TW201632878A - 用於電化學測試條以基於量測溫度、物理特性及估計分析物值以及其溫度補償值來測定分析物量測時間之準確分析物量測法 - Google Patents

用於電化學測試條以基於量測溫度、物理特性及估計分析物值以及其溫度補償值來測定分析物量測時間之準確分析物量測法 Download PDF

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Abstract

本發明揭示利用生物感測器而能夠達成更準確分析物濃度之方法之各種實施例，該方法係藉由以下方式進行：測定代表含有該分析物之該樣本之至少一個物理特性訊號，且基於量測溫度、物理特性及估計分析物值連同針對用於測試分析中之特定參數所提供之溫度補償選擇分析物量測取樣時間。

Description

用於電化學測試條以基於量測溫度、物理特性及估計分析物值以及其溫度補償值來測定分析物量測時間之準確分析物量測法
電化學葡萄糖測試條(諸如可購自LifeScan,Inc.之OneTouch® Ultra®全血測試套組中所使用者)係設計為量測來自糖尿病患者之生理流體樣本中之葡萄糖濃度。葡萄糖量測可基於葡萄糖氧化酶(GO)酵素對葡萄糖的選擇性氧化反應。可於葡萄糖測試條中發生的反應係歸納於下列方程式1及方程式2中。
方程式1 葡萄糖+GO(氧化)→葡萄糖酸+GO(還原)
方程式2 GO(還原)+2 Fe(CN)6 3-→GO(氧化)+2 Fe(CN)6 4-
如方程式1中所示，葡萄糖被氧化態之葡萄糖氧化酶(GO(氧化))氧化為葡萄糖酸。須注意的是GO(氧化)亦可被稱為「氧化態酵素」。在方程式1中之反應期間，氧化態酵素GO(氧化)被轉換成其還原態，其表示為GO(還原)(即，「還原態酵素」)。接著，如方程式2中所示，還原態酵素GO(還原)藉由與Fe(CN)6 3-(稱為氧化媒介物或鐵氰化物)反應再氧化回GO(氧化)。於GO(還原)再產生回其氧化態GO(氧化)期間，Fe(CN)6 3-被還原成Fe(CN)6 4-(稱為還原態媒介物或亞鐵氰化物)。
當以施加在兩個電極之間的測試訊號進行以上闡述的反應時，可由電極表面處之還原態媒介物的電化學再氧化反應產生測試電流。因此，在理想環境下，由於在上述化學反應期間產生的亞鐵氰化物的量與 置於兩個電極之間的樣本中葡萄糖的量成正比，因此產生的測試電流也會與樣本的葡萄糖含量成比例。媒介物(諸如鐵氰化物)為一種從酵素(諸如葡萄糖氧化酶)接收電子且隨後將電子提供至電極之化合物。當樣本中之葡萄糖濃度增加時，所形成之還原態媒介物的量亦增加；因此，由還原態媒介物之再氧化反應所得到的測試電流與葡萄糖濃度之間具有直接關係。特別是，跨越電介面之電子轉移會導致測試電流之流動(每莫耳被氧化的葡萄糖有2莫耳電子)。因此，因葡萄糖導入而產生之測試電流可稱為葡萄糖訊號。
電化學生物感測器可能會被某些血液組分的存在不利地影響，該等組分可能不理想地影響量測並導致偵測訊號之不準確性。此不準確性可能導致不準確的葡萄糖讀值，從而讓患者未能察覺潛在的危險血糖濃度(例如)。舉例來說，血液之血球容積比(hematocrit)水準(即紅血球佔血液量之百分比)會錯誤地影響所得分析物濃度量測。
紅血球在血液中的容積變化可造成拋棄式電化學測試條所量測之葡萄糖讀值的變異。一般而言，高血球容積比可觀察到一負偏差(即計算的分析物濃度較低)，而低血球容積比可觀察到一正偏差(即計算的分析物濃度較高)。舉例來說，當血球容積比高時，紅血球可能妨礙酵素及電化學媒介物的反應、因可溶劑合化學反應物的血漿體積較低而降低化學溶解速率、以及延緩媒介物的擴散。這些因素可導致葡萄糖讀值比預期低，因為在電化學過程中產生較少訊號。相反地，當血球容積比低時，可能影響電化學反應的紅血球數目比預期少，並可產生較高的量測訊號。此外，生理流體樣本阻抗也同樣取決於血球容積比，其可影響電壓及/或電流的量測。
許多策略已用來降低或避免血球容積比造成的血糖值變異。舉例而言，將測試條設計為含有篩孔以去除樣本中的紅血球、或加入設計用以增加紅血球的黏度並減少低血球容積比對濃度測定的影響的數種化合物或配方。其他測試條包括經組態以測定血紅素濃度的胞溶劑及系統，以試圖校正血球容積比。此外，已將生物感測器組態以藉由量測流體樣本的電反應(經由交流電訊號)或量測以光照射生理流體樣本後的光學變化改變來量測血球容積比，或根據樣本室填滿時間的函數來量測血球容 積比。這些感測器具有某些缺點。涉及血球容積比偵測的策略的一般技術係利用測得的血球容積比值來校正或改變測得的分析物濃度，該技術大致揭示且描述於下列各個美國專利申請公開案第2010/0283488號；第2010/0206749號；第2009/0236237號；第2010/0276303號；第2010/0206749號；第2009/0223834號；第2008/0083618號；第2004/0079652號；第2010/0283488號；第2010/0206749號；第2009/0194432號；或美國專利第7,972,861號及第7,258,769號，所有列舉之申請案以引用方式併入此申請案。
吾等已發明一種改良技術(及其變化形式)以量測分析物濃度，以使得分析物濃度對分析物估計之溫度及流體樣本之物理特性(例如，黏度或血球容積比)較不敏感。在一個實施例中，吾等已發明一種分析物量測系統，其包括一測試條及一分析物測試計。該測試條包括複數個連接至各個電極連接器的電極。該測試計包括一具有一測試條埠連接器的殼體(該測試條埠連接器經組態以連接該測試條各自的電極連接器)以及一與該測試條埠連接器電連通的微處理器，該微處理器用來在一測試序列期間施加電訊號或感測來自複數個電極的電訊號。在該測試序列期間，該微處理器經組態以：(a)在放置一樣本之後開始一分析物測試序列；(b)將一訊號施加至該樣本以測定代表該樣本之一物理特性訊號；(c)將另一訊號驅動至該樣本；(d)量測來自該等電極中至少一者之至少一個輸出訊號；(e)量測該樣本、測試條、或測試計中之一者之溫度；(f)基於該量測溫度決定該物理特性訊號之一溫度補償值；(g)由在複數個預定時間間隔中一者的至少一個輸出訊號導出估計一分析物濃度，該等時間間隔係以該測試序列開始為參考；(h)基於該量測溫度決定該估計分析物濃度之一溫度補償值；(i)基於(1)該物理特性訊號之該溫度補償值及(2)該估計分析物濃度之該溫度補償值，選擇相對於該測試序列開始的分析物量測取樣時間點或時間間隔；(j)基於在該所選分析物量測取樣時間點或時間間隔的輸出訊號之一量值計算一分析物濃度(GU)；(k)將隨該量測溫度及各自α與β參數(α及β)(取決於各自計算分析物濃度及量測溫度)而變之溫度補償應用於該計算分析物濃度，以獲得補償分析物濃度(GF)； 在又一實施例中，吾等已發明一種分析物量測系統，其包括一測試條及一分析物測試計。該測試條包括複數個連接至各個電極連接器的電極。該測試計包括一具有一測試條埠連接器的殼體(該測試條埠連接器經組態以連接該測試條的各自的電極連接器)以及一與該測試條埠連接器電連通的微處理器，該微處理器用來在一測試序列期間施加電訊號或感測來自複數個電極的電訊號。在該測試序列期間，該微處理器經組態以：(a)在放置一樣本之後開始一分析物測試序列；(b)將一訊號施加至該樣本以測定代表該樣本之一物理特性訊號；(c)將另一訊號驅動至該樣本；(d)量測來自該等電極中至少一者之至少一個輸出訊號；(e)量測該樣本、測試條、或測試計中之一者之溫度；(f)由在複數個預定時間間隔中一者的至少一個輸出訊號導出一估計分析物濃度，該等時間間隔係以該測試序列開始為參考；(g)基於以下來選擇相對於該測試序列開始的分析物量測取樣時間點或時間間隔：(1)該量測溫度、(2)該物理特性訊號、(3)該估計分析物濃度；(i)基於在該所選分析物量測取樣時間點或時間間隔的輸出訊號之一量值計算一分析物濃度；(j)將隨該量測溫度及各自α與β參數(α及β)(取決於各自計算分析物濃度及量測溫度)而變之溫度補償應用於該計算分析物濃度，以獲得補償分析物濃度(GF)；及(k)報告該補償分析物濃度。
在另一實施例中，吾等已發明一種分析物量測系統，其包括一測試條及一分析物測試計。該測試條包括複數個連接至各個電極連接器的電極。該測試計包括一具有一測試條埠連接器的殼體(該測試條埠連接器經組態以連接該測試條的各自的電極連接器)以及一與該測試條埠連接器電連通的微處理器，該微處理器用來在一測試序列期間施加電訊號或感測來自複數個電極的電訊號。在該測試序列期間，該微處理器經組態以：(a)在放置一樣本之後開始一分析物測試序列；(b)將一訊號施加至該樣本以測定該樣本之一物理特性訊號；(c)將另一訊號驅動至該樣本；(d)量測來自該等電極中至少一者之至少一個輸出訊號；(e)量測該樣本、測試條、或測試計中之一者之溫度；(f)由在複數個預定時間間隔中一者的至少一個輸出訊號導出一估計分析物濃度，該等時間間隔係以該測試序列開始為參考；(g)決定該量測溫度是否在複數個溫度範圍中之一者中；(h)在複數個溫度範圍中之所選一者中，基於代表該樣本之該估計分析物濃度及該物理特 性訊號來選擇一分析物量測取樣時間；(i)基於在來自該所選分析物量測取樣時間圖之該分析物量測取樣時間或時間間隔的輸出訊號之量值計算分析物濃度；(j)將隨該量測溫度及各自α與β參數(α及β)(取決於各自計算分析物濃度及量測溫度)而變之溫度補償應用於該計算分析物濃度，以獲得補償分析物濃度(GF)；及(k)報告該補償分析物濃度。
在又一實施例中，吾等已發明一種利用一測試條自一流體樣本測定一分析物濃度的方法，該測試條具有至少兩個電極及一設置於該等電極中至少一者上的試劑。該方法可藉由以下達成：將流體樣本存放於該至少兩個電極中之任一者上以開始一分析物測試序列；將一第一訊號施加至該樣本以量測該樣本之一物理特性；將一第二訊號驅動至該樣本以引起該分析物與該試劑之一酵素反應；基於自該測試序列開始起的預定取樣時間點來估計分析物濃度；量測該生物感測器或周圍環境中至少一者之溫度；自複數個索引至該量測溫度之查表獲得一查表，各查表具有針對不同取樣時間點進行索引的不同定性類別的該估計分析物及不同定性類別的該量測或估計物理特性；自於該獲得步驟中所獲得之該查表選擇取樣時間點；在來自該獲得步驟中所獲得之該查表之該所選量測取樣時間，對該樣本之訊號輸出取樣；根據以下形式之方程式，從在該所選量測取樣時間取樣的量測輸出訊號計算分析物濃度： 其中G0代表分析物濃度；IT代表在該所選取樣時間T量測之訊號(與分析物濃度成比例)；斜率代表獲自一批測試條之校準測試之值，此特定測試條係來自該批測試條；及截距代表獲自一批測試條之校準測試之值，此特定測試條係來自該批測試條；及根據各自α及β參數(α及β)(取決於各自計算分析物濃度及量測溫度)補償來自該計算步驟之該葡萄糖濃度，以獲得補償分析物濃度(GF)。
在另一變化形式中，吾等已發明一種利用一測試條自一流體樣本測定一分析物濃度的方法，該測試條具有至少兩個電極及一設置於該等電極中至少一者上的試劑。該方法可藉由以下達成：將一流體樣本存放於一生物感測器上以開始一測試序列；引起該樣本中之該分析物經歷一酵素反應；估計該樣本中之一分析物濃度；量測該樣本之至少一個物理特性；量測該生物感測器或周圍環境中至少一者之溫度；自複數個索引至該量測溫度之查表獲得一查表，各查表具有針對不同取樣時間點進行索引的不同定性類別的該估計分析物及不同定性類別的該量測或估計物理特性；自於該獲得步驟中所獲得之該查表選擇取樣時間點；在來自該獲得步驟中所獲得之該查表之該所選量測取樣時間，對該樣本之訊號輸出取樣；自在該所選量測取樣時間之取樣訊號計算分析物濃度；並且根據各自α及β參數(α及β)(取決於各自計算分析物濃度及量測溫度)補償來自該計算步驟之該葡萄糖濃度，以獲得補償分析物濃度(GF)。
