CN110075614A - 具有低可提取物的高容量复合深层过滤介质 - Google Patents

具有低可提取物的高容量复合深层过滤介质 Download PDF

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Abstract

一种用于生物流体澄清的深层过滤装置，其包括复合深层过滤介质，所述复合深层过滤介质具有与第二层连成一体的无纺布第一层，所述第二层包含聚丙烯腈(PAN)纤维、助滤剂和湿强树脂。所述深层过滤介质表现出增加的二次澄清期间对来自生物/细胞培养进料流的可溶性杂质如DNA和宿主细胞蛋白的结合能力，以及收获的细胞培养流体的低水平杂质清除，如那些用于制备单克隆抗体的细胞培养流体。所述深层过滤介质额外地表现出显著较低的冲洗要求，导致较低水平的有机、无机和生物负荷可提取物释放，高污垢容纳能力以及良好的化学和/或辐射抗性。

Description

具有低可提取物的高容量复合深层过滤介质
本申请是2014年9月2提交的发明名称为“具有低可提取物的高容量复合深层过滤介质”的第201480047091.2号中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明整体上涉及高容量深层过滤介质，其具有减少的使用前冲洗要求，以及增加的对包含生物产物的进料流中所含的宿主细胞蛋白和其他可溶性杂质的结合能力。更具体地，其涉及用于澄清细胞培养/生物进料流的高容量深层过滤装置，所述装置利用多孔深层过滤介质，所述介质并入具有足够表面积和吸附特性的无机助滤剂以从所述进料流提取可溶性杂质，并且还表现出显著较低的冲洗要求，导致冲洗之后从深层过滤介质释放的有机可提取物的水平较低。
背景技术
深层过滤常用于细胞培养物的澄清。顾名思义，深层滤器利用其深度或厚度进行过滤。滤器通常是具有梯度密度结构的材料，一般在靠近顶部具有较大的孔，而在底部具有较小的孔。不像绝对滤器，深层滤器在整个多孔介质保留颗粒，允许保留大于和小于孔径的颗粒。据认为颗粒保留包括通过疏水、离子和其他相互作用来大小排阻和吸附。深层滤器的污染机制可以包括孔阻塞、团块形成和/或孔收缩。
在许多情况下，深层滤器可以串联运行，从而在第一过滤阶段去除大部分较粗糙的颗粒，而较细的颗粒在第二阶段中滤掉。因此，在其中有广泛的粒径分布(如从细胞和细胞碎片)的细胞培养物中，深层滤器意图保留大部分的悬浮颗粒。
传统深层介质由以下组成：(1)纤维素，(2)硅藻土(DE)或其他助滤剂，以及(3)湿强树脂。但是，这些材料可以包含痕量的可以提取入含水过程流的β葡聚糖、金属和生物负荷。
在生物技术产业中，这些污染物是不可取的，并且可以潜在干扰纯化方案，以及与产物分子负相互作用或超过产业建立的典型验收标准。例如，已显示后来鉴定为β葡聚糖的提取自纤维素纤维滤器的材料在鲎试验(LAL)测试中导致内毒素的假阳性(Pearson,F.C.,et al 1984 Applied and Environmental Biology 48:1189-1196)。在某些情况下，最终产物中高水平的铝离子可以对人神经系统有神经毒性作用。
在使用之前，深层滤器需要大量预冲洗，通常用含水溶液如水，以便将有机和无机污染物的水平降低至可接受的值。
为了减少生物负荷，深层滤器可以用碱性消毒剂(caustic sanitant)如0.5NNaOH预处理30min。
减少深层滤器生物负荷的另一方法是使深层滤器进行辐射处理如γ辐照。
