1个以上的反射镜15d折曲即可。相比于对培养容器C的底面C1整体或者底面C1的比较大的部分进行拍摄的情况，虽然对培养状态进行判定的可靠性减低，但也能够根据该局部区域的图像对培养状态进行估计。
另外，在本实施方式中，控制部19具有计时器而定期使光源部13等进行动作，但也可以代替于此，使控制部19与接收部(图示略)连接，接收来自培养箱9的外部的指令信号，控制部19根据该指令信号驱动光源部13等。可以根据操作者预先输入的指示通过远程操作进行光源部13的打开和关闭以及拍摄，也可以为操作者在任意的时机通过远程操作进行光源部13的打开和关闭以及拍摄。
图像信号和指令信号的发送和接收可以通过无线的方式进行也可以通过有线的方式进行。
另外，在本实施方式中，示出了显示细胞增殖曲线的方式，但也可以通过相对于对数轴进行标绘而作为直线进行显示。由此，将传代周期中的相当于对数增殖期的部分以直线进行显示，能够更直观地对细胞增殖能力进行掌握和比较。
另外，也可以代替细胞增殖曲线而将细胞数量的变化通过柱状图进行显示，也可以通过不连续的点(dot)进行显示。
〔第2实施方式〕
接着，以下，参照附图，对本发明的第2实施方式的细胞观察系统进行说明。
如图7所示，本实施方式的细胞观察系统31在摄像部33中与第1实施方式的细胞观察系统1不同。
在本实施方式的说明中，对与上述的第1实施方式的细胞观察系统1结构相同的部位标注相同的标号，并省略说明。
摄像部33具有：微型透镜阵列35，其在基座11的搭载面11a的下方具有在与搭载面11a大致平行的平面上排列的多个微型透镜35a；以及摄像元件35b，其配置于微型透镜阵列35的更下方。微型透镜阵列35的微型透镜35a与摄像元件35b的每1个像素对应配置。
各微型透镜35a的焦距被设定为大于将构成搭载面11a的透明部件的厚度尺寸与搭载于搭载面11a的培养容器C的底面C1的厚度尺寸相加而得的厚度尺寸。通过使各微型透镜35a以将焦点位置对焦于粘接在培养容器C的底面C1上的细胞A的方式配置在搭载面11a的下方，能够将细胞A的像投影于摄像元件35b的摄像面。
摄像元件35b不必对培养容器C的底面C1整体的图像进行拍摄，可以取得细胞A的存在的概率较高的中央部分等任意的局部区域的图像，根据取得的图像对培养状态进行估计。
〔第3实施方式〕
接着，以下，参照附图，对本发明的第3实施方式的细胞观察系统进行说明。
如图8和图9所示，本实施方式的细胞观察系统41在下述点上与第1实施方式不同，该细胞观察系统41具有：焦点调节机构43，其使摄像部15的聚光透镜15a在沿光轴15c的方向上进行移动；以及移动机构45，其使摄像部15在沿搭载面11a的方向上二维地进行移动。
在本实施方式的说明中，对于上述的第1实施方式的细胞观察系统1结构相同的部位标注相同标号并省略说明。
焦点调节机构43例如是具有马达43a和滚珠丝杠43b的直动机构。该焦点调节机构43通过马达43a的动作而使滚珠丝杠43b进行旋转，通过使与滚珠丝杠43b啮合的螺母43c沿聚光透镜15a的光轴15c进行直线移动，能够使固定于螺母43c的聚光透镜15a沿该光轴15c移动。
如图9所示，移动机构45由垂直配置的2个直动机构47、49构成。第1直动机构47具有：导轨47a，其规定于基座11；滑块47b，其被支承为能够沿导轨47a在第1水平方向X上移动；以及驱动机构47c，其使滑块47b移动。驱动机构47c具有马达47d和滚珠丝杠47e。
另外，第2直动机构49具有：导轨49a，其固定于第1直动机构47的滑块47b；滑块49b，其被支承为能够沿导轨49在第2水平方向Y上移动；以及驱动机构49c，其使滑块49b移动。该驱动机构49c具有马达49d和滚珠丝杠49e。
操作者根据摄像元件15b所取得的图像对聚光透镜15a的焦点是否适当地与细胞A一致进行确认，在不一致的情况下，输入用于使焦点调节机构43向任意方向进行动作的指令信号，从而通过控制部19使焦点调节机构43进行动作。