在另一實施例中，吾等已發明一種利用一測試條自一流體樣本測定一分析物濃度的方法，該測試條具有至少兩個電極及一設置於該等電極中至少一者上的試劑。該方法可藉由以下達成：將一流體樣本放置於一測試條上以開始一測試序列；引起該樣本中之該分析物經歷一酵素反應；估計該樣本中之一分析物濃度；量測一代表該樣本之至少一個物理特性之訊號；量測該生物感測器或周圍環境中至少一者之溫度；針對溫度對代表該物理特性之該訊號之效應進行補償；針對該溫度對該估計分析物濃度之效應進行補償；基於該補償分析物估計值及代表該物理特性之該溫度補償訊號選擇取樣時間，該取樣時間係以自該測試條獲得一訊號輸出之開始序列為參考；自該取樣時間測定分析物濃度；針對溫度對該測定步驟之該分析物濃度之效應進行補償。
此外，對於上文所指出之此等態樣，下文之以下特徵亦可用於與此等先前揭示態樣之各種組合中：該獲得可包括將第二訊號驅動至該樣本以導出代表該樣本之物理特性訊號；該施加可包括將一第一訊號施加至該樣本以導出代表該樣本之一物理特性訊號，且該第一訊號的施加及該第二訊號的驅動可依接續順序；該第一訊號的施加可與該第二個訊號的驅動重疊；該施加可包含將第一訊號施加至該樣本以導出代表該樣本之物 理特性訊號，且該第一訊號的施加可與該第二訊號的驅動重疊；該第一訊號的施加可包括將一交流訊號引導至該樣本，使得代表該樣本之一物理特性訊號係由該交流訊號之輸出測定；該第一訊號的施加可包括將一光訊號引導至該樣本，使得代表該樣本之一物理特性訊號係由該光訊號之輸出測定；該物理特性訊號可包括血球容積比且該分析物可包括葡萄糖；該物理特性訊號可包括黏度、血球容積比、溫度及密度中至少一者；該引導可包括驅動具有各自不同頻率下之第一及第二交流訊號，其中第一頻率係低於第二頻率；該第一頻率可較第二頻率低至少一個數量級；該第一頻率可包含在約10kHz至約250kHz，或約10kHz至約90kHz的範圍內的任一頻率；及/或可使用以下形式之方程式計算指定分析物量測取樣時間：SpecifiedSamplingTime=x 1 H x2+x 3其中「指定取樣時間」係指定為一自該測試序列開始起的時間點，在該時間點對該測試條之該輸出訊號(例如輸出訊號)取樣，H代表、或為代表該樣本之物理特性訊號；x 1 係約4.3e5，或等於4.3e5，或等於4.3e5+/-此處提供數值之10%、5%或1%；x 2 係約-3.9，或等於-3.9，或等於-3.9+/-此處提供數值之10%、5%或1%；及x 3 係約4.8，或等於4.8，或等於4.8+/-此處提供數值之10%、5%或1%。
應注意，分析物量測取樣時間點可從包括矩陣之查表中選擇，其中不同定性類別的估計分析物係呈現在矩陣最左邊的行且不同定性類別的量測或估計物理特性訊號係呈現在矩陣最上方的列，取樣時間係置於矩陣之剩餘格子內。在上述任一態樣中，該流體樣本可為血液。在上述任一態樣中，該物理特性訊號可包括樣本的黏度、血球容積比或密度之至少一者，或該物理特性訊號可為血球容積比，其中血球容積比值可選擇性地介於30%與55%之間。在上述任一態樣中，其中H代表或為代表樣本之物理特性訊號，其可為量測、估計或決定血球容積比，或可為血球容積比 的形式。在上述任一態樣中，該物理特性訊號可由量測特徵來決定，諸如阻抗或該樣本之相角。在上述任一態樣中，由IE及/或IT代表之訊號可為電流。
在本揭露之前述態樣中，決定、估計、計算、運算、導出及/或使用(可能結合方程式)之步驟可以藉由電子電路或處理器進行。這些步驟也可以作為儲存於電腦可讀媒體上之可執行指令來實施；當電腦執行該等指令時可執行任一前述方法中的步驟。
在本揭露之另外的態樣中，有多個電腦可讀媒體，各媒體包含可執行指令，當電腦執行指令時，會執行任一前述方法中的步驟。
在本揭露之另外的態樣中，有多個裝置，如測試計或分析物測試裝置，各裝置或測試計包含經組態以執行任一前述方法中的步驟之電路或處理器。
當參考下列本發明例示性實施例中更詳細的敘述，並結合首先簡述之附圖時，所屬技術領域中具有通常知識者將清楚可知這些及其他的實施例、特徵及優點。
L-L‧‧‧軸線
TS‧‧‧測試時間間隔；測試序列時間；測試序列；時間
TFD‧‧‧偵測時間間隔
TN‧‧‧時間位置
TO‧‧‧時間
TP‧‧‧峰值時間
TPRED‧‧‧預定時間間隔
ID‧‧‧訊號輸出
IE‧‧‧訊號；總量測電流
3‧‧‧遠端部分
4‧‧‧近端部分
5‧‧‧基板
7‧‧‧參考電極軌
8‧‧‧第一工作電極軌；軌
9‧‧‧第二工作電極軌；軌
10‧‧‧電極；參考電極；相對電極；分析物量測電極
10a‧‧‧附加電極；接地電極
11‧‧‧參考接觸墊
12‧‧‧電極；第一工作電極；分析物量測電極；工作電極
13‧‧‧第一接觸墊；接觸墊
14‧‧‧電極；第二工作電極；分析物量測電極；工作電極
15‧‧‧第二接觸墊；接觸墊
16‧‧‧絕緣層
16’‧‧‧絕緣層
17‧‧‧測試條偵測桿；接觸墊
19a‧‧‧物理特性訊號感測電極；第三物理特性訊號感測電極；感測電極；電極；量測電極
19b‧‧‧電極軌；第三電極軌
20a‧‧‧物理特性訊號感測電極；第四物理特性訊號感測電極；感測電極；電極；量測電極
20b‧‧‧電極軌；第四電極軌
22‧‧‧試劑層；試劑
22’‧‧‧試劑層
22a‧‧‧試劑層
22b‧‧‧試劑層
24‧‧‧黏附部分；第一黏附墊
26‧‧‧黏附部分；第二黏附墊
28‧‧‧黏附部分
29‧‧‧間隔層
32‧‧‧親水部分
34‧‧‧親水膜層
38‧‧‧頂層
50‧‧‧第一導電層；電極層；導電層
60‧‧‧黏附層
70‧‧‧親水層
80‧‧‧頂層
92‧‧‧樣本接收室；測試室
92a‧‧‧入口
92b‧‧‧對向端
94‧‧‧封蓋
95‧‧‧生理流體樣本；流體樣本
100‧‧‧測試條；生物感測器；感測器
200‧‧‧測試計；系統
204‧‧‧顯示器
206‧‧‧使用者介面輸入；第一使用者介面輸入；輸入
208‧‧‧第一標記
210‧‧‧使用者介面輸入；第二使用者介面輸入；輸入
212‧‧‧第二標記
214‧‧‧使用者介面輸入；第三使用者介面輸入；輸入；I/O埠
216‧‧‧第三標記
218‧‧‧資料埠
220‧‧‧測試條埠連接器；連接器
221‧‧‧測試條偵測線
300‧‧‧處理器；微控制器；微處理器
302‧‧‧記憶體
304‧‧‧特定應用積體電路(ASIC)
306‧‧‧類比介面；介面
308‧‧‧核心
310‧‧‧ROM
312‧‧‧RAM
314‧‧‧I/O埠
316‧‧‧A/D轉換器
318‧‧‧時鐘
320‧‧‧顯示驅動器
400‧‧‧測試條變化形式
401‧‧‧電壓
406‧‧‧酵素試劑層
500‧‧‧測試條變化形式
502‧‧‧標號
504‧‧‧標號
506‧‧‧標號
508‧‧‧標號
510‧‧‧標號
512‧‧‧標號
514‧‧‧標號
600‧‧‧測試條變化形式；邏輯
604‧‧‧步驟
606‧‧‧步驟
608‧‧‧步驟
612‧‧‧步驟
614‧‧‧步驟
616‧‧‧步驟
618‧‧‧步驟
622‧‧‧步驟
626‧‧‧步驟
630‧‧‧步驟
634‧‧‧步驟
636‧‧‧步驟
636’‧‧‧步驟
638‧‧‧步驟
644‧‧‧步驟
645‧‧‧步驟
646‧‧‧步驟
702‧‧‧電流暫態；訊號暫態；輸出暫態
704‧‧‧電流暫態；訊號暫態；輸出暫態
706‧‧‧點
708‧‧‧間隔
800‧‧‧第一振盪輸入訊號
802‧‧‧第一振盪輸出訊號
1000‧‧‧訊號暫態
併入本文且構成本說明書部分之附圖，繪示本發明之目前較佳的實施例，且結合上述提供的概要說明及下文提供的詳細說明，即可解釋本發明的特徵(其中相似的圖式編號表示相似的元件)，其中：圖1繪示分析物量測系統。
圖2A以簡化的示意形式繪示測試計200之組件。
圖2B以簡化的示意形式繪示測試計200之變化形式之較佳的實施。
圖3A(1)繪示圖1系統中之測試條100，其中有兩個位於量測電極上游之物理特性訊號感測電極。
圖3A(2)繪示圖3A(1)之測試條之變化形式，其中屏蔽或接地電極係提供於接近測試室的入口；圖3A(3)繪示圖3A(2)之測試條之變化形式，其中試劑區域已往上游延伸以覆蓋至少一個物理特性訊號感測電極；圖3A(4)繪示圖3A(1)、圖3A(2)及圖3A(3)之測試條100之變化形式，其中測試條的某些組件已一起整合成單一單元； 圖3B繪示圖3A(1)、圖3A(2)或圖3A(3)之測試條之變化形式，其中一個物理特性訊號感測電極係設置在接近入口處，且另一物理特性訊號感測電極係在測試槽的末端，而量測電極係設置於該對物理特性訊號感測電極之間。
圖3C及圖3D繪示圖3A(1)、圖3A(2)或圖3A(3)之變化形式，其中物理特性訊號感測電極係彼此相鄰設置於測試室的末端，且量測電極位於物理特性訊號感測電極的上游。
圖3E及圖3F繪示物理特性訊號感測電極的排列，其類似於圖3A(1)、圖3A(2)或圖3A(3)中的排列，其中該對物理特性訊號感測電極係鄰近測試室的入口。
圖4A繪示對圖1之測試條所施加電位的時間變化圖。
圖4B繪示來自圖1測試條之輸出電流的時間變化圖。
圖5A繪示當利用習知分析物量測技術時，由於血液樣本中血球容積比對環境(例如，周圍環境)或測試計本身之變化變得敏感，分析物所遇到之問題。
圖5B繪示吾等早期專利申請案中所述之吾等早期技術存在的類似問題。
圖5C繪示對於吾等例示性生物感測器而言阻抗特性對溫度之敏感度。
圖5D繪示對於各種葡萄糖濃度而言在42%血球容積比下之偏差或誤差亦與溫度有關。
圖6繪示用以藉由校正溫度敏感度達成更準確的分析物測定的例示性方法的邏輯圖。
圖7繪示圖6中所示之技術之變化形式之邏輯圖。
圖8繪示典型暫態輸出訊號，該訊號自生物感測器之測試室中的酵素電化學反應所測得。
圖9A繪示在不利用圖6及圖7中一者中所示之技術的情況下，針對各目標分析物值而言生物感測器對樣本中血球容積比之敏感度之散點圖。
圖9B繪示使用與圖9A中相同參數但利用吾等新技術的散點圖，該新技術用以降低生物感測器隨溫度變化的對血球容積比之敏感度。
圖10繪示分析物結果之溫度敏感度。
圖11A至圖11E繪示相較於在沒有對分析物結果進行溫度補償下分析物結果之參考資料而言分析物結果之變化。
圖12A至圖12E繪示當針對圖11A至圖11E中之結果進行根據本發明之溫度補償時對於分析物結果之廣泛改良。
必須參考圖式來閱讀以下的實施方式，其中不同圖式中的類似元件以相同標號標示。圖式不一定按比例繪製，其描繪選定的實施例且不打算限制本發明的範圍。此實施方式是以實例方式而非以限制方式來說明本發明的原理。本說明將明確地使所屬技術領域中具有通常知識者得以製造並使用本發明，且敘述本發明之若干實施例、適應例、變化例、替代例與使用，包括當前咸信為實行本發明之最佳模式者。
