KR20160035584A - 분석물을 함유한 샘플의 감지된 물리적 특성으로부터 도출된 지정 샘플링 시간으로부터 결정되는 분석물 측정을 위한 온도 보상 - Google Patents

분석물을 함유한 샘플의 감지된 물리적 특성으로부터 도출된 지정 샘플링 시간으로부터 결정되는 분석물 측정을 위한 온도 보상 Download PDF

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Abstract

분석물, 특히 포도당을 함유하는 혈액 샘플의 적어도 하나의 물리적 특성, 특히 헤마토크릿을 결정하고 물리적 특성, 추정된 분석물 농도 및 샘플링 시간 사이의 관계에 기초하여 지정 샘플링 시간을 도출함으로써 바이오센서에 의한 더 정확한 분석물 농도를 허용하는 방법들, 시스템들, 및 측정기들의 다양한 실시예들이 개시된다. 부가적으로, 환경의 온도, 측정기 또는 바이오센서 사이의 한정된 관계에 의한 주위 온도의 영향에 대한 측정된 포도당 농도의 보상이 수행된다.

Description

분석물을 함유한 샘플의 감지된 물리적 특성으로부터 도출된 지정 샘플링 시간으로부터 결정되는 분석물 측정을 위한 온도 보상{TEMPERATURE COMPENSATION FOR AN ANALYTE MEASUREMENT DETERMINED FROM A SPECIFIED SAMPLING TIME DERIVED FROM A SENSED PHYSICAL CHARACTERISTIC OF THE SAMPLE CONTAINING THE ANALYTE}
우선권
본 특허 출원은 2013년 6월 27일자로 출원된, 동일한 발명의 명칭과 대리인 관리 번호 DDI5267USNP를 갖는 선행 출원된 미국 특허 출원 제13/929,495호 및 2013년 6월 27일자로 출원된, 동일한 발명의 명칭과 대리인 관리 번호 DDI5267USPSP를 갖는 선행 출원된 미국 특허 출원 제61/840,176호로부터 35 USC§§119, 120, 365, 371과 파리 조약 하에서 우선권의 이익을 주장하며, 이 선행 특허 출원들 모두는 본 출원에 대해 참고로 본 명세서에 포함된다.
라이프스캔, 인크.(LifeScan, Inc.)로부터 입수가능한 원터치(OneTouch)(등록상표) 울트라(Ultra)(등록상표) 전혈 검사 키트에서 사용되는 것과 같은 전기화학적 포도당 검사 스트립(test strip)은 당뇨병이 있는 환자로부터의 생리학적 유체 샘플에서 포도당의 농도를 측정하도록 설계되어 있다. 포도당의 측정은 효소인 포도당 산화효소(GO)에 의한 포도당의 선택적 산화에 기초할 수 있다. 포도당 검사 스트립에서 일어날 수 있는 반응들이 하기에 반응식 1 및 반응식 2에 요약되어 있다.
[반응식 1]
포도당 + GO(ox) → 글루콘산 + GO (red)
[반응식 2]
GO(red) + 2 Fe(CN)6 3 - → GO(ox) + 2 Fe(CN)6 4 -
반응식 1에 예시된 바와 같이, 산화된 형태의 포도당 산화 효소(GO(ox))에 의해 포도당이 글루콘산으로 산화된다. GO(ox)가 또한 "산화된 효소"로 지칭될 수 있는 것에 유의하여야 한다. 반응식 1의 반응 동안, 산화된 효소 GO(ox)가 GO(red) (즉, "환원된 효소")로 표시되는 그의 환원된 상태로 변환된다. 다음으로, 환원된 효소 GO(red)가 반응식 2에 예시된 바와 같이 Fe(CN)6 3-(산화된 매개체 또는 페리시안화물로 지칭됨)와의 반응에 의해 다시 GO(ox)로 재산화된다. GO(red)를 다시 그의 산화된 상태 GO(ox)로 재생하는 동안에, Fe(CN)6 3-가 Fe(CN)6 4-(환원된 매개체 또는 페로시안화물로 지칭됨)로 환원된다.
위에 기재된 반응들이 2개의 전극들 사이에 인가된 검사 신호에 의해 실행될 때, 전극 표면에서의 환원된 매개체의 전기화학 재산화에 의해 검사 전류가 생성될 수 있다. 따라서, 이상적인 환경에서, 전술된 화학 반응 동안에 생성되는 페로시안화물의 양은 전극들 사이에 위치된 샘플 내의 포도당의 양에 정비례하므로, 생성된 검사 전류는 샘플의 포도당 함량에 비례할 것이다. 페리시안화물과 같은 매개체는 포도당 산화 효소와 같은 효소로부터 전자를 수용하고 이어서 전자를 전극에 공여하는 화합물이다. 샘플 중의 포도당의 농도가 증가함에 따라, 형성되는 환원된 매개체의 양이 또한 증가하여서, 포도당 농도와 환원된 매개체의 재산화에 기인한 검사 전류 사이에 직접적인 관계가 있다. 특히, 전기 인터페이스를 가로지른 전자의 이동은 검사 전류(산화되는 포도당의 매 몰(mole)에 대해 2 몰의 전자)의 흐름을 야기한다. 따라서, 포도당의 도입에 기인하는 검사 전류가 포도당 신호로 지칭될 수 있다.
전기화학 바이오센서는 소정의 혈액 성분들의 존재에 의해 악영향을 받을 수 있는데, 이 혈액 성분들은 측정에 바람직하지 않은 영향을 미치고 검출된 신호의 부정확성으로 이어질 수 있다. 이러한 부정확성은 부정확한 포도당 판독을 야기하여, 예를 들어 환자로 하여금 잠재적으로 위험한 혈당 수준을 인식하지 못하게 할 수 있다. 일례로서, 혈액 헤마토크릿 수준(blood hematocrit level)(즉, 적혈구가 차지하는 혈액량의 백분율)이 얻어진 분석물 농도 측정치에 잘못된 영향을 미칠 수 있다.
혈액 내에서의 적혈구의 체적의 변동은 일회용 전기화학 검사 스트립으로 측정된 포도당 판독에서의 변동을 야기할 수 있다. 전형적으로, 높은 헤마토크릿에서 부 바이어스(negative bias)(즉, 보다 낮은 계산된 분석물 농도)가 관찰되는 반면에, 낮은 헤마토크릿에서 정 바이어스(positive bias)(즉, 기준 분석물 농도에 비해 보다 높은 계산된 분석물 농도)가 관찰된다. 높은 헤마토크릿에서, 예를 들어, 적혈구는 효소와 전기화학 매개체의 반응을 방해하고, 화학 반응물을 용매화하는 플라즈마 체적이 적기 때문에 화학 용해 속도를 감소시키며, 매개체의 확산을 느리게 할 수 있다. 이들 인자는 전기화학적 프로세스 동안 더 적은 신호가 생성되므로 예상된 포도당 판독치보다 더 낮은 것을 야기할 수 있다. 반대로, 낮은 헤마토크릿에서, 더 적은 적혈구는 예상보다 전기화학 반응에 영향을 미칠 수 있고, 더 높은 측정된 신호가 얻어질 수 있다. 게다가, 생리학적 유체 샘플 저항은 또한 헤마토크릿 종속성이며, 이는 전압 및/또는 전류 측정에 영향을 미칠 수 있다.
혈당에서의 헤마토크릿 기반의 변동을 감소시키거나 방지하기 위하여 몇몇 방법이 사용되어 왔다. 예를 들어, 검사 스트립은 샘플로부터 적혈구를 제거하기 위해 메시(mesh)를 포함하도록 설계되었거나, 적혈구의 점도를 증가시키고 농도 결정에 대한 낮은 헤마토크릿의 영향을 약화시키도록 설계된 다양한 화합물 또는 제형을 포함하였다. 다른 검사 스트립은 헤마토크릿을 보정하려는 시도에 있어서 헤모글로빈 농도를 결정하도록 구성된 세포 용해 제제 및 시스템을 포함하였다. 또한, 바이오센서는 생리학적 유체 샘플을 광으로 조사(irradiating)한 후에 광학적 변동의 변화 또는 교류 신호를 통해 유체 샘플의 전기 응답을 측정함으로써, 또는 샘플 챔버 충전 시간의 함수에 기반하여 헤마토크릿을 측정함으로써 헤마토크릿을 측정하도록 구성되었다. 이들 센서는 소정의 단점들을 갖는다. 헤마토크릿의 검출을 수반하는 방법들의 공통적인 기술은 측정된 분석물 농도를 보정하거나 변화시키기 위해 측정된 헤마토크릿 값을 사용하는 것인데, 이 기술은 일반적으로 모두 본 출원에 대해 참고로 본 명세서에 포함된 하기의 각각의 미국 특허 출원 공개 제2010/0283488호; 제2010/0206749호; 제2009/0236237호; 제2010/0276303호; 제2010/0206749호; 제2009/0223834호; 제2008/0083618호; 제2004/0079652호; 제2010/0283488호; 제2010/0206749호; 제2009/0194432호; 또는 미국 특허 제7,972,861호 및 제7,258,769호에 나타나 있고 기술되어 있다.
본 발명자는 분석물 측정치들이 전기화학 반응에의 온도의 영향을 설명하게 하는 신규한 기술의 다양한 실시예들을 제공하였다. 유리하게는, 이 신규한 기술은 바이오센서들의 대략 97%가 100 mg/dL 미만의 측정치에 대해 ±15 mg/dL 그리고 100 mg/dL 이상의 측정치들에 대해 ±15% 내에 속한다는 점에서 본 발명자가 해당 분야에 기술적 기여를 제공할 수 있게 하였다. 평균 바이어스 대 공칭 바이어스가 100 mg/dL 미만의 측정치들에 대해 ±10 mg/dL 그리고 100 mg/dL 이상의 측정치들에 대해 ±10% 내에 있다는 점에서 본 발명에 의해 추가의 기술적 기여가 또한 제공된다.
제1 태양에서, 본 발명자는 측정기에 결합되도록 구성되는 바이오센서를 포함하는 분석물 측정 시스템을 안출하였다. 바이오센서는 효소가 상부에 배치된 적어도 2개의 전극들을 포함한 복수의 전극들을 구비한다. 측정기는 전원, 메모리, 및 바이오센서의 복수의 전극들에 결합되는 마이크로컨트롤러를 포함한다. 마이크로컨트롤러는 바이오센서에 근접한 주위 온도를 측정하고, 분석물을 갖는 유체 샘플이 적어도 2개의 전극들에 근접하게 침착될 때 적어도 2개의 전극들로 신호를 구동하고, 전기화학 반응 동안에 적어도 2개의 전극들로부터의 신호 출력을 측정하고, 신호 출력으로부터 미보상된(uncompensated) 분석물 값을 계산하고, 미보상된 분석물 값을 일정 관계에 의해 한정되는 온도 보상 항에 의해 최종 분석물 값으로 조절하도록 구성되고, 상기 관계에서는, (a) 온도 보상 항은 증가하는 미보상된 분석물 값들에 대해 증가하고, 온도 보상 항은 섭씨 약 5도 내지 섭씨 약 22도의 바이오센서에 근접한 주위 온도와 반비례 관계에 있고, 온도 보상 항은 섭씨 약 22도 내지 섭씨 약 45도의 바이오센서에 근접한 주위 온도에 대해 약 0이다. 마이크로컨트롤러는 또한 최종 분석물 값을 통지하도록 구성된다.
제2 태양에서, 본 발명자는 검사 스트립 및 분석물 측정기를 갖는 분석물 측정 시스템을 제공하였다. 검사 스트립은 기판 및 각자의 전극 커넥터들에 접속되는 복수의 전극들을 포함한다. 분석물 측정기는 하우징, 검사 스트립의 각자의 전극 커넥터들에 접속되도록 구성되는 검사 스트립 포트 커넥터, 및 복수의 전극들로부터 전기 신호들을 감지하거나 전기 신호들을 인가하기 위해 검사 스트립 포트 커넥터와 전기 통신하는 마이크로프로세서를 포함한다. 마이크로프로세서는 (a) 센서에 근접한 환경의 온도를 감지하고, (b) 유체 샘플의 물리적 특성이 결정되도록 복수의 전극들에 제1 신호를 인가하고, (c) 검사 시퀀스 동안에 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하고, (d) 결정된 물리적 특성에 의해 좌우되는 검사 시퀀스 동안의 지정 샘플링 시점(specified sampling time point)에 복수의 전극들에 제2 신호를 인가하여 미보상된 분석물 농도가 제2 신호로부터 계산되게 하고, (e) 미보상된 분석물 농도를 일정 온도 보상 항으로 보상하도록 구성되고, 상기 온도 보상 항은, (i) 증가하고 있는 미보상된 분석물 값들에 대해 증가하고, (ii) 섭씨 약 5도 내지 섭씨 약 22도의 바이오센서에 근접한 주위 온도와 반비례 관계에 있고, (iii) 섭씨 약 22도 내지 섭씨 약 45도의 바이오센서에 근접한 주위 온도에 대해 약 0이다. 마이크로프로세서는 최종 분석물 값을 통지하도록 구성된다.
제3 태양에서, 본 발명자는 검사 스트립 포트 커넥터가 상부에 배치된 하우징을 포함하는 포도당 측정기를 개발하였다. 검사 스트립 포트 커넥터는 검사 스트립의 각자의 전극 커넥터들에 접속되도록 구성된다. 측정기는 (a) 하우징에 근접한 환경의 온도를 감지하기 위한, (b) 검사 스트립의 복수의 전극들 상에 침착된 샘플의 감지된 또는 추정된 물리적 특성에 기초하여, 검사 스트립 상의 샘플의 침착시 검사 시퀀스의 시작을 기준으로 하는 적어도 하나의 시점 또는 시간 구간인 지정 샘플링 시간을 결정하기 위한, (c) 지정 샘플링 시간에 기초하여 미보상된 분석물 농도를 결정하기 위한, (d) 미보상된 분석물 농도를 일정 온도 보상 항으로 보상하기 위한 수단과 함께, 최종 분석물 값을 통지하기 위한 수단을 구비하고, 상기 온도 보상 항은 (i) 증가하고 있는 미보상된 분석물 값에 대해 증가하고, (ii) 섭씨 약 5도 내지 섭씨 약 22도의 바이오센서에 근접한 하우징 또는 환경의 온도와 반비례 관계에 있고, (iii) 섭씨 약 22도 내지 섭씨 약 45도의 바이오센서에 근접한 하우징 또는 환경의 온도에 대해 약 0이다.
제4 태양에서, 본 발명자는 효소들이 상부에 제공된 적어도 2개의 전극들을 갖는 복수의 전극들을 구비하는 바이오센서에의 온도의 영향에 대한 조절 방법을 안출하였다. 이 방법은 적어도 2개의 전극들에 신호를 인가하는 단계; 적어도 2개의 전극들과 유체 샘플 내의 분석물 사이의 전기화학 반응을 개시하여 부산물로의 분석물의 변형을 유발하는 단계; 전기화학 반응 동안에 적어도 2개의 전극들로부터의 신호 출력을 측정하는 단계; 바이오센서에 근접한 온도를 측정하는 단계; 신호 출력으로부터 유체 샘플 내의 분석물의 양을 나타내는 분석물 값을 계산하는 단계; 분석물 값을 일정 관계에 의해 한정되는 온도 보상 항에 의해 최종 분석물 값으로 조절하는 단계; 및 유체 샘플 내의 분석물의 양을 나타내는 최종 값을 통지하는 단계에 의해 달성될 수 있으며, 상기 관계에서는, (a) 온도 보상 항은 증가하는 분석물 값들에 대해 증가하고, (b) 온도 보상 항은 섭씨 약 5도 내지 섭씨 약 22도의 범위 내의 바이오센서 온도와 반비례 관계에 있고, (c) 온도 보상 항은 섭씨 약 22도 내지 섭씨 약 45도의 바이오센서에 근접한 주위 온도에 대해 약 0이다.
제5 태양에서, 본 발명자는 유체 샘플로부터 분석물 농도를 결정하는 방법을 고안하였다. 본 방법은, 검사 시퀀스를 시작하기 위해 유체 샘플을 바이오센서 상에 침착시키는 단계; 샘플 내의 분석물이 효소 반응을 겪도록 유발하는 단계; 샘플 내의 분석물 농도를 추정하는 단계; 샘플의 적어도 하나의 물리적 특성을 측정하는 단계; 바이오센서에 근접한 환경의 온도를 감지하는 단계; 측정하는 단계로부터의 적어도 하나의 물리적 특성과 추정하는 단계로부터의 분석물 농도에 기초하여 바이오센서의 출력 신호들을 샘플링하기 위한 검사 시퀀스의 시작으로부터의 지정 시점을 한정하는 단계; 지정 시점에 바이오센서의 출력 신호들을 샘플링하는 단계; 지정 시점에서 바이오센서의 샘플링된 출력 신호들로부터 미보상된 분석물 농도를 결정하는 단계; 및 미보상된 분석물 값을 일정 관계에 의해 한정되는 온도 보상 항에 의해 최종 분석물 값으로 보상하는 단계에 의해 달성될 수 있고, 상기 관계에서는 (a) 온도 보상 항은 증가하는 미보상된 분석물 값들에 대해 증가하고, (b) 온도 보상 항은 섭씨 약 5도 내지 섭씨 약 22도의 바이오센서에 근접한 주위 온도와 반비례 관계에 있고, (c) 온도 보상 항은 섭씨 약 22도 내지 섭씨 약 45도의 바이오센서에 근접한 주위 온도에 대해 약 0이다. 이 방법은 최종 분석물 값을 통지하는 단계를 포함한다.
그리고, 이들 태양에 대해, 하기 특징들이 또한 이러한 이전에 개시된 태양들과의 다양한 조합들로 이용될 수 있으며, 상기 관계는 하기 형태의 수학식에 의해 표현된다:
Figure pct00001
상기 수학식에서,
GF는 최종 분석물 값을 포함하고,
G0은 1 이상의 미보상된 분석물 값을 포함하며,
T는 측정기에 의해 측정되는 온도(℃ 단위)를 포함하고,
T0은 약 22℃(공칭 온도)를 포함하며,
x1은 약 4.69e-4를 포함하고,
x2는 약 -2.19e-2를 포함하며,
x3은 약 2.80e-1을 포함하고,
x4는 약 2.99e0을 포함하며,
x5는 약 -3.89e1을 포함하고,
x6은 약 1.32e2를 포함한다.