在通过马达43a的旋转使滚珠丝杠43b进行旋转时，螺母43c根据滚珠丝杠43b的旋转方向而向水平方向的任意方向移动，固定于螺母43c的聚光透镜15a沿水平方向移动，其结果为，聚光透镜15a的焦点位置沿上下方向移动。
即，在聚光透镜15a向接近反射镜15d的方向移动时，焦点位置上升，在聚光透镜15a向远离反射镜15d的方向移动时，焦点位置下降。由此，能够将焦点位置调节至适当的位置，从而得到清晰的图像。
另外，操作者在想要对不同的位置进行观察的情况下，输入用于使移动机构45向任意的方向移动的指令信号，从而通过控制部19使移动机构45进行动作。通过使摄像部15沿第2直动机构49进行移动，而使观察位置沿水平方向Y移动，通过使第2直动机构49和摄像部15沿第1直动机构47移动，而使观察位置沿水平方向X移动。由此，能够对观察位置二维地进行调节。
本实施方式的光源部13也可以配置于从培养容器C的上方进行照明的位置。另外，也可以将光源部13配置于从培养容器C的侧面进行照明的位置。另外，可以将光源部13配置于从培养容器C的底面进行照明的位置，也可以使光源部13通过移动机构45与摄像部15一同进行移动。
〔第4实施方式〕
上述第1实施方式和第2实施方式示出了从横向向细胞A照射照明光的方式，以下，对从下方向细胞A照射照明光的方式进行说明。
如图10所示，在本实施方式的细胞观察系统51中，培养观察装置3具有：工作台53，其载置收纳细胞A的培养容器C；物镜55，其配置于工作台53的下方，对从上方透过工作台53而来的光进行聚光；摄影光学系统57，其对透过细胞A的光进行摄影；以及光源部59，其配置于物镜55的径向外侧，透过工作台53向上方射出照明光。
在工作台53上以覆盖物镜55和光源部59的上方的方式配置有光学透明的材质(例如，玻璃板53a)，培养容器C载置于玻璃板53a的上表面。
标号C1表示培养容器C的底面，标号C2表示培养容器C的顶板。
如图10和图11所示，光源部59具有：LED光源(光源)61，其在物镜55的周围在周向和径向上隔出间隔而配置多个；多个准直透镜63，它们与各LED光源61对应而配置，使在各LED光源61中产生的照明光成为大致的平行光；以及扩散板65，其使被准直透镜63变成大致的平行光的照明光进行扩散。
光源部59能够使特定的LED光源61独立地点亮(在图10和图11中通过阴影示出点亮的LED光源61。)。
即，通过仅点亮物镜55的在径向上不同位置的LED光源61，如图10中实线所示，照明光从下朝上透过玻璃板53a和培养容器C的底面C1后，在培养容器C的顶板C2的内表面进行反射，从斜上方透过细胞A、培养容器C的底面C1和玻璃板53a而向物镜55入射，能够使该如图10中实线所示的照明光的角度切换成如虚线所示出的那样。
另外，通过仅点亮物镜55的在周向上特定位置的LED光源61，能够仅从周向的特定的方向对细胞A进行照明。另外，如图11所示，通过点亮在物镜55的周向上2个以上的方向、尤其是在关于物镜55的光轴S轴对称的方向上配置的LED光源61，能够对细胞A照射减少了照明不均的照明光。
以下，对使用像这样的结构的本实施方式的细胞观察系统51的观察方法进行说明。
在使用本实施方式的细胞观察系统51对透明的细胞A进行观察时，如图10所示，在将细胞A粘接于培养容器C的底面C1的状态下，使培养容器C以该培养容器C的底面C1为下侧的方式载置在工作台53的玻璃板53a上。
然后，在该状态下，使光源部59的任意LED光源61进行动作而产生照明光。在LED光源61产生的照明光通过与LED光源61对应配置的准直透镜63而变成大致平行光，并被扩散板65扩散，在该状态下，从下朝上透过玻璃板53a和培养容器C的底面C1，在培养容器C的顶板C2的内表面进行反射，从斜上方向细胞A进行照射。
向细胞A照射的照明光中的透过了细胞A的照明光的透过光从上朝下透过培养容器C的底面C1和玻璃板53a，向物镜55入射。此时，照明光根据细胞A的形状和折射率而折射、散射或者根据细胞A的透过率而光量减少，从而成为载有细胞A的信息的透过光而利用物镜55进行聚光，并被未图示的摄像元件拍摄。