如本文中所使用，針對任何數值或範圍之「約(about)」或「大約(approximately)」用語指示適當的尺寸公差，其允許零件或組件集合針對如本文所述之意欲目的而作用。更具體而言，「約」或「大約」可指所述數值±10%的數值範圍，如「約90%」可指其數值範圍是81%至99%。此外，如本文中所使用，「患者(patient)」、「宿主(host)」、「使用者(user)」及「對象(subject)」的用語係指任何人類或動物對象，且不打算將這些系統或方法限制於人類用途而已，即使將本發明用於人類患者中代表較佳的實施例。本文中所使用的「震盪訊號」包括電壓訊號或電流訊號，其分別改變電流的極性或交替方向或為多方向的。亦在本文中使用的詞組「電訊號(electrical signal)」或「訊號(signal)」意欲包括直流電訊號、交流訊號或電磁頻譜內的任何訊號。用語「處理器」、「微處理器」、或「微控制器」係意欲具有同樣意義且可互換使用。
圖1繪示測試計200，其藉由以本文說明及描述的方法與技術所製造之測試條來測試個體之血液中分析物(例如，葡萄糖)含量。測試計200可包括使用者介面輸入(206、210、214)，其可為按鈕的形式，用以輸入資料、導覽選單及執行指令。資料可包括代表分析物濃度的 數值及/或與個體之日常生活型態相關的資訊。與日常生活型態相關之資訊可包括個體的食物攝取、藥物使用、健康檢查事件、整體健康狀態及運動程度。測試計200亦可包括顯示器204，其可用來報告測得之葡萄糖含量及用來便於輸入生活型態相關資訊。
測試計200可包括第一使用者介面輸入206、第二使用者介面輸入210、及第三使用者介面輸入214。使用者介面輸入206、210、及214便於輸入及分析儲存於測試裝置中的資料，讓使用者能透過顯示於顯示器204上之使用者介面瀏覽。使用者介面輸入206、210、及214包括第一標記208、第二標記212、及第三標記216，其幫助使用者介面輸入聯結至顯示器204上的符號。
測試計200可藉由將測試條100(或其變化形式400、500或600)插入至測試條埠連接器220、藉由按壓並短暫按住第一使用者介面輸入206、或藉由偵測到通過資料埠218的資料流量來開啟。測試計200可藉由移除測試條100(或其變化形式400、500或600)、按壓並短暫按住第一使用者介面輸入206、從主選單螢幕瀏覽至並選擇測試計關閉選項、或不按壓任何按鈕一段預定時間來關閉。顯示器104可選擇性地包括背光。
在一個實施例中，測試計200可經組態成當從第一測試條批次轉換成第二測試條批次時不接收例如來自任何外部來源的校準輸入。因此，在一個例示性實施例中，測試計經組態成不接收來自外部來源之校準輸入，外部來源諸如使用者介面(諸如輸入206、210、214)、插入測試條、單獨代碼鍵或代碼條、資料埠218。當所有測試條批次具有實質上一致的校準特徵時，此類校準輸入即非必要。校準輸入可為歸屬於特定測試條批次的一組數值。舉例而言，校準輸入可包括特定測試條批次的批次斜率及批次截距值。校準輸入(諸如批次斜率及截距值)可如下文所述預設於測試計中。
參照圖2A，其顯示測試計200之例示性內部佈置。測試計200可包括處理器300，其在本文所述或說明的一些實施例中係32位元RISC微控制器。在本文描述或說明之較佳實施例中，處理器300較佳係選自由Texas Instruments of Dallas,Texas所製造的超低功率微控制器MSP 430 家族。處理器可經由I/O埠314雙向連接至記憶體302，該記憶體在本文所述或說明的一些實施例中係EEPROM。處理器300亦經由I/O埠214連接至資料埠218、使用者介面輸入206、210及214、以及顯示驅動器320。資料埠218可連接至處理器300，因此能讓資料於記憶體302與外部裝置(諸如個人電腦)之間傳輸。使用者介面輸入206、210、及214係直接連接至處理器300。處理器300經由顯示器驅動器320控制顯示器204。在生產測試計200的期間可預先將記憶體302載入校準資訊，諸如批次斜率及批次截距值。處理器300一旦透過測試條埠連接器220從測試條接收到適當的訊號(如電流)，便可存取及使用這些預先載入的校準資訊，以利用訊號與校準資訊來計算對應的分析物含量(如血糖濃度)，而不需接收來自任何外部來源之校準輸入。
在本文敘述或說明的實施例中，測試計200可包括特定應用積體電路(ASIC)304，以便提供用於已加入插入測試條埠連接器220之生物感測器100(或其變化形式400、500、或600)的血液中葡萄糖含量之量測的電路。類比電壓可藉由類比介面306傳入及傳出ASIC 304。來自類比介面306的類比訊號可利用A/D轉換器316轉換成數位訊號。處理器300進一步包括核心308、ROM 310(含有電腦代碼)、RAM 312及時鐘318。在一個實施例中，處理器300經組態(或程式化)為一旦顯示器單元顯示分析物數值即停用所有使用者介面輸入(諸如例如在分析物量測後的一段期間中)，除了一個單一輸入以外。在替代實施例中，處理器300經組態(或程式化)為一旦顯示器單元顯示分析物數值即忽略來自所有使用者介面輸入的任何輸入，除了一個單一輸入以外。測試計200的詳細敘述與說明係顯示且敘述於國際專利申請公開案第WO2006070200號，其係以引用方式併入本文如同將其全文完整闡述在此。
圖3A(1)為測試條100之例示性分解透視圖，其可包含設置於基板5上的七個層。設置於基板5上的七個層可為第一導電層50(亦可稱為電極層50)、絕緣層16、兩個重疊試劑層22a與22b、黏附層60(其包括黏附部分24、26及28)、親水層70，以及形成測試條100之封蓋94的頂層80。測試條100可由一系列步驟製造，其中使用例如網版印刷製程，將導電層50、絕緣層16、試劑層22、及黏附層60接續放置於基 板5之上。需注意該等電極10、12及14係設置用於接觸該試劑層22a及22b，而該等物理特性訊號感測電極19a及20a係被隔開且不與該試劑層22接觸。親水層70及頂層80係可自捲材料(roll stock)設置且層疊至基板5之上，作為積體層疊物(integrated laminate)或分開之層。測試條100如圖3A(1)中所示具有遠端部分3及近端部分4。
測試條100可包括樣本接收室92，生理流體樣本95可透過該樣本接收室而汲取或存放(圖3A(2))。本文所討論之生理流體樣本可為血液。樣本接收室92可包括位於測試條100近端的入口及側邊緣的出口，如圖3A(1)所說明。流體樣本95可沿軸線L-L(圖3A(2))施加至入口以填充樣本接收室92，以使得葡萄糖可被量測。與試劑層22相鄰的第一黏附墊24及第二黏附墊26的側邊緣，各自界定樣本接收室92的壁，如圖3A(1)中所說明。樣本接收室92的底部或「底板」可包括一部分的基板5、導電層50、及絕緣層16，如圖3A(1)中所說明。樣本接收室92的頂部或「頂板」可包括遠端親水部分32，如圖3A(1)中所說明。關於測試條100，如圖3A(1)中所說明，基板5可用作為用於幫助支撐後續施加的層的基座。基板5可為聚酯片的形式，諸如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)材料(Mitsubishi提供之Hostaphan PET)。基板5可為捲形式，其標稱為350微米厚、370毫米寬且大致60公尺長。
形成可用於電化學量測葡萄糖之電極需要導電層。第一傳導層50可由網版印刷至基板5上的碳墨製成。在網版印刷程序中，將碳墨裝載至網版上，且隨後使用刮刀轉印通過網版。所印刷的碳墨可利用約140℃的熱風烘乾。該碳墨可包括VAGH樹脂、碳黑、石墨(KS15)、及一或多種用於樹脂、碳及石墨混合物的溶劑。更特定而言，碳墨可將約2.90：1比例的碳黑：VAGH樹脂及約2.62：1比例的石墨：碳黑併入碳墨中。
關於測試條100，如圖3A(1)中所說明，第一導電層50可包括參考電極10、第一工作電極12、第二工作電極14、第三及第四物理特性訊號感測電極19a及19b、第一接觸墊13、第二接觸墊15、參考接觸墊11、第一工作電極軌8、第二工作電極軌9、參考電極軌7、及測試條偵測桿17。該等物理特性訊號感測電極19a及20a係提供有各自的電極軌 19b及20b。該導電層可由碳墨形成。第一接觸墊13、第二接觸墊15、及參考接觸墊11可經調適以電連接至測試計。第一工作電極軌8提供從第一工作電極12至第一接觸墊13的連續導電通路。類似地，第二工作電極軌9提供從第二工作電極14至第二接觸墊15的連續導電通路。類似地，參考電極軌7提供從參考電極10至參考接觸墊11的連續導電通路。測試條偵測桿17係電連接至參考接觸墊11。將第三及第四電極軌19b及20b連接至各自的電極19a及20a。測試計可藉由量測參考接觸墊11與測試條偵測桿17之間的連續性來偵測測試條100是否已經正確插入，如圖3A(1)中所說明。
測試條100的變化形式(圖3A(1)、圖3A(2)、圖3A(3)或圖3A(4))係顯示於圖3B至圖3F中。簡言之，關於測試條100的變化形式(例示地繪示於圖3A(2)、圖3A(2)及圖3B至圖3F)，此等測試條包括設置於工作電極上的酵素試劑層、圖案化間隔層(覆蓋設置於第一圖案化導電層上且經組態以界定分析測試條中的樣本室)及設置於第一圖案化導電層上方的第二圖案化導電層。第二圖案化導電層包括第一相移量測電極及第二相移量測電極。再者，該第一及第二相移量測電極係設置於該樣本室中並經組態以在該分析測試條使用期間(搭配該手持測試計)量測被迫使通過導入該樣本室之體液樣本的電訊號的相移。此類相移量測電極在本文亦稱為體液相移量測電極。咸信本文所述各種實施例的分析測試條的有利之處例如在於，該第一及第二相移量測電極係設置於該工作及參考電極上方，因此能夠使用具有有利低容量的樣本室。與此對比的組態為，第一及第二相移量測電極係以與工作及參考電極有共平面關係之方式設置，因此需要較大的體液樣本體積與樣本室以使體液樣本能覆蓋第一及第二相移量測電極與工作及參考電極。
在圖3A(2)之實施例(其係圖3A(1)之測試條的變化形式)中，提供附加電極10a作為複數個電極19a、20a、14、12、及10中任一者的延伸。需注意的是，內建的屏蔽或接地電極10a係用以減少或消除任何使用者之手指或身體與該等特徵量測電極19a及20a之間的電容耦合。接地電極10a可讓任何電容被導離感測電極19a及20a。為此，接地電極10a可連接至其他五個電極之任一者或連接至其自身在測試計上用以連接 至接地之分開接觸墊(與軌)，而不是透過各自的軌7、8及9連接至一或多個接觸墊15、17、13。在較佳實施例中，該接地電極10a係連接至三個電極中之其上設置有試劑22的一個電極。在最佳實施例中，該接地電極10a係連接至電極10。接地電極的優點在於，連接接地電極至參考電極(10)不會對工作電極的量測添加任何額外的電流(其可能來自樣本中的背景干擾化合物)。進一步藉由連接屏蔽或接地電極10a至電極10，咸信這會有效增加相對電極10之尺寸，相對電極10之尺寸尤其在高訊號時可具限制性。在圖3A(2)的實施例中，試劑被安排成不與量測電極19a及20a接觸。或者，在圖3A(3)之實施例中，試劑22係安排成使試劑22接觸感測電極19a及20a中至少一個。
如圖3A(4)中所示之另一版本測試條100，頂層38、親水膜層34及間隔層29已結合在一起以形成積體總成，以用於安裝至有試劑層22'設置於鄰近絕緣層16'之基板5。
在圖3B之實施例中，分析物量測電極10、12、及14係大致上設置為與圖3A(1)、圖3A(2)或圖3A(3)中之組態相同。然而，感測物理特性訊號(例如，血球容積比)位準的電極19a及20a係以間隔組態設置，其中一個電極19a係鄰近測試室92的入口92a，且另一電極20a係在測試室92的對向端。電極10、12、及14係設置為與試劑層22接觸。