대안적으로, 상기 관계는 하기 형태의 수학식에 의해 표현된다:
Figure pct00002
상기 수학식에서,
GF는 최종 분석물 값을 포함하고,
G0은 미보상된 분석물 값을 포함하며,
Gnominal은 공칭 분석물 값을 포함하고,
T는 측정기에 의해 측정되는 온도(℃ 단위)를 포함하며,
T0은 약 22℃(공칭 온도)를 포함하고,
x1은 약 4.80e-5를 포함하며,
x2는 약 -6.90e-3을 포함하고,
x3은 약 2.18e-1을 포함하며,
x4는 약 9.18e-6을 포함하고,
x5는 약 -5.02e-3을 포함하며,
x6은 약 1.18e0을 포함하고,
x7은 약 2.41e-2를 포함한다.
전술된 이러한 이전의 태양들에서, 마이크로컨트롤러는 (a) 유체 샘플의 물리적 특성이 결정되도록 복수의 전극들에 제1 신호를 인가하고, (b) 검사 시퀀스 동안에 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하고, (c) 복수의 전극들에 제2 신호를 인가하고, (d) 결정된 물리적 특성에 의해 좌우되는 검사 시퀀스 동안의 지정 샘플링 시간에 복수의 전극들로부터 출력 신호들을 측정하여 분석물 농도가 복수의 전극들의 출력 신호들로부터 계산되게 하도록 구성되고, 지정 샘플링 시간은 하기 형태의 수학식을 사용하여 계산된다:
Figure pct00003
상기 수학식에서,
"지정 샘플링 시간"은 검사 스트립의 출력 신호를 샘플링하기 위한 검사 시퀀스의 시작으로부터의 시점으로서 정해지고,
H는 샘플의 물리적 특성을 나타내며,
x a 는 약 4.3e5를 나타내고,
x b 는 약 -3.9를 나타내며,
x c 는 약 4.8을 나타낸다.
이들 태양에 대해, 마이크로컨트롤러는 하기 형태의 수학식으로 미보상된 분석물 농도를 결정한다:
Figure pct00004
상기 수학식에서,
G0은 미보상된 분석물 농도를 나타내고,
IT는 지정 샘플링 시간에 측정되는 신호를 나타내며,
기울기는 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치(batch of test strips)의 교정 검사로부터 획득된 값을 나타내고,
절편은 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 나타낸다.
또한, 위의 태양들에 대해, 마이크로컨트롤러는 (a) 유체 샘플의 물리적 특성과 (b) 샘플로부터의 추정된 분석물 농도에 기초하여 지정 샘플링 시간을 결정한다. 마이크로컨트롤러는 하기 형태의 수학식:
Figure pct00005
(상기 수학식에서, Gest는 추정된 분석물 농도를 나타내고,
I E 는 약 2.5초에서 측정되는 신호이며,
x 1 은 바이오센서들의 특정 배치의 교정 기울기를 포함하고,
x 2 는 바이오센서들의 특정 배치의 교정 절편을 포함한다)으로 분석물 농도를 추정하고;
마이크로컨트롤러는 하기의 형태의 수학식:
Figure pct00006
(상기 수학식에서, G O 은 미보상된 분석물 농도를 나타내고,
I S 는 지정 샘플링 시간에 측정되는 신호를 포함하며,
x 3 은 바이오센서들의 특정 배치의 교정 기울기를 포함하고,
x 4 는 바이오센서들의 특정 배치의 절편을 포함한다)으로 미보상된 분석물 농도를 결정한다.
이전의 태양들에 대해, 복수의 전극들은 물리적 특성을 측정하기 위한 적어도 2개의 전극들 및 분석물 농도를 측정하기 위한 적어도 2개의 다른 전극들을 포함하고; 적어도 2개의 전극들 및 적어도 2개의 다른 전극들은 기판 상에 제공된 동일한 챔버 내에 배치되며; 적어도 2개의 전극들 및 적어도 2개의 다른 전극들은 기판 상에 제공된 각자의 2개의 상이한 챔버들 내에 배치되고; 모든 전극들은 기판에 의해 한정되는 동일한 평면 상에 배치되며; 시약이 적어도 2개의 다른 전극들에 근접하게 배치되고, 2개의 전극들 상에는 시약이 배치되지 않으며; 최종 분석물 농도는 검사 시퀀스의 시작의 약 10초 내에 제2 신호로부터 결정되고; 샘플링 시점은 행렬을 포함하는 룩업 테이블(look-up table)로부터 선택되고, 행렬에서 추정된 분석물의 상이한 정성적 범주들이 행렬의 최좌측 열(column)에 기재되고, 측정된 또는 추정된 물리적 특성의 상이한 정성적 범주들이 행렬의 최상부 행(row)에 기재되며, 샘플링 시간들이 행렬의 나머지 셀들에 제공되고; 결정하기 위한 수단은 유체 샘플의 물리적 특성에 의해 한정되는 배치 기울기(batch slope)가 도출되도록 복수의 전극들에 제1 신호를 인가하기 위한 그리고 도출된 배치 기울기와 지정 샘플링 시간에 기초하여 분석물 농도가 결정되도록 복수의 전극들에 제2 신호를 인가하기 위한 수단을 포함하며; 결정하기 위한 수단은 검사 시퀀스의 시작으로부터 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하기 위한 그리고 추정된 분석물 농도와 감지된 또는 추정된 물리적 특성의 행렬로부터 지정 샘플링 시간을 선택하기 위한 수단을 포함하고; 결정하기 위한 수단은 감지된 또는 추정된 물리적 특성에 기초하여 배치 기울기를 선택하기 위한 그리고 배치 기울기로부터 지정 샘플링 시간을 알아내기 위한 수단을 포함하며; 신호의 인가 단계는 (a) 샘플의 물리적 특성을 측정하기 위해 샘플에 제1 신호를 인가하는 단계, 및 (b) 분석물과 시약의 효소 반응을 유발시키기 위해 샘플로 제2 신호를 구동하는 단계를 포함하고, 계산하는 단계는 검사 시퀀스의 시작으로부터 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하는 단계, 상이한 샘플링 시점들에 대해 인덱싱된(indexed) 측정된 또는 추정된 물리적 특성의 상이한 정성적 범주들과 추정된 분석물의 상이한 정성적 범주들을 갖는 룩업 테이블로부터 샘플링 시점을 선택하는 단계, 선택된 샘플링 시점에 샘플로부터 신호 출력을 샘플링하는 단계, 하기 형태의 수학식:
Figure pct00007
(상기 수학식에서,
G0은 미보상된 분석물 농도를 나타내고,
IT는 선택된 샘플링 시간(T)에 측정되는 신호(분석물 농도에 비례함)를 나타내며,
기울기는 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치(batch of test strips)의 교정 검사로부터 획득된 값을 나타내고,
절편은 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 나타낸다.
이전의 태양들에서, 인가하는 단계는 (a) 유체 샘플의 물리적 특성을 측정하기 위해 샘플에 제1 신호를 인가하는 단계, 및 (b) 분석물과 시약의 효소 반응을 유발시키기 위해 샘플로 제2 신호를 구동하는 단계를 포함하고; 계산하는 단계는 검사 시퀀스의 시작으로부터 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하는 단계, 측정된 또는 추정된 물리적 특성 및 추정된 분석물 농도 둘 모두에 기초하여 샘플링 시점을 선택하는 단계, 선택된 샘플링 시점에 샘플로부터 신호 출력을 샘플링하는 단계, 상기 선택된 샘플링 시점에 샘플링된 측정된 출력 신호로부터 분석물 농도를 계산하는 단계를 포함하며; 측정하는 단계는 샘플의 물리적 특성을 측정하기 위해 샘플에 제1 신호를 인가하는 단계를 포함하고; 유발하는 단계는 샘플로 제2 신호를 구동하는 단계를 포함하며; 측정하는 단계는 검사 시퀀스의 시작 후 일정 시점에 바이오센서의 적어도 2개의 전극들로부터의 출력 신호를 평가하는 단계를 포함하고, 상기 시점은 적어도 측정된 또는 추정된 물리적 특성의 함수로서 설정되며; 결정하는 단계는 상기 시점에서의 측정된 출력 신호로부터 분석물 농도를 계산하는 단계를 포함하며; 이 태양들은 검사 시퀀스의 시작으로부터 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하는 단계를 추가로 포함하고; 한정하는 단계는 측정된 또는 추정된 물리적 특성 및 추정된 분석물 농도 둘 모두에 기초하여 한정된 시점을 선택하는 단계를 포함하며; 이 태양들은 사전결정된 시간에서의 출력 신호의 측정치에 기초하여 분석물 농도를 추정하는 단계를 추가로 포함하고; 사전결정된 시간은 검사 시퀀스의 시작으로부터 약 2.5초를 포함하며; 추정하는 단계는, 제2 신호의 샘플로부터의 출력의 측정을 위한 시점이 계산하는 단계 동안에 획득되도록, 상이한 샘플 측정 시간들에 대해 인덱싱된 샘플의 물리적 특성 및 분석물 농도의 상이한 각자의 범위들을 갖는 룩업 테이블에 대해 측정된 또는 추정된 물리적 특성 및 추정된 분석물 농도를 비교하는 단계를 포함하고; 제1 신호의 인가 단계 및 제2 신호의 구동 단계는 순차적이며; 제1 신호의 인가 단계는 제2 신호의 구동 단계와 중첩되고; 제1 신호의 인가 단계는 샘플의 물리적 특성이 교류 신호의 출력으로부터 결정되도록 샘플로 교류 신호를 지향시키는 단계를 포함하며; 제1 신호의 인가 단계는 샘플의 물리적 특성이 전자기 신호의 출력으로부터 결정되도록 샘플로 전자기 신호를 지향시키는 단계를 포함하고; 물리적 특성은 점도, 헤마토크릿(hematocrit), 온도 및 밀도 중 적어도 하나를 포함하며; 물리적 특성은 헤마토크릿을 포함하고, 분석물은 포도당을 포함하고; 지향시키는 단계는 상이한 각자의 주파수들의 제1 및 제2 교류 신호를 구동시키는 단계를 포함하고, 제1 주파수는 제2 주파수보다 낮으며; 제1 주파수는 제2 주파수보다 적어도 한 자릿수만큼 낮고; 제1 주파수는 약 10 ㎑ 내지 약 250 ㎑의 범위 내의 임의의 주파수를 포함하며; 샘플링하는 단계는 검사 시퀀스의 시작에서 시작 후 적어도 약 10초까지 신호 출력을 연속적으로 샘플링하는 단계를 포함하고; 샘플링 시점은 행렬을 포함하는 룩업 테이블로부터 선택되고, 행렬에서 추정된 분석물의 상이한 정성적 범주들이 행렬의 최좌측 열에 기재되고 측정된 또는 추정된 물리적 특성의 상이한 정성적 범주들이 행렬의 최상부 행에 기재되며, 샘플링 시간들이 행렬의 나머지 셀들에 제공된다.
본 발명의 전술된 태양들에서, (가능하게는 수학식과 함께) 판단, 추정, 계산, 연산, 도출 및/또는 이용하는 단계는 전자 회로 또는 프로세서에 의해 수행될 수 있다. 이들 단계는 또한 컴퓨터 판독가능 매체에 저장된 실행가능한 명령어들로서 구현될 수 있는데, 명령어들은 컴퓨터에 의해 실행될 때 전술된 방법들 중 임의의 방법의 단계들을 수행할 수 있다.
본 발명의 추가의 태양들에서, 컴퓨터 판독가능 매체들이 있으며, 각각의 매체는 컴퓨터에 의해 실행될 때 전술된 방법들 중 임의의 방법의 단계들을 수행하는 실행가능한 명령어들을 포함한다.
본 발명의 추가의 태양들에서, 검사 측정기 또는 분석물 검사 장치와 같은 장치들이 있으며, 각각의 장치 또는 측정기는 전술된 방법들 중 임의의 방법의 단계들을 수행하도록 구성된 전자 회로 또는 프로세서를 포함한다.
먼저 간략하게 묘사된 첨부 도면과 관련한 본 발명의 예시적인 실시예에 대한 이하의 보다 상세한 설명을 참조하여 읽어볼 때 이들 및 다른 실시예, 특징 및 이점이 당업자에게 명백하게 될 것이다.
본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시예를 예시하며, 위에 제공된 개괄적인 설명 및 아래에 제공된 상세한 설명과 함께, 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다(도면에서, 동일한 도면부호는 동일한 요소를 나타낸다).
도 1a는 측정기와 바이오센서를 포함하는 분석물 측정 시스템을 예시하는 도면.
도 1b는 측정기와 바이오센서를 포함하는 또 다른 분석물 측정 시스템을 예시하는 도면.
도 2a는 측정기(200)의 구성요소를 간략화된 개략적인 형태로 예시하는 도면.
도 2b는 측정기(200)의 변형의 바람직한 구현예를 간략화된 개략적인 형태로 예시하는 도면.
도 2c는 도 1a와 도 1b의 핸드헬드 검사 측정기의 다양한 블록들의 간략화된 블록 다이어그램.
도 2d는 본 발명에 따른 실시예에 채용될 수 있는 바와 같은 물리적 특성 측정 블록의 간략화된 블록 다이어그램.
도 2e는 본 발명의 실시예에 채용될 수 있는 바와 같은 이중 저역 필터 서브-블록의 간략화된 주석을 단 개략 다이어그램.
도 2f는 본 발명의 실시예에서 이용될 수 있는 바와 같은 트랜스임피던스 증폭기(transimpedance amplifier, TIA) 서브-블록의 간략화된 주석을 단 개략 다이어그램.
도 2g는 본 발명의 실시예의 물리적 특성 측정 블록에 채용될 수 있는 바와 같은 이중 저역 필터 서브-블록, 교정 부하 서브-블록, 바이오센서 샘플 셀 인터페이스 서브-블록, 트랜스임피던스 증폭기 서브-블록, XOR 위상 변화 측정 서브-블록 및 직교 DEMUX 위상-변화 측정 서브-블록을 도시하는 간략화된 주석을 단 개략 블록 다이어그램.
도 3a(1)은 측정 전극들의 상류측에 2개의 물리적 특성 감지 전극들이 있는 도 1의 시스템의 검사 스트립(100)을 예시하는 도면.
도 3a(2)는 차폐 또는 접지 전극이 검사 챔버의 입구에 근접하게 제공되는 도 3a(1)의 검사 스트립의 변형을 예시하는 도면.
도 3a(3)은 시약 영역이 물리적 특성 감지 전극들 중 적어도 하나를 포함하도록 상류측으로 연장된 도 3a(2)의 검사 스트립의 변형을 예시하는 도면.
도 3a(4)는 검사 스트립의 소정 구성요소들이 단일 유닛으로 함께 통합된 도 3a(1), 도 3a(2) 및 도 3a(3)의 검사 스트립(100)의 변형을 예시하는 도면.
도 3b는 하나의 물리적 특성 감지 전극이 입구에 근접하게 배치되고 다른 하나의 물리적 특성 감지 전극이 검사 셀의 종단부에 있으며, 이때 측정 전극들이 물리적 특성 감지 전극들의 쌍 사이에 배치되는 도 3a(1), 도 3a(2) 또는 도 3a(3)의 검사 스트립의 변형을 예시하는 도면.
도 3c 및 도 3d는 물리적 특성 감지 전극들이 검사 챔버의 종단부에 서로 나란히 배치되며, 이때 측정 전극들이 물리적 특성 감지 전극들의 상류측에 있는 도 3a(1), 도 3a(2) 또는 도 3a(3)의 변형을 예시하는 도면.
도 3e 및 도 3f는 물리적 특성 감지 전극의 쌍이 검사 챔버의 입구에 근접한 도 3a(1), 도 3a(2) 또는 도 3a(3)의 그것과 유사한 물리적 특성 감지 전극 배열을 예시하는 도면.
도 4a는 도 3a(1), 도 3a(2), 도 3a(3) 및 도 3b 내지 도 3f의 바이오센서에 인가된 전위에 대한 시간의 그래프를 예시하는 도면.
도 4b는 도 3a(1), 도 3a(2), 도 3a(3) 및 도 3b 내지 도 3f의 바이오센서로부터의 출력 전류에 대한 시간의 그래프를 예시하는 도면.
도 5는 파형들 사이의 시간 지연을 보여주기 위해 검사 챔버에 인가된 예시적인 파형과 검사 챔버로부터 측정된 바와 같은 파형을 예시하는 도면.
도 6은 더 정확한 분석물 판정을 달성하기 위한 예시적인 방법의 논리 다이어그램.
도 7은 분석물의 판정뿐만 아니라 분석물 농도의 추정에 이용되는 시점의 범위와 바이오센서의 과도 신호 출력을 예시하는 도면.
도 8은 본 명세서의 예시적인 기술로 수행된 검사 측정으로부터의 데이터를 예시하며, 이로써 데이터는 약 30% 내지 약 55%의 헤마토크릿 범위에 대해 약 ±10% 미만의 바이어스를 보여주는 도면.
도 9는 미보상된 분석물 측정치들에 적용되는 바와 같은 온도 보상 계수(compensation factor)들을 예시하는 도면.
도 10은 기준 값들과 비교할 때 유체 샘플 내의 분석물의 전기화학 반응에의 온도 영향을 처리하기 위해 결과들이 보상된 바이오센서의 24개 배치들로부터의 결과들을 예시하는 도면.
도 11a 내지 도 11e는 다양한 분석물 측정치들과 환경 온도들에서 평균 바이어스 대 공칭 온도와 24개 배치들의 결과들을 예시하는 도면.
하기의 상세한 설명은 도면을 참조하여 읽어야 하며, 도면에서 여러 도면 내의 동일한 요소는 동일한 도면 부호로 지시된다. 반드시 축척대로 도시된 것이 아닌 도면은 선택된 실시예를 도시하고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를 제한이 아닌 예로서 예시한다. 이러한 설명은 명백하게 당업자가 본 발명을 제조 및 사용할 수 있게 할 것이고, 현재 본 발명을 수행하는 최선의 모드로 여겨지는 것을 비롯한, 본 발명의 몇몇 실시예, 개작, 변형, 대안 및 사용을 기술한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 수치 값 또는 범위에 대한 용어 "약" 또는 "대략"은 구성요소들의 일부 또는 집합체가 본 명세서에 기술된 바와 같은 그의 의도된 목적으로 기능할 수 있게 하는 적합한 치수 허용오차를 나타낸다. 보다 구체적으로, "약" 또는 "대략"은 열거된 값의 ±10% 값들의 범위를 지칭할 수 있으며, 예컨대 "약 90%"는 81% 내지 99%의 값들의 범위를 지칭할 수 있다. 게다가, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "환자", "수용자(host)", "사용자" 및 "대상(subject)"은 임의의 사람 또는 동물 대상을 지칭하며, 본 시스템 또는 방법을 사람에 대한 용도로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 사람 환자에 대한 본 발명의 사용이 바람직한 실시예를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "진동 신호"는, 각각, 전류의 극성 또는 교번 방향을 변경하거나 다중 방향인 전압 신호(들) 또는 전류 신호(들)를 포함한다. 또한 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "전기 신호" 또는 "신호"는 직류 신호, 교류 신호 또는 전자기 스펙트럼 내의 임의의 신호를 포함하도록 의도된다. 용어 "프로세서", "마이크로프로세서", 또는 "마이크로컨트롤러"는 동일한 의미를 갖도록 의도되고 상호 교환가능하게 사용되도록 의도된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "통지된" 및 그의 어근 용어에 대한 변형은 통지가 텍스트, 오디오, 시각 자료 또는 모든 통신 모드 또는 매체들의 조합을 통해 사용자에게 제공될 수 있다는 것을 나타낸다.