这样，根据本实施方式的细胞观察系统51，在细胞A的下方配置包含光源部59和物镜55的摄影光学系统57，因此相比于以往的隔着细胞A在两侧配置光源部和摄影光学系统的透过光的观察装置，存在如下优点：仅在细胞A的一侧聚合光源部59和摄影光学系统57，能够使装置薄型化。另外，在像这样薄型化后的细胞观察系统51中，存在如下优点：通过对透过光进行摄影，能够不标识细胞等被摄体而进行观察。
另外，来自光源部59的照明光从物镜55的径向外侧射出，在培养容器C的顶板C2的内表面进行反射，从而从斜上方对细胞A进行照射而被物镜55聚光，因此存在如下优点：通过适当设定向细胞A的入射角度，能够在细胞A的像中形成明暗，能够取得容易对细胞等透明的被摄体进行观察的像。
另外，在本实施方式中，光源部59在物镜55的周围具有多个沿径向排列，能够独立点亮的LED光源61，因此，像在图10中虚线所示出的那样，通过使点亮的LED光源61的径向位置不同，能够使向细胞A入射的照明光的照射角度变化。由此，在入射角比物镜55的接收角小的情况下，能够成为照明不均较少的明视场照明，另外，在入射角比物镜55的接收角大的情况下，能够成为强调微细构造的暗视场照明，此外，在入射角与物镜55的接收角相等的情况下，能够成为立体观察细胞A的偏斜照明。
另外，在本实施方式中，光源部59在物镜55的周围具有多个沿周向排列，能够独立点亮的LED光源61，因此，通过使点亮的LED光源61的周向位置不同，能够使向细胞A入射的照明光的照射方向变化。由此，使形成的细胞A的像的阴影的方向变化，从而能够变更观察方法。
另外，如图11所示，存在如下优点：通过同时点亮在周向上的不同位置的多个LED光源61，特别是通过同时点亮配置为轴对称的多个LED光源61，能够减少照明不均而取得照明不均较少的细胞A的图像。
另外，在本实施方式中，与各LED光源61对应而具有扩散板65，因此从LED光源61发出的照明光被均等地扩散，能够向细胞A照射照明不均较少的均等的强度的照明光。
在本实施方式中，多个LED光源61呈阵列状排列，通过独立地进行点亮，而切换照明光的照射角度和照射方向等，但也可以取而代之，如图12、图13A、图13B、图13C、图14A和图14B所示，光源部59具有：光源67，其配置于物镜55的周围；以及遮光部件69，其配置于光源67的上方，对来自光源67的照明光进行遮蔽。
即，在遮光部件69设置有如下部件：开口部69a，其在该遮光部件69的周向的一部分或者径向的一部分开口；以及透过孔69b，其供在培养容器C的顶板C2的内表面进行反射而透过细胞A的光透过，通过更换遮光部件69，能够对开口部69a的位置进行调节，变更照明光的照射角度和照射方向。
作为光源部59，可以与上述相同而具有呈阵列状排列的LED光源61、准直透镜63和扩散板65，但是，也可以不需要切换照明光的发光位置的功能，只要是能够从比开口部69a更宽的范围射出照明光的光源即可，可以采用具有任意的光源的结构。
图13A至图13C是具有圆形的开口部69a的例子，示出了径向和开口部69a的个数不同的例子。图14A示出开口部69a为扇形状的情况，图14B示出开口部69a为圆环状的情况。开口部69a的大小、位置和形状可以采用任意的结构。
另外，在本实施方式中，将细胞A收纳在像细胞培养烧瓶的那样的具有顶板C2的培养容器C内，在使照明光培养容器C的顶板C2的内表面进行反射，但不限定于此。例如，作为培养容器C，在将细胞A收纳于像培养皿(无盖)那样的不具有顶板的容器71的情况下，也可以为，如图15所示，在封闭培养皿的上部开口的位置配置像反射镜那样的反射部件73，利用反射部件73对从下朝上透过容器71的底面71b后的照明光进行反射。反射部件73也可以设置为能够通过直动或摆动在细胞A的上方位置进行插拔。
另外，在本实施方式中，如图16所示，也可以在培养容器C的顶板C2的上方具有由对光进行遮蔽的材质构成的遮光部件75。
这样，由于来自外部的外光被遮光部件75遮蔽，因此抑制外光从顶板C2向培养容器C内入射，从而能够高效地进行观察。