在圖3C、圖3D、圖3E及圖3F中，物理特性訊號(例如，血球容積比)感測電極19a及20a係設置成鄰近彼此，且可置於測試室92的入口92a之對向端92b(圖3C或圖3D)或鄰近入口92a(圖3E及圖3F)。在所有此等實施例中，該等物理特性訊號感測電極係與該試劑層22間隔開，使得當含有葡萄糖的流體樣本(例如，血液或間質液)存在時，該等物理特性訊號感測電極不會受該試劑的電化學反應所影響。
正如已知的，習知以電化學為基礎的分析物測試條係採用工作電極連同相關聯的相對/參考電極及酵素試劑層以促進與目標分析物的電化學反應，且因而測定該分析物的存在及/或濃度。舉例而言，用於測定流體樣本中葡萄糖濃度的電化學式分析物測試條可採用包括該酵素葡萄糖氧化酶及該媒介物鐵氰化物(其在該電化學反應期間還原成該媒介物亞鐵氰化物)的酵素試劑。此類習知分析物測試條及酵素試劑層係例如描述於 美國專利第5,708,247號；第5,951,836號；第6,241,862號；及第6,284,125號；上述各專利係於此以引用方式併入本申請案。在此方面，本文提供之各種實施例中所採用的試劑層可包括任何適合的試樣可溶性酵素試劑，其中酵素試劑的選擇取決於所欲測定之分析物及體液樣本。舉例而言，若欲測定流體樣本中的葡萄糖，酵素試劑層406可包括葡萄糖氧化酶或葡萄糖去氫酶以及其他功能操作上必要的組分。
一般而言，酵素試劑層406至少包括酵素及媒介物。適合的媒介物之實例例如包括釕、氯化六胺釕(III)、鐵氰化物、二茂鐵、二茂鐵衍生物、鋨聯砒啶錯合物、及醌衍生物。適合酵素的實例包括葡萄糖氧化酶、使用吡咯并喹啉醌(PQQ)輔因子的葡萄糖去氫酶(GDH)、使用菸醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)輔因子的GDH、及使用黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)輔因子的GDH。可在製造過程中使用任何適合的技術來施加酵素試劑層406，例如網版印刷法。
申請人指出酵素試劑層406亦可含有適合的緩衝劑(諸如例如Tris HCl、檸康酸鹽(Citraconate)、檸檬酸鹽及磷酸鹽)、羥乙基纖維素[HEC]、羧甲基纖維素、乙基纖維素與褐藻酸鹽、酵素穩定劑及其他該領域已知的添加物。
關於用於體液樣本中的分析物濃度測定的電極及酵素試劑層之使用的進一步詳細內容(儘管不存在本文所述的相移量測電極、分析測試條及相關方法)係於美國專利第6,733,655號中，其在此以引用方式全文併入本申請案。
根據實施例之分析測試條可組態成例如與如共同待審的專利申請案13/250,525[暫時以代理人案號DDI5209USNP表示](其據此以引用方式在此併入本申請案)中所述之手持式測試計的分析測試條樣本槽介面可操作地電連接並使用。
在該測試條之各種實施例中，有兩種對存放在該測試條上之流體樣本的量測。一種量測的是該流體樣本中分析物(例如葡萄糖)的濃度，而另一種量測的是相同樣本中的物理特性訊號(例如，血球容積比)。兩種量測(葡萄糖及血球容積比)可以依序、同時或以持續期間重疊之方式來執行。舉例而言，可以先執行葡萄糖量測，隨後是物理特性訊 號(例如，血球容積比)；可以先執行物理特性訊號(例如，血球容積比)量測，隨後是葡萄糖量測；兩種量測同時進行；或一種量測的期間可與另一種量測的期間重疊。各量測係根據圖4A及圖4B詳細討論如下。
圖4A係施加至測試條100及其如圖3A至圖3F所示的變化形式之測試訊號的例示性圖表。在將流體樣本施加至測試條100(或其變化形式400、500、或600)之前，測試計200係處於流體偵測模式，其中將約400毫伏的第一測試訊號施加於第二工作電極與參考電極之間。較佳的是，同時在第一工作電極(例如測試條100的電極12)與參考電極(例如測試條100的電極10)之間施加約400毫伏的第二測試訊號。或者，第二測試訊號亦可在同時段(contemporaneously)施加以使施加第一測試訊號之時間間隔與施加第二測試電壓之時間間隔重疊。該測試計可在起始時間為零的生理流體之偵測之前，在流體偵測時間間隔TFD期間處於流體偵測模式。在流體偵測模式中，當流體施加至測試條100(或其變化形式400、500、或600)使得流體相對於參考電極10濕潤第一工作電極12或第二工作電極14(或同時濕潤這兩個工作電極)時，測試計200會進行測定。一旦測試計200例如因為在第一工作電極12與第二工作電極14之任一者或兩者所測得的測試電流有足夠增加而辨識到生理流體已施加，測試計200在零時「0」指定零秒標記並開始測試時間間隔TS。測試計200可以合適的取樣速率取樣電流暫態輸出，例如每1毫秒至每100毫秒。在測試時間間隔TS完成後，移除該測試訊號。為了簡化，圖4A僅顯示施加至測試條100(或其變化形式400、500或600)的該第一測試訊號。
此後，說明如何由在圖4A的測試電壓施加至該測試條100(或其變化形式400、500、或600)時測得的已知訊號暫態(例如，隨時間變化的所測得電訊號響應(以奈安培為單位))測定葡萄糖濃度。
在圖4A中，施加至測試條100(或本文所述的其變化形式)的第一及第二測試電壓大致為約+100毫伏至約+600毫伏。在一個實施例中，其中電極包括碳墨且媒介物包括鐵氰化物，測試訊號係約+400毫伏。其他媒介物及電極材料組合將需要不同的測試電壓，如所屬技術領域中具有通常知識者所已知。測試電壓的持續時間通常為反應期間之後約1至約5秒，且典型地為反應期間後約3秒。典型而言，測試序列時間TS 係相對於時間To所量測。當該電壓401在圖4A中維持持續時間TS時，輸出訊號即會產生，如圖4B所示，且第一工作電極12的電流暫態702在零時開始產生，而同樣地第二工作電極14的電流暫態704也在零時產生。需注意的是，雖然為了解釋此過程之目的而將訊號暫態702及704置於相同參考零點，但就物理觀點而言，這兩個訊號之間會因為流體在該室中沿著軸線L-L朝向各工作電極12及14流動而有微小的時間差。然而，電流暫態經取樣及組態於微控制器中以具有相同起始時間。圖4B中，電流暫態在接近峰值時間Tp處累積成峰值，而在此時，電流慢慢降低直至零時後大致2.5秒或5秒中一者。在點706處，大致在5秒時，可量測各工作電極12及14之輸出訊號且將其相加在一起。或者，可將來自工作電極12及14中僅一者之訊號加倍。
回頭參照圖2B，在複數個時間點或時間位置T1、T2、T3、...TN中任一者，系統驅動訊號以量測或取樣來自至少一個工作電極(12及14)之輸出訊號IE。如圖4B中可見，時間位置可為測試序列TS中任何時間點或間隔。舉例而言，測得輸出訊號的時間位置可為在1.5秒的單一時間點T1.5或為與接近2.8秒的時間點T2.8重疊的間隔708(例如，間隔為約10毫秒或更長，取決於系統的取樣率)。
由特定測試條100及其變化形式之測試條參數(例如批次校準代碼偏移及批次斜率)之知識，即可計算分析物(例如，葡萄糖)濃度。在測試序列期間的各種時間間隔處可取樣輸出暫態702及704以導出訊號IE(藉由加總各電流IWE1及IWE2，或將IWE1或IWE2中一者加倍)。由圖3B至圖3F中特定測試條100及其變化形式的批次校準代碼偏移及批次斜率之知識，即可計算分析物(例如，葡萄糖)濃度。
需注意的是，「截距」及「斜率」是藉由量測來自一批測試條的校準資料所獲得的數值。通常自該批或該批次隨機選擇大約1500個測試條。將來自提供者之生理流體(例如，血液)加料(spiked)至各種分析物含量，通常為六個不同的葡萄糖濃度。典型而言，將來自12個不同提供者之血液加料至六個含量中之各者。將來自相同提供者及含量之血液給予八個測試條，以使得該批進行總共12×6×8=576次測試。藉由使用標準實驗室分析儀(諸如Yellow Springs Instrument(YSI))量測這些測試條 以將彼等對於實際分析物含量(例如，血糖濃度)進行基準測試。繪製量測葡萄糖濃度對實際葡萄糖濃度(或量測電流對YSI電流)的圖，且以公式y=mx+c最小平方適配該圖以得到用於該批或該批次剩餘測試條之批次斜率m及批次截距c的值。申請人亦提供在測定分析物濃度期間導出批次斜率之方法及系統。「批次斜率」或「斜率」因此可被定義為葡萄糖濃度量測值對葡萄糖濃度實際值(或測得電流對YSI電流)繪製圖的最佳配適線(line of best fit)之測得或導出的梯度。「批次截距」或「截距」因此可定義為葡萄糖濃度量測值對葡萄糖濃度實際值(或測得電流對YSI電流)繪製圖的最佳配適線與y軸的交叉點。
在此值得注意的是，前面所述的各種組件、系統及程序使申請人能提供本領域中迄今未有的分析物量測系統。特定而言，此系統包括測試條，其具有基板及連接至各自的電極連接器之複數個電極。該系統進一步包括分析物測試計200，其具有殼體、測試條埠連接器(經組態以連接至測試條之各自的電極連接器)及微控制器300，如圖2B中所示。微處理器300係與測試條埠連接器220電連通以施加電訊號或感測來自該等複數個電極之電訊號。
參照圖2B，其為測試計200之較佳實施方案，其中圖2A及圖2B中之相同數字具有共同描述。在圖2B中，測試條埠連接器220係由五條線連接至類比介面306，該五條線包括接收來自物理特性訊號感測電極之訊號之阻抗感測線EIC、驅動訊號至物理特性訊號感測電極之交流訊號線AC、參考電極之參考線，及分別來自工作電極1及工作電極2之訊號感測線。亦可對連接器220提供測試條偵測線221以指示測試條之插入。類比介面306向處理器300提供四個輸入：(1)實阻抗Z'；(2)虛阻抗Z"；(3)由生物感測器之工作電極1取樣或量測之訊號或I we1；(4)由生物感測器之工作電極2取樣或量測之訊號或I we2。從處理器300至介面306有一個輸出，以驅動25kHz至約250kHz或更高之任何數值的振盪訊號AC至物理特性訊號感測電極。相位差(phase differential)P(以度表示)可自實阻抗Z'及虛阻抗Z"判定，其中：P=tan-1{Z"/Z'} 方程式3.1
且可測定來自介面306之線Z'及Z"的量值M(以歐姆表示且慣常寫為|Z|)，其中：
在此系統中，微處理器經組態以：(a)將第一訊號施加至複數個電極，從而導出由流體樣本之物理特性訊號所定義之批次斜率，及(b)將第二訊號施加至複數個電極，從而基於導出之批次斜率測定分析物濃度。對於此系統，測試條或生物感測器之複數個電極包括至少兩個量測物理特性訊號的電極，及至少兩個其他量測分析物濃度的電極。舉例來說，該等至少兩個電極及至少兩個其他電極係設置於基板上所提供的相同室中。或者，該等至少兩個電極及至少兩個其他電極係設置於基板上所提供的不同室中。應注意到對於一些實施例，所有電極係設置於基板所界定的相同平面上。尤其是在本文所述的一些實施例中，試劑係設置鄰近於該等至少兩個其他電極，但是沒有試劑設置於該等至少兩個電極上。本系統中值得注意的一個特徵係能夠在放置流體樣本(其可為生理樣本)至生物感測器上約10秒內提供準確的分析物量測做為測試序列的一部分。