도 1a는 본 명세서에 예시되고 설명된 방법 및 기술에 의해 제조된 바이오센서로 개인의 혈액 내의 분석물(예컨대, 포도당) 수준을 검사하기 위한 검사 측정기(200)를 예시한다. 검사 측정기(200)는 데이터의 입력, 메뉴의 탐색, 및 명령의 실행을 위한, 버튼의 형태일 수 있는, 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)들을 포함할 수 있다. 데이터는 분석물 농도를 나타내는 값, 및/또는 개인의 일상적인 생활 방식에 관련된 정보를 포함할 수 있다. 일상적인 생활 방식에 관련된 정보는 개인의 음식물 섭취, 약물 사용, 건강 검진의 발생, 일반적인 건강 상태 및 운동 수준을 포함할 수 있다. 검사 측정기(200)는 또한 측정된 포도당 수준을 보고하는 데, 그리고 생활 방식 관련 정보의 입력을 용이하게 하는 데 사용될 수 있는 디스플레이(204)를 포함할 수 있다.
검사 측정기(200)는 제1 사용자 인터페이스 입력부(206), 제2 사용자 인터페이스 입력부(210), 및 제3 사용자 인터페이스 입력부(214)를 포함할 수 있다. 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)들은 검사 장치 내에 저장된 데이터의 입력 및 분석을 용이하게 하여, 사용자가 디스플레이(204) 상에 표시된 사용자 인터페이스를 통해 탐색하는 것을 가능하게 한다. 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)들은, 사용자 인터페이스 입력부를 디스플레이(204) 상의 캐릭터에 상관시키는 것을 돕는 제1 마킹(208), 제2 마킹(212), 및 제3 마킹(216)을 포함한다.
검사 측정기(200)는 바이오센서(100)(또는 그 변형)를 스트립 포트 커넥터(220) 내로 삽입함으로써, 제1 사용자 인터페이스 입력부(206)를 누르고 잠시 유지함으로써, 또는 데이터 포트(218)에 걸친 데이터 트래픽의 검출에 의해 켜질 수 있다. 검사 측정기(200)는 바이오센서(100)(또는 그 변형)를 제거함으로써, 제1 사용자 인터페이스 입력부(206)를 누르고 잠시 유지함으로써, 주 메뉴 스크린으로부터 측정기 꺼짐 옵션을 탐색하여 선택함으로써, 또는 사전결정된 시간 동안 어떠한 버튼도 누르지 않음으로써 꺼질 수 있다. 디스플레이(104)는 선택적으로 백라이트(backlight)를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 검사 측정기(200)는, 예를 들어, 제1 검사 스트립 배치로부터 제2 검사 스트립 배치로 전환될 때, 임의의 외부 소스로부터 교정 입력을 수신하지 않도록 구성될 수 있다. 따라서, 하나의 예시적인 실시예에서, 측정기는 사용자 인터페이스(예를 들어, 입력부(206, 210, 214)들), 삽입된 검사 스트립, 별개의 코드 키(code key) 또는 코드 스트립(code strip), 데이터 포트(218)와 같은 외부 소스로부터 교정 입력을 수신하지 않도록 구성된다. 그러한 교정 입력은 바이오센서 배치들 모두가 실질적으로 균일한 교정 특성을 가질 때 필요하지 않다. 교정 입력은 특정 바이오센서 배치로 인한 일 세트의 값들일 수 있다. 예를 들어, 교정 입력은 특정 바이오센서 배치에 대한 배치 기울기 및 배치 절편 값을 포함할 수 있다. 배치 기울기 및 절편 값과 같은 교정 입력은 후술되는 바와 같이 측정기 내에 사전설정될 수 있다.
도 2a를 참조하면, 검사 측정기(200)의 예시적인 내부 레이아웃이 도시되어 있다. 검사 측정기(200)는, 본 명세서에 기술되고 예시된 일부 실시예에서 32-비트 RISC 마이크로컨트롤러인 프로세서(300)를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기술되고 도시된 바람직한 실시예에서, 프로세서(300)는 바람직하게는 미국 텍사스주 댈러스 소재의 텍사스 인스트루먼츠(Texas Instruments)에 의해 제조된 초저전력 마이크로컨트롤러의 MSP 430 군으로부터 선택된다. 프로세서는, 본 명세서에 기술되고 예시된 일부 실시예에서 EEPROM인 메모리(302)에 I/O 포트(314)를 통해 양방향으로 접속될 수 있다. 데이터 포트(218), 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)들, 및 디스플레이 드라이버(320)가 또한 I/O 포트(214)를 통해 프로세서(300)에 접속된다. 데이터 포트(218)는 프로세서(300)에 접속될 수 있고, 그럼으로써 메모리(302)와 외부 장치, 예를 들어 개인용 컴퓨터 사이에서 데이터의 전송이 가능해진다. 사용자 인터페이스 입력부(206, 210, 214)들은 프로세서(300)에 직접 접속된다. 프로세서(300)는 디스플레이 드라이버(320)를 통해 디스플레이(204)를 제어한다. 검사 측정기(200)의 제조 동안에, 배치 기울기 및 배치 절편 값과 같은 교정 정보가 메모리(302)에 사전-로딩될 수 있다. 이러한 사전-로딩된 교정 정보는 스트립 포트 커넥터(220)를 통해 스트립으로부터 적합한 신호(예를 들어, 전류)를 수신한 때 프로세서(300)에 의해 접근 및 사용되어, 임의의 외부 소스로부터 교정 입력을 수신함이 없이 그 신호 및 교정 정보를 사용해 대응하는 분석물 수준(예를 들어, 혈액 포도당 농도)을 계산할 수 있다.
본 명세서에 기술되고 예시된 실시예에서, 검사 측정기(200)는 스트립 포트 커넥터(220) 내로 삽입된 검사 스트립(100)에 적용된 혈액 내의 포도당 수준의 측정에 사용되는 전자 회로를 제공하기 위해, 응용 특정 집적 회로(Application Specific Integrated Circuit, ASIC)(304)를 포함할 수 있다. 아날로그 전압이 아날로그 인터페이스(analog interface)(306)에 의해 ASIC(304)에 오갈 수 있다. 아날로그 인터페이스(306)로부터의 아날로그 신호는 A/D 컨버터(316)에 의해 디지털 신호로 변환될 수 있다. 프로세서(300)는 코어(308), ROM(310)(컴퓨터 코드를 포함함), RAM(312), 및 클록(318)을 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 프로세서(300)는 예를 들어 분석물 측정 후 소정 기간 동안과 같은, 디스플레이 유닛에 의한 분석물 값의 표시시에, 단일 입력부를 제외한 사용자 인터페이스 입력부 모두를 불능으로 만들도록 구성된다(또는 프로그래밍된다). 대안적인 실시예에서, 프로세서(300)는 디스플레이 유닛에 의한 분석물 값의 표시시에 단일 입력부를 제외한 사용자 인터페이스 입력부 모두로부터의 임의의 입력을 무시하도록 구성된다(또는 프로그래밍된다). 측정기(200)의 상세한 설명과 예시가 본 명세서에 마치 완전히 기재된 것처럼 본 출원에 참고로 포함된 국제 특허 출원 공개 WO2006070200호에 도시되고 기술된다.
도 1b 및 도 2c 내지 도 2g를 참조하면, 핸드헬드 검사 측정기(200)의 다른 실시예가 제공된다. 이러한 버전의 측정기(200)는 디스플레이(102), 복수의 사용자 인터페이스 버튼(104)들, 스트립 포트 커넥터(106), USB 인터페이스(108), 및 하우징을 포함한다. 특히 도 1b와 도 2c를 참조하면, 핸드헬드 검사 측정기(200)는 또한 마이크로컨트롤러 블록(112), 물리적 특성 측정 블록(114), 디스플레이 제어 블록(116), 메모리 블록(118) 및 바이오센서에 검사 전압을 인가하기 위한 그리고 전기화학 반응(예컨대, 복수의 검사 전류 값들)을 측정하고 이러한 전기화학 반응에 기초하여 분석물을 판정하기 위한 다른 전자 구성요소(도시되지 않음)들을 포함한다. 본 설명을 단순화하기 위해, 도면은 그러한 전자 회로 모두를 도시하지는 않는다.
디스플레이(102)는 예를 들어 스크린 이미지를 보여주도록 구성된 액정 디스플레이 또는 쌍안정(bi-stable) 디스플레이일 수 있다. 스크린 이미지의 예는 포도당 농도, 날짜 및 시간, 에러 메시지, 및 어떻게 검사를 수행하는지를 최종 사용자에게 지시하기 위한 사용자 인터페이스를 포함할 수 있다.
스트립 포트 커넥터(106)는 전혈 샘플 내의 포도당을 판정하도록 구성된 전기화학-기반 바이오센서와 같은 바이오센서(100)와 작동가능하게 접속하도록 구성된다. 따라서, 바이오센서는 스트립 포트 커넥터(106) 내로 작동식으로 삽입되도록, 그리고 예를 들어 적합한 전기 접점을 통해 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록(114)과 작동가능하게 접속하도록 구성된다.
USB 인터페이스(108)는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 인터페이스일 수 있다. USB 인터페이스(108)는 본질적으로 핸드헬드 검사 측정기(200)에 전력을 공급하고 그 측정기로의 데이터 라인을 제공하도록 구성된 수동(passive) 구성요소이다.
일단 바이오센서가 핸드헬드 검사 측정기(200)와 접속되면, 또는 그 전에, 체액 샘플(예컨대, 전혈 샘플)이 바이오센서의 샘플 챔버 내로 도입된다. 바이오센서는 선택적으로 그리고 정량적으로 분석물을 다른 사전결정된 화학적 형태로 변환시키는 효소 시약(enzymatic reagent)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 바이오센서는 포도당이 산화된 형태로 물리적으로 변환될 수 있도록 페리시안화물 및 포도당 산화효소와 함께 효소 시약을 포함할 수 있다.
핸드헬드 검사 측정기(200)의 메모리 블록(118)은 적합한 알고리즘을 포함하고, 마이크로컨트롤러 블록(112)과 함께, 도입된 샘플의 헤마토크릿 및 바이오센서의 전기화학적 응답에 기초하여 분석물을 판정하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 분석물 혈당의 판정에서, 헤마토크릿은 전기화학적으로 판정된 혈당 농도에 대한 헤마토크릿의 효과를 보상하는 데 사용될 수 있다.
마이크로컨트롤러 블록(112)은 하우징 내에 배치되고, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 마이크로컨트롤러 및/또는 마이크로-프로세서를 포함할 수 있다. 하나의 그러한 적합한 마이크로컨트롤러는 미국 텍사스주 댈러스 소재의 텍사스 인스트루먼츠로부터 구매가능한 부품 번호 MSP430F5138의 마이크로컨트롤러이다. 이러한 마이크로컨트롤러는 25 내지 250 ㎑의 구형파 및 동일한 주파수의 90도 위상-변화된 파를 생성할 수 있으며, 이로써 이하 추가로 기술되는 신호 발생 s-블록으로서 기능한다. MSP430F5138은 또한 본 발명의 실시예에 이용되는 위상 변화 기반 헤마토크릿 측정 블록에 의해 발생되는 전압을 측정하기에 적합한 아날로그-디지털(A/D) 처리 능력을 갖는다.
특히 도 2d를 참조하면, 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록(114)은 신호 발생 서브-블록(120), 저역 필터 서브-블록(122), 바이오센서 샘플 셀 인터페이스 서브-블록(124), 선택적인 교정 부하 블록(126)(도 2d의 파선 내), 트랜스임피던스 증폭기 서브-블록(128), 및 위상 검출기 서브-블록(130)을 포함한다.
이하 추가로 기술되는 바와 같이, 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록(114) 및 마이크로컨트롤러 블록(112)은 예를 들어 체액 샘플을 통해 구동되는 하나 이상의 고주파 전기 신호의 위상 변화를 측정함으로써, 핸드헬드 검사 측정기에 삽입된 바이오센서의 샘플 셀에서 체액 샘플의 위상 변화를 측정하도록 구성된다. 또한, 마이크로컨트롤러 블록(112)은 측정된 위상 변화에 기초하여 체액의 헤마토크릿을 계산하도록 구성된다. 마이크로컨트롤러(112)는 예를 들어 위상-검출기 서브-블록으로부터 수신된 전압을 측정하고 이 전압을 위상-변화로 변환하도록 A/D 변환기를 이용하고, 이어서 위상-변화를 헤마토크릿 값으로 변환하도록 적합한 알고리즘 또는 룩업 테이블을 이용함으로써 헤마토크릿을 계산할 수 있다. 일단 본 발명을 알게 되면, 당업자는 그러한 알고리즘 및/또는 룩업 테이블이 (전극 면적 및 샘플 챔버 체적을 포함하는) 스트립 기하학적 형상 및 신호 주파수와 같은 다양한 인자를 고려하도록 구성될 것임을 인식할 것이다.
전혈 샘플의 리액턴스(reactance)와 그 샘플의 헤마토크릿 사이에 소정의 관계가 존재한다는 것이 밝혀졌다. 병렬 용량성 및 저항성 구성요소들로서의 체액 샘플(즉, 전혈 샘플)의 전기적 모델링은 교류(AC) 신호를 체액 샘플로 통과시킬 때 AC 신호의 위상 변화가 샘플의 헤마토크릿과 AC 전압의 주파수 둘 모두에 의존할 것임을 나타낸다. 또한, 모델링은 헤마토크릿이, 신호의 주파수가 대략 10 ㎑ 내지 25 ㎑의 범위 내에 있을 때 위상 변화에 대해 비교적 미소한 영향을 가지며, 신호의 주파수가 대략 250 ㎑ 내지 500 ㎑의 범위 내에 있을 때 위상 변화에 대해 최대의 영향을 갖는다는 것을 나타낸다. 따라서, 체액 샘플의 헤마토크릿은 예를 들어 기지의 주파수의 AC 신호를 체액 샘플로 통과시키고 이들의 위상 변화를 검출함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 10 ㎑ 내지 25 ㎑의 범위 내의 주파수를 가진 신호의 위상-변화가 그러한 헤마토크릿 측정에서 기준 판독치로서 사용될 수 있고, 한편 250 ㎑ 내지 500 ㎑의 범위 내의 주파수를 가진 신호의 위상 변화가 주 측정치로서 사용될 수 있다.
특히 도 2c 내지 도 2g를 참조하면, 신호 발생 서브-블록(120)은 임의의 적합한 신호 발생 블록일 수 있고, 원하는 주파수의 구형파(0V 내지 Vref)를 발생시키도록 구성된다. 그러한 신호 발생 서브-블록은 필요할 경우 마이크로컨트롤러 블록(112)에 통합될 수 있다.
신호 발생 서브-블록(120)에 의해 발생된 신호는 구형파 신호를 사전결정된 주파수의 사인파 신호로 변환시키도록 구성된 이중 저역 필터 서브-블록(122)에 전달된다. 도 2e의 이중 LPF는 제1 주파수(예를 들어 10 ㎑ 내지 25 ㎑의 범위 내의 주파수)의 신호 및 제2 주파수(예를 들어 250 ㎑ 내지 500 ㎑의 범위 내의 주파수)의 신호 둘 모두를 바이오센서 샘플 셀 인터페이스 서브-블록과 바이오센서의 샘플 챔버(또한 HCT 측정 셀로도 지칭됨)에 제공하도록 구성된다. 제1 및 제2 주파수의 선택은 도 2e의 스위치(IC7)를 사용하여 달성된다. 도 2e의 이중 LPF는 고속, 전압 피드백, CMOS 연산 증폭기 부품 번호 OPA354로서 미국 텍사스주 댈러스 소재의 텍사스 인스트루먼츠로부터 입수가능한 연산 증폭기와 같은 2개의 적합한 연산 증폭기(IC4, IC5)들의 채용을 포함한다.
도 2e를 참조하면, F-DRV는 저주파수 또는 고주파수(예컨대, 25 ㎑ 또는 250 ㎑)의 구형파 입력을 나타내고, IC4 및 IC5 둘 모두에 접속된다. (마이크로컨트롤러로부터의) 신호 Fi-HIGH/LOW는 스위치(IC7)를 통해 이중 저역 필터 서브-블록(122)의 출력을 선택한다. 도 2e의 C5는 HCT 측정 셀로부터 이중 저역 필터 서브-블록(122)의 동작 전압을 차단하도록 구성된다.
특정한 이중 LPF가 도 2e에 도시되어 있지만, 이중 저역 필터 서브-블록(122)은 예를 들어 임의의 적합한 다중 피드백 저역 필터, 또는 샐런-키(Sallen and Key) 저역 필터를 비롯한 당업자에게 알려진 임의의 적합한 저역 필터 서브-블록일 수 있다.
저역 필터 서브-블록(122)에 의해 생성된 사인파는, 이 사인파가 바이오센서의 샘플 셀(또한 HCT 측정 셀로도 지칭됨)을 가로질러 구동되는 바이오센서 샘플 셀 인터페이스 서브-블록(124)으로 전달된다. 바이오센서 샘플 셀 인터페이스 블록(124)은 예를 들어 샘플 셀 내에 배치되는 바이오센서의 제1 전극 및 제2 전극을 통해 바이오센서의 샘플 셀과 작동가능하게 접속하도록 구성되는 인터페이스 블록을 비롯한 임의의 적합한 샘플 셀 인터페이스 블록일 수 있다. 그러한 구성에서, 신호는 도 2g에 도시된 바와 같이 (저역 필터 서브-블록으로부터) 제1 전극을 통해 샘플 셀 내로 구동될 수 있고, 제2 전극을 통해 (트랜스임피던스 증폭기 서브-블록에 의해) 샘플 셀로부터 픽업될 수 있다.
샘플 셀을 가로질러 신호를 구동시킴으로써 생성된 전류는 트랜스임피던스 증폭기 서브-블록(128)에 의해 픽업되고, 위상 검출기 서브-블록(130)과의 통신을 위해 전압 신호로 변환된다.
