CN110082411B - 一种分析物测量的系统、装置和方法 - Google Patents

一种分析物测量的系统、装置和方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种分析物测量的系统、装置和方法。本发明提供了方法、系统和测量仪的各种实施例，所述方法、系统和测量仪允许利用生物传感器获得更精确的分析物浓度，具体方式为确定包含所述分析物（具体地为葡萄糖）的血液样本的至少一个物理特性（具体地为血细胞比容），以及基于所述物理特性、所述估计的分析物浓度与取样时间之间的关系来导出特定取样时间。此外，还利用环境温度与测量仪或生物传感器温度之间的限定关系，针对环境温度影响对测量的葡萄糖浓度进行了补偿。

Description

一种分析物测量的系统、装置和方法
优先权
根据《美国法典》第35卷第119、120、365、371条以及《巴黎公约》，本专利申请要求先前提交的美国专利申请序列号13/929,495(其具有相同的名称和代理人案卷号DDI5267USNP，提交于2013年6月27日)和61/840,176(其具有相同的名称和代理人案卷号DDI5267USPSP，提交于2013年6月27日)的权益，所有以上专利申请在此以引用方式并入本申请。
背景技术
电化学葡萄糖测试条，诸如用于
Figure SMS_1
全血测试试剂盒(可购自LifeScan公司)中的那些，设计用于测量糖尿病患者的生理流体样本中的葡萄糖浓度。葡萄糖的测量可基于葡萄糖氧化酶(GO)对葡萄糖的选择性氧化来进行。葡萄糖测试条中可发生的反应由下面的公式1和2概括。
公式1葡萄糖+GO(ox)→葡萄糖酸+GO(red)
公式2GO(red)+2Fe(CN)6 3-→GO(ox)+2Fe(CN)6 4-
如公式1所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式(GO(ox))氧化成葡萄糖酸。应该指出的是，GO(ox)还可被称为“氧化酶”。在公式1的反应过程中，氧化酶GO(ox)被转化为其还原状态，表示为GO(red)(即，“还原酶”)。接着，如公式2中所示，还原酶GO(red)通过与Fe(CN)6 3-(被称为氧化介体或铁氰化物)的反应而被再氧化回GO(ox)。在GO(red)重新生成回其氧化状态GO(ox)的过程中，Fe(CN)6 3-被还原成Fe(CN)6 4-(被称为还原介体或亚铁氰化物)。
当利用施加于两个电极之间的测试信号进行上述反应时，可通过在电极表面处经还原介体的电化学再氧化生成测试电流。因此，由于在理想环境下，上述化学反应过程中生成的亚铁氰化物的量与定位在电极之间的样本中葡萄糖的量成正比，所以生成的测试电流将与样本的葡萄糖含量成比例。诸如铁氰化物的介体是接受来自酶(例如葡萄糖氧化酶)的电子并随后将该电子供给电极的化合物。随样本中的葡萄糖浓度增加，所形成的还原介体的量也增加；因此，源自还原介体的再氧化的测试电流与葡萄糖浓度之间存在直接关系。具体地，电子在整个电界面上的转移致使测试电流流动(每摩尔被氧化的葡萄糖对应2摩尔的电子)。因此，由于葡萄糖的引入而产生的测试电流可被称为葡萄糖信号。
存在某些血液成分时，会对测量产生不良影响并导致检测信号不精确，从而对电化学生物传感器产生不利影响。例如，测量不精确将会使葡萄糖读数不精确，使患者无法察觉潜在的危险血糖含量。举例来说，血液的血细胞比容含量(即红细胞在血液中所占的数量百分比)会对所得分析物浓度的测量结果造成错误影响。
血液中红细胞容积的变化会造成一次性电化学测试条所测量的葡萄糖读数出现差异。通常，高血细胞比容下会出现负偏差(即计算出的分析物浓度偏低)，低血细胞比容下会出现正偏差(即与参考分析物浓度相比，计算出的分析物浓度偏高)。在高血细胞比容下，例如，血红细胞可能会阻碍酶和电化学媒介物的反应，降低化学溶解率，因为用于使化学反应物成溶剂化物的血浆量较低并且媒介物的扩散速度慢。这些因素会造成比预期的葡萄糖读数低，因为电化学过程中产生的信号较小。相反，在低血细胞比容下，可影响电化学反应的红细胞数量比预期要少，因而测量的信号也更大。此外，生理流体样本电阻与血细胞比容相关，这会影响电压和/或电流测量结果。
目前已采用了多个策略来降低或避免基于血细胞比容的变型对血糖造成的影响。例如，测试条被设计成具有多个可将样本中的红细胞去除的筛目，或者含有多种化合物或制剂，用以提高红细胞的粘度并减弱低血细胞比容对浓度确定的影响。为了校正血细胞比容，其他测试条包括细胞溶解剂和被配置成确定血红蛋白浓度的系统。另外，生物传感器被配置成通过下述方式来测量血细胞比容：测量经过交变信号的流体样本的电响应或利用光照射生理流体样本之后的光学变型的变化，或者基于样本腔室填充时间的函数来测量血细胞比容。这些传感器具有某些缺点。涉及血细胞比容检测策略的通用技术为使用测量的血细胞比容值来校正或改变测量的分析物浓度，所述技术通常示于和描述于下述相应的美国专利申请公布中：美国专利申请公开2010/0283488、2010/0206749、2009/0236237、2010/0276303、2010/0206749、2009/0223834、2008/0083618、2004/0079652、2010/0283488、2010/0206749、2009/0194432；或美国专利7,972,861和7,258,769，所有这些专利申请和专利均以引用方式在此并入本申请。
发明内容
申请人提供了一种新颖技术的多个实施例，使得分析物测量结果可解释电化学反应后对温度的影响。有利地，该新技术使申请人为本领域提供了以下技术性贡献：大约97％的生物传感器在测量结果低于100mg/dL时偏差为±15mg/dL，在测量结果等于或大于100mg/dL时偏差为±15％。本发明还提供了另一个技术性贡献：测量结果低于100mg/dL时，平均偏差至标称偏差在±10mg/dL之内；测量结果等于或大于100mg/dL时，平均偏差至标称偏差在±10％之内。
在第一方面，申请人设计了包括被配置成耦合至测量仪的生物传感器的分析物测量系统。生物传感器具有多个电极，包括至少两个在其上设置有酶的电极。测量仪包括耦合至功率源、存储器和生物传感器的多个电极的微控制器。微控制器被配置成：测量生物传感器附近的环境温度；当含分析物的流体样本沉积在至少两个电极附近时，向该至少两个电极驱动信号；在电化学反应期间，测量来自该至少两个电极的信号输出；由信号输出计算未经补偿的分析物值；利用由以下关系限定的温度补偿项将未经补偿的分析物值调整至最终分析物值：(a)温度补偿项随未经补偿的分析物值的增大而增大；温度补偿项与约5摄氏度至约22摄氏度的生物传感器附近的环境温度逆相关；以及对于约22摄氏度至约45摄氏度的生物传感器附近的环境温度，温度补偿项为约零。微控制器也被配置成通告最终分析物值。
在第二方面，申请人提供了具有测试条和分析物测量仪的分析物测量系统。测试条包括衬底和连接至相应电极连接器的多个电极。分析物测量仪包括外壳、被配置成连接至测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器以及微处理器，微处理器与测试条端口连接器电连通以施加电信号或感测来自多个电极的电信号。微处理器被配置成：(a)感测传感器附近环境的温度；(b)向多个电极施加第一信号，使得确定流体样本的物理特性；(c)基于测试序列期间的预定取样时间点估计分析物浓度；(d)在测试序列期间由所确定的物理特性规定的指定取样时间点处向多个电极施加第二信号，使得由第二信号计算未经补偿的分析物浓度；以及(e)利用温度补偿项补偿未经补偿的分析物浓度，该温度补偿项：(i)随未经补偿的分析物值的增大而增大；(ii)与约5摄氏度至约22摄氏度的生物传感器附近的环境温度逆相关；以及(iii)对于约22摄氏度至约45摄氏度的生物传感器附近的环境温度，为约零。微处理器被配置成通告最终分析物值。
在第三方面，申请人开发了包括外壳上设置有测试条端口连接器的葡萄糖测量仪。测试条端口连接器被配置成连接至测试条的相应电极连接器。该测量仪具有装置，所述装置用于：(a)感测外壳附近环境的温度；(b)基于沉积在测试条的多个电极上的样本的感测或估计物理特性来确定指定取样时间，所述指定取样时间为从在将样本沉积到测试条上时测试序列启动时计的至少一个时间点或间隔；(c)基于指定取样时间确定未经补偿的分析物浓度；(d)利用温度补偿项补偿未经补偿的分析物浓度，该温度补偿项：(i)随未经补偿的分析物值的增大而增大；(ii)与约5摄氏度至约22摄氏度的生物传感器附近的外壳或环境温度逆相关；以及(iii)对于约22摄氏度至约45摄氏度的生物传感器附近的外壳或环境温度，为约零；以及用于通告最终分析物值的装置。
在第四方面，申请人设计了调整温度对生物传感器影响的方法，该生物传感器具有多个电极，其中至少两个电极在其上提供有酶。该方法可通过以下步骤实现：向至少两个电极施加信号；引发该至少两个电极与流体样本中分析物之间的电化学反应以使分析物转化为副产物；在电化学反应期间，测量来自该至少两个电极的信号输出；测量生物传感器附近的温度；由信号输出计算流体样本中一定量分析物所表示的分析物值；利用由以下关系限定的温度补偿项将分析物值调整至最终分析物值：(a)温度补偿项随分析物值的增大而增大；(b)温度补偿项与约5摄氏度至约22摄氏度范围内的生物传感器温度逆相关；(c)对于约22摄氏度至约45摄氏度的生物传感器附近的环境温度，温度补偿项为约零；以及通告流体样本中一定量分析物所表示的最终值。
在第五方面，申请人设计了确定来自流体样本的分析物浓度的方法。该方法可通过以下步骤实现：将流体样本沉积在生物传感器上以启动测试序列；引起样本中的分析物进行酶促反应；估计样本中的分析物浓度；测量样本的至少一个物理特性；感测生物传感器附近环境的温度；基于得自估计步骤的估计分析物浓度和得自测量步骤的至少一个物理特性来限定从测试序列启动时计的时间点，以对所述生物传感器的输出信号进行取样；在指定时间点对生物传感器的输出信号进行取样；由在指定时间点处生物传感器的取样输出信号确定未经补偿的分析物浓度；以及利用由以下关系限定的温度补偿项将未经补偿的分析物值补偿到最终分析物值：(a)温度补偿项随未经补偿的分析物值的增大而增大；(b)温度补偿项与约5摄氏度至约22摄氏度的生物传感器附近的环境温度逆相关；(c)对于约22摄氏度至约45摄氏度的生物传感器附近的环境温度，温度补偿项为约零。该方法包括通告最终分析物值。
对于这些方面而言，也可以在这些之前公开方面的多种组合中使用以下特性：关系由以下形式的公式表示：
Figure SMS_2
/>
其中：
GF包括最终分析物值；
G0包括≥1的未经补偿的分析物值；
T包括测量仪测量的温度(℃)；
T0包括约22℃(标称温度)；
x1包括约4.69e-4；
x2包括约-2.19e-2；
x3包括约2.80e-1；
x4包括约2.99e0；
x5包括约-3.89e1；并且
x6包括约1.32e2。
另选地，关系由以下形式的公式表示：
Figure SMS_3
其中：
GF包括最终分析物值；