另外，在本实施方式中，作为光源部59，例示了以沿着玻璃板53a的方式大致水平地配置LED光源61、准直透镜63和扩散板65的结构，但也可以取而代之，如图17所示，以朝向光轴S倾斜的方式配置LED光源61、准直透镜63和扩散板65。
这样，抑制从LED光源61发出的照明光的损失，从而能够高效地向细胞A照射照明光。
另外，在本实施方式中，作为光源部59，例示了具有扩散板65的结构，但也可以不具有扩散板65。
另外，在本实施方式中，作为光源部59，例示了具有准直透镜63的结构，但也可以不具有准直透镜63。
另外，在本实施方式中，作为光源部59，例示了具有准直透镜63和扩散板65的结构，但准直透镜63和扩散板65的配置也可以相反。也可以不具有准直透镜63和扩散板65。
另外，在本实施方式中，例示了在培养容器C的下方配置光源部59的结构来进行说明，但例如也可以为，在培养容器C的上方配置光源部59，从上方对细胞A照射照明光。
另外，在本实施方式中，也可以利用驱动机构使摄影光学系统57沿X、Y方向移动。在该情况下，也可以利用驱动机构使光源部59与摄影光学系统57一同移动。
另外，在本实施方式中，作为光源部59，例示了在物镜55的周围沿周向和径向隔出间隔而配置多个LED光源(光源)61的结构来进行说明，但也可以为，仅沿周向隔出间隔配置多个LED光源(光源)。例如，也可以沿周向各隔出90°间隔而配置4个LED光源(光源)。也可以配置1个LED光源(光源)。
以上，参照附图对本发明的实施方式进行了详细叙述，但具体的结构不限定于该实施方式，也包含在不脱离本发明的主旨的范围内的设计变更等。例如，不仅限定于将本发明应用于上述各方式和变形例的情况，也可以应用于适当组合这些实施方式和变形例的实施方式，没有特别限定。另外，发送部17与接收部21之间的发送接收可以是有线的方式也可以是无线的方式。
〔第5实施方式〕
接着，以下，参照附图，对第5实施方式的细胞培养监视系统81进行说明。
如图18所示，本实施方式的细胞培养监视系统81具有：测量单元83，其搭载培养皿和烧瓶等培养容器82，该培养容器82将培养的细胞X与培养基一同进行收纳；以及管理单元84，其配置于与该测量单元83分离的位置。
如图19所示，测量单元83具有箱状的壳体，该箱状的壳体搭载培养容器82，取得表示粘接于培养容器82的底面而成长的细胞X的状态的信息。
测量单元83具有：传感器(细胞状态取得部)85，其收纳于培养箱94内，随时间推移而取得示出在培养容器82内以保持规定的温度和湿度的状态培养的细胞X的状态的信息；记录部86，其对该传感器85所取得的信息进行记录；发送部87，其将记录部86所记录的信息朝向管理单元84发送；操作输入部88，其被操作者操作；以及控制部99，其对记录部86进行控制。
作为传感器85，例如优选为是取得细胞X的图像的照相机、取得来自细胞X的光的光量的光量传感器等光学传感器，但能够使用可取得示出细胞X的状态的信息的任意的传感器。例如，由照相机构成的传感器85隔出规定的时间间隔对细胞X进行摄影，将取得的图像信息传送至控制部99。
操作输入部88是用于观察的开始、暂停或者重新开始的输入部，能够采用操作按钮等任意的输入部。
在图19所示的例子中，作为用于进行暂停和重新开始的输入部，准备有在传代时进行操作的暂停按钮95和在培养基更换时进行操作的重新开始按钮96。
控制部89具有计时器(省略图示)和处理器(省略图示)，将从传感器85传送来的图像信息与时刻建立对应并传送至记录部86。
另外，在向操作输入部88进行了输入时，控制部89在进行了要传送至记录部86的时间序列的图像信息的输入的时刻附加标签。作为标签，在用于更换培养基的暂停时和重新开始时以及用于传代的暂停时和重新开始时分别赋予不同的标签。
然后，控制部89以如下方式进行控制：在对操作输入部88进行了观察的开始或重新开始的输入时，使记录部86开始记录，在对操作输入部88进行了观察的暂停输入时，使记录部86暂停记录直到进行下次的重新开始输入为止。
发送部87例如通过无线发送来定期发送记录部86所记录的信息。