以下作為測試條100(圖3A(1)、圖3A(2)、或圖3A(3)及其圖3B至圖3F中的變化形式)之分析物計算(例如，葡萄糖)的實例，在圖4B中假設第一工作電極12在706之取樣訊號值為約1600奈安培，而第二工作電極14在706之訊號值為約1300奈安培，且測試條之校準代碼表示截距為約500奈安培且斜率為18約奈安培/mg/dL。之後即可使用下列的方程式3.3決定葡萄糖濃度G0：G0=[(IE)-截距]/斜率 方程式3.3其中IE係訊號(與分析物濃度成比例)，其為來自生物感測器中所有電極(例如，對感測器100而言，為電極12及14兩者(或I we1 +I we2 ))之總訊號；I we1 係在設定分析物量測取樣時間對第一工作電極測得之訊號；I we2 係在設定分析物量測取樣時間對第二工作電極測得之訊號； 斜率係得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條；截距係得自一批測試條之校準測試的值，該特定測試條係來自該批測試條。
由方程式3.3；G0=[(1600+1300)-500]/18，且因此，G0=133.33奈安培，約為133mg/dL。
在此應注意到，雖然已給出關於具有兩個工作電極(圖3A(1)中之12及14)之生物感測器100之實例，以使得來自各自工作電極之量測電流已加總在一起以提供總量測電流 I E ，但在僅有一個工作電極(電極12或14)的測試條100的變化形式中，可將產生自兩個工作電極中僅一者的訊號乘以二。亦可不使用總訊號，改使用來自各工作電極之訊號之平均值作為本文所述方程式3.3、6、以及8至11的總量測電流 I E ，且當然，操作係數(如所屬技術領域中具有通常知識者所已知)須經適當修改以對於相較於量測訊號加總之實施例而言較低的總量測電流 I E 作出補正。或者，量測訊號之平均值可乘以二，且用作為方程式3.3、6、以及8至11中的 I E ，而不需要如先前實例導出操作係數。值得注意的是，此處分析物(例如，葡萄糖)濃度未針對任何物理特性訊號(例如，血球容積比值)加以校正，且可對訊號值Iwe1及Iwe2提供某些偏移而對於測試計200之電路中之誤差或延時作出補正。亦可利用溫度補償以確保結果會對於參考溫度(諸如約20攝氏度之室溫)做校正。
既然葡萄糖濃度(G0)可自訊號IE測定，提供申請人用於測定流體樣本之物理特性訊號(例如，血球容積比)的技術說明。在系統200(圖2)中，微控制器將具有第一頻率(例如，約25千赫)的第一振盪輸入訊號800施加至一對感測電極。亦將系統設置為量測或偵測來自第三及第四電極之第一振盪輸出訊號802，其特別涉及量測第一輸入與輸出振盪訊號之間的第一時間差Δt1。在同時或者在重疊時間期間，系統亦可將具有第二頻率(例如，約100千赫至約1兆赫或更高，且較佳為約250千赫)之第二振盪輸入訊號(為了簡潔起見而未顯示)施加至一對電極，且隨後量測或偵測來自第三及第四電極之第二振盪輸出訊號，其可涉及量測第一輸入與輸出振盪訊號之間的第二時間差Δt2(未顯示)。根據此等訊 號，系統基於第一及第二時間差Δt1及Δt2估計流體樣本之物理特性訊號(例如，血球容積比)。之後，系統能夠導出葡萄糖濃度。物理特性訊號(例如，血球容積比)之估計可藉由以下形式之方程式來進行 其中各C1、C2、及C3係測試條之操作常數並且mi代表由迴歸分析資料所得之參數。
此例示性技術之細節可見於2011年9月2日申請之臨時美國專利申請案S.N.61/530,795，其標題為「Hematocrit Corrected Glucose Measurements for Electrochemical Test Strip Using Time Differential of the Signals」，代理人案號為DDI-5124USPSP，該案在此以引用方式併入本文中。
另一種測定物理特性訊號(例如，血球容積比)之技術可藉由兩次獨立量測物理特性訊號(例如，血球容積比)進行。此可藉由測定以下而獲得：(a)在第一頻率下流體樣本之阻抗及(b)在第二頻率(顯著高於第一頻率)下流體樣本之相位角。在此技術中，將流體樣本模型化為具有未知電抗及未知阻抗的電路。利用此模型，量測(a)的阻抗(以符號「|Z|」表示)可以從所施加的電壓、通過已知電阻器(例如，內在的測試條電阻)的電壓、及通過未知阻抗Vz的電壓來測定；及同樣地，對於量測(b)而言，相位角可由所屬技術領域中具有通常知識者從輸入與輸出訊號之間的時間差來量測。此技術之細節顯示且描述於2011年9月2日申請之待審臨時專利申請案S.N.61/530,808(代理人案號為DDI5215PSP)中，該案以引用方式併入。亦可使用其他用於測定流體樣本之物理特性訊號(例如，血球容積比、黏度、溫度或密度)之合適技術，諸如美國專利第4,919,770號、美國專利第7,972,861號、美國專利申請公開案第2010/0206749號、第2009/0223834號、或「Electric Cell-Substrate Impedance Sensing(ECIS)as a Noninvasive Means to Monitor the Kinetics of Cell Spreading to Artificial Surfaces」，作者為Joachim Wegener、Charles R.Keese及Ivar Giaever，出版於Experimental Cell Research 259,158-166(2000)doi：10.1006/excr.2000.4919，可於網路取得：http：//www.idealibrary.coml；「Utilization of AC Impedance Measurements for Electrochemical Glucose Sensing Using Glucose Oxidase to Improve Detection Selectivity」由Takuya Kohma、Hidefumi Hasegawa、Daisuke Oyamatsu及Susumu Kuwabata發表於Bull.Chem.Soc.Jpn.第80卷，第1號，158-165(2007)，所有此等文件皆以引用方式併入。
另一種測定物理特性訊號(例如，血球容積比、密度或溫度)之技術可藉由知曉相位差(例如，相位角)及樣本之阻抗量值而獲得。在一個實例中，提供下述關係用於估計樣本之物理特性訊號或阻抗特性(「IC」)，在此定義於方程式4.2中：IC=M 2*y 1+M*y 2+y 3+P 2*y 4+P*y 5 方程式4.2其中：M代表量測阻抗之量值|Z|(以歐姆為單位)；P代表在輸入與輸出訊號之間的相位差(以角度為單位)；y1係約-3.2e-08及此處提供數值之±10%、5%或1%(且取決於輸入訊號之頻率，可為零)；y2係約4.1e-03及此處提供數值之±10%、5%或1%(且取決於該輸入訊號之頻率，可為零)；y3係約-2.5e+01及此處提供數值之±10%、5%或1%；y4係約1.5e-01及此處提供數值之±10%、5%或1%(且取決於該輸入訊號之頻率，可為零)；及y5係約5.0及此處提供數值之±10%、5%或1%(且取決於該輸入訊號之頻率，可為零)。
這裡應注意到，當輸入AC訊號之頻率為高(例如，大於75kHz)時，則與阻抗M之量值相關的參數項y1及y2可為本文給定之例示性數值的±200%，以致各參數項可包括零或甚至負值。另一方面，當AC訊號之頻率為低(例如，小於75kHz)時，則與相位角P相關的參數 項y4及y5可為本文給定之例示性數值的±200%，以致各參數項可包括零或甚至負值。這裡應注意到，如本文中所使用的H或HCT的量值係大致相等於IC的量值。在一個例示性具體實施中，H或HCT係等於IC，H或HCT係如本申請案文中所使用。
在另一替代實施方案中，提供方程式4.3。方程式4.3為二次關係之確切推導，並且未使用如方程式4.2中的相位角。
其中：IC為阻抗特性[%]；M為阻抗之量值[歐姆]；y1係約1.2292e1及此處提供數值之±10%、5%或1%；y2係約-4.3431e2及此處提供數值之±10%、5%或1%；y3係約3.5260e4及此處提供數值之±10%、5%或1%。
藉由本文提供的各種組件、系統及見解，申請人達成至少四種從流體樣本(其可為生理樣本)測定分析物濃度之技術(及該方法之變化形式)。此等技術廣泛詳細地顯示且描述於以下文獻中：共同擁有的2014年4月24日申請之在先美國專利申請第14/353,870號(代理人案號為DDI5220USPCT，其主張到2011年12月29日之優先權利益)；2014年4月24日申請之在先美國專利申請第14/354,377號(代理人案號為DDI5228USPCT，其享有回溯到2011年12月29日之優先權利益)；及2014年4月25日申請之在先美國專利申請第14/354,387號(代理人案號為DDI5246USPCT，其享有回溯到2012年5月31日主張之優先權權益)，所有先前申請案(此後指定為「早期申請案」)在此以引用方式併入，如同本文所闡述。
如吾等早期申請案中所廣泛描述，將量測或估計物理特性IC與估計分析物濃度GE一起使用於表1中以導出量測時間T，而此量測時間T為如參考適當基準(諸如測試分析序列之開始)要對樣本進行量測 的時間。例如，若量測特性為約30%且估計葡萄糖(例如，透過在約2.5至3秒取樣)為約350，則微控制器應對流體取樣之該時間在表1中為約7秒(如參考測試序列開始基準)。在另一實例中，當估計葡萄糖係約300mg/dL且量測或估計物理特性係60%時，指定取樣時間應為約3.1秒，如表1中所示。
申請人指出適當的分析物量測取樣時間係自測試序列開始後量測，但可利用任何適當的基準以決定何時取樣輸出訊號。就實務上來說，系統可經程式化以在整個測試序列期間在適當的時間取樣間隔取樣輸出訊號，例如每100毫秒或甚至少至約1毫秒取樣一次。藉由在測試序列期間取樣整個訊號輸出暫態，系統可在測試序列之終點附近執行所有需要的計算，而非試圖同步分析物量測取樣時間與設定時間點(其可能因為系統延遲而導入定時誤差)。此技術之細節顯示且描述於早期申請案中。
一旦在指定時間(其由量測或估計物理特性決定)量測出測試室之訊號輸出IT，之後使用訊號IT在以下方程式9中計算分析物濃度(在此情況中為葡萄糖)。
其中G0代表分析物濃度；IT代表訊號(與分析物濃度成比例)，其係由在指定分析物量測取樣時間T量測之終點訊號的總和來決定，其可能為在指定分析物量測取樣時間T量測之總電流；斜率代表獲自一批測試條(此特定測試條係來自該批測試條)之校準測試之值且通常為約0.02；及截距代表獲自一批測試條(此特定測試條係來自該批測試條)之校準測試之值且通常為約0.6至約0.7。
應注意的是，施加第一訊號及驅動第二訊號之步驟為依序進行，其順序為第一訊號接著第二訊號或兩個訊號接續重疊；或者，先是第二訊號接著第一訊號，或兩個訊號接續重疊。或者，施加第一訊號及驅動第二訊號可同時發生。
在此方法中，施加第一訊號之步驟涉及將由適當的電源(例如，測試計200)所提供的交流訊號引導至樣本，以由交流訊號之輸出測定代表樣本之物理特性訊號。所偵測之物理特性訊號可為黏度、血球容積比或密度中一或多者。引導步驟可包括驅動具有各自不同頻率之第一及第二交流訊號，其中第一頻率係低於第二頻率。較佳地，第一頻率低於第二頻率至少一個數量級。作為實例，第一頻率可為在約10kHz至約100kHz之範圍內的任何頻率，且第二頻率可為約250kHz至約1MHz或更高。如本文所述，用語「交流訊號」或「振盪訊號」可具有一些訊號部分有極性交替，或所有交流電流訊號，或具有直流偏移的交流電流，甚或結合直流訊號的多方向訊號。