G0包括未经补偿的分析物值；
G标称包括标称分析物值；
T包括测量仪测量的温度(℃)；
T0包括约22℃(标称温度)；
x1包括约4.80e-5；
x2包括约-6.90e-3；
x3包括约2.18e-1；
x4包括约9.18e-6；
x5包括约-5.02e-3；
x6包括约1.18e0；并且
x7包括约2.41e-2。
在上述这些之前的方面，微控制器被配置成：(a)向多个电极施加第一信号，使得确定流体样本的物理特性；(b)基于测试序列期间的预定取样时间点估计分析物浓度；(c)向多个电极施加第二信号；(d)在测试序列期间由所确定的物理特性规定的指定取样时间处测量来自多个电极的输出信号，使得利用多个电极的输出信号来计算分析物浓度，所述指定取样时间使用以下形式的公式计算：
指定取样时间＝xaHxb+xc
其中
“指定取样时间”被指定为从测试序列启动时计的对测试条的输出信号进行取样的时间点；
H表示样本的物理特性；
xa表示约4.3e5；
xb表示约-3.9；并且
xc表示约4.8。
对于这些方面而言，微控制器利用以下形式的公式确定未经补偿的分析物浓度：
Figure SMS_4
其中
G0表示未经补偿的分析物浓度；
IT表示在指定取样时间处测量的信号；
斜率表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；并且
截距表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
同样，对于以上方面而言，微控制器基于以下项确定指定取样时间：(a)流体样本的物理特性；以及(b)由样本估计的分析物浓度。微控制器利用以下形式的公式估计分析物浓度：
Figure SMS_5
其中Gest表示估计的分析物浓度；
IE为在约2.5秒处测量的信号；
x1包括特定批的生物传感器的校准斜率；
x2包括特定批的生物传感器的校准截距；并且
其中微控制器利用以下形式的公式确定未经补偿的分析物浓度：
Figure SMS_6
其中：GO表示未经补偿的分析物浓度；
IS包括在指定取样时间处测量的信号；
x3包括特定批的生物传感器的校准斜率；并且
x4包括特定批的生物传感器的截距。
在以上方面，多个电极包括用以测量物理特性的至少两个电极和用以测量分析物浓度的至少两个其他电极；该至少两个电极和至少两个其他电极设置提供于衬底上的同一腔室中；该至少两个电极和至少两个其他电极分别设置提供于衬底上的两个不同腔室中；所有电极均设置在由衬底限定的同一平面上；将试剂设置在至少两个其他电极附近，并且不将试剂设置在至少两个电极附近；由在测试序列启动约10秒内的第二信号来确定最终分析物浓度；取样时间点选自包括矩阵的查找表，其中所估计分析物的不同定性类别在矩阵的最左列中示出，并且所测量或估计物理特性的不同定性类别在矩阵的最顶行中示出，并且取样时间提供在矩阵的剩余单元格中；用于确定的装置包括如下装置：用于向多个电极施加第一信号使得导出由流体样本的物理特性限定的批斜率的装置，以及用于向多个电极施加第二信号使得基于导出的批斜率和指定取样时间来确定分析物浓度的装置；用于确定的装置包括如下装置：用于基于从测试序列启动时计的预定取样时间点来估计分析物浓度的装置，以及用于从估计的分析物浓度和感测或估计物理特性的矩阵中选择指定取样时间的装置；用于确定的装置包括如下装置：用于基于所感测或估计物理特性来选择批斜率的装置，以及用于由批斜率来确定指定取样时间的装置；信号的施加包括：(a)向样本施加第一信号以测量样本的物理特性；以及(b)向样本驱动第二信号以引起分析物与试剂的酶促反应，其中计算步骤包括：基于从测试序列启动时计的预定取样时间点估计分析物浓度；从查找表中选择取样时间点，所述查找表具有相对于不同取样时间点进行索引的估计分析物的不同定性类别和所测量或估计物理特性的不同定性类别；在选定取样时间点处对来自样本的信号输出进行取样；根据以下形式的公式由在所述选定时间点处取样的测量的输出信号计算分析物浓度：
Figure SMS_7
其中
G0表示未经补偿的分析物浓度；
IT表示在选定取样时间T处测量的信号(与分析物浓度成比例)；
斜率表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；并且
截距表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
在以上方面，施加步骤包括：(a)向样本施加第一信号以测量流体样本的物理特性；以及(b)向样本驱动第二信号以引起分析物与试剂的酶促反应，并且计算步骤包括：基于从测试序列启动时计的预定取样时间点估计分析物浓度；基于所测量或估计的物理特性和所估计的分析物浓度二者来选择取样时间点；在选定的取样时间点处对来自样本的信号输出进行取样；由在所述选定的取样时间点处取样的测量输出信号计算分析物浓度；测量包括向样本施加第一信号以测量样本的物理特性；引起步骤包括向样本驱动第二信号；测量包括在测试序列启动后的时间点处评估来自生物传感器的至少两个电极的输出信号，其中时间点被设定为至少所测量或估计物理特性的函数；并且确定步骤包括利用在所述时间点处测量的输出信号来计算分析物浓度，还包括基于从测试序列启动时计的预定取样时间点来估计分析物浓度；限定包括基于所测量或估计的物理特性和所估计的分析物浓度二者来选择限定的时间点；还包括基于在预定时间处对输出信号的测量来估计分析物浓度；预定时间包括从测试序列启动时计约2.5秒；估计包括相对于查找表来比较所估计的分析物浓度和所测量或估计的物理特性，所述查找表具有相对于不同取样测量时间进行索引的样本的分析物浓度和物理特性的不同相应范围，使得获得用于对来自样本的第二信号的输出进行测量的时间点，以用于计算步骤；第一信号的施加和第二信号的驱动按顺序进行；第一信号的施加与第二信号的驱动重叠；第一信号的施加包括将交变信号引导至样本，使得由交变信号的输出确定样本的物理特性；第一信号的施加包括将电磁信号引导至样本，使得由电磁信号的输出确定样本的物理特性；物理特性包括粘度、血细胞比容、温度和密度中的至少一者；物理特性包括血细胞比容，并且分析物包括葡萄糖；引导包括驱动不同相应频率下的第一交变信号和第二交变信号，其中第一频率比第二频率低；第一频率比第二频率低至少一个数量级；第一频率包括约10kHz至约250kHz范围内的任何频率；取样包括在测试序列启动时对信号输出连续取样，直至启动后至少约10秒；取样时间点选自包括矩阵的查找表，其中所估计的分析物的不同定性类别在矩阵的最左列中示出，并且所测量或估计物理特性的不同定性类别在矩阵的最顶行中示出，并且取样时间提供在矩阵的剩余单元格中。
在本公开的上述方面中，可通过电子电路或处理器来执行确定步骤、估计步骤、计算步骤、运算步骤、导出步骤和/或使用步骤(可能结合公式)。这些步骤作为存储在计算机可读介质上的也可执行指令可被实施；所述指令在由计算机执行时可执行上述方法中的任何一个的步骤。
在本公开的附加方面，存在计算机可读介质，每个介质包括可执行指令，所述可执行指令在由计算机执行时执行上述方法中的任何一个的步骤。
在本公开的附加方面，存在诸如测试仪或分析物测试装置之类的装置，每个装置或测量仪包括被配置成执行上述方法中的任何一个的步骤的电子电路或处理器。
对于本领域的技术人员而言，当结合将被首先简要描述的附图来参阅以下对本发明示例性实施例的更详细说明时，这些和其他实施例、特征和优点将变得显而易见。
附图说明
并入本文中并且构成本说明书一部分的附图示出当前本发明的优选的实施例，并且与上面所给出的概述和下面所给出的详述一起用于解释本发明的特征(其中类似的数字表示类似的元件)，其中：
图1A示出了一种包括测量仪和生物传感器的分析物测量系统。
图1B示出了另一种包括测量仪和生物传感器的分析物测量系统。
图2A以简化示意图形式示出了测量仪200的部件。
图2B以简化示意图形式示出了测量仪200的变型的优选具体实施。
图2C为图1A和图1B的手持式测试仪的各个块的简化框图。
图2D为可在根据本公开的实施例中采用的物理特性测量块的简化框图。
图2E为可在本公开的实施例中采用的双低通滤波器子块的简化标注示意图。
图2F为可在本公开的实施例中采用的互阻抗放大器(TIA)子块的简化标注示意图。
图2G为示出可在本公开实施例的物理特性测量块中采用的双低通滤波器子块、校准负载子块、生物传感器样本池接口子块、互阻抗放大器子块、XOR相移测量子块和正交多路复相移测量子块的简化标注示意性框图。
图3A(1)示出了图1的系统的测试条100，其中存在位于测量电极的上游的两个物理特性感测电极。
图3A(2)示出了图3A(1)的测试条的变型，其中提供了屏蔽或接地电极以靠近测试腔室的入口；
图3A(3)示出了图3A(2)的测试条的变型，其中试剂区域已向上游延伸以覆盖物理特性感测电极中的至少一个；
图3A(4)示出了图3A(1)、图3A(2)和图3A(3)的测试条100的变型，其中测试条的某些部件已被一起整合成单个单元；
图3B示出了图3A(1)、3A(2)或3A(3)的所述测试条的变型，其中一个物理特性感测电极设置为靠近入口并且另一个物理特性感测电极位于测试池的终端处，并且测量电极设置在所述一对物理特性感测电极之间。
图3C和3D示出了图3A(1)、3A(2)或3A(3)的变型，其中物理特性感测电极彼此相邻地设置在测试腔室的终端处，并且测量电极位于物理特性感测电极的上游。
图3E和3F示出了相似于图3A(1)、3A(2)或3A(3)的物理特性感测电极排列，其中所述一对物理特性感测电极靠近测试腔室的入口。
图4A示出了时间相对于施加到图3A(1)、3A(2)、3A(3)以及图3B-3F的生物传感器的电势的曲线图。
图4B示出了时间相对于来自图3A(1)、3A(2)、3A(3)以及图3B-3F的生物传感器的输出电流的曲线图。
图5示出了施加至测试腔室的示例性波形和从测试腔室测量的以显示波形之间的时间延迟的波形。
图6示出了用于实现更精确的分析物确定的示例性方法的逻辑图。
图7示出了生物传感器的信号输出瞬态和用于确定分析物的时间点范围，以及分析物浓度的估计值。
图8示出了得自利用本文的示例性技术来执行的试验测量的数据，使得对于约30％至约55％的血细胞比容范围，所述数据显示具有小于约±10％的偏差。
图9示出了施加至未经补偿的分析物测量结果的温度补偿因子。
图10示出了24批生物传感器的结果，其中结果得到补偿以反映流体样本中分析物的电化学反应后相对于参考值的温度影响。
图11A-11E示出了24批的结果以及在不同分析物测量结果和环境温度下相对于标称温度的平均偏差。
具体实施方式
应结合附图来阅读下面的具体实施方式，其中不同附图中相同元件的编号相同。附图(未必按比例绘制)示出所选择的实施例，而且并不旨在限制本发明的范围。详细描述以举例的方式而非限制性方式示出本发明原理。此描述将明确地使得本领域技术人员能够制备和使用本发明，并且描述了本发明的若干实施例、适应型式、变型形式、替代形式和用途，包括目前据信是实施本发明的最佳方式。