管理单元84具有：接收部90，其接收从测量单元83发送来的信息；分析部91，其对接收的图像信息进行分析；信息分割部92，其对从分析部91输出的信息进行划分；以及显示部93，其对划分后的信息进行显示。分析部91和信息分割部92由处理器构成，显示部93由监视器构成。
分析部91通过对接收的信息中的图像信息进行分析，按照时间序列计算示出细胞数量、细胞密度等培养的状态的信息。分析部91将包含示出计算出的培养的状态的时间序列的信息和接收部90所接收的图像信息所包含的标签在内的信息向信息分割部92输出。
信息分割部92根据在传代时赋予的标签，将从分析部91传送来的示出培养的状态的时间序列的信息划分成多个信息组。
然后，显示部93使被信息分割部92划分后的示出培养的状态的多个信息组的时间轴一致而进行显示。使时间轴一致的信息组的显示例如如图20所示，在相同的坐标上重叠而进行显示。
以下，对这样构成的本实施方式的细胞培养监视系统81的作用进行说明。
在使用本实施方式的细胞培养监视系统81对细胞X的培养状态进行监视时，在培养容器内收纳细胞X和培养基，将搭载于测量单元83的培养容器配置在培养箱94内，通过对操作输入部88进行操作来开始观察。
在对操作输入部88进行了表示开始观察的输入时，控制部89对记录部86进行控制而开始记录，并且对开始时刻附加标签。然后，定期取得细胞X的图像，从而随时间推移而将取得的图像信息记录于记录部86。
操作者在进行了用于培养基更换的暂停输入时，控制部89在该时刻附加标签TC1、TC2、…，并且暂停记录部86的记录。当在培养基更换后操作者进行了重新开始输入时，控制部89在该时刻附加标签TD1、TD2、…，并且重新开始记录部86的记录。
在进行传代之前的期间内，进行多次培养基更换作业。
在作业者进行了用于传代的暂停输入时，控制部89在该时刻附加标签TA1、TA2、…，并且暂停记录部86的记录。当在培养基更换后操作者进行了重新开始输入时，控制部89在该时刻附加标签TB1、TB2、…，并且重新开始记录部86的记录。
发送部87定期或者根据来自管理单元84的请求而发送记录部86所记录的信息。
接收部90在从发送部87传送来信息时接收该信息，并向分析部91传送。在分析部91根据接收的表示细胞X的状态的信息对表示细胞数量和细胞密度等培养状态的信息进行计算。
由此，在分析部91中生成如下信息并向信息分割部92输出，该信息如图21所示，示出分别在培养的开始时、用于培养基更换的暂停时和重新开始时、以及用于传代的暂停时和重新开始时赋予了标签TA1～TD6的时间序列的培养状态。在暂停与重新开始之间的期间，控制部89使记录部86的记录停止，因此不存在信息，但控制部89的计时器的计时持续进行，因此存在像图21示出的那样的空白期间。
如图22所示，在分析部91中，对于用于培养基更换的暂停与重新开始之间的空白期间，也可以通过直线插补等任意的方法进行插补。
在信息分割部92中，使用在观察的开始时、用于传代的暂停时和重新开始时附加的标签TA1、TA2、…，将从分析部91输出的信息划分为多个培养期间S1、S2、S3的每个信息组，并传送至显示部93。在从分析部91输出的信息中包含培养中途的信息的情况下，将从传代后的重新开始时的标签TB1、TB2、…起到取得最后的图像的时刻为止的中途的数据划分为1个信息组。
如图20所示，在显示部93中，将传送来的多个信息组作为在相同的坐标轴上重合的曲线而进行显示。
这样，根据本实施方式的细胞培养监视系统81，利用使时间轴一致而重叠的曲线来显示表示按照传代而划分的每个培养期间S1、S2、S3的培养状态的信息，因此存在能够一目了然地确认每个培养期间S1、S2、S3的培养状态的不同这一优点。
尤其是，存在如下优点：通过使包含培养中途的信息的曲线重合，能够简单地与过去的其他的曲线进行比较而判定现在培养状态是否是适当的。
另外，根据本实施方式的细胞培养监视系统81，通过设置于测量单元83的操作输入部88能够进行观察的开始、暂停和重新开始的操作输入。由此，在为了进行培养基更换和传代而将培养容器82从培养箱94内取出时，能够进行操作输入。而且，在进行操作输入时，在该时刻附加标签TA1～TD6，因此存在如下优点：不需要进行用于附加标签的特别的操作，就能够简单地生成能够对培养状态是否适当进行判定的曲线。