其他細化內容係參照2012年12月28日申請且以WO2013/098563公開之國際專利申請案第PCT/GB2012/053276號之表2來顯示且描述，且因此在此不再重複。
吾等最近發現，由於溫度(此處標示為「 tmp 」)對葡萄糖估計及阻抗特性之影響，吾等早期申請案中所述之當前量測系統中有所改變。此意謂，在此類系統中於室溫下所導出之量測取樣時間T在針對相同葡萄糖及血球容積比組合之溫度極限處可能不適當，從而導致測試計輸出結果中之潛在不準確性。此問題係配合圖5A及圖5B來說明。
在圖5A中，在22℃及44℃下測試吾等已知技術之效能(其中對於各種葡萄糖值及血球容積而言，在約5秒時進行量測)。因為該測試涉及在22℃及44℃下之溫度，所以將圖5A分成左區塊及右區塊。在圖5A之左區塊中，相較於參考目標(亦即，偏差)對於各種葡萄糖量測的在22℃下系統對血球容積比之敏感度顯示在100mg/dL或更低下為±0.5%內(標號502)。同時仍在22℃下，當目標葡萄糖濃度增大(100mg/dL增大至400mg/dL)時，偏差開始增大，如標號504所標示。當在44℃下測試先前系統時，出現對血球容積比之敏感度遞增之類似圖案，此處顯示於圖5A之右區塊中。在圖5A之右區塊中，圖中所有量測係在44℃下進行，當在506處參考葡萄糖為約100mg/dL或甚至更小時，偏差大體上在可接受之範圍內。然而，在高於100mg/dL之參考葡萄糖下，在508處可見偏差或誤差遞增，以使得偏差在可接受之範圍外。
在圖5B中，將相同實驗設置(圖5A中所用)與吾等早期申請案之技術一起使用，其中根據以下各項來選擇量測取樣時間T：(a)在預定時間(例如，約2.5秒)取得之估計量測GE及(b)如藉由樣本之阻抗特性IC所代表之流體樣本之物理特性。在圖5B之左區塊中可見，當針對小於100mg/dL至超過300mg/dL之葡萄糖濃度在22℃下測試系統時，偏差或誤差在可接受之範圍內，如在510處表示。在44℃下(圖5B之右區塊)，對於高於大致250mg/dL之參考或目標葡萄糖濃度而言，關於血球容積比之偏差或誤差大體上在適當範圍內，如在512處表示。然而，對於低於大致250mg/dL至100mg/dL或更小之參考葡萄糖濃度而言，在44℃下測試之情況下，偏差或誤差實質上增大，此處在514處表示。
因此，吾等已發明一種迄今為止新的技術以改良吾等早期技術。具體而言，此新技術藉由取樣或量測來自兩個工作電極之訊號、計算量測輸出訊號之總和，隨後應用斜率及截距項以決定葡萄糖濃度估計值來利用對在約2.5秒取得之葡萄糖估計或GE之測定。自WE1及WE2訊號之總和計算估計葡萄糖之方程式給出於方程式6中，其中GE為估計葡萄糖，IWE,2.54s為在2.54秒之訊號(或電流，以奈安培單位)，cE為截距且mE為斜率。在方程式6中，mE之值為約12.1nA/mg/dL且cE為約600nA。
亦注意到，對於吾等技術之阻抗及葡萄糖估計輸入均對溫度敏感，在此分別如圖5C及圖5D所示，其中圖5C中之阻抗顯示為隨溫度 tmp 改變而改變，且在圖5D中可見平均偏差(或誤差)關於量測溫度 tmp 改變而改變。為了校正溫度之效應，吾等已發明一種將葡萄糖估計(GE)針對溫度效應加以補償之技術，此補償於方程式7中指定為G ETC ：G ETC =G00+ G10*G E +G01*(tmp-t 0)+G11*G E *(tmp-t 0)+G02*(tmp-t 0)2+G12*G E *(tmp-t 0)2+G03*(tmp-t 0)3 方程式7其中GE為方程式1之估計葡萄糖，tmp為測試計溫度且t0為標稱溫度(22℃)。所有係數歸納於表2中：
如藉由阻抗特性所代表之物理特性係藉由方程式8補償： |Z| TC =M00+M10*|Z|+M01*(tmp-t 0)+M11*|Z|*(tmp-t 0)+M02*(tmp-t 0)2 方程式8
其中|Z|TC為溫度補償阻抗之量值且 tmp 為溫度且t0為標稱溫度(22℃)。
所有係數歸納於以下表3中：
在吾等技術之一個具體實施中，將各種表(表4至表8)發展成索引至測試序列期間的量測溫度 tmp 。即是說，適當的表(其中出現時間T的表)由量測溫度tmp指定。一旦獲得適當的表，該表之行由阻抗特性(或|Z|TC)指定且其列由GETC指定。如藉由系統輸入所決定，在量測溫度 tmp 下各流體樣本(例如，血液或對照溶液)僅可得到一個分析時間T。行標題提供各行之阻抗特性IC(標示為|Z|TC)之邊界。表4至8中各者之第一行及最後行標題之改變由來自在溫度及血球容積比之極限處之平均溫度校正阻抗之6個標準偏差來定義。進行此定義以在認為阻抗特性IC之量值(指定為|Z|TC)在範圍內時，測試計回傳錯誤。各表中之溫度補償葡萄糖估計GETC值指示列之葡萄糖上邊界。將最後一列應用至高於588mg/dL之所有葡萄糖估計值。
用於選擇適當取樣時間之五個表由溫度臨限 tmp 1、 tmp 2、 tmp 3、以及 tmp 4定義。此等表分別如以下表4至表8所示。在表4中，臨限 tmp 1指定為約15℃；在表5中， tmp 2指定為約20℃；在表6中， tmp 3指定為約28℃；在表7中， tmp 4指定為約33℃；且在表8中， tmp 5指定為約40℃。應注意到，此等溫度範圍值係用於本文所述之系統，且實際值可有所不同，此取決於所利用之測試條及測試計之參數，且不欲受吾等申請專利範圍之範疇之此等值束縛。
就此點而言，值得參考圖6及圖7來描述吾等已發明之技術。從圖6開始，早前所述之微控制器可經組態為在操作測試計及測試條系統期間執行一系列步驟。特定而言，在步驟606，流體樣本可存放於測試條之測試室上，然後將測試條插入至測試計中(步驟604)。微處理器在步驟608開始測試分析序列監看(watch)以判定在放置樣本之後何時開始測試序列(即，設定開始測試序列時鐘)，且一旦偵測到樣本(在步驟608返回「是」)，微處理器在步驟612將輸入訊號施加至樣本以測定代表樣本之物理特性訊號。此輸入訊號大體上為交流訊號，從而可獲得樣本之物理特性(以阻抗之形式)。幾乎同時，亦可針對阻抗之溫度補償測定(經由建立於測試計中之熱阻器)樣本、測試條或測試計中一者之量測溫度 tmp 。可在步驟614對阻抗特性進行溫度補償(如以上文方程式8所討論)。在步驟616，微控制器將另一訊號驅動至樣本且量測來自至少一個電極之至少一個輸出訊號，以由在以測試序列開始作為參考之複數個預定時間間隔中一者的至少一個輸出訊號導出估計分析物濃度GE。在步驟618，處理器基於量測溫度 tmp 執行估計分析物濃度之溫度補償。處理器隨後基於(1)物理特性訊號之溫度補償值|Z|TC及(2)估計分析物濃度之溫度補償值GETC，根據合適的計算來選擇相對於測試序列開始之分析物量測取樣時間點T或時間間隔。為了節約處理能力，可使用對應於表4至表8之複數個查表代替處理器執行之廣泛計算，以基於以下抵達指定取樣時間T(在步驟622、626、630、634、636等中一者)：(1)量測溫度( tmp )；(2)溫度補償葡萄糖估計GETC；及(3)溫度補償物理特性訊號或阻抗|Z|TC。處理器在步驟644基於在步驟622、626、630、634、636等之一者中(諸如在步驟636'中)所獲得之所選分析物量測取樣時間點或時間間隔T之輸出訊號之量值來計算分析物濃度。應注意，藉由在步驟636(或步驟636')處設置上限而將錯誤中斷(error trap)建立至邏輯600中以防止無窮迴圈，而步驟636(或步驟636')會在步驟638回傳錯誤。若在步驟636(或636')無錯誤，則處理器可在步驟646經由螢幕或音訊輸出報告分析物濃度。
作為實例，假設由於量測溫度 tmp 小於 tmp 1，已選擇表4。因此，若來自步驟614之補償物理特性IC(此處參考為|Z|TC)測定為在48605歐姆與51,459歐姆之間的值且步驟618之估計及補償葡萄糖GETC 回傳大於約163且小於或等於約188mg/dL之值，則系統將量測取樣時間T選擇為約3.8秒，此處於表4中強調顯示。
將相同技術應用於剩餘表5至表8中，其取決於量測溫度之實際值 tmp 。表5至表8提供如下：
隨後將在T(其中T選自表4至表8中之一者)量測之輸出訊號(通常以奈安培為單位)用於步驟644(圖6)以於方程式9中計算葡萄糖濃度GU：
根據在約5秒之標稱分析時間的材料組批次之校準，m之值為約9.2nA/mg/dL且c為約350nA。隨後在步驟646藉由顯示螢幕或音訊輸出報告來自方程式9之葡萄糖濃度GU。
可不使用溫度補償葡萄糖估計GETC及溫度補償阻抗特性(或|Z|TC)作為表4至表8中各者之輸入，該等表可改利用未補償葡萄糖估計GE及未補償|Z|，但表中之量測時間T可相對於在涵蓋量測溫度 tmp 之各溫度範圍之參考葡萄糖目標來正規化。此示出於吾等發明之另一變化形式中，此處繪示於圖7中。
圖7大部分類似於圖6，且因此在此不重複圖6與圖7之間的類似步驟。然而，應注意，對於圖7中之技術，不存在葡萄糖估計值之補償及阻抗特性之補償。對量測時間T之選擇則取決於複數個圖，各圖藉以與量測溫度 tmp 、量測溫度 tmp 下之未補償葡萄糖GE及量測溫度 tmp 下之未補償阻抗|Z|相關聯。然而，在步驟744之終點補償分析物結果GU，以達到GF。
結果。吾等技術用於選自3個不同批碳材料之5個測試條批次。所有試劑墨為相同類型。在10、14、22、30、35及44℃之溫度下 於血球容積比實驗(5個葡萄糖含量(40mg/dL、65mg/dL、120mg/dL、350mg/dL及560mg/dL)及3個血球容積比水準(29%、42%、56%))中測試該等測試條批次。已知技術在5秒時之血球容積比敏感度(在吾等Ultra測試條系列中)顯示於圖9A中，且吾等最新技術之血球容積比敏感度顯示於圖9B中。
在圖9A之已知技術中，可見在10℃之區塊(圖9A之左上區塊)中，在約100mg/dL至約400mg/dL，對血球容積比之敏感度落在每%血球容積比0.5%偏差之可接受範圍外，且在圖9A中，隨著溫度升高至14℃(中央區毀)至20℃(右上區塊)，誤差隨著葡萄糖值遞增而增大。自30℃(圖9A之左下區塊)至35℃(中下區塊)至44℃(圖9A之右下區塊)，對血球容積比之敏感度落在每%血球容積比±0.5%之可接受範圍內。
在吾等發明技術之情況下，圖9B中之結果與吾等先前結果(圖9A)形成鮮明對比。10℃、14℃、22℃、30℃、35℃、以及44℃之誤差或偏差實際上相同。因此，跨寬廣溫度範圍(例如，10℃至44℃)之血球容積比敏感度之差異得以減輕，從而改良葡萄糖量測。
其他研究指出，可進行改良以進一步提高方程式9之分析物量測之準確度。具體而言，應注意，方程式9之結果指示分析物量測仍然具有溫度敏感性，如此處圖10中所示。為了糾正此溫度敏感度，吾等已發明另一種技術以考量分析物量測結果自身之溫度敏感度。
回頭參考圖6，吾等已發明方程式10，其中分析物量測GU經成比例放大或減小，其取決於溫度之效應或分析物(就此情況而言為葡萄糖)。在方程式10中，吾等依賴取決於溫度及分析物之變數α及β，以分別使該成比例放大或減小生效。
其中α及β為取決於該量測溫度及未補償葡萄糖之參數；相對於表9來獲得α及β之值； tmp 為測試計溫度，t0為標稱溫度(大致22℃)，GU為所獲得之未補償葡萄糖結果且GF為最終葡萄糖結果。