트랜스임피던스 서브-블록(128)은 당업자에게 알려진 임의의 적합한 트랜스임피던스 서브-블록일 수 있다. 도 2f는 (2개의 OPA354 연산 증폭기, IC3 및 IC9에 기초한) 하나의 그러한 트랜스임피던스 증폭기 서브-블록의 간략화된 주석을 단 개략 블록도이다. TIA 서브-블록(128)의 제1 스테이지는 예를 들어 400 ㎷에서 동작하며, 이는 AC 진폭을 +/- 400 ㎷로 제한한다. TIA 서브-블록(128)의 제2 스테이지는 Vref/2에서 동작하며, 이 구성은 마이크로컨트롤러 A/D 입력의 전체 스팬의 출력의 생성을 가능하게 한다. TIA 서브-블록(128)의 C9는 AC 사인파 신호만이 통과하게 허용하는 차단 구성요소로서 역할한다.
위상 검출기 서브-블록(130)은 포착 기능을 사용하여 마이크로컨트롤러 블록(112)에 의해 다시 판독될 수 있는 디지털 주파수 또는 아날로그-디지털 변환기를 사용하여 마이크로컨트롤러 블록(112)에 의해 다시 판독될 수 있는 아날로그 전압을 생성하는 임의의 적합한 위상 검출기 서브-블록일 수 있다. 도 2g는 2개의 그러한 위상 검출기 서브-블록들, 즉 XOR 위상 검출기(도 2g의 상반부에 있고 IC22와 IC23을 포함함)와 직교 DEMUX 위상 검출기(도 2g의 하반부에 있고 IC12와 IC13을 포함함)를 포함하는 개략도를 도시한다.
도 2g는 또한 스위치(IC16)와 더미 부하(dummy load)(R7, C6)를 포함하는 교정 부하 서브-블록(126)을 도시한다. 교정 부하 서브-블록(126)은 저항기(R7)에 의해 생성된 0도의 기지의 위상 변화에 대한 위상 오프셋의 동적 측정을 위해 구성되고, 따라서 교정시 사용을 위한 위상 오프셋을 제공한다. C6은 사전결정된 약간의 위상 변화로 하여금, 예컨대 샘플 셀로의 신호 트레이스에 있어서의 기생 용량에 의해 야기되는 위상 지연, 또는 전기 회로(LPF 및 TIA)에서의 위상 지연을 보상하게 하도록 구성된다.
도 2g의 직교 DEMUX 위상 검출기 회로는 2개의 부분들, 즉 유입 AC 신호의 저항성 부분을 위한 하나의 부분 및 유입 AC 신호의 반응성 부분을 위한 하나의 부분을 포함한다. 그러한 2개의 부분들의 사용은 AC 신호의 저항성 및 반응성 부분 둘 모두의 동시 측정 및 0도 내지 360도를 포함하는 측정 범위를 가능하게 한다. 도 2g의 직교 DEMUX 회로는 2개의 별개의 출력 전압들을 발생시킨다. 이들 출력 전압 중 하나는 "동상 측정(in phase measurement)"을 나타내고 AC 신호의 "저항성" 부분에 비례하며, 다른 출력 전압은 "직교 측정(Quadrature Measurement)"을 나타내고 신호의 "반응성" 부분에 비례한다. 위상 변화는 다음과 같이 계산된다:
Φ = tan-1(VQUAD-PHASE / VIN-PHASE)
그러한 직교 DEMUX 위상 검출기 회로는 또한 샘플 셀 내의 체액 샘플의 임피던스를 측정하기 위해 이용될 수 있다. 한정됨이 없이, 신체 샘플의 헤마토크릿을 판정하기 위해, 위상-변화와 함께, 또는 위상-변화와 독립적으로, 임피던스가 이용될 수 있는 것으로 가정된다. 샘플 셀로 통과시키는 신호의 진폭은 다음과 같이 직교 DEMUX 회로의 2개의 전압 출력을 사용하여 계산될 수 있다:
진폭 = SQR ((VQUAD-PHASE)2 + (VIN-PHASE)2)
이어서, 이러한 진폭은 임피던스를 결정하기 위해 교정 부하 블록(126)의 기지의 저항기에 대해 측정된 진폭과 비교될 수 있다.
XOR 위상 검출기 부분은 "μC로부터의 구형파 입력"이 사인파에 대해 동상인지 또는 90° 위상 변화로 설정되어 있는지에 따라, 0° 내지 180°의 측정 범위, 또는 대안적으로 -90° 내지 +90°의 측정 범위를 갖는다. XOR 위상 검출기는 항상 입력 주파수의 2배인 출력 주파수를 생성하지만, 듀티 사이클은 변동된다. 둘 모두의 입력들이 완벽하게 동상인 경우, 출력은 LOW이며, 둘 모두의 입력들이 180° 변화된 경우, 출력은 항상 HIGH이다. (예컨대, 간단한 RC 요소를 통해) 출력 신호를 통합함으로써, 둘 모두의 입력들 사이의 위상 변화에 직접 비례하는 전압이 생성될 수 있다.
본 명세서에 제공되는 바와 같이, 당업자는 본 발명의 실시예에 채용되는 위상 검출기 서브-블록들이 임의의 적합한 형태를 취할 수 있고, 예를 들어 상승 에지 포착 기술, 이중 에지 포착 기술, XOR 기술 및 동기 복조 기술을 채용하는 형태를 포함할 수 있는 것을 인식할 것이다.
저역 필터 서브-블록(122), 트랜스임피던스 증폭기 서브-블록(128) 및 위상 검출기 서브-블록(130)이 잔류 위상 변화를 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록(114)에 도입할 수 있기 때문에, 교정 부하 블록(126)은 위상-변화-기반 헤마토크릿 측정 블록에 선택적으로 포함될 수 있다. 교정 부하 블록(126)은 사실상 본질적으로 저항성(예를 들어, 33 k-ohm 부하)이도록 구성되며, 이에 따라 여기 전압과 발생된 전류 사이의 위상 변화가 유도되지 않는다. 교정 부하 블록(126)은 "0"의 교정 판독치를 제공하도록 회로에 걸쳐 전환되도록 구성된다. 일단 교정되면, 핸드헬드 검사 측정기는 체액 샘플의 위상 변화를 측정할 수 있고, "0"의 판독치를 차감하여 보정된 위상 변화를 계산할 수 있으며, 이어서 이러한 보정된 위상 변화에 기초하여 샘플의 물리적 특성을 계산할 수 있다.
도 3a(1)은 기판(5) 상에 배치된 7개의 층들을 포함할 수 있는 검사 스트립(100)의 예시적인 분해 사시도이다. 기판(5) 상에 배치된 7개의 층들은 제1 전도성 층(50)(전극 층(50)으로도 지칭될 수 있음), 절연 층(16), 2개의 중첩되는 시약 층(22a, 22b)들, 접착제 부분(24, 26, 28)들을 포함하는 접착제 층(60), 친수성 층(70), 및 검사 스트립(100)을 위한 커버(94)를 형성하는 상부 층(80)일 수 있다. 검사 스트립(100)은 전도성 층(50), 절연 층(16), 시약 층(22), 및 접착제 층(60)이 예를 들어 스크린-인쇄 공정을 사용해 기판(5) 상에 순차적으로 침착되는 일련의 단계들로 제조될 수 있다. 전극(10, 12, 14)들이 시약 층(22a, 22b)과 접촉하도록 배치되는 반면, 물리적 특성 감지 전극(19a, 20a)들이 이격되고 시약 층(22)과 접촉하지 않는 것에 유의한다. 친수성 층(70)과 상부 층(80)은 롤 스톡(roll stock)으로부터 배치되고 통합된 라미네이트(laminate) 또는 별개의 층들로서 기판(5) 상에 라미네이팅될 수 있다. 검사 스트립(100)은 도 3a(1)에 도시된 바와 같이 말단 부분(distal portion)(3) 및 기부 부분(proximal portion)(4)을 갖는다.
검사 스트립(100)은 생리학적 유체 샘플(95)이 그를 통해 흡인되거나 침착될 수 있는 샘플-수용 챔버(92)를 포함할 수 있다(도 3a(2)). 본 명세서에서 논의되는 생리학적 유체 샘플은 혈액일 수 있다. 샘플-수용 챔버(92)는, 도 3a(1)에 예시된 바와 같이, 기부 단부에 있는 입구 및 검사 스트립(100)의 측부 에지들에 있는 출구를 포함할 수 있다. 유체 샘플(95)이 축 L-L(도 3a(2))을 따라 입구에 적용되어 샘플-수용 챔버(92)를 충전하여서 포도당이 측정될 수 있도록 할 수 있다. 도 3a(1)에 예시된 바와 같이, 시약 층(22)에 인접하게 위치된 제1 접착제 패드(24) 및 제2 접착제 패드(26)의 측부 에지들 각각이 샘플-수용 챔버(92)의 벽을 한정한다. 도 3a(1)에 예시된 바와 같이, 샘플-수용 챔버(92)의 하부 부분 또는 "플로어(floor)"는 기판(5), 전도성 층(50), 및 절연 층(16)의 일부분을 포함할 수 있다. 도 3a(1)에 예시된 바와 같이, 샘플-수용 챔버(92)의 상부 부분 또는 "루프(roof)"는 말단 친수성 부분(32)을 포함할 수 있다. 검사 스트립(100)의 경우, 도 3a(1)에 예시된 바와 같이, 기판(5)은 후속하여 적용되는 층들을 지지하는 것을 돕기 위한 기초부(foundation)로서 사용될 수 있다. 기판(5)은 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 재료(미츠비시(Mitsubishi)에 의해 공급되는 호스타판(Hostaphan) PET)와 같은 폴리에스테르 시트의 형태일 수 있다. 기판(5)은, 공칭적으로 두께가 350 마이크로미터이고 폭이 370 밀리미터이며 길이가 대략 60 미터인 롤 형태일 수 있다.
전도성 층은 포도당의 전기화학적 측정을 위해 사용될 수 있는 전극을 형성하기 위해 필요하다. 제1 전도성 층(50)은 기판(5) 상에 스크린-인쇄되는 카본 잉크로부터 제조될 수 있다. 스크린-인쇄 공정에서, 카본 잉크가 스크린 상에 로딩되고 이어서 스퀴지(squeegee)를 사용해 스크린을 통해 전사된다. 인쇄된 카본 잉크는 약 140℃의 고온 공기를 사용해 건조될 수 있다. 카본 잉크는 VAGH 수지, 카본 블랙, 흑연(KS15), 및 수지, 카본 및 흑연 혼합물을 위한 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 카본 잉크는 카본 잉크 내에 약 2.90:1의 카본 블랙:VAGH 수지의 비(ratio), 및 약 2.62:1의 흑연:카본 블랙의 비를 포함할 수 있다.
검사 스트립(100)의 경우, 도 3a(1)에 예시된 바와 같이, 제1 전도성 층(50)은 기준 전극(10), 제1 작동 전극(12), 제2 작동 전극(14), 제3 및 제4 물리적 특성 감지 전극(19a, 19b)들, 제1 접촉 패드(13), 제2 접촉 패드(15), 기준 접촉 패드(11), 제1 작동 전극 트랙(8), 제2 작동 전극 트랙(9), 기준 전극 트랙(7), 및 스트립 검출 바아(bar)(17)를 포함할 수 있다. 물리적 특성 감지 전극(19a, 20a)들에 각자의 전극 트랙(19b, 20b)들이 제공된다. 전도성 층은 카본 잉크로부터 형성될 수 있다. 제1 접촉 패드(13), 제2 접촉 패드(15), 및 기준 접촉 패드(11)는 검사 측정기에 전기 접속되도록 구성될 수 있다. 제1 작동 전극 트랙(8)은 제1 작동 전극(12)으로부터 제1 접촉 패드(13)로의 전기적으로 연속적인 경로를 제공한다. 유사하게, 제2 작동 전극 트랙(9)은 제2 작동 전극(14)으로부터 제2 접촉 패드(15)로의 전기적으로 연속적인 경로를 제공한다. 유사하게, 기준 전극 트랙(7)은 기준 전극(10)으로부터 기준 접촉 패드(11)로의 전기적으로 연속적인 경로를 제공한다. 스트립 검출 바아(17)는 기준 접촉 패드(11)에 전기 접속된다. 제3 및 제4 전극 트랙(19b, 20b)들은 각자의 전극(19a, 20a)들에 접속된다. 도 3a(1)에 예시된 바와 같이, 검사 측정기는 기준 접촉 패드(11)와 스트립 검출 바아(17) 사이의 연속성을 측정함으로써 검사 스트립(100)이 적절하게 삽입되었는지를 검출할 수 있다.
검사 스트립(100)(도 3a(1), 도 3a(2), 도 3a(3) 또는 도 3a(4))의 변형들이 도 3b 내지 도 3f에 도시되어 있다. 간단히 말해서, 검사 스트립(100)(도 3a(2), 도 3a(2)에 예시적으로 예시됨)의 변형들에 관하여, 이들 검사 스트립은 작동 전극 상에 배치되는 효소 시약 층, 제1 패턴화된 전도성 층 위에 배치되고 바이오센서 내에 샘플 챔버를 한정하도록 구성되는 패턴화된 스페이서 층(patterned spacer layer), 및 제1 패턴화된 전도성 층 위에 배치되는 제2 패턴화된 전도성 층을 포함한다. 제2 패턴화된 전도성 층은 제1 위상-변화 측정 전극 및 제2 위상-변화 측정 전극을 포함한다. 또한, 제1 및 제2 위상-변화 측정 전극들은 샘플 챔버 내에 배치되고, 핸드헬드 검사 측정기와 함께, 바이오센서의 사용 동안에 샘플 챔버 내로 도입된 체액 샘플로 통과되는 전기 신호의 위상 변화를 측정하도록 구성된다. 그러한 위상-변화 측정 전극은 본 명세서에서 체액 위상-변화 측정 전극으로도 지칭된다. 본 명세서에 기술된 다양한 실시예들의 바이오센서들은 예를 들어 제1 및 제2 위상-변화 측정 전극들이 작동 및 기준 전극들 위에 배치되어, 유리하게도 작은 체적의 샘플 챔버를 가능하게 한다는 점에서 유리한 것으로 여겨진다. 이는 제1 및 제2 위상-변화 측정 전극들이 작동 및 기준 전극들과 동일 평면 상의 관계로 배치되어, 체액 샘플이 제1 및 제2 위상-변화 측정 전극들뿐만 아니라 작동 및 기준 전극들도 또한 커버할 수 있게 하기 위해 보다 큰 체액 샘플 체적 및 샘플 챔버를 필요로 하는 구성과 대조된다.
도 3a(1)의 검사 스트립의 변형인 도 3a(2)의 실시예에서, 추가의 전극(10a)이 복수의 전극(19a, 20a, 14, 12, 10)들 중 임의의 전극의 연장부로서 제공된다. 이러한 내장 차폐 또는 접지 전극(10a)은 사용자의 손가락 또는 신체와 특성 측정 전극(19a, 20a)들 사이의 임의의 정전용량 결합을 감소시키거나 없애기 위해 사용되는 것에 유의하여야 한다. 접지 전극(10a)은 임의의 정전용량이 감지 전극(19a, 20a)들로부터 멀어지게 지향되도록 허용한다. 이를 위해, 접지 전극(10a)은 다른 5개의 전극들 중 임의의 하나의 전극에, 또는 각자의 트랙(7, 8, 9)들을 통해 접촉 패드(15, 17, 13)들 중 하나 이상 대신에 측정기 상의 접지에 접속하기 위한 그 자체의 별개의 접촉 패드(및 트랙)에 접속될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 접지 전극(10a)은 시약(22)이 상부에 배치된 3개의 전극들 중 하나에 접속된다. 가장 바람직한 실시예에서, 접지 전극(10a)은 전극(10)에 접속된다. 접지 전극이기 때문에, 샘플 내의 배경 간섭 화합물로부터 나올 수 있는 임의의 추가의 전류를 작동 전극 측정에 제공하지 않도록 접지 전극을 기준 전극(10)에 접속하는 것이 유리하다. 또한, 차폐 또는 접지 전극(10a)을 전극(10)에 접속함으로써, 이는 특히 고 신호에서 제한적이 될 수 있는 상대 전극(10)의 크기를 효과적으로 증가시키는 것으로 여겨진다. 도 3a(2)의 실시예에서, 시약은 그들이 측정 전극(19a, 20a)들과 접촉하지 않도록 배열된다. 대안적으로, 도 3a(3)의 실시예에서, 시약(22)은 시약(22)이 감지 전극(19a, 20a)들 중 적어도 하나와 접촉하도록 배열된다.
본 명세서에서 도 3a(4)에 도시된 검사 스트립(100)의 대안적인 버전에서, 상부 층(38), 친수성 필름 층(34) 및 스페이서(29)가, 시약 층(22')이 절연 층(16')에 근접하게 배치된 상태로 기판(5)에 장착되기 위한 통합된 조립체를 형성하도록 함께 조합되었다.
도 3b의 실시예에서, 분석물 측정 전극(10, 12, 14)들은 도 3a(1), 도 3a(2) 또는 도 3a(3)에서와 대체로 동일한 구성으로 배치된다. 그러나, 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿) 수준을 감지하기 위한 전극(19a, 20a)들은 하나의 전극(19a)이 검사 챔버(92)의 입구(92a)에 근접하고 다른 전극(20a)이 검사 챔버(92)의 대향 단부에 있는 이격된 구성으로 배치된다. 전극(10, 12, 14)들은 시약 층(22)과 접촉하도록 배치된다.
도 3c, 도 3d, 도 3e 및 도 3f에서, 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿) 감지 전극(19a, 20a)들은 서로 인접하게 배치되고, 검사 챔버(92)의 입구(92a)의 대향 단부(92b)에(도 3c 및 도 3d) 또는 입구(92a)에 인접하게(도 3e 및 도 3f) 배치될 수 있다. 이들 실시예 모두에서, 물리적 특성 감지 전극들은 이들 물리적 특성 감지 전극이 포도당을 함유한 유체 샘플(예컨대, 혈액 또는 간질액)의 존재 하에서의 시약의 전기화학 반응에 의해 영향 받지 않도록 시약 층(22)으로부터 이격된다.