如本文所用，针对任何数值或范围的术语“约”或“大约”表示允许零件或多个部件的集合执行如本文所述的其指定用途的适合的尺寸公差。更具体地，“约”或“大约”可指列举值的值±10％的范围，例如“约90％”可指81％至99％的数值范围。另外，如本文所用，术语“患者”、“宿主”、“使用者”和“受检者”是指任何人或动物受检者，并不旨在将系统或方法局限于人使用，但本主题发明在人类患者中的使用表示优选的实施例。如本文所用，术语“振荡信号”包括分别改变极性、或交变电流方向、或为多向的电压信号或电流信号。还如本文所用，短语“电信号”或“信号”旨在包括直流信号、交变信号或电磁谱内的任何信号。术语“处理器”、“微处理器”或“微控制器”旨在具有相同的含义并且旨在可互换使用。如本文所用，术语“通告”及其根源术语的变型指示可经由文本、音频、视频或者所有通信模式或通信介质的组合向用户提供通告。
图1A示出了利用通过本文所示和所述的方法和技术生产的生物传感器来测试个体的血液中分析物(如，葡萄糖)水平的测试仪200。测试仪200可包括用户界面输入键206、210、214，其可采用按钮的形式，用于输入数据、菜单导航和执行命令。数据可包括表示分析物浓度的值和/或与个体的日常生活方式相关的信息。与日常生活方式相关的信息可包括个体食物摄取、药物使用、健康检查的发生率、总体健康状态和运动水平。测试仪200还可包括显示器204，其可用于报告所测量的葡萄糖水平，且便于输入生活方式相关信息。
测试仪200可包括第一用户界面输入键206、第二用户界面输入键210和第三用户界面输入键214。用户界面输入键206、210和214方便输入和分析存储在测试装置中的数据，使用户能通过显示器204上显示的用户界面进行导航。用户界面输入键206、210和214包括第一标记208、第二标记212和第三标记216，其有助于将用户界面输入与显示器204上的字符相关联。
可通过将生物传感器100(或其变型)插入到测试条端口连接器220内、通过按压并短暂地保持第一用户界面输入键206、或者通过检测整个数据端口218上的数据流量来开启测试仪200。可通过取出生物传感器100(或其变型)、按压并短暂地保持第一用户界面输入键206、导航到主菜单屏幕并从主菜单屏幕选择测量仪关闭选项、或者通过在预定时间内不按压任何按钮来关闭测试仪200。显示器104可任选地包括背光。
在一个实施例中，测试仪200可被配置成可在例如从第一测试条批转换到第二测试条批时不从任何外部源接收校准输入。因此，在一个示例性实施例中，测量仪被配置成可不从外部源接收校准输入，外部源例如是用户界面(例如，输入键206、210、214)、插入的测试条、单独的代码键或代码条、数据端口218。当所有的生物传感器批具有基本一致的校准特性时，这种校准输入是不必要的。校准输入可为赋予特定生物传感器批的一组值。例如，校准输入可包括特定生物传感器批的批斜率和批截距值。校准输入(例如批斜率和截距值)可预设在测量仪中，如下文将描述。
参考图2A，示出了测试仪200的示例性内部布局。测试仪200可包括处理器300，其在本文所述和所示的一些实施例中为32位的RISC微控制器。在本文所述和所示的优选实施例中，处理器300优选地选自由TexasInstruments(DallasTexas)制造的MSP430系列超低功率微控制器。处理器可经I/O端口314双向连接至存储器302，存储器302在本文所述和所示的一些实施例中为EEPROM。另外经I/O端口214连接至处理器300的是数据端口218、用户界面输入键206、210和214以及显示驱动器320。数据端口218可连接至处理器300，从而使数据能够在存储器302和外部装置(例如个人计算机)之间传输。用户界面输入键206、210和214直接连接至处理器300。处理器300经显示驱动器320控制显示器204。在测试仪200的制备期间，存储器302可预装有校准信息，例如批斜率和批截距值。一旦通过测试条端口连接器220从测试条接收到合适的信号(例如电流)，即可从处理器300访问和使用预装的校准信息，从而利用信号和校准信息计算出对应的分析物水平(例如血糖浓度)，而不需从任何外部源接收校准输入。
在本文所述和所示的实施例中，测试仪200可包括专用集成电路(ASIC)304，以提供在对血液中葡萄糖水平进行测量的过程中使用的电子电路，所述血液已施加在插入测试条端口连接器220的测试条100(或其变型)上。模拟电压可经由模拟接口306传送到ASIC304或从ASIC304传送出。来自模拟接口306的模拟信号可通过A/D转换器316转换为数字信号。处理器300还包括芯308、ROM310(含有计算机代码)、RAM312和时钟318。在一个实施例中，处理器300配置成(或编程为)：例如在分析物测量后的一个时间段使所有用户界面输入无效，在显示单元作出分析物值显示后即进行的单个输入除外。在一个另选的实施例中，处理器300配置成(或编程为)：忽略来自所有用户界面输入键的任何输入，在显示单元作出分析物值显示后即进行的单个输入除外。测量仪200的详细说明和阐释示于和描述于国际专利申请公开WO2006070200中，该专利申请全文以引用方式并入本文。
参考图1B以及图2C至图2G，提供了手持式测试仪200的另一个实施例。该类测量仪200包括显示器102、多个用户界面按钮104、条端口连接器106、USB接口108、以及外壳。具体参见图1B和图2C，手持式测试仪200还包括微控制器块112、物理特性测量块114、显示器控制块116、存储器块118和其他电子部件(未示出)，以用于向生物传感器施加测试电压，并且还用于测量电化学响应(例如多个测试电流值)以及基于该电化学响应确定分析物。为了简化当前的描述，附图没有示出所有此类电路。
显示器102可以为例如被配置成示出屏幕图像的液晶显示器或双稳显示器。屏幕图像的示例可包括葡萄糖浓度、日期和时间、错误信息和用于指示终端用户如何执行测试的用户界面。
条端口连接器106被配置成与诸如基于电化学的生物传感器的生物传感器100可操作地接合，该基于电化学的生物传感器被配置成用于确定全血样本中的葡萄糖。因此，生物传感器被配置用于可操作地插入条端口连接器106中，并且通过例如合适的电触点与基于相移的血细胞比容测量块114可操作地接合。
USB接口108可为本领域技术人员已知的任何合适接口。USB接口108基本上为无源部件，被配置成为手持式测试仪200提供电力和数据线。
一旦生物传感器与手持式测试仪200接合，或者在接合之前，体液样本(例如全血样本)就被引入到生物传感器的样本室中。生物传感器可包含将分析物有选择地并且定量地转化成另一种预定化学形式的酶试剂。例如，生物传感器可包含具有铁氰化物和葡萄糖氧化酶的酶试剂，使得葡萄糖可物理地转化为氧化形式。
手持式测试仪200的存储器块118包括合适的算法，并且可被配置为连同微控制器块112一起基于生物传感器的电化学响应和引入样本的血细胞比容来确定分析物。例如，在确定分析物血糖时，可使用血细胞比容来补偿血细胞比容对电化学确定的血糖浓度的影响。
微控制器块112设置在外壳内，并且可包括本领域的技术人员已知的任何合适的微控制器和/或微处理器。一种此类合适的微控制器是商购自TexasInstruments(Dallas,TXUSA)的零件号为MSP430F5138的微控制器。该微控制器可生成25至250kHz的方波和相同频率的90度相移波，从而用作下文进一步所述的信号生成子块。MSP430F5138还具有适于测量由在本公开的实施例中采用的基于相移的血细胞比容测量块所生成的电压的模拟-数字(A/D)处理能力。
具体参见图2D，基于相移的血细胞比容测量块114包括信号生成子块120、低通滤波器子块122、生物传感器样本池接口子块124、任选的校准负载块126(在图2D的虚线内)、互阻抗放大器子块128，以及相检测器子块130。
如下文进一步所述，基于相移的血细胞比容测量块114和微控制器块112被配置成通过例如测量驱动穿过体液样本的一个或多个高频电信号的相移来测量插入手持式测试仪中生物传感器的样本池中体液样本的相移。此外，微控制器块112被配置成基于所测量的相移来计算体液的血细胞比容。微控制器112可通过例如采用A/D转换器测量从相检测器子块接收的电压，将该电压转换为相移，然后采用合适的算法或查找表将相移转换为血细胞比容值来计算血细胞比容。一旦获悉本公开，本领域技术人员将认识到，这此类算法和/或查找表将被配置成考虑到各种因素，例如条几何形状(包括电极面积和样本室体积)和信号频率。
已经确定，全血样本的电抗与该样本的血细胞比容之间存在关系。作为并联电容和电阻部件的体液样本(即全血样本)的电模型表明，当交流电(AC)信号被迫使通过体液样本时，AC信号的相移将取决于AC电压和样本血细胞比容两者的频率。此外，模型表明当信号频率在约10kHz至25kHz的范围内时血细胞比容对相移具有相对较小的影响，而当信号频率在约250kHz至500KHz的范围内时血细胞比容对相移具有最大的影响。因此，可通过例如驱动已知频率的AC信号穿过体液样本并且检测其相移来测量体液样本的血细胞比容。例如，频率在10kHz至25kHz范围内信号的相移可用作这种血细胞比容测量中的参考读数，而频率在250kHz至500kHz范围内信号的相移可用作主要测量。
具体参见图2C-2G，信号生成子块120可为任何合适的信号生成块，并且被配置成生成所需频率的方波(0V至Vref)。如果需要，此类信号生成子块可以集成到微控制器块112中。
由信号生成子块120所生成的信号被传送至双低通滤波器子块122，所述双低通滤波器子块122被配置成将方波信号转换成预定频率的正弦波信号。图2E的双LPF被配置成为生物传感器样本池接口子块和生物传感器样本室(也称为HCT测量池)提供第一频率(诸如在10kHz至25kHz范围内的频率)的信号和第二频率(诸如在250kHz至500kHz范围内的频率)的信号。使用图2E的开关IC7来完成第一频率和第二频率的选择。图2E的双LPF包括采用两个合适的运算放大器(IC4和IC5)，例如商购自TexasInstruments(Dallas,Texas,USA)的零件号为OPA354的高速电压反馈式CMOS运算放大器的运算放大器。
参见图2E，F-DRV代表低频率或高频率(如，25kHz或250kHz)的方波输入，并且连接至IC4和IC5。信号Fi-高/低(来自微控制器)通过开关IC7选择双低通滤波器子块122的输出。图2E中的C5被配置成阻断来自HCT测量池的双低通滤波器子块122的工作电压。
虽然图2E中示出了具体的双LPF，但是双低通滤波器子块122可以为本领域技术人员已知的任何合适的低通滤波器子块，包括例如任何合适的多反馈低通滤波器，或Sallen和Key低通滤波器。
由低通滤波器子块122所产生的正弦波被传送至生物传感器样本池接口子块124，并在此处被驱动穿过生物传感器的样本池(也称为HCT测量池)。生物传感器样本池接口块124可为任何合适的样本池接口块，包括例如被配置成通过设置在样本池中的生物传感器的第一电极和第二电极与生物传感器的样本池可操作地接合的接口块。如图2G所示，在此类配置中，信号可经由第一电极驱动(从低通滤波器子块)进入样本池，并且经由第二电极从样本池(通过互阻抗放大器子块)拾取。