為了執行GU之溫度補償，處理器將考慮量測溫度tmp、分析物下限(gl×1)GLOW及分析物上限(gl×2)GHIGH、溫度下限tLOW及溫度上限tHIGH以根據表9決定α及β之適當值。對於此實施例，可將分析物下限GLOW設定為約70mg/dL，而將分析物上限GHIGH設定為約350mg/dL；可將溫度下限tLOW設定為約15℃，而將溫度上限tHIGH設定為約35℃。
在一個實例中，假設未補償分析物濃度為250mg/dL，其中量測溫度大於上限。在表9之情況下，處理器能夠判定α及β之係數分別為-0.15及1.12，可將其應用於方程式10以導出更準確的結果。
分析物濃度之溫度補償之結果為了驗證此技術，吾等針對選自三(3)個不同批碳墨材料之五個批次執行測試。吾等亦使用相同試劑墨對八個(8)額外批次測試此技術。測試設計係針對五個(5)葡萄糖含量(40、65、120、350及560)，其全部在38-46%之範圍內的血球容積比水準下且在6℃、10℃、14℃、18℃、22℃、30℃、35℃、40℃及44℃之溫度下。吾等對批次執行測試而不進行表9之溫度補償，此處示出於圖11A至圖11E中。吾等使用方程式10及表9以新技術執行測試，其中分析物結果之溫度補償之輸出在此處示出於圖12A至圖12E中。
溫度補償之前的13批之溫度測試之結果繪示於圖11A至圖11E中。在圖11A中可見，以低濃度(即，在40mg/dL下之葡萄糖)，在上限及下限處，量測值落在±10mg/dL之可接受誤差或偏差外。在65 mg/dL(圖11B)至350mg/dL(圖11D)之範圍內，各個量測值之偏差或誤差明顯超過可接受範圍(上虛線及下虛線)。在較高濃度下，偏差朝向溫度範圍之低值端位移。在35℃下觀察到對於22℃之平均偏差之最大正差值，並且偏差隨溫度之進一步增加而大致降低。此觀察結果意謂，傳統Ultra溫度演算法對於此關係而言不理想，因為在44℃下所提供之校正量會大於35℃。此之結果在44℃下會是過校正的，從而導致負偏差(低至-10%)以落入滿足+10%需求之上規格內，從而擴展整個溫度範圍之偏差極限。
對比而言，當藉由吾等新技術補償時，分析物量測充份落在可接受範圍內(對在100mg/dL下或低於該值之濃度而言為±10mg/dL，且對高於100mg/dL之濃度而言為±10%)。咸信，在吾等技術中引入β項之會降低35℃與44℃之間的偏差差值，從而提供在高溫下之更適當補償。
簡言之，吾等已發明一種進行以下三種溫度補償之技術：(1)將溫度補償應用於代表流體樣本之物理特性之訊號；(2)對分析物估計值進行溫度補償；及(3)對終點結果自身進行溫度補償。對於此類型電化學生物感測器系統而言，此技術使系統達成咸信史無先例的準確度。
儘管該方法可僅指定一個分析物量測取樣時間點，但是該方法可包括依需求在許多時間點取樣，例如，從測試序列開始直至開始之後至少約10秒連續取樣訊號輸出(例如，在指定分析物量測取樣時間，諸如每1毫秒至100毫秒)且在接近測試序列之終點儲存用於處理之結果。在此變化形式中，在指定分析物量測取樣時間點(其可與預定分析物量測取樣時間點不同)取樣的訊號輸出係用以計算分析物濃度之數值。
值得注意的是在較佳實施例中，量測與分析物(例如，葡萄糖)濃度在某個程度上成比例的值之訊號輸出，係於估計血球容積比之前進行。或者，血球容積比水準可在量測初步葡萄糖濃度之前估計。不管在哪一種情況，估計葡萄糖量測值GE係藉由方程式3.3獲得，其中IE取樣於約2.5秒或5秒中之一者(如圖8中所示)，物理特性訊號(例如，Hct)係藉由方程式4獲得，且葡萄糖量測值G係利用訊號暫態1000在指 定分析物量測取樣時間點量測之訊號輸出ID(例如，在3.5秒或6.5秒取樣量測之訊號輸出ID)獲得。
雖然本文中所描述的技術係關於葡萄糖的測定，但該技術(經所屬技術領域中具有通常知識者作適當的修改後)亦可應用於其他在流體樣本中且會被流體樣本之物理特性所影響的分析物。舉例來說，在流體樣本(流體樣本可為生理流體)、校準、或對照流體中之酮或膽固醇之測定中，生理流體樣本之物理特性訊號(例如，血球容積比、黏度或密度及其類似訊號)可加以補正。亦可利用其他生物感測器組態。舉例來說，於以下美國專利所顯示且描述之生物感測器可與本文所述之各種實施例一起利用：美國專利第6179979號；第6193873號；第6284125號；第6413410號；第6475372號；第6716577號；第6749887號；第6863801號；第6890421號；第7045046號；第7291256號；第7498132號，所有該等專利以引用方式全文併入本文。
如已知，物理特性訊號之偵測不必然藉由交流訊號來進行，但可利用其他技術進。舉例來說，可利用適當的感測器(例如，美國專利申請公開第20100005865號或EP1804048 B1)以測定黏度或其他物理特性。或者，可測定黏度且基於已知的血球容積比及黏度之間的關係將其用以導出血球容積比，如Oguz K.Baskurt,M.D.,Ph.D.,1發表的「Blood Rheology and Hemodynamics」及Herbert J.Meiselman,Sc.D.,Seminars in Thrombosis and Hemostasis，第29卷，第5號，2003中所述。
如先前所述，微控制器或等效微處理器(及允許微控制器在預期的環境中以其預期的目的運作的相關組件，諸如圖2B中的處理器300)可搭配電腦代碼或軟體指令來利用以執行本文所述之方法及技術。申請人指出，圖2B中之例示性微控制器300(連同用於處理器300之功能性操作之合適組件)嵌入有韌體或載入有電腦軟體，其代表圖6及圖7中之邏輯圖，而控制器300與相關聯之連接器220及介面306以及其等效物一起為用於以下之手段：(a)基於感測或估計物理特性決定指定分析物量測取樣時間，該指定分析物量測取樣時間為在將樣本放置於測試條上之後以測試序列開始為參考之至少一個時間點或時間間隔，及(b)基於該指定分析物量測取樣時間點測定分析物濃度。
此外，雖然本發明已就特定變化形式及說明性圖式來描述，但是所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解到本發明不限定於所描述的變化形式或圖式。此外，雖然先前描述的方法與步驟指出某些事件以某種順序發生，但其意欲的是某些步驟不需要以所描述之順序來執行，而是可以任何順序來執行，只要該等步驟能使實施例以其等預期目的來運作即可。因此，本發明若有落在本揭露之精神內或均等於申請專利範圍中出現之發明的變化形式，本專利亦意圖涵蓋彼等變化形式。
3‧‧‧遠端部分
4‧‧‧近端部分
5‧‧‧基板
7‧‧‧參考電極軌
8‧‧‧第一工作電極軌；軌
9‧‧‧第二工作電極軌；軌
10‧‧‧電極；參考電極；相對電極；分析物量測電極
10a‧‧‧附加電極；接地電極
11‧‧‧參考接觸墊
12‧‧‧電極；第一工作電極；分析物量測電極；工作電極
13‧‧‧第一接觸墊；接觸墊
14‧‧‧電極；第二工作電極；分析物量測電極；工作電極
15‧‧‧第二接觸墊；接觸墊
16‧‧‧絕緣層
17‧‧‧測試條偵測桿；接觸墊
19a‧‧‧物理特性訊號感測電極；第三物理特性訊號感測電極；感測電極/電極；量測電極；接觸感測電極
20a‧‧‧物理特性訊號感測電極；第四物理特性訊號感測電極；感測電極/電極；量測電極；接觸感測電極
22a‧‧‧試劑層
22b‧‧‧試劑層
24‧‧‧黏附部分；第一黏附墊
26‧‧‧黏附部分；第二黏附墊
28‧‧‧黏附部分
32‧‧‧親水部分
34‧‧‧親水膜層
38‧‧‧頂層
50‧‧‧第一導電層；電極層；導電層
60‧‧‧黏附層
70‧‧‧親水層
80‧‧‧頂層
92‧‧‧樣本接收室；測試室
94‧‧‧封蓋

Claims (41)

  1. 一種分析物量測系統，其包含：一測試條，其包括：一基板；複數個電極，連接至各自的電極連接器；及一分析物測試計，其包括：一殼體；一測試條埠連接器，其經組態以連接至該測試條之該等各自的電極連接器；及一微處理器，其與該測試條埠連接器電連通以在一測試序列期間施加電訊號或感測來自該等複數個電極之電訊號，其中，該微處理器可經組態以在該測試序列期間：(a)在存放一樣本之後開始一分析物測試序列；(b)將一訊號施加至該樣本以測定代表該樣本之一物理特性訊號；(c)將另一訊號驅動至該樣本；(d)量測來自該等電極中至少一者之至少一個輸出訊號；(e)量測該樣本、測試條、或測試計中之一者之一溫度；(f)基於該量測溫度決定該物理特性訊號之一溫度補償值；(g)由在複數個預定時間間隔中一者的至少一個輸出訊號導出估計一分析物濃度，該等時間間隔係以該測試序列開始為參考；(h)基於該量測溫度決定該估計分析物濃度之一溫度補償值；(i)基於(1)該物理特性訊號之該溫度補償值及(2)該估計分析物濃度之該溫度補償值，選擇相對於該測試序列開始的一分析物量測取樣時間點或時間間隔；(j)基於在該所選分析物量測取樣時間點或時間間隔的輸出訊號之一量值計算一分析物濃度(GU)；(k)將取決於各自之計算分析物濃度及量測溫度隨該量測溫度及各自α與β參數(α及β)而變之溫度補償應用於該計算分析物濃度，以獲得補償分析物濃度(GF)；及(l)報告該補償分析物濃度(GF)。
  2. 一種分析物量測系統，其包含：一測試條，其包括：一基板；複數個電極，連接至各自的電極連接器；及一分析物測試計，其包括：一殼體；一測試條埠連接器，其經組態以連接至該測試條之該等各自的電極連接器；及一微處理器，其與該測試條埠連接器電連通以在一測試序列期間施加電訊號或感測來自該等複數個電極之電訊號，其中，該微處理器經組態以在該測試序列期間：(a)在存放一樣本之後開始一分析物測試序列；(b)將一訊號施加至該樣本以測定該樣本之一物理特性訊號；(c)將另一訊號驅動至該樣本；(d)量測來自該等電極中至少一者之至少一個輸出訊號；(e)量測該樣本、測試條、或測試計中之一者之一溫度；(f)由在複數個預定時間間隔中一者的至少一個輸出訊號導出一估計分析物濃度，該等時間間隔係以該測試序列開始為參考；(g)基於以下來選擇相對於該測試序列開始的一分析物量測取樣時間點或時間間隔：(1)該量測溫度，(2)該物理特性訊號，(3)該估計分析物濃度；(i)基於在該所選分析物量測取樣時間點或時間間隔的輸出訊號之一量值計算一分析物濃度；(j)將取決於各自計算分析物濃度及量測溫度隨該量測溫度及各自α與β參數(α及β)而變之溫度補償應用於該計算分析物濃度，以獲得補償分析物濃度(GF)；及(k)報告該補償分析物濃度。
  3. 一種分析物量測系統，其包含：一測試條，其包括：一基板；複數個電極，連接至各自的電極連接器；及一分析物測試計，其包括：一殼體；一測試條埠連接器，其經組態以連接至該測試條之該等各自的電極連接器；及一微處理器，其與該測試條埠連接器電連通以在一測試序列期間施加電訊號或感測來自該等複數個電極之電訊號，其中，該微處理器經組態以在該測試序列期間：(a)在存放一樣本之後開始一分析物測試序列；(b)將一訊號施加至該樣本以測定該樣本之一物理特性訊號；(c)將另一訊號驅動至該樣本；(d)量測來自該等電極中至少一者之至少一個輸出訊號；(e)量測該樣本、測試條、或測試計中之一者之一溫度；(f)由在複數個預定時間間隔中一者的至少一個輸出訊號導出一估計分析物濃度，該等時間間隔係以該測試序列開始為參考；(g)決定該量測溫度是否在複數個溫度範圍中之一者中；(h)在複數個溫度範圍中之一所選一者中，基於代表該樣本之該估計分析物濃度及該物理特性訊號來選擇一分析物量測取樣時間；(i)基於在來自該所選分析物量測取樣時間圖之該分析物量測取樣時間或時間間隔的輸出訊號之量值計算分析物濃度；及(j)將取決於各自計算分析物濃度及量測溫度隨該量測溫度及各自α與β參數(α及β)而變之溫度補償應用於該計算分析物濃度，以獲得補償分析物濃度(GF)；及(k)報告該補償分析物濃度。