바이오센서의 다양한 실시예들에서, 바이오센서 상에 침착된 유체 샘플에 수행되는 2가지 측정들이 있다. 하나의 측정은 유체 샘플 내의 분석물(예컨대, 포도당)의 농도의 측정이고, 다른 하나는 동일 샘플 내의 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿)의 측정이다. 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿)의 측정은 포도당 측정에 대한 적혈구의 영향을 제거하거나 감소시키도록 포도당 측정치를 수정하거나 보정하기 위해 사용된다. 둘 모두의 측정(포도당 및 헤마토크릿)들은 순차적으로, 동시에 또는 지속 기간이 중첩되어 수행될 수 있다. 예를 들어, 우선 포도당 측정에 이어서 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿)이 수행될 수 있거나; 우선 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿) 측정에 이어서 포도당 측정이 수행될 수 있거나; 둘 모두의 측정이 동시에 수행될 수 있거나; 하나의 측정의 지속 시간이 다른 하나의 측정의 지속 시간과 중첩될 수 있다. 각각의 측정이 도 4a, 도 4b 및 도 5에 관하여 하기와 같이 상세히 논의된다.
도 4a는 본 명세서에서 도 3a 내지 도 3t에 도시된 검사 스트립(100) 및 그 변형들에 인가되는 검사 신호의 예시적인 차트이다. 유체 샘플이 검사 스트립(100)(또는 그 변형들)에 적용되기 전에, 검사 측정기(200)는 약 400 밀리볼트의 제1 검사 신호가 제2 작동 전극과 기준 전극 사이에 인가되는 유체 검출 모드에 있다. 바람직하게는, 약 400 밀리볼트의 제2 검사 신호가 제1 작동 전극(예컨대, 스트립(100)의 전극(12))과 기준 전극(예컨대, 스트립(100)의 전극(10)) 사이에 동시에 인가된다. 대안적으로, 제2 검사 신호가 또한 제1 검사 신호를 인가하는 시간 구간이 제2 검사 전압을 인가하는 시간 구간과 중첩되도록 동시기에 인가될 수 있다. 검사 측정기는 0의 시작 시간에서의 생리학적 유체의 검출 전에 유체 검출 시간 구간 T FD 동안에 유체 검출 모드에 있을 수 있다. 유체 검출 모드에서, 검사 측정기(200)는 유체가 검사 스트립(100)(또는 그 변형들)에 적용되어서 유체가 기준 전극(10)에 관하여 제1 작동 전극(12) 또는 제2 작동 전극(14) 중 어느 하나(또는 둘 모두의 작동 전극들)를 습윤시키게 하는 때를 결정한다. 일단 검사 측정기(200)가 예를 들어 제1 작동 전극(12) 및 제2 작동 전극(14) 중 어느 하나 또는 둘 모두의 전극들에서의 측정된 검사 전류의 충분한 증가 때문에 생리학적 유체가 적용되었음을 인식하면, 검사 측정기(200)는 0의 시간 "0"에서 0의 제2 마커(marker)를 할당하고, 검사 시간 구간 T S 를 시작한다. 검사 측정기(200)는 과도 전류 출력을, 예를 들어 매 1 밀리초 내지 매 100 밀리초와 같은 적합한 샘플링 속도로 샘플링할 수 있다. 검사 시간 구간 T S 의 완료시, 검사 신호는 제거된다. 간략함을 위해, 도 4a는 검사 스트립(100)(또는 그 변형들)에 인가된 제1 검사 신호만을 도시하고 있다.
이하에서는, 도 4a의 검사 전압이 검사 스트립(100)(또는 그 변형들)에 인가된 때 측정되는 기지의 과도 신호(예컨대, 시간의 함수로서의 나노암페어 단위의 측정된 전기 신호 응답)로부터 분석물(예컨대, 포도당) 농도가 결정되는 방법이 설명된다.
도 4a에서, 검사 스트립(100)(또는 본 명세서에 기술된 그 변형들)에 인가되는 제1 검사 전압 및 제2 검사 전압은 일반적으로 약 +100 밀리볼트 내지 약 +600 밀리볼트이다. 전극이 카본 잉크를 포함하고 매개체가 페리시안화물을 포함하는 일 실시예에서, 검사 신호는 약 +400 밀리볼트이다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 다른 매개체 및 전극 재료의 조합은 상이한 검사 전압을 필요로 할 것이다. 검사 전압의 지속 기간은 일반적으로 반응 기간 후 약 1 내지 약 5초이며, 전형적으로 반응 기간 후 약 3초이다. 전형적으로, 검사 시퀀스 시간 T S 는 시간 t 0 에 대해 측정된다. 전압(401)이 도 4a에서 T S 의 지속 기간 동안 유지됨에 따라, 본 명세서에서 도 4b에 도시된 출력 신호가 발생되며, 이때 제1 작동 전극(12)에 대한 과도 전류(702)가 0의 시간에서 시작하여 발생되고, 마찬가지로 제2 작동 전극(14)에 대한 과도 전류(704)가 또한 0의 시간에 대해 발생된다. 과도 신호(702, 704)들이 프로세스를 설명하기 위해 동일한 기준 영점 상에 놓였지만, 실제로는, 축(L-L)을 따라 작동 전극(12, 14)들 각각을 향한 챔버 내의 유체 유동으로 인해 두 신호들 사이에 약간의 시간 차이가 있는 것에 유의하여야 한다. 그러나, 과도 전류들은 동일한 시작 시간을 갖도록 마이크로컨트롤러에서 샘플링되고 구성된다. 도 4b에서, 과도 전류는 피크 시간 Tp에 근접하여 피크까지 증가하고, 이 피크 시간에서 전류는 0의 시간 후 대략 2.5초 또는 5초 중 하나까지 완만하게 감소한다. 점(706)에서, 대략 5초에서, 작동 전극(12, 14)들 각각에 대한 출력 신호가 측정되고 합산될 수 있다. 대안적으로, 작동 전극(12, 14)들 중 단지 하나로부터의 신호가 2배가 될 수 있다.
다시 도 2b를 참조하면, 시스템은 복수의 시점들 또는 위치들 T1, T2, T3, ...TN 중 임의의 하나에서 적어도 하나의 작동 전극(12, 14)으로부터 출력 신호들 I E 를 측정하거나 샘플링하도록 신호를 구동시킨다. 도 4b에서 볼 수 있는 바와 같이, 시간 위치는 검사 시퀀스 TS 내의 임의의 시점 또는 구간일 수 있다. 예를 들어, 출력 신호가 측정되는 시간 위치는 1.5초의 단일 시점 T1.5이거나, 2.8초에 근접하여 시점 T2.8과 중첩되는 구간(708)(예컨대, 시스템의 샘플링 속도에 따라 구간 ~10 밀리초 이상)일 수 있다.
특정 검사 스트립(100) 및 그 변형들에 대한 바이오센서의 파라미터(예컨대, 배치 교정 코드 오프셋 및 배치 기울기)를 아는 것으로부터, 분석물(예컨대, 포도당) 농도가 계산될 수 있다. 검사 시퀀스 동안에 다양한 시간 위치들에서 (전류 IWE1 및 IWE2 각각의 합산 또는 IWE1 또는 IWE2 중 하나의 배가에 의해) 신호들 IE를 도출하도록 과도 출력(702, 704)이 샘플링될 수 있다. 특정 검사 스트립(100)에 대한 배치 교정 코드 오프셋 및 배치 기울기를 아는 것으로부터, 분석물(예컨대, 포도당) 농도가 계산될 수 있다.
"절편"과 "기울기"가 바이오센서들의 배치로부터 교정 데이터를 측정함으로써 얻어지는 값인 것에 유의하여야 한다. 전형적으로 약 1500개의 바이오센서들이 로트(lot) 또는 배치로부터 무작위로 선택된다. 제공자로부터의 생리학적 유체(예컨대, 혈액)가 다양한 분석물 수준들, 전형적으로 6개의 상이한 포도당 농도들로 스파이킹된다(spiked). 전형적으로, 12명의 상이한 제공자들로부터의 혈액이 6개의 수준들 각각으로 스파이킹된다. 동일한 제공자들 및 수준들로부터의 혈액이 8개의 바이오센서들(또는 이 실시예에서 스트립들)에 제공되어, 그 로트에 대해 총 12 x 6 x 8 = 576회의 검사들이 수행되게 한다. 이들은 옐로우 스프링스 인스트루먼트(Yellow Springs Instrument, YSI)와 같은 표준 실험실 분석기를 사용해 이들을 측정함으로써 실제 분석물 수준(예컨대, 혈중 포도당 농도)에 대해 벤치마킹된다. 측정된 포도당 농도의 그래프가 실제 포도당 농도에 대해 플로팅되고(또는 측정된 전류 대 YSI 전류), 공식 y = mx+c가 이 그래프에 최소 제곱 피팅되어 로트 또는 배치로부터의 나머지 스트립에 대한 배치 기울기 m 및 배치 절편 c에 대한 값을 제공한다. 본 발명자는 또한 분석물 농도의 결정 동안에 배치 기울기가 도출되는 방법들 및 시스템들을 제공하였다. 따라서, "배치 기울기" 또는 "기울기"는 실제 포도당 농도에 대해 플로팅된 측정된 포도당 농도(또는 측정된 전류 대 YSI 전류)의 그래프에 대한 최적 피팅 선의 측정된 또는 도출된 구배로 정의될 수 있다. 따라서, "배치 절편" 또는 "절편"은 실제 포도당 농도에 대해 플로팅된 측정된 포도당 농도(또는 측정된 전류 대 YSI 전류)의 그래프에 대한 최적 피팅 선이 y축과 만나는 점으로 정의될 수 있다.
여기서, 이전에 기술된 다양한 구성요소들, 시스템들 및 절차들이 본 발명자가 이전에는 당업계에서 이용가능하지 않았던 분석물 측정 시스템을 제공하도록 허용하는 것에 유의할 가치가 있다. 특히, 이 시스템은 기판과 각각의 전극 커넥터에 접속되는 복수의 전극들을 구비하는 바이오센서를 포함한다. 시스템은 또한 본 명세서에서 도 2b에 도시된, 하우징, 검사 스트립의 각자의 전극 커넥터들에 접속되도록 구성되는 검사 스트립 포트 커넥터, 및 마이크로컨트롤러(300)를 구비한 분석물 측정기(200)를 포함한다. 마이크로컨트롤러(300)는 전기 신호들을 인가하거나 복수의 전극들로부터 전기 신호들을 감지하기 위해 검사 스트립 포트 커넥터(220)와 전기 통신한다.
도 2b를 참조하면, 도 2a 및 도 2b의 동일한 도면 부호가 공통 설명을 갖는 측정기(200)의 바람직한 구현예의 상세도가 도시된다. 도 2b에서, 스트립 포트 커넥터(220)는 물리적 특성 감지 전극(들)으로부터 신호를 수신하기 위한 임피던스 감지 라인(EIC), 물리적 특성 감지 전극(들)로 신호들을 구동하는 교류 신호 라인(AC), 기준 전극을 위한 기준 라인, 및 각자의 작동 전극 1 및 작동 전극 2로부터의 신호 감지 라인들을 포함하는 5개의 라인들에 의해 아날로그 인터페이스(306)에 접속된다. 검사 스트립의 삽입을 나타내기 위해 스트립 검출 라인(221)이 또한 커넥터(220)에 제공될 수 있다. 아날로그 인터페이스(306)는 프로세서(300)에 4가지 입력들, 즉 (1) 실제 임피던스 Z'; (2) 가상 임피던스 Z"; (3) 바이오센서의 작동 전극 1로부터 샘플링되거나 측정된 신호 또는 I we1; (4) 바이오센서의 작동 전극 2로부터 샘플링되거나 측정된 신호 또는 I we2를 제공한다. 25 ㎑ 내지 약 250 ㎑ 이상의 임의의 값의 발진 신호 AC를 물리적 특성 감지 전극에 도입시키기 위해 프로세서(300)로부터 인터페이스(306)로의 하나의 출력이 있다. 위상차 P(도 단위)가 실제 임피던스 Z' 및 가상 임피던스 Z"로부터 결정될 수 있으며, 여기서:
[수학식 3.1]
P=tan-1{Z"/Z'}
이고, 인터페이스(306)의 라인 Z' 및 Z"로부터 크기 M(옴 단위 그리고 통상적으로│Z│로 기재됨)이 결정될 수 있으며, 여기서:
[수학식 3.2]
Figure pct00008
이 시스템에서, 마이크로프로세서는 (a) 유체 샘플의 물리적 특성에 의해 한정되는 배치 기울기가 도출되도록 복수의 전극들에 제1 신호를 인가하고 (b) 도출된 배치 기울기에 기초하여 분석물 농도가 결정되도록 복수의 전극들에 제2 신호를 인가하도록 구성된다. 이러한 시스템의 경우, 검사 스트립 또는 바이오센서의 복수의 전극들은 물리적 특성을 측정하기 위한 적어도 2개의 전극들 및 분석물 농도를 측정하기 위한 적어도 2개의 다른 전극들을 포함한다. 예를 들어, 적어도 2개의 전극들 및 적어도 2개의 다른 전극들은 기판 상에 제공된 동일한 챔버 내에 배치된다. 대안적으로, 적어도 2개의 전극들 및 적어도 2개의 다른 전극들은 기판 상에 제공된 각자의 2개의 상이한 챔버들 내에 배치된다. 일부 실시예들에 대해, 모든 전극들이 기판에 의해 한정되는 동일한 평면 상에 배치되는 것에 유의하여야 한다. 특히, 본 명세서에 기술된 실시예들 중 일부에서, 시약이 적어도 2개의 다른 전극들에 근접하게 배치되고, 적어도 2개의 전극들 상에는 시약이 배치되지 않는다. 이 시스템의 중요한 하나의 특징은 검사 시퀀스의 일부로서 바이오센서 상에 유체 샘플(이는 생리학적 샘플일 수 있음)의 침착 후 약 10초 내에 정확한 분석물 측정을 제공하는 능력이다.
스트립(100)(도 3a(1), 도 3a(2), 또는 도 3a(3) 및 도 3b 내지 도 3t의 그 변형들)에 대한 분석물 계산(예컨대, 포도당)의 일례로서, 도 4b에서 제1 작동 전극(12)에 대한 도면 부호 706에서의 샘플링된 신호 값이 약 1600 나노암페어인 반면, 제2 작동 전극(14)에 대한 도면 부호 706에서의 신호 값이 약 1300 나노암페어이고, 검사 스트립의 교정 코드가 절편이 약 500 나노암페어이고 기울기가 약 18 나노암페어/mg/dL인 것을 가리키는 것으로 가정된다. 그 후 포도당 농도 G0이 다음과 같이 수학식 3.3으로부터 결정될 수 있다:
[수학식 3.3]
G0= [(IE)-절편]/기울기
여기서,
IE는 바이오센서 내의 모든 전극들(예컨대, 센서(100)에 대해, 둘 모두의 전극(12, 14)들(또는 Iwe1 + Iwe2))로부터의 총 신호인 신호(예컨대, 분석물 농도에 비례)이고,
Iwe1은 설정 샘플링 시간에서 제1 작동 전극에 대해 측정된 신호이며,
Iwe2는 설정 샘플링 시간에서 제2 작동 전극에 대해 측정된 신호이고,
기울기는 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값이며,
절편은 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값이다.
수학식 3.3으로부터; G0 = [(1600+1300)-500]/18이며, 따라서 G0 = 133.33 나노암페어 ~ 133 mg/dL이다.
여기서, 각자의 작동 전극들로부터의 측정된 전류들이 함께 합산되어 총 측정된 전류 I E 를 제공하도록 2개의 작동 전극들(도 3a(1)의 12 및 14)을 갖는 바이오센서(100)에 관하여 예들이 주어졌지만, 단지 하나의 작동 전극(어느 한 전극(12 또는 14))만이 있는 경우에 검사 스트립(100)의 변형에서 2개의 작동 전극들 중 단지 하나로부터 유래되는 신호에 2가 곱해질 수 있다는 것에 유의하여야 한다. 총 신호 대신에, 각각의 작동 전극으로부터의 신호의 평균이 본 명세서에 기술된 수학식 3.3, 6, 및 5 내지 7에 대해 총 측정된 전류 I E 로서 사용될 수 있는데, 물론, 측정된 신호들이 함께 합산되는 실시예에 비해 낮은 총 측정된 전류 I E 를 처리하기 위해 (당업자에게 알려진 바와 같이) 연산 계수를 적절히 수정하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 측정된 신호들의 평균은 2가 곱해질 수 있고, 이전 예에서와 같이 연산 계수들을 도출할 필요 없이 수학식 3.3, 6 및 5 내지 7에서 I E 로서 사용될 수 있다. 여기서 분석물(예컨대, 포도당) 농도가 임의의 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿 값)에 대해 보정되지 않고, 측정기(200)의 전기 회로의 오차들 또는 지연 시간을 처리하기 위해 소정 오프셋들이 신호 값들 Iwe1 및 Iwe2에 제공될 수 있다는 것에 유의하여야 한다. 결과가 예를 들어 약 20℃의 실온과 같은 기준 온도로 교정되는 것을 보장하기 위해 온도 보상이 또한 이용될 수 있다.
분석물(예컨대, 포도당) 농도(G0)가 신호 IE로부터 결정될 수 있기 때문에, 유체 샘플의 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿)을 결정하기 위한 본 발명자의 기술의 설명이 도 5에 관하여 제공된다. 도 5에서, 시스템(200)(도 2)은 제1 주파수(예컨대, 약 25 킬로헤르츠)의 제1 발진 입력 신호(800)를 한 쌍의 감지 전극들에 인가한다. 시스템은 또한 제3 및 제4 전극들로부터 제1 발진 출력 신호(802)를 측정하거나 검출하도록 구성되며, 이는 특히 제1 입력 및 출력 발진 신호들 사이의 제1 시간 차이 Δt1을 측정하는 것을 수반한다. 동시에 또는 중첩 시간 지속 기간 동안, 시스템은 또한 제2 주파수(예컨대, 약 100 킬로헤르츠 내지 약 1 메가헤르츠 이상, 바람직하게는 약 250 킬로헤르츠)의 제2 발진 입력 신호(간결함을 위해 도시되지 않음)를 한 쌍의 전극에 인가한 다음에 제3 및 제4 전극으로부터 제2 발진 출력 신호를 측정하거나 검출할 수 있으며, 이는 제1 입력 및 출력 발진 신호들 사이의 제2 시간 차이 Δt2(도시되지 않음)를 측정하는 것을 수반할 수 있다. 이들 신호로부터, 시스템은 제1 및 제2 시간 차이들 Δt1 및 Δt2에 기초하여 유체 샘플의 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿)을 추정한다. 그 후, 시스템은 포도당 농도를 도출할 수 있다. 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿)의 추정은 다음과 같은 형태의 수학식을 적용함으로써 수행될 수 있다:
[수학식 4.1]
Figure pct00009
상기 수학식에서,
C1, C2 및 C3 각각은 검사 스트립에 대한 연산 상수(operational constant)이고,
m1은 회귀 데이터로부터의 파라미터를 나타낸다.