通过驱动信号穿过样本池产生的电流由互阻抗放大器子块128拾取，并且被转换为电压信号以传送至相检测器子块130。
互阻抗子块128可为本领域技术人员已知的任何合适的互阻抗子块。图2F为一个此类互阻抗放大器子块(基于两个OPA354运算放大器，IC3和IC9)的简化标注示意性方框图。TIA子块128的第一级在例如400mV下运行，其将AC振幅限制为+/-400mV。TIA子块128的第二阶段在Vref/2下运行，其配置能够生成微控制器A/D输入的满量程输出。TIA子块128的C9用作只允许AC正弦波信号通过的阻断部件。
相检测器子块130可为产生数字频率或模拟电压的任何合适的相检测器子块，该数字频率可通过使用捕获功能由微控制器块112读回，该模拟电压可通过使用模数转换器由微控制器块112读回。图2G示出了包括两个此类相检测器子块，即XOR相检测器(在图2G的上半部，包括IC22和IC23)和正交多路复用相检测器(在图2G的下半部，包括IC12和IC13)的示意图。
图2G还示出了包括开关(IC16)以及虚负载R7和C6的校准负载子块126。校准负载子块126被配置成用于由电阻器R7产生的零度已知相移的相偏移动态测量，从而提供在校准中使用的相偏移。C6被配置成强加预定的微小相移(例如)以补偿由到样本池的信号迹线中的寄生电容引起的相位延迟，或者补偿电路(LPF和TIA)中的相位延迟。
图2G的正交多路复用相检测器电路包括两部分，一部分用于输入AC信号的电阻部分，一部分用于输入AC信号的电抗部分。使用这样的两部分能实现AC信号的电阻部分和电抗部分的同时测量，并且使测量范围覆盖0度至360度。图2G的正交多路复用电路生成两个单独的输出电压。这些输出电压中的一者代表“同相测量”并且与AC信号的“电阻”部分成比例，另一个输出电压代表“正交测量”并且与信号的“电抗”部分成比例。相移按如下计算：
Φ＝tan-1(V正交相/V同相)
还可采用此类正交多路复用相检测器电路来测量样本池中体液样本的阻抗。在不受束缚的情况下，假设阻抗可与相移一同被采用或各自独立地被采用来确定身体样本的血细胞比容。被迫使通过样本池的信号的振幅可使用正交多路复用电路的两个电压输出按如下计算：
振幅＝SQR((V正交相)2+(V同相)2)
然后该振幅可与校准负载块126的已知电阻器的测量的振幅进行比较以确定阻抗。
XOR相检测器部分具有0°至180°的测量范围，或者另选地具有-90°至+90°的测量范围，这取决于“来自μC的方波输入”是与正弦波同相还是被设定成90°相移。XOR相检测器产生的输出频率始终为输入频率的两倍，然而占空比会改变。如果两个输入完全同相，则输出为低的，如果两个输入偏移180°，则输出总为高的。通过对输出信号进行积分(如，通过简单的RC元件)可生成与两个输入之间的相移成正比的电压。
如本文所提供的，本领域技术人员将认识到，在本公开的实施例中采用的相检测器子块可采用任何合适的形式，包括例如采用上升沿捕获技术、双沿捕获技术、XOR技术和同步解调技术的形式。
由于低通滤波器子块122、互阻抗放大器子块128和相检测器子块130可将残余相移引入基于相移的血细胞比容测量块114，所以校准负载块126可任选地包括在基于相移的血细胞比容测量块中。校准负载块126被配置成基本上呈电阻性(例如33千欧姆负载)，因此不会在激励电压与生成的电流之间引起相移。校准负载块126被配置成接通整个电路以给出“零”校准读数。一旦校准，手持式测试仪便可测量体液样本的相移，减去“零”读数来计算校正的相移，并且随后基于校正的相移来计算样本的物理特性。
图3A(1)为测试条100的示例性分解透视图，其可包括设置在衬底5上的七个层。设置在衬底5上的七个层可为第一导电层50(其还可称为电极层50)、绝缘层16、两个重叠的试剂层22a和22b、包括粘合部分24、26和28的粘合剂层60、亲水层70和形成测试条100的覆盖件94的顶层80。测试条100可通过一系列步骤来制造，其中利用例如丝网印刷工艺来将导电层50、绝缘层16、试剂层22和粘合剂层60依次沉积在衬底5上。需注意，电极10、12和14设置为接触试剂层22a和22b，而物理特性感测电极19a和20a为间隔开的并且不与试剂层22接触。亲水层70和顶层80可卷材设置并层合到衬底5上，作为一体式层合物或者作为单独的层。如图3A(1)所示，测试条100具有远侧部分3和近侧部分4。
测试条100可包括其中可吸取或沉积生理流体样本95的样本接收室92(图3A(2))。本文所述的生理流体样本可为血液。样本接收腔室92可包括位于近端的入口和位于测试条100的侧边缘处的出口，如图3A(1)所示。流体样本95可沿着L-L轴线(图3A(2))施加至入口以填充样本接受腔室92，以便能够测量葡萄糖。邻近试剂层22布置的第一粘合剂垫片24和第二粘合剂垫片26的侧边缘分别限定样本接收腔室92的壁，如图3A(1)所示。样本接收腔室92的底部或者“底板”可包括衬底5、导电层50和绝缘层16的一部分，如图3A(1)所示。样本接收腔室92的顶部或者“顶板”可包括远侧亲水部分32，如图3A(1)所示。对于测试条100，如图3A(1)所示，衬底5可用作有助于支撑随后施加的层的衬底。衬底5可为聚酯薄片的形式，该聚酯薄片例如是聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)材料(Mitsubishi供应的HostaphanPET)。衬底5可以为卷形式，标称350微米厚，370毫米宽，大约60米长。
导电层被用来形成可用于对葡萄糖进行电化学测量的电极。第一导电层50可由丝网印刷到衬底5上的碳素油墨制成。在丝网印刷工艺中，将碳素油墨加载到丝网上，然后利用刮墨刀将油墨透过丝网转印。印刷的碳素油墨可利用约140℃的热空气干燥。碳素油墨可包括VAGH树脂、碳黑、石墨(KS15)以及一种或多种用于该树脂、碳和石墨的混合物的溶剂。更具体地，碳素油墨可在碳素油墨中包含比率为约2.90:1的碳黑:VAGH树脂、以及比率为约2.62:1的石墨:碳黑。
如图3A(1)所示，对于测试条100，第一导电层50可包括参考电极10、第一工作电极12、第二工作电极14、第三物理特性感测电极19a、第四物理特性感测电极19b、第一接触垫13、第二接触垫15、参考接触垫11、第一工作电极轨道8、第二工作电极轨道9、参考电极轨道7和条检测棒17。物理特性感测电极19a和20a具有相应的电极轨道19b和20b。导电层可由碳素油墨形成。第一接触垫13、第二接触垫15和参考接触垫11可适于电连接至测试仪。第一工作电极轨道8提供从第一工作电极12到第一接触垫13的电连续通道。相似地，第二工作电极轨道9提供从第二工作电极14至第二接触垫15的电连续通道。相似地，参考电极轨道7提供从参考电极10至参考接触垫11的电连续通道。条检测棒17电连接至参考接触垫11。第三电极轨道19b和第四电极轨道20b连接到相应的电极19a和20a。测试仪可通过测量参考接触垫11与条测棒17之间的导通来检测测试条100是否已正确插入，如图3A(1)所示。
图3B-3F示出了测试条100的变型(图3A(1)、3A(2)、3A(3)或3A(4))。简而言之，就测试条100的变型(示例性地示于3A(2)、图3A(2)中)而言，这些测试条包括设置在工作电极上的酶试剂层、设置在第一图案化导电层之上并且被配置成限定生物传感器内样本腔室的图案化垫片层、以及设置在第一图案化导电层之上的第二图案化导电层。第二图案化导电层包括第一相移测量电极和第二相移测量电极。此外，第一和第二相移测量电极设置在样本腔室中并且被配置成与手持式测试仪一起来测量电信号的相移，所述电信号被迫使在生物传感器的使用期间通过引入到样本腔室内的体液样本。此类相移测量电极在本文中还称为体液相移测量电极。本文所述的各种实施例的生物传感器据信为有利的，因为例如第一和第二相移测量电极设置在工作电极和参考电极上方，因而允许具有有利低体积的样本腔室。这与如下构型形成对比，其中第一和第二相移测量电极设置为与工作电极和参考电极成共面关系，因而需要较大的体液样本体积和样本腔室使得体液样本能够覆盖第一和第二相移测量电极以及工作电极和参考电极。
在图3A(2)的实施例(其为图3A(1)的测试条的变型)中，提供附加电极10a以作为多个电极19a、20a、14、12和10中的任何一个的延伸件。必须注意的是，内置式屏蔽或接地电极10a用于降低或消除用户手指或身体与特性测量电极19a和20a之间的任何电容耦合。接地电极10a允许任何电容背离感测电极19a和20a。为此，可将接地电极10a连接到其他五个电极中的任何一个或连接到其自身的单独接触垫片(和轨道)，所述单独接触垫用于连接到测量仪上的地而非经由相应的轨道7、8和9连接到接触垫15、17、13中的一个或多个。在优选的实施例中，接地电极10a连接到其上设置有试剂22的三个电极中的一个。在最优选的实施例中，接地电极10a连接到电极10。作为接地电极，有利的是将接地电极连接到参考电极10，以便不对工作电极测量产生任何附加电流，所述附加电流可来自样本中的背景干扰复合物。此外通过将屏蔽或接地电极10a连接至电极10，据信能有效地增加反电极10的尺寸，所述尺寸尤其在高信号情况下可成为限制性的。在图3A(2)的实施例中，试剂被布置成不与测量电极19a和20a接触。另选地，在图3A(3)的实施例中，试剂22被布置为使得试剂22接触感测电极19a和20a中的至少一个。
在测试条100的可供选择的型式中，此处如在图3A(4)所示，顶层38、亲水膜层34和垫片29结合在一起以形成一体式组件，该一体式组件用于安装到具有设置在绝缘层16’附近的试剂层22’的衬底5。
在图3B的实施例中，分析物测量电极10、12和14设置成与图3A(1)、图3A(2)或图3A(3)大体相同的构型。然而，用以感测物理特性(例如，血细胞比容)水平的电极19a和20a设置成间隔开的构型，其中一个电极19a靠近测试腔室92的入口92a并且另一个电极20a位于测试腔室92的相对末端。电极10、12和14设置为与试剂层22接触。
在图3C、图3D、图3E和图3F中，物理特性(例如，血细胞比容)感测电极19a和20a设置为彼此相邻，并且可布置在测试腔室92的入口92a的相对末端92b处(图3C和3D)或邻近入口92a(图3E和3F)。在所有这些实施例中，物理特性感测电极与试剂层22间隔开，使得这些物理特性感测电极在存在含葡萄糖的流体样本(例如，血液或间质液)的情况下不受试剂的电化学反应的影响。
在生物传感器的各种实施例中，对沉积在生物传感器上的流体样本进行了两种测量。一种测量为流体样本中的分析物(例如，葡萄糖)的浓度的测量，而另一种测量为同一样本的物理特性(例如，血细胞比容)的测量。物理特性(例如，血细胞比容)的测量用于修正或校正葡萄糖测量，以便消除或降低红血细胞对葡萄糖测量的影响。两种测量(葡萄糖和血细胞比容)可在持续时间内按照顺序、同时或重叠地执行。例如，可首先执行葡萄糖测量，然后执行物理特性(例如，血细胞比容)测量；首先执行物理特性(例如，血细胞比容)测量，然后执行葡萄糖测量；两种测量同时执行；或者一种测量的持续时间可与另一种测量的持续时间重叠。下文中参考图4A、图4B和图5来详细地论述每个测量。