  4. 如申請專利範圍第3項之量測系統，其中該等複數個溫度範圍之各溫度範圍包含複數個量測取樣時間，該等複數個量測取樣時間與各自估計分析物濃度值及物理特性訊號相關聯。
  5. 如申請專利範圍第3項之系統，其中該等複數個電極包含至少兩個量測該物理特性訊號之電極，且包含至少兩個其他量測該分析物濃度之電極。
  6. 如申請專利範圍第3項之系統，其中該等至少兩個電極及該等至少兩個其他電極係設置於該基板上所提供之相同室中。
  7. 如申請專利範圍第3項之系統，其中該等複數個電極包含兩個電極來量測該物理特性訊號及該分析物濃度。
  8. 如申請專利範圍第3項之系統，其中所有該等電極係設置於由該基板所界定之相同平面上。
  9. 如申請專利範圍第3項之系統，其中一試劑可設置於鄰近該等至少兩個其他電極，且沒有試劑設置於該等至少兩個電極上。
  10. 如申請專利範圍第3項之系統，其中在該測試序列期間，用於量測至少一個輸出訊號之該等複數個預定時間間隔中之該一者可為在該測試序列開始之後的約2.5秒。
  11. 如申請專利範圍第3項之系統，其中該等複數個預定時間間隔中之該一者包含在該測試序列開始之後重疊2.5秒之一時間點的一時間間隔。
  12. 如申請專利範圍第3項之系統，其中在該測試序列期間，用於量測至少一個輸出訊號之該等複數個預定時間間隔中之另一者可為在該測試序列開始之後的約5秒之一時間點。
  13. 如申請專利範圍第3項之系統，其中該等複數個預定時間間隔中之該一者包含自該測試序列開始起小於五秒之任何時間點。
  14. 如申請專利範圍第3項之系統，其中該等複數個預定時間間隔中之該另一者包含自該測試序列開始起小於十秒之任何時間點。
  15. 如申請專利範圍第3項之系統，其中該等複數個預定時間間隔中之該一者包含在該測試序列開始之後重疊2.5秒之一時間點的一時間間隔，且該等複數個預定時間間隔中之該另一者包含在該測試序列開始之後重疊5秒之時間點之一時間間隔。
  16. 如申請專利範圍第3項之系統，其中該將溫度補償應用至該分析物濃度包含根據具有以下形式之一方程式計算該補償分析物量測值 其中α及β為取決於該量測溫度及未補償葡萄糖之參數； tmp 為測試計溫度，t0為標稱溫度，GU為所獲得之未補償葡萄糖結果且GF為最終葡萄糖結果。
  17. 一種葡萄糖測試計，其包含：一殼體；一測試條埠連接器，其經組態以連接至一生物感測器之各自電連接器；及用於執行下列者之手段：(a)在一測試序列期間將第一及第二輸入訊號施加至存放於該生物感測器上之一樣本；(b)自該等第一及第二輸入訊號之一者之輸出訊號量測代表該樣本之一物理特性訊號；(c)量測該生物感測器或該測試計中之一者之一溫度；(d)基於該等第一及第二輸入訊號之另一者，導出在以該測試序列開始為參考之複數個預定時間間隔中之一者的一估計葡萄糖濃度；(e)基於該量測溫度、物理特性訊號及該估計葡萄糖濃度決定一量測取樣時間；及(f)基於該量測取樣時間計算一葡萄糖濃度；(g)根據取決於各自計算分析物濃度及量測溫度之各自α及β參數(α及β)補償來自該計算步驟之該葡萄糖濃度，以獲得補償分析物濃度(GF)；及一報告器，用以提供來自該手段之該補償葡萄糖濃度之一輸出。
  18. 如申請專利範圍第17項之測試計，其中該用於量測之手段包括用於將一第一交流訊號施加至該生物感測器及用於將一第二恆定訊號施加至該生物感測器之手段。
  19. 如申請專利範圍第17項之測試計，其中該用於導出之手段包括用於基於自該測試序列開始起的一預定分析物量測取樣時間點估計一分析物濃度之手段。
  20. 如申請專利範圍第17項之測試計，其中該用於導出之手段包含將該物理特性訊號與該估計葡萄糖濃度及該量測溫度相關聯之手段。
  21. 如申請專利範圍第17項之測試計，其中該預定分析物量測取樣時間間隔包含在自該測試序列開始起約2.5秒之一時間間隔。
  22. 一種用一測試條自一流體樣本測定一分析物濃度之方法，該測試條具有至少兩個電極及設置於該等電極中之至少一者上之一試劑，該方法包含：將一流體樣本存放於該至少兩個電極中任一者上以開始一分析物測試序列；將一第一訊號施加至該樣本以量測該樣本之一物理特性；將一第二訊號驅動至該樣本以引起該分析物與該試劑之一酵素反應；基於自該測試序列開始起之一預定取樣時間點來估計一分析物濃度；量測該生物感測器或周圍環境中至少一者之溫度；自複數個索引至該量測溫度之查表獲得一查表，各查表具有針對不同取樣時間點進行索引的不同定性類別的該估計分析物及不同定性類別的該量測或估計物理特性；自於該獲得步驟中所獲得之該查表選擇取樣時間點；在來自該獲得步驟中所獲得之該查表之該所選量測取樣時間對該樣本之訊號輸出取樣；根據以下形式之方程式，從在該所選量測取樣時間取樣的量測輸出訊號計算一分析物濃度： 其中G0代表分析物濃度；IT代表在該所選取樣時間T量測之訊號(與分析物濃度成比例)；斜率代表獲自一批測試條之校準測試之值，此特定測試條係來自該批測試條；及截距代表獲自一批測試條之校準測試之值，此特定測試條係來自該批測試條；及根據取決於各自計算分析物濃度及量測溫度之各自α及β參數(α及β)補償來自該計算步驟之該葡萄糖濃度，以獲得補償分析物濃度(GF)。
  23. 一種自一流體樣本測定一分析物濃度之方法，該方法包含：將一流體樣本存放於一生物感測器上以開始一測試序列；引起該樣本中之該分析物經歷一酵素反應；估計該樣本中之一分析物濃度；量測該樣本之至少一個物理特性；量測該生物感測器或周圍環境中至少一者之溫度；自複數個索引至該量測溫度之查表獲得一查表，各查表具有針對不同取樣時間點進行索引的不同定性類別的該估計分析物及不同定性類別的該量測或估計物理特性；自於該獲得步驟中所獲得之該查表選擇取樣時間點；在來自該獲得步驟中所獲得之該查表之該所選量測取樣時間對該樣本之訊號輸出取樣；自該所選量測取樣時間下之取樣訊號計算一分析物濃度；根據取決於各自計算分析物濃度及量測溫度之各自α及β參數(α及β)補償來自該計算步驟之該葡萄糖濃度，以獲得補償分析物濃度(GF)。
  24. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該量測包含將一第一訊號施加至該樣本以量測該樣本之一物理特性；該引起步驟包含將一第二訊號驅動至該樣本；該量測包含在自該測試序列開始起的該所選量測取樣時間評估來自該生物感測器之至少兩個電極之一輸出訊號，其中該時間係根據至少該量測或估計物理特性及該估計分析物濃度來設定。
  25. 如申請專利範圍第22項之方法，其進一步包含基於自該測試序列開始起的一預定取樣時間點估計一分析物濃度。
  26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該界定包含基於該量測或估計物理特性及來自該估計步驟之該估計分析物濃度兩者選擇一界定時間點。
  27. 如申請專利範圍第24項之方法，其進一步包含基於在一預定時間之該輸出訊號之一量測值估計一分析物濃度。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該預定時間包含自該測試序列開始起的約2.5秒。
  29. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該計算步驟包含利用以下形式之一方程式： 其中G0代表分析物濃度；IT代表在一指定取樣時間T量測的一訊號(與分析物濃度成比例)；斜率代表獲自一批測試條之校準測試之值，此特定測試條係來自該批測試條；及截距代表獲自一批測試條之校準測試之值，此特定測試條係來自該批測試條。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該施加該第一訊號以及該驅動該第二訊號係接續的。
  31. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該施加該第一訊號係與該驅動該第二訊號重疊。
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該施加該第一訊號包含將一交流訊號引導至該樣本以自該交流訊號之一輸出決定該樣本之一物理特性。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該施加該第一訊號包含將一電磁訊號引導至該樣本以自該電磁訊號之一輸出決定該樣本之一物理特性。
  34. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該物理特性包含黏度、血球容積比、溫度及密度中之至少一者。
  35. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該物理特性包含血球容積比且該分析物包含葡萄糖。
  36. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該引導包含驅動具有各自不同頻率之第一及第二交流訊號，其中一第一頻率係低於該第二頻率。
  37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該第一頻率係較該第二頻率低至少一個數量級。
  38. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該第一頻率包含在約10kHz至約250kHz之範圍內的任何頻率。
  39. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該取樣包含在該測試序列開始時連續對該訊號輸出取樣，直至該開始後至少約10秒。
  40. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該對該分析物濃度進行補償之步驟包含根據以下形式之一方程式計算該補償分析物量測值 其中α及β為取決於該量測溫度及未補償葡萄糖之參數； tmp 為測試計溫度，t0為標稱溫度，GU為所獲得之未補償葡萄糖結果且GF為最終葡萄糖結果。
  41. 一種用一測試條自一流體樣本測定一分析物濃度之方法，該測試條具有至少兩個電極及設置於該等電極中至少一者上之一試劑，該方法包含：將一流體樣本存放於該測試條上以開始一測試序列；引起該樣本中之該分析物經歷一酵素反應；估計該樣本中之一分析物濃度；量測一代表該樣本之至少一個物理特性之訊號；量測該生物感測器或周圍環境中至少一者之溫度；針對溫度對代表該物理特性之該訊號之效應進行補償；針對該溫度對該估計分析物濃度之效應進行補償；基於該補償分析物估計值及代表該物理特性之該溫度補償訊號選擇取樣時間，該取樣時間係以自該測試條獲得一訊號輸出之開始序列為參考；自該取樣時間測定分析物濃度；針對溫度對該測定步驟之該分析物濃度之效應進行補償。
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