이러한 예시적인 기술의 상세 사항을 본 명세서에 참고로 포함되는, 대리인 관리 번호 DDI-5124USPSP인, 발명의 명칭이 "신호들의 시차를 이용한 전기화학 검사 스트립을 위한 헤마토크릿 보정 포도당 측정(Hematocrit Corrected Glucose Measurements for Electrochemical Test Strip Using Time Differential of the Signals)"인, 2011년 9월 2일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/530,795호에서 찾아볼 수 있다.
물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿)을 결정하기 위한 다른 기술은 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿)의 2가지 독립적 측정들에 의한 것일 수 있다. 이는 (a) 제1 주파수에서 유체 샘플의 임피던스와 (b) 제1 주파수보다 상당히 더 높은 제2 주파수에서 유체 샘플의 위상각을 결정함으로써 획득될 수 있다. 이러한 기술에서, 유체 샘플은 미지의 리액턴스 및 미지의 저항을 갖는 회로로서 모델링된다. 이러한 모델의 경우, 측정 (a)를 위한 (기호 "│Z│"로 표시되는 바와 같은) 임피던스가 인가 전압, 기지의 저항(예컨대, 고유 스트립 저항)을 가로지른 전압, 및 미지의 임피던스 Vz를 가로지른 전압으로부터 결정될 수 있고; 유사하게, 측정 (b)를 위해 위상각이 당업자에 의해 입력 신호와 출력 신호 사이의 시차로부터 측정될 수 있다. 이러한 기술의 상세 사항이 참고로 포함되는, 2011년 9월 2일자로 출원된, 계류 중인 가특허 출원 제61/530,808호(대리인 관리 번호 DDI5215PSP)에 도시되고 기재된다. 예를 들어 미국 특허 제4,919,770호, 미국 특허 제7,972,861호, 미국 특허 출원 공개 제2010/0206749호, 제2009/0223834호, 또는 http://www.idealibrary.coml에서 온라인으로 입수가능한 문헌["Electric Cell-Substrate Impedance Sensing (ECIS) as a Noninvasive Means to Monitor the Kinetics of Cell Spreading to Artificial Surfaces" by Joachim Wegener, Charles R. Keese, and Ivar Giaever and published by Experimental Cell Research 259, 158-166 (2000) doi:10.1006/excr.2000.4919]; 문헌["Utilization of AC Impedance Measurements for Electrochemical Glucose Sensing Using Glucose Oxidase to Improve Detection Selectivity" by Takuya Kohma, Hidefumi Hasegawa, Daisuke Oyamatsu, and Susumu Kuwabata and published by Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 80, No. 1, 158-165 (2007)]과 같은, 유체 샘플의 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿, 점도, 온도 또는 밀도)을 결정하기 위한 다른 적합한 기술들이 또한 사용될 수 있으며, 이들 문헌 모두는 참고로 포함된다.
물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿, 밀도 또는 온도)을 결정하기 위한 다른 기술이 샘플의 임피던스의 크기와 위상차(예컨대, 위상각)를 앎으로써 획득될 수 있다. 일례에서, 샘플의 물리적 특성 또는 임피던스 특성("IC")의 추정을 위해 하기의 관계가 제공된다:
[수학식 4.2]
Figure pct00010
상기 수학식에서, M은 측정된 임피던스의 크기 │Z│를 나타내며(옴 단위),
P는 입력 신호와 출력 신호 사이의 위상차를 나타내고(도 단위),
y1은 약 -3.2e-08 및 그 제공된 수치 값의 ±10%, 5% 또는 1%이며(그리고 입력 신호의 주파수에 따라 0일 수 있음),
y2는 약 4.1e-03 및 그 제공된 수치 값의 ±10%, 5% 또는 1%이고(그리고 입력 신호의 주파수에 따라 0일 수 있음),
y3은 약 -2.5e+01 및 그 제공된 수치 값의 ±10%, 5% 또는 1%이며,
y4는 약 1.5e-01 및 그 제공된 수치 값의 ±10%, 5% 또는 1%이고(그리고 입력 신호의 주파수에 따라 0일 수 있음),
y5는 약 5.0 및 그 제공된 수치 값의 ±10%, 5% 또는 1%이다(그리고 입력 신호의 주파수에 따라 0일 수 있음).
여기서, 입력 AC 신호의 주파수가 높은 경우에(예컨대, 75 ㎑ 초과), 임피던스 크기 M에 관한 파라미터 항들 y1 및 y2가 여기에 주어진 예시적인 값들의 ±200%일 수 있어, 파라미터 항들 각각이 0 또는 심지어 음의 값을 포함할 수 있다는 것에 유의하여야 한다. 다른 한편으로는, AC 신호의 주파수가 낮은 경우에(예컨대, 75 ㎑ 미만), 위상각 P에 관한 파라미터 항들 y4 및 y5가 여기에 주어진 예시적인 값들의 ±200%일 수 있어, 파라미터 항들 각각이 0 또는 심지어 음의 값을 포함할 수 있다. 여기서, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 H 또는 HCT의 크기가 IC의 크기와 대체로 동일한 것에 유의하여야 한다. 하나의 예시적인 구현예에서, H 또는 HCT는 H 또는 HCT가 본 출원에 사용될 때 IC와 동일하다.
다른 대안적인 구현예에서, 수학식 4.3이 제공된다. 수학식 4.3은 수학식 4.2에서와 같이 위상각을 사용함이 없이 2차 관계의 정확한 유도이다.
[수학식 4.3]
Figure pct00011
상기 수학식에서,
IC는 임피던스 특성이고[%],
M은 임피던스의 크기이며[옴],
y1은 약 1.2292e1 및 그 제공된 수치 값의 ±10%, 5% 또는 1%이고,
y2는 약 -4.3431e2 및 그 제공된 수치 값의 ±10%, 5% 또는 1%이며,
y3은 약 3.5260e4 및 그 제공된 수치 값의 ±10%, 5% 또는 1%이다.
본 명세서에 제공된 다양한 구성요소들, 시스템들 및 이해로 인해, 온도 보상 분석물 측정을 달성하기 위한 기술이 도 6을 참조하여 이해될 수 있다. 이 기술은 측정기 내로 삽입된(단계 602) 바이오센서(예컨대, 도 3a(1), 도 3a(2), 또는 도 3a(3) 내지 도 3f에 도시된 바와 같은 검사 스트립의 형태임) 상에 단계 604에서 유체 샘플(생리학적 샘플일 수 있음)을 침착시키는 단계를 수반한다. 일단 측정기(200)가 켜지면, 신호가 스트립(100)(또는 그 변형들)에 인가되고, 샘플이 검사 챔버 상에 침착될 때, 인가 신호가 검사 챔버 내의 시약과 분석물의 효소 반응으로 인해 샘플 내의 분석물(예컨대, 포도당)을 상이한 물리적 형태(예컨대, 글루콘산)로 물리적으로 변환시킨다. 샘플이 검사 셀의 모세관 채널 내로 유동함에 따라, 분석물 농도의 추정(단계 610)과 함께 샘플의 적어도 하나의 물리적 특성이 획득된다(단계 608). 획득된 물리적 특성(단계 608) 및 추정된 분석물 농도(단계 610)로부터, 샘플링 시점이 한정되고(단계(612)에서), 이 샘플링 시점에서 검사 시퀀스 동안의 샘플로부터의 신호 출력이 측정되어(단계 614에서) 단계 616에서 분석물 농도를 계산하기 위해 사용된다. 특히, 물리적 특성을 획득하는 단계(단계 608)는 샘플의 물리적 특성을 측정하기 위해 샘플에 제1 신호를 인가하는 단계를 포함할 수 있는 한편, 효소 반응을 개시하는 단계 606은 샘플로 제2 신호를 구동하는 단계를 수반할 수 있고, 측정하는 단계(단계 614)는 검사 시퀀스의 시작 후 일정 시점에서 적어도 2개의 전극들로부터 출력 신호를 구하는 단계를 수반할 수 있는데, 여기서 이 시점은 적어도 측정된 또는 추정된 물리적 특성(단계 608) 및 추정된 분석물 농도(단계 610)의 함수로서 설정된다(단계 612에서).
측정된 또는 추정된 물리적 특성(들)의 함수로서 검사 시퀀스 TS 동안에 적절한 시점(또는 시간 구간)의 결정(단계 612에서)은 시스템의 마이크로프로세서 내에 프로그래밍된 룩업 테이블의 사용에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 시스템이 샘플의 측정된 또는 알려진 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿 또는 점도)으로 분석물(예컨대, 포도당 또는 케톤)에 대한 적절한 샘플링 시간을 선택하도록 허용하는 룩업 테이블이 제공될 수 있다.
특히, 적절한 샘플링 시점은 기준 값에 비교하여 최저 오차 또는 바이어스를 제공하는 적절한 샘플링 시간에 도달하기 위해 측정된 또는 알려진 물리적 특성과 분석물의 조기 추정에 기초할 수 있다. 이 기술에서, 한정된 샘플링 시점이 (a) 추정된 분석물 농도 및 (b) 샘플의 물리적 특성과 상관되는 룩업 테이블이 제공된다. 예를 들어, 추정된 분석물의 정성적 범주(낮은, 중간 및 높은 포도당)가 주 열(main column)을 형성하고 측정된 또는 추정된 물리적 특성의 정성적 범주(낮은, 중간 및 높은)가 헤더 행(header row)을 형성하는 행렬을 제공하기 위해 표 1이 측정기에 프로그래밍될 수 있다. 제2 열에서, t/Hct는 42%의 공칭 헤마토크릿으로부터의 % 헤마토크릿 차이당 시간 이동(time shift)의 실험적으로 결정된 값이다. 일례로서, 55% 헤마토크릿에 대해, "중간-포도당"은 (42 - 55)*90 = -1170 ms의 시간 이동을 가리킬 것이다. -1170 밀리초의 시간은 약 5000 밀리초의 원래 검사 시간에 더해져 (5000-1170=3830 밀리초) ~ 3.9초를 제공한다.
[표 1]
Figure pct00012
시스템이 바이오센서의 출력 신호를 샘플링하거나 측정하고 있어야 하는 시간 T(즉, 지정 샘플링 시간)는 추정된 분석물 및 측정되거나 추정된 물리적 특성의 정성적 범주 둘 모두에 기초하고, 실제 생리학적 유체 샘플의 큰 샘플 크기의 회귀 분석에 기초하여 사전결정된다. 본 발명자는 적절한 샘플링 시간이 검사 시퀀스의 시작으로부터 측정되지만, 출력 신호를 샘플링할 때를 결정하기 위해 임의의 적절한 자료가 이용될 수 있는 것을 언급한다. 실제로, 시스템은 전체 검사 시퀀스 중 예를 들어 매 100 밀리초마다 또는 심지어 짧게는 약 1 밀리초마다 한 번의 샘플링과 같은 적절한 시간 샘플링 구간에서 출력 신호를 샘플링하도록 프로그래밍될 수 있다. 검사 시퀀스 동안 전체 과도 신호 출력을 샘플링함으로써, 시스템은 시스템 지연으로 인한 타이밍 오차를 도입할 수 있는, 설정 시점과 샘플링 시간을 동기화시키려고 하기 보다는 검사 시퀀스의 종료 부근에서 모든 필요한 계산을 수행할 수 있다.
본 발명자는 이하에서 생리학적 유체 샘플 내의 특정 포도당 분석물에 관하여 룩업 테이블 1을 논의할 것이다. 혈당의 정성적 범주들은 표 1의 제1 열에 한정되는데, 여기서 약 70 mg/dL 미만의 저 혈당 농도가 "저-포도당"으로 표기되고, 약 70 mg/dL보다 높지만 약 250 mg/dL 미만의 혈당 농도가 "중간-포도당"으로 표기되며; 약 250 mg/dL보다 높은 혈당 농도가 "고-포도당"으로 표기된다.
검사 시퀀스 동안에, 편리한 시점에서, 전형적으로는 전형적인 10초 검사 시퀀스 동안 5초에서 신호를 샘플링함으로써 "추정 분석물"이 획득될 수 있다. 이러한 5초 시점에서 샘플링된 측정은 분석물(이 경우에는 혈당)의 정확한 추정을 허용한다. 시스템은 이어서 2개의 기준들: 즉 (a) 추정 분석물 및 (b) 샘플의 물리적 특성의 정성적 값에 기초하여 지정 샘플링 시간 T에서 검사 챔버로부터 신호 출력을 측정할 때를 결정하기 위해 룩업 테이블(예컨대, 표 1)을 참조할 수 있다. 기준 (b)에 대해, 물리적 특성의 정성적 값은 낮은 Hct, 중간 Hct 및 높은 Hct의 3개의 하위 범주들로 나누어진다. 따라서, 측정된 또는 추정된 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿)이 높고(예컨대, 46% 초과) 추정된 포도당도 또한 높은 경우에, 표 1에 따르면, 시스템이 검사 챔버의 신호 출력을 측정하는 검사 시간은 약 3.6초일 것이다. 반면에, 측정된 헤마토크릿이 낮고(예컨대, 38% 미만) 추정된 포도당이 낮은 경우에, 표 1에 따르면, 시스템이 검사 챔버의 신호 출력을 측정하는 검사 시간 T는 약 5.5초일 것이다.
일단 지정된 시간(측정된 또는 추정된 물리적 특성에 의해 지배됨)에서 검사 챔버의 신호 출력 IT가 측정되면, 신호 IT는 이어서 아래의 수학식 5로 분석물 농도(이 경우에 포도당)의 계산에 사용된다.
[수학식 5]
Figure pct00013
상기 수학식에서,
G0은 분석물 농도를 나타내고,
IT는 지정 샘플링 시간 T에 측정된 총 전류일 수 있는, 지정 샘플링 시간 T에 측정된 말기 신호의 합으로부터 결정된 신호(분석물 농도에 비례함)를 나타내며,
기울기는 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 나타내고, 전형적으로 약 0.02이며,
절편은 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 나타내고, 전형적으로 약 0.6 내지 약 0.7이다.
제1 신호를 인가하고 제2 신호를 구동하는 단계는, 순서가 제1 신호에 이어서 제2 신호이거나 둘 모두의 신호들의 순서가 중첩되거나, 대안적으로 제2 신호에 이어서 제1 신호이거나 둘 모두의 신호들의 순서가 중첩될 수 있다는 점에서, 순차적이라는 것에 유의하여야 한다. 대안적으로, 제1 신호의 인가와 제2 신호의 구동은 동시에 일어날 수 있다.
이 방법에서, 제1 신호를 인가하는 단계는 적절한 전원(예컨대, 측정기(200))에 의해 제공되는 교류 신호를, 샘플의 물리적 특성이 교류 신호의 출력으로부터 결정되도록, 샘플로 지향시키는 단계를 수반한다. 검출되는 물리적 특성은 점도, 헤마토크릿 또는 밀도 중 하나 이상일 수 있다. 지향시키는 단계는 상이한 각각의 주파수들의 제1 및 제2 교류 신호들을 구동시키는 단계를 포함할 수 있고, 제1 주파수는 제2 주파수보다 낮다. 바람직하게는, 제1 주파수는 제2 주파수보다 적어도 한 자릿수만큼 낮다. 일례로서, 제1 주파수는 약 10 ㎑ 내지 약 100 ㎑의 범위 내의 임의의 주파수일 수 있고, 제2 주파수는 약 250 ㎑ 내지 약 1 ㎒ 이상일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "교류 신호" 또는 "발진 신호"는 극성이 교번하는 신호의 일부 부분들 또는 모든 교류 신호 또는 직류 오프셋을 갖는 교류 또는 심지어 직류 신호와 조합된 다방향성 신호를 가질 수 있다.
이러한 기술의 추가의 연구에 기초한 표 1의 추가의 개량들은 본 발명자가 아래에 나타낸 표 2를 안출하게 하였다.
[표 2]
Figure pct00014
표 1에서와 같이, 측정된 또는 추정된 물리적 특성이, 샘플이 측정되는 시간 S를 도출하기 위해, 추정된 분석물 농도와 함께 표 2에 사용된다. 예를 들어, 측정된 특성이 30%이고 (예컨대, 약 2.5 내지 3초에서의 샘플링에 의한) 추정된 포도당이 약 350이면, 마이크로컨트롤러가 유체를 샘플링하여야 하는 시간은 약 7초이다. 다른 예에서, 추정된 포도당이 약 300 mg/dL이고 측정된 또는 추정된 물리적 특성이 60%인 경우에, 지정 샘플링 시간은 약 3.1초일 것이다.
표 2와 함께 이용되는 실시예에 대해, 추정된 포도당 농도가 하기의 수학식으로 주어진다:
[수학식 6]
Figure pct00015
상기 수학식에서, Gest는 추정된 포도당 농도를 나타내고,
I E 는 약 2.5초에서 측정되는 신호이며,
x 1 은 기울기이고(예컨대, x 1 =1.3e01),
x 2 는 절편이다(예컨대, x 2 =6.9e02).
추정된 포도당으로부터, 포도당 농도가 하기의 수학식으로부터 결정될 수 있다:
[수학식 7]
Figure pct00016
상기 수학식에서, G O 은 포도당 농도를 나타내고,
I S 는 표 2로부터의 지정 샘플링 시간 S에서 측정된 신호이며,
x 3 은 기울기이고(예컨대, x 3 =9.6),
x 4 는 절편이다(예컨대, x 4 =4.8e02).
본 발명자의 기술이 하나의 샘플링 시점만을 지정할 수 있지만, 방법은 예를 들어 검사 시퀀스의 시작으로부터 시작 후 적어도 약 10초 그리고 검사 시퀀스의 종료 부근에서 처리를 위해 결과가 저장될 때까지 연속적으로(예컨대, 지정 샘플링 시간에서, 예를 들어 매 1 밀리초 내지 100 밀리초) 신호 출력을 샘플링하는 것과 같이, 요구되는 만큼 많은 시점들에서 샘플링하는 것을 포함할 수 있다. 이 변형에서, 지정 샘플링 시간(사전결정된 샘플링 시점과 상이할 수 있음)에서의 샘플링된 신호 출력은 분석물 농도를 계산하기 위해 사용되는 값이다.