图4A为施加至测试条100及其变型(此处示于图3A-3F中)的测试信号的示例性图表。在将流体样本施加到测试条100(或其变型)之前，测试仪200处于流体检测模式，其中在第二工作电极和参考电极之间施加约400毫伏的第一测试信号。优选地同时在第一工作电极(例如，测试条100的电极12)和参考电极(例如，测试条100的电极10)之间施加约400毫伏的第二测试信号。另选地，还可同时施加第二测试信号，使得施加第一测试电压的时间间隔与施加第二测试电压的时间间隔重叠。在为零的起始时间检测到生理流体之前的流体检测时间间隔TFD期间，测试仪可处于流体检测模式。在流体检测模式中，测试仪200确定流体何时被施加至测试条100(或其变型)，使得流体润湿相对于参考电极10的第一工作电极12或第二工作电极14(或这两个工作电极)。一旦测试仪200由于例如在第一工作电极12或第二工作电极14中的一者或两者处测量的测试电流充分增大而识别出已施加生理流体，则测试仪200在时间“0”处分配为零的第二标记，并启动测试序列时间间隔TS。测试仪200可以合适的取样速率，例如，每隔1毫秒至每隔100毫秒对电流瞬态输出信号进行取样。在测试时间间隔TS结束时，移除测试信号。为简单起见，图4A仅示出施加至测试条100(或其变型)的第一测试信号。
在下文中，描述了如何从已知的信号瞬态(例如，作为时间的函数的以纳安计的测量电信号响应)来确定分析物(例如，葡萄糖)浓度，所述电流瞬态是在将图4A的测试电压施加至测试条100(或其变型)时测量的。
在图4A中，施加至测试条100(或本文所述的变型)的第一和第二测试电压通常为约+100毫伏至约+600毫伏。在其中电极包括碳素油墨并且介体包括铁氰化物的一个实施例中，测试信号为约+400毫伏。其他介体和电极材料组合将需要不同的测试电压，这对于本领域中的技术人员而言是已知的。测试电压的持续时间通常为反应期后约1至约5秒，通常为反应期后约3秒。通常，测试序列时间TS是相对于时间t0测量的。在图4A中，当电压401保持持续时间TS时，产生如在图4B中所示的输出信号，其中第一工作电极12的电流瞬态702始于零时刻处产生，同样第二工作电极14的电流瞬态704也相对于零时刻产生。应该指出的是，尽管信号瞬态702和704已设置在相同的参考零点上以用于解释该方法的目的，但在物理条件下，两个信号之间存在微小的时间差，这是因为腔室内的流体沿着轴线L-L流向工作电极12和14中的每一个。然而，将电流瞬态在微控制器中进行取样和配置以具有相同的开始时间。在图4B中，电流瞬态在接近峰值时间Tp时增加到峰值，此时电流缓慢地下降直至接近零时刻之后2.5秒或5秒中的一者。在大约5秒时的点706处，可测量工作电极12和14中每一个的输出信号并且将它们进行加和。另选地，可将得自工作电极12和14中仅一者的信号进行翻倍。
重新参见图2B，系统会驱动信号以测量或取样输出信号IE，该输出信号为在多个时间点或位点T1、T2、T3、…、TN中的任何一个处得自至少一个工作电极(12和14)的输出信号。如在图4B中可见，时间位点可为测试序列TS中的任何时间点或时间间隔。例如，测量输出信号的时间位点可为1.5秒处的单个时间点T1.5或与接近2.8秒的时间点T2.8重叠的间隔708(例如，～10毫秒间隔或更长间隔，这取决于系统的取样速率)。
基于特定测试条100及其变型的生物传感器参数(例如，批校准代码偏移和批斜率)的知识，可计算分析物(例如，葡萄糖)的浓度。在测试序列期间，可在不同时间点对输出瞬态702和704进行取样，以导出信号IE(通过对电流IWE1和IWE2中的每一个进行加和或者对IWE1或IWE2中的一者进行翻倍)。通过了解特定测试条100的批校准代码偏移和批斜率，可以计算分析物(例如，葡萄糖)的浓度。
应该指出的是，“截距”和“斜率”是通过测量一批生物传感器的校准数据而获得的数值。通常从该组或批中随机选择1500个左右的生物传感器。来自供体的生理流体(例如，血液)被分类为多种分析物水平：通常6个不同的葡萄糖浓度。通常，来自12个不同供体的血液被分类为六个水平中的每一个。对来自相同供体和水平的血液给予八个生物传感器(或本实施例中的测试条)，使得针对该组总共进行12×6×8＝576个测试。通过使用标准实验室分析器，如黄泉仪器(YellowSpringsInstrument,YSI)测量这些条，并且以实际分析物水平(例如血糖浓度)为基准。测量出的葡萄糖浓度的曲线图相对于实际葡萄糖浓度(或测量出的电流与YSI电流)描绘，按等式y＝mx+c最小二乘拟合成该曲线图，以针对该组或批中剩余的条赋值给批斜率m和批截距c。申请人还提供了其中在分析物浓度的确定期间导出批斜率的方法和系统。“批斜率”或“斜率”可因此被限定为针对相对于实际葡萄糖浓度(或测量的电流相对于YSI电流)绘制的测量葡萄糖浓度的图进行最佳拟合的线的测量或导出的斜率。“批截距”或“截距”可因此被限定为针对相对于实际葡萄糖浓度(或测量的电流相对于YSI电流)绘制的测量葡萄糖浓度的图进行最佳拟合的线与y轴相交的点。
此处值得指出的是，先前所述的各种部件、系统和程序允许申请人提供本领域内迄今不可获得的分析物测量系统。具体地，此系统包括具有衬底和多个电极的生物传感器，所述多个电极连接至相应的电极连接器。所述系统还包括分析物测量仪200，分析物测量仪200具有外壳、被配置成连接测试条的相应电极连接器的测试条端口连接器以及微控制器300，此处如图2B中所示。微控制器300与测试条端口连接器220电连通以施加电信号或感测来自多个电极的电信号。
参见图2B，示出了测量仪200的优选具体实施的细节，其中图2A和图2B中的相同数字具有共同的描述。在图2B中，测试条端口连接器220通过五条线连接至模拟接口306，所述五条线包括阻抗感测线EIC(用以接收来自物理特性感测电极的信号)、交变信号线AC(用以将信号驱动至物理特性感测电极)、参考电极的基准线、以及相应工作电极1和工作电极2的信号感测线。还可为连接器220提供测试条检测线221以指示测试条的插入。模拟接口306为处理器300提供四个输入：(1)阻抗实部Z’；(2)阻抗虚部Z”；(3)从生物传感器的工作电极1取样或测量的信号或Iwe1；(4)从生物传感器的工作电极2取样或测量的信号或Iwe2。存在从处理器300到接口306的一个输出，以将具有约25kHz至约250kHz的任何值或更大值的振荡信号AC驱动至物理特性感测电极。可从阻抗实部Z’和阻抗虚部Z”来确定相位差P(度)，其中：
P＝tan-1{Z”/Z’} 公式3.1
并且可从接口306的线Z’和Z”来确定幅值M(以欧姆表示并且通常写为│Z│)，其中：
Figure SMS_8
在这种系统中，微处理器被配置成：(a)将第一信号施加到所述多个电极使得导出由流体样本的物理特性限定的批斜率以及(b)将第二信号施加到所述多个电极使得基于所导出的批斜率来确定分析物浓度。对于这种系统而言，测试条或生物传感器的多个电极包括用以测量物理特性的至少两个电极和用以测量分析物浓度的至少两个其他电极。例如，所述至少两个电极和所述至少两个其他电极设置在提供于衬底上的同一腔室中。另选地，所述至少两个电极和所述至少两个其他电极分别设置在提供于衬底上的二个不同腔室中。应该指出的是，对于一些实施例，所有电极均设置在由衬底限定的同一平面上。具体地，在本文所述实施例的一些中，将试剂设置在所述至少两个其他电极附近，并且不将试剂设置在所述至少两个电极上。这种系统中值得注意的一个特征在于如下能力，即在将流体样本(其可为生理样本)沉积到生物传感器上约10秒内提供精确的分析物测量以作为测试序列的部分。
作为测试条100(图3A(1)、3A(2)或3A(3))及其变型(图3B-3F)的分析物(例如，葡萄糖)计算的示例，在图4B中假设第一工作电极12在706处的取样信号值为约1600纳安，而第二工作电极14在706处的信号值为约1300纳安，并且测试条的校准代码指示截距为约500纳安并且斜率为约18nA/mg/dL。然后可用以下公式3.3确定葡萄糖浓度G0：
G0＝[(IE)-截距]/斜率 公式3.3
其中
IE为如下信号(与分析物浓度成比例)，所述信号可为得自生物传感器中所有电极的总信号(例如，对于传感器100而言，得自两个工作电极12和14(或者Iwe1+Iwe2))；
Iwe1为在设定取样时间处针对第一工作电极测量的信号；
Iwe2为在设定取样时间处针对第一工作电极测量的信号；
斜率为从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；
截距为从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
根据公式3.3；G0＝[(1600+1300)-500]/18，因此，G0＝133.33毫微安，约等于133mg/dL。
此处应该指出的是，尽管已相对于具有两个工作电极(图3A(1)中的12和14)的生物传感器100给出示例使得已将得自相应工作电极的测量电流加在一起以提供总测量电流IE，但在其中存在仅一个工作电极(电极12或电极14)的测试条100的变型中，可将得自两个工作电极中的仅一个的信号乘以2。除了总信号之外，可将得自每个工作电极的信号的平均值作为总测量电流IE用于本文所述的公式3.3、6和5-7，当然，需要对运算系数进行适当的修正(这对于本领域的技术人员而言是已知的)，相比于其中将每个取样时间点处的测量电流加在一起的实施例，以补偿每个取样时间处的较低总测量电流IE。另选地，可将测量信号的平均值乘以2并且用作公式3.3、6和5-7中的IE，且无需如先前的示例那样来推导运算系数。应该指出的是，此处未针对任何物理特性(例如，血细胞比容值)来校正分析物(例如，葡萄糖)浓度，并且可将一定的偏移提供到信号值Iwe1和Iwe2以补偿测量仪200的电路中的错误或延迟时间。还可以用温度补偿确保将结果校准至参考温度，例如约20摄氏度的室温。
既然可根据信号IE来确定分析物(例如，葡萄糖)的浓度G0，则可相对于图5来描述用以确定流体样本的物理特性(例如，血细胞比容)的申请人的技术。在图5中，系统200(图2)将第一频率(例如，约25kHz)下的第一振荡输入信号800施加至一对感测电极。系统还被设置为测量或检测来自第三电极和第四电极的第一振荡输出信号802，这具体地涉及测量第一输入振荡信号和第一输出振荡信号之间的第一时间差Δt1。在同一时间或在重叠的时间段期间，系统还可将第二频率(例如，约100kHz至约1MHz或更高，优选地为约250kHz)下的第二振荡输入信号(为简明起见未示出)施加至一对电极并且随后测量或检测来自第三电极和第四电极的第二振荡输出信号，这可涉及测量第一输入振荡信号和第一输出振荡信号之间的第二时间差Δt2(未示出)。从这些信号中，系统基于第一时间差Δt1和第二时间差Δt2来估计流体样本的物理特性(例如，血细胞比容)。然后，系统能够导出葡萄糖浓度。可通过应用下述形式的公式来完成物理特性(例如，血细胞比容)的估计：