在本实施方式中，也可以为，显示部93具有GUI，如图23所示，能够指定所显示的曲线的特定的时刻，从而使示出所指定的时刻的培养状态的信息如图24所示的那样以能够进行对比的方式图形化。
另外，也可以为，如图25所示，能够在显示的曲线中指定特定的区间的起点P和终点Q，对该区间的其他的统计信息(例如，增殖率、加倍时间或者加倍时间的倒数等)进行计算，从而如图26所示的那样，将计算出的其他的统计信息以能够进行对比的方式图形化。
另外，也可以为，如图27所示，设置信息编辑部(省略图示)，使从分析部91输出的附带标签的时间序列信息直接显示于显示部93，操作者利用该信息编辑部进行标签TA1、TA2、…、TB1、TB2、…的位置的修正、标签TA1、TA2、…、TB1、TB2、…的追加和标签TA1、TA2、…、TB1、TB2、…的删除等。在图27所示的例子中，在结束最初的培养期间S1之后的传代时，由于忘记按下暂停按钮95和重新开始按钮96等理由而导致没有赋予标签。
在像这样的情况下，如图28所示，也可以设为能够在适当的位置追加标签TA1、TA2、…、TB1、TB2、…。由此，能够防止如下的不良情况的产生：由于操作者忘记或者误操作暂停和重新开始的操作输入，导致表示培养状态的信息没有被信息分割部92正确地划分。
另外，在本实施方式中，根据操作者在观察的开始时、暂停时和重新开始时附加的标签对表示培养状态的信息进行区分，但也可以取而代之，信息分割部92根据从分析部91输出的时间序列的信息的变化自动对信息进行划分。
另外，在本实施方式中，作为使时间轴一致的信息组的显示方式，示出了在相同的坐标上重叠而进行显示的方式，但也可以取而代之，如图29所示，采用使时间轴对齐而并列显示的方式。
上述的第5实施方式能够解决以下的课题。
以往，公知有如下的细胞增殖能力评价方法：在从细胞附着于培养容器的底面之后到细胞停止在该容器底面上伸展的细胞粘接期内，通过细胞的伸展速度来对培养容器内的细胞群的增殖能力进行评价，其中，细胞的伸展速度表示所观察测定的各个细胞的相对于培养容器底面的投影面积的伴随时间的变化(例如，参照特开2002-218995号公报。)。
但是，经过多次传代来实施细胞的培养，在特开2002-218995号公报中没有公开对每次传代的培养状态进行评价的任何内容。
因此，存在如下课题：按照每次传代对培养状态是否适当进行判定。
另外，根据上述的第5实施方式得到以下的方式。
一个方式是细胞培养监视系统，其具有：细胞状态取得部，其随着时间推移取得表示细胞的状态的信息；分析部，其对该细胞状态取得部所取得的表示所述细胞的状态的信息进行分析，对表示培养状态的信息进行计算；信息分割部，其按照每次传代对由该分析部计算出的表示培养状态的信息进行划分；以及显示部，其使由该信息分割部划分的信息的时间轴一致，以能够进行比较的方式进行显示。
根据本方式，在由细胞状态取得部随着时间推移取得细胞的状态后，由分析部对表示细胞的状态的信息进行分析，计算表示培养状态的信息。计算出的表示培养状态的信息按照每次传代而被信息分割部划分，使时间轴一致而以能够进行比较的方式将划分后的信息显示于显示部。由此，操作者能够一目了然地按照每次传代对显示于显示部的培养状态的伴随时间的变化进行比较，从而能够容易地判定每次传代的培养状态是否适当。
在上述方式中，也可以为，该细胞培养监视系统具有：输入部，其输入表示培养的开始时的信号；以及记录部，其在由该输入部输入了信号的时刻，对所述细胞状态取得部随着时间推移取得的表示所述细胞的状态的信息附加标签而进行记录，所述信息分割部根据对所述细胞的状态的随着时间推移的信息附加的所述标签，对表示所述培养状态的信息进行区分。
这样，当输入部输入了表示培养的开始时的信号时，表示时间序列的细胞的状态的信息在进行了输入的时刻被附加标签，以该形态记录于记录部。然后，信息分割部根据标签对表示培养状态的信息进行划分。由此，根据表示培养的最初的开始时和传代结束后的重新开始时的标签，以培养的开始时为基准对信息进行划分，因此能够容易地按照每次传代而使时间轴一致，从而能够将能够一目了然地进行比较的信息显示于显示部。