바람직한 실시예에서, 분석물(예컨대, 포도당) 농도에 어느 정도 비례하는 값에 대한 신호 출력의 측정이 헤마토크릿의 추정 전에 수행되는 것에 유의하여야 한다. 대안적으로, 헤마토크릿 수준은 예비 포도당 농도의 측정 전에 추정될 수 있다. 어느 경우든, 추정된 포도당 측정치 GE는 도 7에서와 같이 약 2.5초 또는 5초 중 하나에서 샘플링된 IE로 수학식 3.3에 의해 얻어지고, 물리적 특성(예컨대, Hct)은 수학식 4에 의해 얻어지며, 포도당 측정치 G는 과도 신호(1000)에 대해 지정된 샘플링 시점(들)에서의 측정된 신호 출력 ID(예컨대, 측정된 신호 출력 ID는 3.5초 또는 6.5초에서 샘플링됨)를 사용함으로써 얻어진다.
분석물 농도 또는 값을 결정하기 위한 다른 기술들이 2012년 12월 28일자로 출원된 PCT/GB2012/053276(대리인 관리 번호 DDI 5220WOPCT), 2012년 12월 28일자로 출원된 PCT/GB2012/053279(대리인 관리 번호 DDI5246WOPCT), 2012년 12월 28일자로 출원된 PCT/GB2012/053277(대리인 관리 번호 DDI5228WOPCT)에 도시되고 기재되어 있으며, 이 출원들 모두는 사본이 본 출원의 첨부물에 첨부되는 상태로 마치 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다.
실제 작동 조건 하에서, 바이오센서(100)는 주위 온도가 섭씨 약 22도의 검사 온도로부터 상당히 변화하는 환경에서 사용될 수 있다. 그러한 경우들에, 전기화학 반응은 저온에서 덜 효율적이어서, 실제 측정에 대해 큰 바이어스를 초래한다. 결과적으로, 분석물 결과가 환경 온도의 영향에 민감하지 않다는 것을 보장할 필요가 있다.
도 6의 단계 618을 참조하면, 시스템은 적합한 온도 센서, 예를 들어 측정기(200)의 회로 기판 내에 내장된 서미스터(thermistor)로 바이오센서(100)에 근접한 온도를 측정한다. 일단 단계 618에서 온도가 측정되었으면, 시스템은 단계 620에서 미보상된 분석물 값 G0을 수정하고 단계 622에서 수정된 또는 보상된 최종 분석물 값 GF를 통지하기 위해 (1) 섭씨 23도와 상이한 측정된 온도에 기초하여 그리고 (2) 측정된 분석물 농도의 상이한 크기의 함수로서 가산 온도 보상 항(additive temperature compensation term)(측정 단위(예컨대, mg/dL) 또는 백분율일 수 있음)을 사용한다.
일 실시예에서, 시스템은 도 9로부터 단계 620에 대해 복수의 온도 보상 항들을 사용할 수 있다. 이러한 보상 항들은 보상 항을 미보상된 분석물 값에 적용함으로써 미보상된 값을 조절하거나 보정하기 위해 사용된다. 이러한 보상이 미보상된 값에 미치는 영향이, 기준 값에 대한 바이어스의 함수로서, 도 9에 나타나 있다. 결과적으로, 사전결정된 한계치(예컨대, 100 mg/dL의 포도당) 미만의 미보상된 분석물 값에 대해, 시스템은 보정 또는 보상 항을 직접 가산하는 것으로 간주될 수 있는 반면에, 미보상된 값이 한계치 이상이면, 보상 계수는 미보상된 값의 백분율로서 가산될 것이다. 미보상된 값이 100 mg/dL의 한계치 미만이고, 미보상된 분석물 값이 약 25 mg/dL로 결정되었으며, 주위 온도가 섭씨 5도였던 제1 경우의 예로서, 보상 라인 CL1이 사용되어 약 3 mg/dL의 보상 항을 결정할 것이며, 이는 25 mg/dL의 미보상된 값에 직접 가산되어 28 mg/dL의 최종 보상된 값을 제공할 것이다. 측정된 주위 온도가 섭씨 10도인 상태에서 미보상된 값이 사전결정된 한계치(예컨대, 100 mg/dL의 포도당) 이상인, 예를 들어 350 mg/dL인 제2 경우에 대한 예에서, 시스템은 보상 라인 CL5를 사용하여 350 mg/dL의 미보상된 값에 미보상된 값의 20%(20%*350=70 mg/dL)의 보상 항을 가산할 것이며, 이는 (350 mg/dL에) 가산되어 420 mg/dL의 최종 값을 제공할 것이다.
다시 도 9를 참조하면, 분석물(예컨대, 포도당)이 약 25 mg/dL이면, 온도에 대한 온도 보상 항은 대체로 보상 라인 CL1로부터 도출될 수 있고; 약 75 mg/dL에서, 온도 보상 항은 대체로 보상 라인 CL2를 따르며; 약 150 mg/dL에서, 온도 보상 항은 대체로 보상 라인 CL3을 따르고; 약 250 mg/dL에서, 미보상된 분석물 값에 적용되는 온도 보상 항은 대체로 라인 CL4를 따르며; 약 350 mg/dL에서, 미보상된 분석물 값에 적용되는 온도 보상 항은 대체로 라인 CL5를 따른다. 미보상된 분석물 측정치가 임의의 2개의 보상 라인들 사이에 있는 경우에, 보간법이 수행될 수 있다. 도 9를 요약하면, 미보상된 분석물 값들에 대한 온도 보상 라인들 또는 보상 항들은 도 9에 함축적으로 한정된 하기 관계를 따라야 한다:
(a) 온도 보상 항은 증가하는 미보상된 분석물 값에 대해 증가하고(라인 CL1 내지 CL5가 증가하는 분석물 값들(25, 75, 150, 250 및 350 mg/dL)에 대해 증가하는 도 9에서 볼 수 있음),
(b) 온도 보상 항은 섭씨 약 5도 내지 섭씨 약 22도의 상기 바이오센서에 근접한 상기 주위 온도와 반비례 관계에 있고,
(c) 온도 보상 항은 섭씨 약 22도 내지 섭씨 약 45도의 바이오센서에 근접한 주위 온도에 대해 약 0이다.
도 9의 관계에 비해 더 정확한 온도 보상을 위해, 하기 수학식(수학식 8)이 이용될 수 있다:
[수학식 8]
Figure pct00017
상기 수학식에서,
GF는 최종 포도당 결과이고,
GO은 미보상된 분석물 값 G 포도당 결과이며(1 이상이어야 함),
T는 측정기에 의해 측정되는 온도이고(℃ 단위),
T0=22℃(또는 공칭 온도)이며,
x1=4.69e-4, x2=-2.19e-2, x3=2.80e-1, x4=2.99e0, x5=-3.89e1, x6=1.32e2이다.
수학식 8의 특성으로 인해, 미보상된 분석물 측정치 Go은 1 미만이면 1로 설정되어야 하는데, 그렇지 않다면 수학식 8은 피팅 함수(1 미만의 미보상된 분석물 값에 대해 로그 항에 의해 지배됨)가 예상 측정치로부터 급격히 발산하기 때문에 모든 의미를 잃는다. 수학식 8을 바이오센서(100)의 24개 배치들에 이용하였다. 결과가 도 10 및 도 11a 내지 도 11e에 그래픽 형태로 요약되어 있다. 도 10은 동일한 데이터에 대한 개별 바이어스 값들을 보여준다. 도 11a 내지 도 11e는 전체 데이터 세트를 묘사한다.
도 10에서 볼 수 있는 바와 같이, 분석물 값들의 대부분은 기준 분석물 값과 비교할 때 분석물(예컨대, 포도당)의 100 mg/dL 미만의 분석물 측정치에 대해 10 mg/dL 및 100 mg/dL 이상의 분석물 측정치에 대해 ±10%의 바이어스 내에 있다. 보상된 측정치들(라인 CT)의 커브 피팅은 측정치들이 이들 2개의 바이어스 경계들 내에 있음을 보여준다.
도 11a 내지 도 11e 각각에서 볼 수 있는 바와 같이, 다양한 환경 온도들(예컨대, 6℃, 12℃, 22℃, 35℃, 및 44℃)에 대한 다양한 크기들(예컨대, 40 mg/dL, 65 mg/dL, 120 mg/dL, 350 mg/dL)의 모든 배치들에 대해 공칭 온도와 비교한 평균 바이어스는 배치들이 100 mg/dL 미만의 측정치에 대해 ±10 mg/dL의 바이어스 경계 내에(도 11a 및 도 11b) 그리고 100 mg/dL 이상의 측정치에 대해 ±10%의 바이어스 경계 내에(도 11c 내지 도 11e) 잘 있음을 보여준다.
본 명세서에 제공된 데이터를 요약하면, 본 발명자의 발명은 바이오센서의 대략 97%가 100 mg/dL 미만의 측정치에 대해 ±15 mg/dL 그리고 100 mg/dL 이상의 측정치에 대해 ±15% 내에 속할 수 있게 하는 기술적 기여를 본 발명자가 얻게 하였다. 평균 바이어스 대 공칭 바이어스가 100 mg/dL 미만의 측정치에 대해 ±10 mg/dL 그리고 100 mg/dL 이상의 측정치에 대해 ±10% 내에 있다는 점에서 본 발명에 의해 추가의 기술적 기여가 제공된다. 이들 기술적 기여 둘 모두(본 발명자의 발명에 의해 가능해짐)는 지금까지는 본 발명자의 현재 시스템(즉, 원-터치 울트라(One-Touch Ultra) 혈당 측정 시스템)으로 가능하지 않았다.
시스템이 충분한 연산력을 갖는 경우에, 수학식 9가 수학식 8 대신에 이용될 수 있다. 구체적으로, 수학식 9의 형태는 다음과 같다:
[수학식 9]
Figure pct00018
상기 수학식에서,
GF는 최종 분석물 값이고,
G0은 미보상된 분석물 값이며,
Gnominal은 공칭 분석물 값이고,
T는 측정기에 의해 측정되는 온도이며(℃ 단위),
T0은 약 22℃(또는 공칭 온도)이고,
x1은 약 4.80e-5이고, x2는 약 -6.90e-3이며, x3은 약 2.18e-1이고, x4는 약 9.18e-6이며, x5는 약 -5.02e-3이고, x6은 약 1.18e0이며, x7은 약 2.41e-2이다.
본 명세서에 기재된 기술들은 포도당의 결정 및 환경 온도의 영향을 보상하는 것에 관한 것이었지만, 이러한 기술들은 또한 분석물(들)이 유체 샘플 내에 놓인 유체 샘플의 물리적 특성(들)에 의해 영향을 받는 다른 분석물들에 (당업자에 의한 적절한 수정들을 가지고) 적용될 수 있다. 예를 들어, 생리학적 유체 샘플의 물리적 특성(예컨대, 헤마토크릿, 점도 또는 밀도 등)은 유체 샘플 내의 케톤 또는 콜레스테롤의 결정에 고려될 수 있는데, 이는 생리학적 유체, 교정 또는 대조 유체일 수 있다. 다른 바이오센서 구성들이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 모두 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6179979호; 제6193873호; 제6284125호; 제6413410호; 제6475372호; 제6716577호; 제6749887호; 제6863801호; 제6890421호; 제7045046호; 제7291256호; 제7498132호에 도시되고 기재된 바이오센서들이 본 명세서에 기술된 다양한 실시예들과 함께 이용될 수 있다.
알려진 바와 같이, 물리적 특성의 검출은 교류 신호들에 의해 행하여 질 필요가 없고, 다른 기술들을 이용하여 행하여 질 수 있다. 예를 들어, 적합한 센서가 점도 또는 다른 물리적 특성을 결정하기 위해 이용될 수 있다(예컨대, 미국 특허 출원 공개 제20100005865호 또는 유럽 특허 제1804048 B1호). 대안적으로, 점도가 결정되고, 문헌["Blood Rheology and Hemodynamics" by Oguz K. Baskurt, M.D., Ph.D.,1 and Herbert J. Meiselman, Sc.D., Seminars in Thrombosis and Hemostasis, volume 29, number 5, 2003]에 기술된 바와 같은 헤마토크릿과 점도 사이의 알려진 관계에 기초하여 헤마토크릿을 도출하는 데 사용될 수 있다.
이전에 기술된 바와 같이, 마이크로컨트롤러 또는 동등한 마이크로프로세서(그리고 예를 들어 도 2b의 프로세서(300)와 같은, 마이크로컨트롤러가 의도된 환경에서 의도된 목적을 위해 기능하도록 허용하는 관련 구성요소)가 본 명세서에 기술된 방법들 및 기술들을 수행하기 위해 컴퓨터 코드 또는 소프트웨어 명령어와 함께 이용될 수 있다. 본 발명자는, 도 2b의 예시적인 마이크로컨트롤러(300)(프로세서(300)의 기능적 작동을 위한 적합한 구성요소들과 함께)에 도 6의 논리 다이어그램을 나타내는 컴퓨터 소프트웨어가 로딩되거나 펌웨어가 내장된다는 것과, 마이크로컨트롤러(300)가 관련 커넥터(220)와 인터페이스(306) 및 그 등가물과 함께, (a) 감지된 또는 추정된 물리적 특성에 기초하여, 샘플을 검사 스트립 상에 침착시 검사 시퀀스의 시작을 기준으로 하는 적어도 하나의 시점 또는 구간인 지정 샘플링 시간을 결정하기 위한, 그리고 (b) 지정 샘플링 시간에 기초하여 분석물 농도를 결정하기 위한 수단이라는 것을 언급한다. 대안적으로, 결정하기 위한 수단은 유체 샘플의 물리적 특성에 의해 규정되는 배치 기울기가 도출되도록 복수의 전극에 제1 신호를 인가하기 위한 그리고 도출된 배치 기울기와 지정 샘플링 시간에 기초하여 분석물 농도가 결정되도록 복수의 전극에 제2 신호를 인가하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 또한, 결정하기 위한 수단은 검사 시퀀스의 시작으로부터 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하기 위한 그리고 추정된 분석물 농도와 감지된 또는 추정된 물리적 특성의 행렬로부터 지정 샘플링 시간을 선택하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 또한, 결정하기 위한 수단은 감지된 또는 추정된 물리적 특성에 기초하여 배치 기울기를 선택하기 위한 그리고 배치 기울기로부터 지정 샘플링 시간을 알아내기 위한 수단을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명이 특정 변형들 및 예시적인 도면에 의하여 기술되었지만, 당업자는 본 발명이 기술된 변형들 또는 도면으로 제한되지 않음을 인식할 것이다. 또한, 전술된 방법들 및 단계들이 소정 순서로 일어나는 소정 사건들을 나타내는 경우, 소정 단계들은 기술된 순서로 실시될 필요가 없고, 그 단계들이 실시예가 그의 의도된 목적을 위해 기능하는 것을 허용하는 한 임의의 순서로 실시되는 것이 의도된다. 따라서, 본 발명의 사상 내에 있거나 청구범위에서 확인되는 본 발명과 동등한 본 발명의 변형이 존재하는 경우, 본 특허는 이러한 변형을 또한 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (41)

  1. 분석물 측정 시스템으로서,
    효소가 상부에 배치된 적어도 2개의 전극들을 포함한 복수의 전극들을 갖는 바이오센서;
    및
    측정기를 포함하고,
    상기 측정기는,
    전원, 메모리 및 상기 바이오센서의 복수의 전극들에 결합되는 마이크로컨트롤러를 포함하며,
    상기 마이크로컨트롤러는,
    상기 바이오센서에 근접한 주위 온도를 측정하고,
    분석물을 갖는 유체 샘플이 상기 적어도 2개의 전극들에 근접하게 침착될 때 상기 적어도 2개의 전극들로 신호를 구동하고,
    전기화학 반응 동안에 상기 적어도 2개의 전극들로부터의 신호 출력을 측정하고,
    상기 신호 출력으로부터 미보상된(uncompensated) 분석물 값을 계산하고,
    상기 미보상된 분석물 값을 일정 관계에 의해 한정되는 온도 보상 항에 의해 최종 분석물 값으로 조절하고,
    상기 최종 분석물 값을 통지하도록 구성되며,
    상기 관계에서는,
    (d) 상기 온도 보상 항은 증가하는 미보상된 분석물 값들에 대해 증가하고,
    (e) 상기 온도 보상 항은 섭씨 약 5도 내지 섭씨 약 22도의 상기 바이오센서에 근접한 상기 주위 온도와 반비례 관계에 있고,
    (f) 상기 온도 보상 항은 섭씨 약 22도 내지 섭씨 약 45도의 상기 바이오센서에 근접한 상기 주위 온도에 대해 약 0인, 분석물 측정 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 관계는 하기 형태의 수학식:
    Figure pct00019

    (상기 수학식에서,
    GF는 상기 최종 분석물 값을 포함하고,
    G0은 1 이상의 상기 미보상된 분석물 값을 포함하며,
    T는 상기 측정기에 의해 측정되는 온도(℃ 단위)를 포함하고,
    T0은 약 22℃를 포함하며,
    x1은 약 4.69e-4를 포함하고,
    x2는 약 -2.19e-2를 포함하며,
    x3은 약 2.80e-1을 포함하고,
    x4는 약 2.99e0을 포함하며,
    x5는 약 -3.89e1을 포함하고,
    x6은 약 1.32e2를 포함한다)에 의해 표현되는, 분석물 측정 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 상기 관계는 하기 형태의 수학식:
    Figure pct00020

    (상기 수학식에서,
    GF는 상기 최종 분석물 값을 포함하고,
    G0은 상기 미보상된 분석물 값을 포함하며,
    Gnominal은 공칭 분석물 값을 포함하고,
    T는 상기 측정기에 의해 측정되는 온도(℃ 단위)를 포함하며,
    T0은 약 22℃(공칭 온도)를 포함하고
    x1은 약 4.80e-5를 포함하고,
    x2는 약 -6.90e-3을 포함하고,
    x3은 약 2.18e-1을 포함하고,
    x4는 약 9.18e-6을 포함하고,
    x5는 약 -5.02e-3을 포함하며,
    x6은 약 1.18e0을 포함하고,
    x7은 약 2.41e-2를 포함한다)에 의해 표현되는, 분석물 측정 시스템.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 마이크로컨트롤러는,
    (a) 상기 유체 샘플의 물리적 특성이 결정되도록 상기 복수의 전극들에 제1 신호를 인가하고,
    (b) 검사 시퀀스 동안에 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하고,
    (c) 상기 복수의 전극들에 제2 신호를 인가하고,
    (d) 상기 결정된 물리적 특성에 의해 좌우되는 상기 검사 시퀀스 동안의 지정 샘플링 시간(specified sampling time)에 상기 복수의 전극들로부터 출력 신호들을 측정하여 분석물 농도가 상기 복수의 전극들의 출력 신호들로부터 계산되게 하도록 구성되고, 상기 지정 샘플링 시간은 하기 형태의 수학식:
    Figure pct00021

    (상기 수학식에서,
    "지정 샘플링 시간"은 검사 스트립(test strip)의 출력 신호를 샘플링하기 위한 상기 검사 시퀀스의 시작으로부터의 시점(time point)으로서 정해지고,
    H는 상기 샘플의 물리적 특성을 나타내며,
    x a 는 약 4.3e5를 나타내고,
    x b 는 약 -3.9를 나타내며,
    x c 는 약 4.8을 나타낸다)을 사용하여 계산되는, 분석물 측정 시스템.