Figure SMS_9
其中
C1、C2和C3中的每一个均为测试条的运算常数，并且
m1表示得自回归数据的参数。
关于该示例性技术的详细信息，参见2011年9月2日提交的名称为“HematocritCorrected Glucose Measurements for Electrochemical Test Strip Using TimeDifferential of the Signals”的美国专利申请61/530,795(代理人案卷号DDI-5124USPSP)中，该专利以引用方式并入。
用以确定物理特性(例如，血细胞比容)的另一技术可通过物理特性(例如，血细胞比容)的两个独立测量来实现。这可通过确定如下参数来获得：(a)流体样本在第一频率下的阻抗和(b)流体样本在显著高于第一频率的第二频率下的相位角。在这种技术中，流体样本被建模成具有未知电抗和未知阻抗的电路。利用这种模型，可通过所施加的电压、已知在电阻器两端上的电压(例如，测试条固有阻抗)、和在未知阻抗Vz两端上的电压来确定用于测量(a)的阻抗(由符号“│Z│”表示)；并且相似地，对于测量(b)而言，本领域中的技术人员可通过输入信号和输出信号之间的时间差来测量相位角。该技术的详细信息在2011年9月2日提交的待审临时专利申请61/530,808(代理人案卷号DDI5215PSP)中有所示出和描述，该专利以引用方式并入。还可利用用于确定生理流体样本的物理特性(例如，血细胞比容、粘度、温度、或密度)的其他合适的技术，例如，美国专利4,919,770、美国专利7,972,861、美国专利申请公开2010/0206749、或2009/0223834、或者由Joachim Wegener、CharlesR.Keese、和Ivar Giaever发表并且由Experimental Cell Research 259,158–166(2000)doi:10.1006/excr.2000.4919出版的可由http://www.idealibrary.coml在线获得的“Electric Cell–Substrate Impedance Sensing(ECIS)as a Noninvasive Means toMonitor the Kinetics of Cell Spreading to Artificial Surfaces”；由TakuyaKohma、Hidefumi Hasegawa、Daisuke Oyamatsu、和Susumu Kuwabata发表并且由Bull.Chem.Soc.Jpn.(第80卷，第1期，第158–165页(2007))出版的“Utilization of ACImpedance Measurements for Electrochemical Glucose Sensing Using GlucoseOxidase to Improve Detection Selectivity”，所有这些文献均以引用方式并入。
可通过得知相位差(例如，相位角)和样本阻抗幅值来获得用以确定物理特性(例如，血细胞比容、密度、或温度)的另一技术。在一个示例中，提供下述关系以用于估计样本的物理特性或阻抗特性(“IC”)：
IC＝M2*y1+M*y2+y3+P2*y4+P*y5 公式4.2
其中：M表示测量的阻抗的幅值│Z│(欧姆)；
P表示输入信号和输出信号之间的相位差(度)；
y1为约-3.2e-08±此处所提供数值的10％、5％或1％(取决于输入信号的频率，可为0)；
y2为约4.1e-03±此处所提供数值的10％、5％或1％(取决于输入信号的频率，可为0)；
y3为约-2.5e+01±此处所提供数值的10％、5％或1％；
y4为约1.5e-01±此处所提供数值的10％、5％或1％(取决于输入信号的频率，可为0)；并且
y5为约5.0±此处所提供数值的10％、5％或1％(取决于输入信号的频率，可为0)。
此处应该指出的是，在输入AC信号的频率较高(例如，大于75kHz)的情况下，则与阻抗M的幅值相关的参数项y1和y2可为本文给定的示例性数值的±200％，使得这些参数项中的每一个可包括零或甚至负值。在另一方面，在输入AC信号的频率较低(例如，小于75kHz)的情况下，与相位角P相关的参数项y4和y5可为本文给定的示例性数值的±200％，使得这些参数项中的每一个可包括零或甚至负值。此处应该指出的是，本文所用的H或HCT的幅值通常等于IC的幅值。在一个示例性的具体实施中，当H或HCT用于本专利申请中时，H或HCT等于IC。
在另一个可供选择的具体实施中，提供了公式4.3。公式4.3为二次方程关系的精确推导，且未使用公式4.2中的相位角。
Figure SMS_10
其中：
IC为阻抗特性[％]；
M为阻抗的幅值[Ohm]；
y1为约1.2292e1±此处所提供数值的10％、5％或1％；
y2为约–4.3431e2±此处所提供数值的10％、5％或1％；
y3为约3.5260e4±此处所提供数值的10％、5％或1％；
借助本文提供的多种部件、系统和见解，可参考图6理解用以实现温度补偿分析物测量的技术。此技术涉及在步骤604处将流体样本(其可为生理样本)沉积在已插入到测量仪内(步骤602)的生物传感器(例如，如图3A(1)、3A(2)、3A(3)至3F所示测试条的形式)上。一旦启动测量仪200，信号就将施加至测试条100(或其变型)，并且当样本沉积于测试腔室上时，所施加的信号将样本中的分析物(例如，葡萄糖)物理地转换成不同物理形式(例如，葡萄糖酸)，这是因为分析物与测试腔室内试剂的酶促反应。当样本流入测试池的毛细管槽时，获得样本的至少一个物理特性(步骤608)以及分析物浓度的估计值(步骤610)。基于所获得的物理特性(步骤608)和估计的分析物浓度(步骤610)，限定取样时间点(步骤612)，在所述取样时间点处测量在测试序列期间来自样本的信号输出(步骤614)，然后将此信号在步骤616中用于计算分析物浓度。具体地，获得物理特性的步骤(步骤608)可包括向样本施加第一信号以测量样本的物理特性，而引发酶促反应的步骤606可涉及向样本驱动第二信号，并且测量步骤(步骤614)可需要评估所述至少两个电极在测试序列启动之后的时间点处的输出信号，其中所述时间点被设定成(步骤612)是至少测量的或估计的物理特性(步骤608)和估计的分析物浓度(步骤610)的函数。
在步骤612中确定测试序列TS期间的适当时间点(或时间间隔)作为所测量的或估计的物理特性的函数，所述时间点可通过使用编程到系统的微处理器内的查找表来确定。例如，可提供查找表，所述查找表允许系统利用样本的测量或已知物理特性(例如，血细胞比容或粘度)来选择用于分析物(例如，葡萄糖或酮)的适当取样时间。
具体地，可基于分析物的先前估计和测量或已知物理特性来确定适当取样时间，以获得相对于参考值给出最小误差或偏差的适当取样时间。在此技术中，提供了查找表，在所述查找表中，限定的取样时间点与(a)估计的分析物浓度和(b)样本的物理特性相关。例如，可将表1编程到测量仪内以提供矩阵，在所述矩阵中，所估计分析物的定性类别(低、中等和高葡萄糖)形成主列，并且所测量或估计物理特性的定性类别(低、中等、和高)形成标题行。在第二列中，t/Hct为相对42％标称血细胞比容而言的每％血细胞比容差的经实验确定的时间偏移值。例如，“中等葡萄糖”下的55％血细胞比容将指示出(42-55)*90＝-1170ms的时间偏移。将-1170毫秒的时间加到约5000毫秒的初始测试时间上，由此给出(5000-1170＝3830毫秒)～3.9秒。
表1
Figure SMS_11
系统应对生物传感器的输出信号进行取样或测量的时间T(例如，指定取样时间)基于所估计分析物的定性类别和所测量或估计的物理特性二者，并且是基于实际生理流体样本的大样本量的回归分析来预定的。申请人指出，适当的取样时间是从测试序列启动时计测量的，但可使用任何适当的数据以便确定何时对输出信号进行取样。实际上，系统可被编程以在整个测试序列期间的适当时间取样间隔处对输出信号进行取样，例如，每隔100毫秒或甚至短至约每隔1毫秒进行一次取样。通过在测试序列期间对整个信号输出瞬态进行取样，系统可在测试序列接近结束时执行全部所需的计算，而非尝试使取样时间与设定时间点同步，这样可因系统延迟而引入计时误差。
申请人在下文中将相对于生理流体样本中葡萄糖的特定分析物来讨论查找表1。血糖的定性类别限定在表1的第一列中，其中低于约70mg/dL的低血糖浓度被指定为“低葡萄糖”；高于约70mg/dL但低于约250mg/dL的血糖浓度被指定为“中等葡萄糖”；并且高于约250mg/dL的血糖浓度被指定为“高葡萄糖”。
在测试序列期间，可通过对适当时间点处，通常在典型的10秒测试序列期间的5秒处的信号进行取样来获得“估计的分析物”。在此5秒时间点处被取样的测量允许获得对分析物(在这种情况下，血糖)的精确估计。系统可随后参考查找表(例如，表1)来确定在指定取样时间T处何时从测试腔室测量信号输出，所述确定基于两个标准：(a)估计的分析物和(b)样本物理特性的定性值。对于标准(b)而言，物理特性的定性值被分解成三个子类别：低Hct、中等Hct、和高Hct。因此，如果所测量的或估计的物理特性(例如，血细胞比容)较高(例如，高于46％)并且所估计的葡萄糖也较高，则根据表1，所述系统用来测量测试腔室的信号输出的测试时间将为约3.6秒。另一方面，如果测量的血细胞比容较低(例如，低于38％)并且估计的葡萄糖较低，则根据表1，所述系统用来测量测试腔室的信号输出的测试时间T将为约5.5秒。
一旦在指定时间(其由测量的或估计的物理特性控制)处测量测试腔室的信号输出IT，随后就将信号IT用于下文的公式5中以计算分析物浓度(在这种情况下，葡萄糖)。
Figure SMS_12
其中
G0表示分析物浓度；
IT表示由在指定取样时间T处测量的结束信号之和确定的信号(与分析物浓度成比例)，所述信号可为在指定取样时间T处测量的总电流；
斜率表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值，通常为约0.02；
截距表示从该特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值，通常为约0.6至约0.7。
应该指出的是，施加第一信号和驱动第二信号的步骤是按顺序的，其中顺序可为首先施加第一信号随后驱动第二信号，或者两个信号按顺序地重叠；另选地，首先驱动第二信号然后施加第一信号，或者两个信号按顺序地重叠。另选地，施加第一信号和驱动第二信号可同时进行。
在所述方法中，施加第一信号的步骤涉及将由适当功率源(例如，测量仪200)提供的交变信号引导至样本使得从交变信号的输出来确定样本的物理特性。被检测的物理特性可为粘度、血细胞比容或密度中的一者或多者。所述引导可包括驱动不同相应频率下的第一交变信号和第二交变信号，其中第一频率低于第二频率。优选的是，第一频率比第二频率低至少一个数量级。例如，第一频率可为约10kHz至约100kHz范围内的任何频率，第二频率可为约250kHz至约1MHz或更高。如本文所用，短语“交变信号”或“振荡信号”可具有极性交变的信号的一些部分、或全交流电流信号、或具有直流电流偏移量的交流电流、或甚至与直流电流信号结合的多向信号。