另外，在上述方式中，也可以为，所述输入部是在暂停并重新开始所述记录部的记录时进行操作的操作输入部。
这样，在重新开始传代时，操作者对操作输入部进行操作而停止记录部的记录，由此，能够利用在传代时必须进行的停止动作来附加用于对信息进行划分的标签，能够节省操作者的工夫。通过利用重新开始时的操作而赋予的标签进行区分，从而能够容易地进行使时间轴一致的信息的比较显示。
另外，在上述方式中，也可以为，所述显示部对由所述分析部划分的信息进行并列显示。
这样，能够以能够一目了然地进行比较的方式，沿相同的时间轴对由分析部划分的信息进行显示。
另外，在上述方式中，也可以为，所述显示部对由所述分析部划分的信息进行重叠显示。
这样，能够以能够一目了然地进行比较的方式，沿相同的时间轴对由分析部划分的信息进行显示。
另外，在上述方式中，也可以为，该细胞培养监视系统具有信息编辑部，该信息编辑部对向记录于所述记录部的表示所述细胞的状态的信息赋予所述标签进行编辑。
这样，即使在操作者错误地利用输入部或操作输入部附加了标签的情况下，也能够在事后通过信息编辑部对标签的位置的修正、标签的追加或删除进行编辑。
另外，在上述方式中，测量单元具有所述细胞状态取得部，配置在能够与所述测量单元通信并且与所述测量单元分离的位置的管理单元具有所述分析部、所述信息分割部和所述显示部，所述操作输入部也可以设置于所述测量单元。
这样，测量单元所具有的细胞状态取得部随着时间推移取得细胞的状态，取得的信息从测量单元通过通信而传送至管理单元。然后，利用分析部进行分析并且利用信息分割部对信息进行划分，使时间轴一致而以能够进行比较的方式将划分后的信息显示于显示部。
在确认了显示部的显示后的操作者对设置于测量单元的细胞进行传代或者培养基更换等处理的情况下，必然访问测量单元，因此，此时，对测量单元所具有的操作输入部进行操作而暂停记录部的记录。另外，在处理结束后，再次对操作输入部进行操作而重新开始记录部的记录。此时，向随时间推移取得的表示细胞的状态的信息附加标签而记录于记录部，因此能够简单并且精度良好地进行之后的信息分割部的信息的划分。
标号说明
1、31、41、51：细胞观察系统；3：培养观察装置(图像取得部)；7：监视器(显示部)；23：细胞分析部(图像分析部、统计分析部、比较部、品质评价部)；A、X：细胞；C：培养容器；81：细胞培养监视系统；83：测量单元；84：管理单元；85：传感器(细胞状态取得部)；86：记录部；88：操作输入部(输入部)；91：分析部；92：信息分割部；93：显示部。

Claims (5)

1.一种细胞观察系统，其具有：
图像取得部，其随着时间推移取得培养细胞的培养容器内的图像；
图像分析部，其根据由该图像取得部取得的各所述图像，对在所述培养容器内培养的所述细胞的培养状况进行定量分析；
统计分析部，其对由该图像分析部分析出的数据进行统计分析；以及
显示部，其以能进行对比的方式对由该统计分析部得到的多个传代周期内的所述培养容器内的培养状况的统计分析结果进行显示。
2.根据权利要求1所述的细胞观察系统，其中，
所述显示部显示如下的增殖曲线，该增殖曲线示出各所述传代周期内的所述细胞的数量的伴随时间的变化。
3.根据权利要求2所述的细胞观察系统，其中，
所述显示部使多个所述传代周期的所述增殖曲线重合而进行显示。
4.根据权利要求1至3中的任意一项所述的细胞观察系统，其中，
所述细胞观察系统还具有比较部，该比较部对每个所述传代周期的所述细胞的数量随时间的变化进行比较，输出所述细胞的增殖率的变化。
5.根据权利要求1至4中的任意一项所述的细胞观察系统，其中，
所述细胞观察系统还具有品质评价部，该品质评价部根据所述传代周期内的所述细胞的增殖率对所述细胞的品质进行评价。
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