  5. 제4항에 있어서, 상기 마이크로컨트롤러는 하기 형태의 수학식:
    Figure pct00022

    (상기 수학식에서,
    G0은 미보상된 분석물 농도를 나타내고,
    IT는 상기 지정 샘플링 시간에 측정되는 신호를 나타내며,
    기울기는 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치(batch of test strips)의 교정 검사로부터 획득된 값을 나타내고,
    절편은 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 나타낸다)으로 상기 미보상된 분석물 농도를 결정하는, 분석물 측정 시스템.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 마이크로컨트롤러는 (a) 상기 유체 샘플의 물리적 특성, 및 (b) 상기 샘플로부터의 추정된 분석물 농도에 기초하여 지정 샘플링 시간을 결정하는, 분석물 측정 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 상기 마이크로컨트롤러는 하기 형태의 수학식:
    Figure pct00023

    (상기 수학식에서,
    Gest는 상기 추정된 분석물 농도를 나타내고,
    I E 는 약 2.5초에서 측정되는 상기 신호이며,
    x 1 은 바이오센서들의 특정 배치의 교정 기울기를 포함하고,
    x 2 는 바이오센서들의 특정 배치의 교정 절편을 포함한다)으로 상기 분석물 농도를 추정하고;
    상기 마이크로컨트롤러는 하기 형태의 수학식:
    Figure pct00024

    (상기 수학식에서,
    G O 은 상기 미보상된 분석물 농도를 나타내고,
    I S 는 상기 지정 샘플링 시간에 측정되는 상기 신호를 포함하며,
    x 3 은 바이오센서들의 특정 배치의 교정 기울기를 포함하고,
    x 4 는 바이오센서들의 특정 배치의 상기 절편을 포함한다)으로 상기 미보상된 분석물 농도를 결정하는, 분석물 측정 시스템.
  8. 분석물 측정 시스템으로서,
    검사 스트립으로서,
    기판(substrate),
    각자의 전극 커넥터들에 접속되는 복수의 전극들을 포함하는, 상기 검사 스트립; 및
    분석물 측정기로서,
    하우징,
    상기 검사 스트립의 상기 각자의 전극 커넥터들에 접속되도록 구성되는 검사 스트립 포트 커넥터(test strip port connector), 및
    상기 복수의 전극들로부터 전기 신호들을 감지하거나 전기 신호들을 인가하기 위해 상기 검사 스트립 포트 커넥터와 전기 통신하는 마이크로프로세서를 포함하는, 상기 분석물 측정기를 포함하고,
    상기 마이크로프로세서는,
    (a) 상기 센서에 근접한 환경의 온도를 감지하고,
    (b) 유체 샘플의 물리적 특성이 결정되도록 상기 복수의 전극들에 제1 신호를 인가하고,
    (c) 검사 시퀀스 동안에 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하고,
    (d) 상기 결정된 물리적 특성에 의해 좌우되는 상기 검사 시퀀스 동안의 지정 샘플링 시점에 상기 복수의 전극들에 제2 신호를 인가하여 미보상된 분석물 농도가 상기 제2 신호로부터 계산되게 하고,
    (e) 상기 미보상된 분석물 농도를,
    i. 증가하고 있는 미보상된 분석물 값들에 대해 증가하는,
    ii. 섭씨 약 5도 내지 섭씨 약 22도의 상기 바이오센서에 근접한 주위 온도와 반비례 관계에 있는, 그리고
    iii. 섭씨 약 22도 내지 섭씨 약 45도의 상기 바이오센서에 근접한 상기 주위 온도에 대해 약 0인,
    온도 보상 항으로 보상하고,
    (f) 최종 분석물 값을 통지하도록 구성되는, 분석물 측정 시스템.
  9. 제8항에 있어서, 상기 복수의 전극들은 상기 물리적 특성을 측정하기 위한 적어도 2개의 전극들 및 상기 분석물 농도를 측정하기 위한 적어도 2개의 다른 전극들을 포함하는, 분석물 측정 시스템.
  10. 제9항에 있어서, 상기 적어도 2개의 전극들 및 상기 적어도 2개의 다른 전극들은 상기 기판 상에 제공된 동일한 챔버 내에 배치되는, 분석물 측정 시스템.
  11. 제9항에 있어서, 상기 적어도 2개의 전극들 및 상기 적어도 2개의 다른 전극들은 상기 기판 상에 제공된 각자의 2개의 상이한 챔버들 내에 배치되는, 분석물 측정 시스템.
  12. 제9항에 있어서, 모든 상기 전극들은 상기 기판에 의해 한정되는 동일한 평면 상에 배치되는, 분석물 측정 시스템.
  13. 제9항에 있어서, 시약이 상기 적어도 2개의 다른 전극들에 근접하게 배치되고, 상기 적어도 2개의 전극들 상에는 시약이 배치되지 않는, 분석물 측정 시스템.
  14. 제9항에 있어서, 상기 최종 분석물 농도는 상기 검사 시퀀스의 시작의 약 10초 내에 상기 제2 신호로부터 결정되는, 분석물 측정 시스템.
  15. 제9항에 있어서, 상기 샘플링 시점은 행렬을 포함하는 룩업 테이블(look-up table)로부터 선택되고, 상기 행렬에서 상기 추정된 분석물의 상이한 정성적 범주들이 상기 행렬의 최좌측 열(column)에 기재되고 상기 측정된 또는 추정된 물리적 특성의 상이한 정성적 범주들이 상기 행렬의 최상부 행(row)에 기재되며 상기 샘플링 시간들이 상기 행렬의 나머지 셀들에 제공되는, 분석물 측정 시스템.
  16. 포도당 측정기로서,
    하우징;
    검사 스트립의 각자의 전극 커넥터들에 접속되도록 구성되는 검사 스트립 포트 커넥터; 및
    (a) 상기 하우징에 근접한 환경의 온도를 감지하기 위한,
    (b) 상기 검사 스트립의 복수의 전극들 상에 침착된 샘플의 감지된 또는 추정된 물리적 특성에 기초하여, 상기 검사 스트립 상의 샘플의 침착시 검사 시퀀스의 시작을 기준으로 하는 적어도 하나의 시점 또는 시간 구간인 지정 샘플링 시간을 결정하기 위한,
    (c) 상기 지정 샘플링 시간에 기초하여 미보상된 분석물 농도를 결정하기 위한,
    (d) 상기 미보상된 분석물 농도를,
    iv. 증가하고 있는 미보상된 분석물 값에 대해 증가하는,
    v. 섭씨 약 5도 내지 섭씨 약 22도의 상기 바이오센서에 근접한 상기 하우징 또는 환경의 온도와 반비례 관계에 있는, 그리고
    vi. 섭씨 약 22도 내지 섭씨 약 45도의 상기 바이오센서에 근접한 상기 하우징 또는 환경의 온도에 대해 약 0인,
    온도 보상 항으로 보상하기 위한,
    그리고
    (e) 최종 분석물 값을 통지하기 위한 수단을 포함하는, 포도당 측정기.
  17. 제16항에 있어서, 상기 결정하기 위한 수단은 유체 샘플의 물리적 특성에 의해 한정되는 배치 기울기(batch slope)가 도출되도록 상기 복수의 전극들에 제1 신호를 인가하기 위한 그리고 상기 도출된 배치 기울기와 상기 지정 샘플링 시간에 기초하여 분석물 농도가 결정되도록 상기 복수의 전극들에 제2 신호를 인가하기 위한 수단을 포함하는, 포도당 측정기.
  18. 제17항에 있어서, 상기 결정하기 위한 수단은 상기 검사 시퀀스의 시작으로부터 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하기 위한 그리고 추정된 분석물 농도와 감지된 또는 추정된 물리적 특성의 행렬로부터 지정 샘플링 시간을 선택하기 위한 수단을 포함하는, 포도당 측정기.
  19. 제17항에 있어서, 상기 결정하기 위한 수단은 상기 감지된 또는 추정된 물리적 특성에 기초하여 배치 기울기를 선택하기 위한 그리고 상기 배치 기울기로부터 상기 지정 샘플링 시간을 알아내기 위한 수단을 포함하는, 포도당 측정기.
  20. 효소들이 상부에 제공된 적어도 2개의 전극들을 갖는 복수의 전극들을 구비하는 바이오센서에의 온도의 영향에 대한 조절 방법으로서,
    상기 적어도 2개의 전극들에 신호를 인가하는 단계;
    상기 적어도 2개의 전극들과 유체 샘플 내의 분석물 사이의 전기화학 반응을 개시하여 부산물로의 상기 분석물의 변형을 유발하는 단계;
    상기 전기화학 반응 동안에 상기 적어도 2개의 전극들로부터의 신호 출력을 측정하는 단계;
    상기 바이오센서에 근접한 온도를 측정하는 단계;
    상기 신호 출력으로부터 상기 유체 샘플 내의 분석물의 양을 나타내는 분석물 값을 계산하는 단계;
    상기 분석물 값을 일정 관계에 의해 한정되는 온도 보상 항에 의해 최종 분석물 값으로 조절하는 단계; 및
    상기 유체 샘플 내의 상기 분석물의 양을 나타내는 상기 최종 값을 통지하는 단계를 포함하며,
    상기 관계에서는,
    (a) 증가하는 분석물 값들에 대해 상기 온도 보상 항이 증가하고,
    (b) 상기 온도 보상 항이 섭씨 약 5도 내지 섭씨 약 22도의 범위 내의 상기 바이오센서 온도와 반비례 관계에 있고,
    (c) 상기 온도 보상 항이 섭씨 약 22도 내지 섭씨 약 45도의 상기 바이오센서에 근접한 상기 주위 온도에 대해 약 0인, 조절 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 신호의 인가 단계는,
    (a) 상기 샘플의 물리적 특성을 측정하기 위해 상기 샘플에 제1 신호를 인가하는 단계, 및
    (b) 상기 분석물과 상기 시약의 효소 반응을 유발시키기 위해 상기 샘플로 제2 신호를 구동하는 단계를 포함하고,
    상기 계산하는 단계는,
    검사 시퀀스의 시작으로부터 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하는 단계,
    상이한 샘플링 시점들에 대해 인덱싱된(indexed) 상기 측정된 또는 추정된 물리적 특성의 상이한 정성적 범주들과 상기 추정된 분석물의 상이한 정성적 범주들을 갖는 룩업 테이블로부터 샘플링 시점을 선택하는 단계,
    상기 룩업 테이블로부터 상기 선택된 샘플링 시점에 상기 샘플로부터 신호 출력을 샘플링하는 단계,
    하기의 형태의 수학식:
    Figure pct00025

    (상기 수학식에서,
    G0은 미보상된 분석물 농도를 나타내고,
    IT는 상기 선택된 샘플링 시간(T)에 측정되는 신호(분석물 농도에 비례함)를 나타내며,
    기울기는 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 나타내고,
    절편은 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 나타낸다)에 따라 상기 선택된 샘플링 시점에서 샘플링되어진 측정된 출력 신호로부터 분석물 농도를 계산하는 단계를 포함하는, 조절 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 인가하는 단계는,
    (a) 샘플의 물리적 특성을 측정하기 위해 상기 샘플에 제1 신호를 인가하는 단계, 및
    (b) 상기 분석물과 상기 시약의 효소 반응을 유발시키기 위해 상기 샘플로 제2 신호를 구동하는 단계를 포함하고,
    상기 계산하는 단계는,
    검사 시퀀스의 시작으로부터 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하는 단계,
    상기 측정된 또는 추정된 물리적 특성 및 상기 추정된 분석물 농도 둘 모두에 기초하여 샘플링 시점을 선택하는 단계,
    상기 선택된 샘플링 시점에 상기 샘플로부터 신호 출력을 샘플링하는 단계,
    상기 선택된 샘플링 시점에 샘플링된 측정된 출력 신호로부터 분석물 농도를 계산하는 단계를 포함하는, 조절 방법.
  23. 유체 샘플로부터 분석물 농도를 결정하는 방법으로서,
    검사 시퀀스를 시작하기 위해 유체 샘플을 바이오센서 상에 침착시키는 단계;
    상기 샘플 내의 분석물이 효소 반응을 겪도록 유발하는 단계;
    상기 샘플 내의 분석물 농도를 추정하는 단계;
    상기 샘플의 하나 이상의 물리적 특성을 측정하는 단계;
    상기 바이오센서에 근접한 환경의 온도를 감지하는 단계;
    상기 측정하는 단계로부터의 적어도 하나의 물리적 특성과 상기 추정된 분석물 농도에 기초하여 상기 바이오센서의 출력 신호들을 샘플링하기 위한 상기 검사 시퀀스의 시작으로부터의 시점을 한정하는 단계;
    상기 한정된 시점에 상기 바이오센서의 출력 신호들을 샘플링하는 단계;
    상기 한정된 시점에서 샘플링된 신호들로부터 미보상된 분석물 농도를 결정하는 단계;
    상기 미보상된 분석물 값을 일정 관계에 의해 한정되는 온도 보상 항에 의해 최종 분석물 값으로 보상하는 단계; 및
    상기 최종 분석물 값을 통지하는 단계를 포함하며,
    상기 관계에서는,
    (a) 상기 온도 보상 항은 증가하는 미보상된 분석물 값들에 대해 증가하고,
    (b) 상기 온도 보상 항은 섭씨 약 5도 내지 섭씨 약 23도의 상기 바이오센서에 근접한 상기 주위 온도와 반비례 관계에 있고,
    (c) 상기 온도 보상 항이 섭씨 약 23도 내지 섭씨 약 45도의 상기 바이오센서에 근접한 상기 주위 온도에 대해 약 0인, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 측정하는 단계는 상기 샘플의 물리적 특성을 측정하기 위해 상기 샘플에 제1 신호를 인가하는 단계를 포함하고, 상기 유발하는 단계는 상기 샘플로 제2 신호를 구동하는 단계를 포함하며, 상기 측정하는 단계는 상기 검사 시퀀스의 시작 후 일정 시점에 상기 바이오센서의 적어도 2개의 전극들로부터의 출력 신호를 평가하는 단계를 포함하고, 상기 시점은 적어도 상기 측정된 또는 추정된 물리적 특성의 함수로서 설정되며, 상기 결정하는 단계는 상기 시점에서의 상기 측정된 출력 신호로부터 분석물 농도를 계산하는 단계를 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 검사 시퀀스의 시작으로부터 사전결정된 샘플링 시점에 기초하여 분석물 농도를 추정하는 단계를 추가로 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 한정하는 단계는 상기 측정된 또는 추정된 물리적 특성 및 상기 추정된 분석물 농도 둘 모두에 기초하여 한정된 시점을 선택하는 단계를 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  27. 제23항에 있어서, 사전결정된 시간에서의 상기 출력 신호의 측정치에 기초하여 분석물 농도를 추정하는 단계를 추가로 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  28. 제23항에 있어서, 상기 사전결정된 시간은 상기 검사 시퀀스의 시작으로부터 약 2.5초를 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  29. 제23항에 있어서, 상기 추정하는 단계는, 상기 제2 신호의 상기 샘플로부터의 상기 출력의 측정을 위한 상기 시점이 상기 계산하는 단계 동안에 획득되도록, 상이한 샘플 측정 시간들에 대해 인덱싱된 상기 샘플의 물리적 특성 및 분석물 농도의 상이한 각자의 범위들을 갖는 룩업 테이블에 대해 상기 측정된 또는 추정된 물리적 특성 및 상기 추정된 분석물 농도를 비교하는 단계를 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  30. 제23항에 있어서, 상기 계산하는 단계는 하기의 형태의 수학식:
    Figure pct00026

    (상기 수학식에서,
    G0은 미보상된 분석물 농도를 나타내고,
    IT는 지정 샘플링 시간(T)에 측정되는 신호(분석물 농도에 비례함)를 나타내며,
    기울기는 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 나타내고,
    절편은 이러한 특정 스트립이 얻어지는 검사 스트립들의 배치의 교정 검사로부터 획득된 값을 나타낸다)을 이용하는 단계를 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  31. 제23항에 있어서, 상기 제1 신호의 인가 단계 및 상기 제2 신호의 구동 단계는 순차적인, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  32. 제23항에 있어서, 상기 제1 신호의 인가 단계는 상기 제2 신호의 구동 단계와 중첩되는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  33. 제23항에 있어서, 상기 제1 신호의 인가 단계는 상기 샘플의 물리적 특성이 교류 신호의 출력으로부터 결정되도록 상기 샘플로 상기 교류 신호를 지향시키는 단계를 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  34. 제23항에 있어서, 상기 제1 신호의 인가 단계는 상기 샘플의 물리적 특성이 전자기 신호의 출력으로부터 결정되도록 상기 샘플로 상기 전자기 신호를 지향시키는 단계를 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  35. 제23항에 있어서, 상기 물리적 특성은 점도, 헤마토크릿(hematocrit), 온도 및 밀도 중 적어도 하나를 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  36. 제23항에 있어서, 상기 물리적 특성은 헤마토크릿을 포함하고, 상기 분석물은 포도당을 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  37. 제23항에 있어서, 상기 지향시키는 단계는 상이한 각자의 주파수들의 제1 및 제2 교류 신호를 구동시키는 단계를 포함하고, 제1 주파수는 제2 주파수보다 낮은, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  38. 제23항에 있어서, 상기 제1 주파수는 상기 제2 주파수보다 적어도 한 자릿수만큼 낮은, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  39. 제23항에 있어서, 상기 제1 주파수는 약 10 ㎑ 내지 약 250 ㎑의 범위 내의 임의의 주파수를 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  40. 제23항에 있어서, 상기 샘플링하는 단계는 상기 검사 시퀀스의 시작에서 시작 후 적어도 약 10초까지 상기 신호 출력을 연속적으로 샘플링하는 단계를 포함하는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
  41. 제23항에 있어서, 상기 샘플링 시점은 행렬을 포함하는 룩업 테이블로부터 선택되고, 상기 행렬에서 상기 추정된 분석물의 상이한 정성적 범주들이 상기 행렬의 최좌측 열에 기재되고 상기 측정된 또는 추정된 물리적 특성의 상이한 정성적 범주들이 상기 행렬의 최상부 행에 기재되며 상기 샘플링 시간들이 상기 행렬의 나머지 셀들에 제공되는, 분석물 농도를 결정하는 방법.
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