基于所述技术的附加研究对表1的进一步精化允许申请人设计出下文所示的表2。
表2相对于估计的G和测量或估计的物理特性的指定取样时间
Figure SMS_13
如在表1中，将测量的或估计的物理特性与估计的分析物浓度一起用于表2中以导出将测量的样本的时间S。例如，如果所测量的特性为约30％并且所估计的葡萄糖(例如，通过在约2.5至3秒处进行取样)为约350，则微控制器应对流体进行取样的时间为约7秒。又如，在所估计的葡萄糖为约300mg/dL并且所测量或估计物理特性为60％的情况下，指定取样时间将为约3.1秒。
对于结合表2使用的实施例而言，所估计的葡萄糖浓度由下述公式提供：
Figure SMS_14
其中Gest表示估计的葡萄糖浓度；
IE为在约2.5秒时测量的信号；
x1为斜率(例如，x1＝1.3e01)；
x2为截距(例如，x2＝6.9e02)。
由所估计的葡萄糖，可利用下述公式来确定葡萄糖浓度：
Figure SMS_15
其中：GO表示葡萄糖浓度；
IS为在得自表2的指定取样时间点S测量的信号；
x3为斜率(例如，x3＝9.6)；并且
x4为截距(例如，x4＝4.8e02)。
尽管申请人的技术可仅指定一个取样时间点，但所述方法可包括对所需的多个时间点进行取样，例如，从测试序列启动时计连续地(例如，在指定取样时间处，如每隔1毫秒至每隔100毫秒)对信号输出进行取样，直到启动之后至少约10秒，并且在接近测试序列结束时存储结果以便进行处理。在此变型中，在指定取样时间(其可不同于预定取样时间点)的取样信号输出为用于计算分析物浓度的值。
应该指出的是，在优选的实施例中，在血细胞比容的估计之前对用于与分析物(例如，葡萄糖)在一定程度上成比例的值执行信号输出测量。另选地，可在初始葡萄糖浓度的测量之前估计血细胞比容水平。在任一种情况下，通过公式3.3并利用在2.5秒或5秒中的约一者处进行取样的IE(如在图7中所示)获得估计的葡萄糖测量GE，通过公式4获得物理特性(例如，Hct)，通过利用信号瞬态1000在指定取样时间点处所测量的信号输出ID(例如，在3.5秒或6.5秒处进行取样的测量信号输出ID)获得葡萄糖测量G。
在以下专利中示出和描述了其他用于确定分析物浓度或值的技术：PCT/GB2012/053276(代理人案号DDI5220WOPCT，2012年12月28日提交)、PCT/GB2012/053279(代理人案号DDI5246WOPCT，2012年12月28日提交)、PCT/GB2012/053277(代理人案号DDI5228WOPCT，2012年12月28日提交)，所有申请均以附接至本申请附录的副本形式如同全文陈述一样以引用方式全部并入本文。
在实际操作条件下，生物传感器100可在具有与约22摄氏度测试温度差异很大的环境温度的环境中使用。在这种情况下，电化学反应在低温时效果欠佳，致使相对于实际测量结果偏差很大。因此，需要确保分析物结果对环境温度的影响不敏感。
参考图6的步骤618，系统利用合适的温度传感器，例如测量仪200的电路板中内置的热敏电阻器，测量生物传感器100附近的温度。一旦在步骤618中测量了温度，系统通过以下方式使用另外的温度补偿项(可为计量单位，例如mg/dL，或百分比)：基于(1)不同于23摄氏度的测量温度；以及(2)作为测量的分析物浓度的不同量级函数，以在步骤620中修改未经补偿的分析物值G0，并且在步骤622中通告修改或补偿的最终分析物值Gf。
在一个实施例中，对于图9中的步骤620，系统可采用多个温度补偿项。温度补偿项用于通过将补偿项施加至未经补偿的分析物值来调节或更正未经补偿的值。该补偿对未经补偿值的影响作为相对于参考值的偏差函数示于图9中。因此，对于在预定阈值(例如，葡萄糖100mg/dL)以下的未经补偿的分析物值，系统可视为直接添加更正项或补偿项，然而，如果未经补偿的值等于或大于阈值，补偿因子将作为未经补偿值的百分比添加。作为未经补偿的值在阈值100mg/dL以下的第一情况的示例，确定未经补偿的分析物值为约25mg/dL，环境温度为5摄氏度，采用补偿线CL1来确定的约3mg/dL的补偿项将被直接添加至25mg/dL的未经补偿值，以使最终补偿的值为28mg/dL。在未经补偿的值等于或高于预定阈值(例如，葡萄糖100mg/dL)的第二情况的示例中，诸如350mg/dL，测量的环境温度为10摄氏度，系统将采用补偿线CL5向350mg/dL的未经补偿值添加20％的未经补偿值(20％*350＝70mg/dL)作为补偿项，该20％的未经补偿值被添加(至350mg/dL)以使最终值为420mg/dL。
重新参考图9，如果分析物(例如，葡萄糖)为约25mg/dL，温度补偿项一般可利用补偿线CL1导出；在约75mg/dL时，温度补偿项一般采用补偿线CL2；在约150mg/dL时，温度补偿项一般采用补偿线CL3；在约250mg/dL时，施加至未经补偿分析物值的温度补偿项一般采用线CL4；在约350mg/dL时，施加至未经补偿分析物值的温度补偿项一般采用线CL5。在未经补偿分析物测量结果在任意两条补偿线之间的情况下，可插入一条线。总结图9，对于未经补偿的分析物值，温度补偿线或补偿项必须符合图9隐式限定的以下关系，其中：
(a)温度补偿项随未经补偿分析物值的增大而增大(可从图9中看出，线CL1-Cl5随分析物值25、75、150、250和350mg/dL的增大而增大)；以及
(b)温度补偿项与约5摄氏度至约22摄氏度的生物传感器附近的环境温度逆相关；以及
(c)对于约22摄氏度至约45摄氏度的生物传感器附近的环境温度，温度补偿项为约零；
为了获得比图9中的关系更精确的温度补偿，可采用如下的公式8：
Figure SMS_16
其中：
GF为最终葡萄糖结果
GO为未经补偿的分析物值G葡萄糖结果(必须≥1)
T为测量仪测量的温度(℃)
T0＝22℃(或标称温度)
x1＝4.69e-4，x2＝-2.19e-2，x3＝2.80e-1，x4＝2.99e0，x5＝-3.89e1，x6＝1.32e2
鉴于公式8的本质，如果未经补偿的分析物测量结果Go小于1，其必须设置为1，否则公式8将失去所有意义，因为拟合函数(在未经补偿的分析物值小于1时，由log项控制)大大偏离预期的测量结果。公式8用于24批的生物传感器100。结果以图形方式总结在图10和图11A-11E中。图10显示了对于相同数据的单个偏差值。图11A至11E描述了整个数据集。
从图10中可看出，与参考分析物值相比，大部分分析物值在分析物测量结果小于100mg/dL分析物(例如，葡萄糖)时，偏差在10mg/dL以内，在分析物测量结果等于或大于100mg/dL时，偏差在±10％以内。补偿测量结果的曲线拟合(CT线)显示，测量结果在这两个偏差界限内。
从图11A-11E的每个图中可看出，与所有批的标称温度相比，相对于多种环境温度(例如，6摄氏度、12摄氏度、22摄氏度、35摄氏度和44摄氏度)的不同量级(例如，40mg/dL、65mg/dL、120mg/dL、350mg/dL)，平均偏差表明这些批的偏差界限在测量结果低于100mg/dL时正好在±10mg/dL以内(图11A和图11B)，在测量结果等于或高于100mg/dL时正好在±10％以内(图11C-11E)。
总结本文提供的数据，申请人的发明使申请人获得以下技术性进步：使大约97％的生物传感器在测量结果低于100mg/dL时，偏差在±15mg/dL以内，在测量结果等于或高于100mg/dL时，偏差在±15％以内。本发明提供了另一个技术性贡献：测量结果低于100mg/dL时，平均偏差至标称偏差在±10mg/dL以内；测量结果等于或大于100mg/dL时，平均偏差至标称偏差在±10％以内。这些(由申请人的发明使能的)技术性贡献在此前不能利用申请人当前的系统(例如，一键式超级血糖测量系统)实现。
其中，该系统具有足够的计算能力，可采用公式9来取代公式8。具体地，公式9的形式如下：
Figure SMS_17
其中：
GF为最终分析物值；
G0为未经补偿的分析物值；
G标称为标称分析物值；
T为测量仪测量的温度(℃)；
T0为约22℃(或标称温度)；
x1为约4.80e-5，x2为约-6.90e-3，x3为约2.18e-1，x4为约9.18e-6，x5为约-5.02e-3，x6为约1.18e0，并且x7为约2.41e-2。
尽管本文所述的技术涉及葡萄糖的确定以及补偿环境温度的影响，但所述技术还可应用于受流体样本的物理特性影响的其他分析物(由本领域内的技术人员进行适当修改)，其中分析物设置在流体样本中。例如，生理流体样本的物理特性(例如，血细胞比容、粘度或密度等)可用于确定流体样本中的酮或胆固醇，所述流体样本可为生理流体、校准流体或对照流体。还可使用其他生物传感器构型。例如，如下美国专利所示和所述的生物传感器可与本文所述的各种实施例一起使用：美国专利6179979、6193873、6284125、6413410、6475372、6716577、6749887、6863801、6860421、7045046、7291256、7498132，所有专利均以引用方式全文并入本文。
众所周知，物理特性的检测不必通过交变信号来实现，而是可利用其他技术实现。例如，可使用合适的传感器(例如，美国专利申请公开20100005865或EP1804048B1)来确定粘度或其他物理特性。另选地，粘度可被确定并且可用于基于血细胞比容与粘度之间的已知关系来推导出血细胞比容，所述已知关系在Oguz K.Baskurt,M.D.,Ph.D.,1和HerbertJ.Meiselman,Sc.D.的“Blood Rheology and Hemodynamics”(Seminars in Thrombosisand Hemostasis，第29卷，第5期，2003年)中有所描述。
如先前所述，微控制器或等效微处理器(以及允许微控制器在目标环境中用于其预定目的的相关部件，例如，图2B中的处理器300)可与计算机代码或软件指令一起使用以执行本文所述的方法和技术。申请人指出，图2B中的示例性微控制器300(以及用于处理器300的功能操作的合适的部件)与固件一起嵌入或与由图6中的逻辑图表示的计算机软件一起装载，并且微控制器300连同相关的连接器220、接口306及其等同结构为装置，所述装置用于：(a)基于感测或估计的物理特性确定指定取样时间，指定取样时间为从在将样本沉积到测试条上时测试序列启动时计的至少一个时间点或间隔，以及(b)基于指定取样时间确定分析物浓度。另选地，用于所述确定的装置可包括如下装置：用于向多个电极施加第一信号使得导出由流体样本的物理特性限定的批斜率的装置，以及用于向多个电极施加第二信号使得基于导出的批斜率和指定取样时间来确定分析物浓度的装置。此外，用于所述确定的装置可包括如下装置：用于基于从测试序列启动时计的预定取样时间来估计分析物浓度的装置，以及用于从估计的分析物浓度和感测或估计的物理特性的矩阵中选择指定取样时间的装置。此外，用于所述确定的装置可包括如下装置：用于基于感测或估计的物理特性来选择批斜率的装置，以及用于由批斜率来确定指定取样时间的装置。
此外，虽然已经以特定的变型和示例性附图描述了本发明，但本领域的普通技术人员将认识到，本发明并不限于所描述的变型或附图。此外，其中上述方法和步骤表示按特定次序发生的特定事件，本文之意是某些特定步骤不必一定按所描述的次序执行，而是可以按任意次序执行，只要该步骤使实施例能够实现其预期目的。因此，如果存在本发明的变型并且所述变型属于可在权利要求书中找到的本发明公开内容或等效内容的实质范围内，则本专利旨在也涵盖这些变型。

Claims (24)

1.一种用于调整温度对生物传感器的影响的方法，所述生物传感器具有多个电极，其中至少两个电极在其上提供有酶，所述方法包括以下步骤：
向所述至少两个电极施加信号；
引发所述至少两个电极与流体样本中分析物之间的电化学反应以使所述分析物转化为副产物；
在所述电化学反应期间，测量来自所述至少两个电极的信号输出；
测量所述生物传感器附近的温度；
由所述信号输出来计算表示所述流体样本中一定量分析物的分析物浓度；
利用由以下形式的等式限定的温度补偿项将所述分析物浓度调整至最终分析物浓度：
Figure FDA0004078852840000011
其中：
GF是最终分析物浓度；
G0是≥1的未经补偿的分析物浓度；
T是测量仪测量的温度℃；
T0是22℃；
x1是4.69e-4；
x2是-2.19e-2；
x3是2.80e-1；
x4是2.99e0；
x5是-3.89e1；并且
x6是1.32e2。
2.一种用于调整温度对生物传感器的影响的方法，所述生物传感器具有多个电极，其中至少两个电极在其上提供有酶，所述方法包括以下步骤：
向所述至少两个电极施加信号；
引发所述至少两个电极与流体样本中分析物之间的电化学反应以使所述分析物转化为副产物；
在所述电化学反应期间，测量来自所述至少两个电极的信号输出；
测量所述生物传感器附近的温度；
由所述信号输出来计算表示所述流体样本中一定量分析物的分析物浓度；
利用由以下形式的等式限定的温度补偿项将所述分析物浓度调整至最终分析物浓度：
Figure FDA0004078852840000021
其中：
GF是最终分析物浓度；
G0是未经补偿的分析物浓度；
Gnom是标称分析物浓度；
T是测量仪测量的温度℃；
T0是22℃；
x1是4.80e-5；
x2是-6.90e-3；
x3是2.18e-1；
x4是9.18e-6；
x5是-5.02e-3；
x6是1.18e0；并且
x7是2.41e-2。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述信号的施加包括：
(a)向所述样本施加第一信号以测量所述样本的物理特性；以及
(b)向所述样本驱动第二信号以引起所述分析物与试剂的酶促反应；
其中所述计算包括：
基于从测试序列启动时计的预定取样时间点估计分析物浓度；
从查找表中选择取样时间点，所述查找表具有相对于不同取样时间点进行索引的估计分析物的不同定性类别和所测量或估计物理特性的不同定性类别；
在从所述查找表中选择的取样时间点处对来自所述样本的信号输出进行取样；
根据以下形式的公式由在所述选择的取样时间点处取样的测量的输出信号计算分析物浓度：
Figure FDA0004078852840000031
其中
G0表示未经补偿的分析物浓度；
IT表示在所述选择的取样时间T处测量的信号，其与分析物浓度成比例；
斜率表示从特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；并且
截距表示从特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述施加包括：
(a)向所述样本施加第一信号以测量所述样本的物理特性；以及
(b)向所述样本驱动第二信号以引起所述分析物与试剂的酶促反应；并且
所述计算包括：
基于从测试序列启动时计的预定取样时间点估计分析物浓度；
基于所测量或估计的物理特性和所估计的分析物浓度二者来选择取样时间点；
在所述选择的取样时间点处对来自所述样本的信号输出进行取样；
由在所述选择的取样时间点处取样的测量的输出信号计算分析物浓度。
5.一种确定来自流体样本的分析物浓度的方法，所述方法包括：
将流体样本沉积在生物传感器上以启动测试序列；
引起所述样本中的所述分析物进行酶促反应；
估计所述样本中的分析物浓度；
测量所述样本的至少一个物理特性；
感测所述生物传感器附近环境的温度；
基于所估计的分析物浓度和得自所述测量的至少一个物理特性来限定从所述测试序列启动时计的时间点，以对所述生物传感器的输出信号进行取样；
在所限定的时间点处对所述生物传感器的输出信号进行取样；
由在所限定的时间点处取样的信号确定未经补偿的分析物浓度；以及
利用由以下形式的等式限定的温度补偿项将所述未经补偿的分析物浓度补偿至最终分析物浓度：
Figure FDA0004078852840000041
其中：
GF是最终分析物浓度；
G0是≥1的未经补偿的分析物浓度；
T是测量仪测量的温度℃；
T0是22℃；
x1是4.69e-4；
x2是-2.19e-2；
x3是2.80e-1；
x4是2.99e0；
x5是-3.89e1；并且
x6是1.32e2。
6.一种确定来自流体样本的分析物浓度的方法，所述方法包括：
将流体样本沉积在生物传感器上以启动测试序列；
引起所述样本中的所述分析物进行酶促反应；
估计所述样本中的分析物浓度；
测量所述样本的至少一个物理特性；
感测所述生物传感器附近环境的温度；
基于所估计的分析物浓度和得自所述测量的至少一个物理特性来限定从所述测试序列启动时计的时间点，以对所述生物传感器的输出信号进行取样；
在所限定的时间点处对所述生物传感器的输出信号进行取样；
由在所限定的时间点处取样的信号确定未经补偿的分析物浓度；以及
利用由以下形式的等式限定的温度补偿项将所述未经补偿的分析物浓度补偿至最终分析物浓度：
Figure FDA0004078852840000051
其中：
GF是最终分析物浓度；
G0是未经补偿的分析物浓度；
Gnom是标称分析物浓度；
T是测量仪测量的温度℃；
T0是22℃，标称温度；
x1是4.80e-5；
x2是-6.90e-3；
x3是2.18e-1；
x4是9.18e-6；
x5是-5.02e-3；
x6是1.18e0；并且
x7是2.41e-2。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述测量包括向所述样本施加第一信号以测量所述样本的物理特性；所述引起包括向所述样本驱动第二信号；所述测量进一步包括在所述测试序列启动后的时间点处评估来自所述生物传感器的至少两个电极的输出信号，其中所述时间点被设定为至少所测量或估计物理特性的函数；并且所述确定未经补偿的分析物浓度包括由在所述时间点处测量的输出信号来计算分析物浓度。
8.根据权利要求5或6所述的方法，所述方法还包括基于从所述测试序列启动时计的预定取样时间点估计分析物浓度。
9.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述限定从所述测试序列启动时计的时间点包括基于所测量或估计的物理特性和所估计的分析物浓度二者来选择限定的时间点。
10.根据权利要求5或6所述的方法，所述方法还包括基于在预定时间处对所述输出信号的测量来估计分析物浓度。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述预定时间包括从所述测试序列启动时计约2.5秒。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述估计包括相对于查找表来比较所估计的分析物浓度和所测量或估计的物理特性，所述查找表具有相对于不同取样测量时间进行索引的所述样本的分析物浓度和物理特性的不同相应范围，使得获得用于对来自所述样本的所述第二信号的输出进行测量的时间点，以用于所述计算。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述计算包括利用以下形式的公式：
Figure FDA0004078852840000061
其中
G0表示所述未经补偿的分析物浓度；
IT表示在指定取样时间T处测量的信号，其与分析物浓度成比例；
斜率表示从特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值；并且
截距表示从特定测试条所在的一批测试条的校准测试中获得的值。
14.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一信号的施加和所述第二信号的驱动按顺序进行。
15.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一信号的施加与所述第二信号的驱动重叠。
16.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一信号的施加包括将交变信号引导至所述样本，使得由所述交变信号的输出确定所述样本的物理特性。
17.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一信号的施加包括将电磁信号引导至所述样本，使得由所述电磁信号的输出确定所述样本的物理特性。
18.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述物理特性包括粘度、血细胞比容、温度和密度中的至少一者。
19.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述物理特性包括血细胞比容，并且所述分析物包括葡萄糖。
20.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述引导包括驱动不同相应频率下的第一交变信号和第二交变信号，其中第一频率比第二频率低。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第一频率比所述第二频率低至少一个数量级。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述第一频率包括10kHz至250kHz范围内的任何频率。
23.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述取样包括在所述测试序列启动时对所述信号输出连续地取样，直至所述启动后至少10秒。
24.根据权利要求8所述的方法，其中所述预定取样时间点选自包括矩阵的查找表，其中所估计分析物的不同定性类别在所述矩阵的最左列中示出，并且所测量或估计物理特性的不同定性类别在所述矩阵的最顶行中示出，并且取样时间提供在所述矩阵的剩余单元格中。
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