减少深层滤器生物负荷的另一方法是通过高压灭菌或在线蒸汽，其中使包含深层滤器组件的整个过滤装置接受高压下的蒸汽。虽然这些方法可以减少生物负荷，但是它们经常对可提取物有负面影响。
此外，天然存在的材料硅藻土(DE)是金属可提取物的主要来源，并且因为DE是天然存在的材料，其组成有大可变性，取决于DE采自哪里。虽然用酸预处理DE可以减少金属可提取物，但是其还增加额外的加工步骤。其他基于二氧化硅的助滤剂如珍珠岩或沙在这方面也受到限制。
活性炭助滤剂通常源自天然材料如木材或椰子壳，其组成也有相当大的变化。
来自纤维素/DE深层滤器的可提取物还可以源自构建材料本身，如来自纤维脱落或过滤期间的颗粒。虽然湿强树脂一般有助于将纤维和DE“胶合”或粘附在一起，但是不可避免地有一部分颗粒容易从深层滤器释放。实际上，纤维素/DE介质片可以从来回扇过滤片的简单动作产生一团颗粒。
过滤受到积累颗粒的可用体积，即污垢容纳能力的限制。传统深层滤器倾向于具有低污垢容纳能力，因为滤器的大部分体积被纤维和助滤剂占据。深层过滤介质还可以迅速堵塞并导致团块层的累积。
此外，目前可用的深层过滤介质在加工细胞培养物/生物进料流中并不特别适合去除可溶性杂质如DNA和宿主细胞蛋白。这类污染物可以干扰随后的下游纯化步骤，包括A蛋白亲和捕获和结合/洗脱离子交换色谱步骤。这些杂质可以显著降低产物结合能力并限制色谱介质的操作寿命。较高的杂质装载还可能需要引入额外的流过抛光步骤、昂贵的膜吸附剂或装有阴离子交换树脂的柱以将杂质装载进一步降低至可接受的水平内。
发明内容
针对上述需要以及与深层过滤介质相关的问题，本发明通过提供在滤器中具有减少量的可提取物的深层过滤介质来避免大量预冲洗需要以及有机、无机和生物负荷可提取物的释放，从而减少使用前冲洗需要的水量，并且在收获的细胞培养流体的流过吸附过程中表现出增加的对细胞培养物/生物进料流内的宿主细胞蛋白和其他可溶性杂质的结合能力。
本发明的另一目的是提供一种复合深层过滤介质，其包含一体的无纺第一层与第二层，所述第二层包含(1)纤维，(2)助滤剂，和(3)湿强树脂，其具有减少量的有机、无机和生物负荷可提取物，从而减少使用前冲洗所需要的水量。
本发明的另一目的是提供一种深层过滤介质，其包含(1)无纺布，其包括聚丙烯、聚酯、聚乙烯、尼龙、聚丙烯腈、碳和玻璃，(2)原纤化纤维，其包括具有约10mL-800mL的加拿大标准游离度的聚丙烯腈或聚丙烯腈共聚物纤维，(3)助滤剂，其包括二氧化硅、氧化铝、玻璃、金属氧化物或混合金属氧化物、离子交换树脂和碳，以及(4)湿强树脂(wet strengthresin)，其包括水溶性合成聚合物，包含基于尿素或三聚氰胺-甲醛的聚合物，聚氨基聚酰胺-表氯醇(PAE)聚合物和乙醛酸化(glyoxalated)的聚丙烯酰胺(GPAM)树脂。
本发明的另一目的是提供深层过滤介质，其具有减少的颗粒脱落。
本发明的另一目的是提供一种深层过滤介质，其具有提高的化学或辐射抗性以及比常规深层过滤介质低的冲洗体积。
本发明的另一目的是提供全合成过滤介质，其具有高污垢容纳能力以及优秀的粗\中和细颗粒保留。
本发明的另一目的是提供一种深层过滤介质，其具有增加的对生物产物进料流内的可溶性过程杂质的结合能力。这些可溶性过程杂质可以包括宿主细胞蛋白(HCP)和DNA。这样的深层过滤介质允许从收获的细胞培养流体(HCCF)进料流清除低水平的宿主细胞蛋白和DNA杂质。
本发明的另一目的是提供一种深层过滤介质，其通过利用对可溶性杂质的流过吸附方法来完成这一低水平的杂质清除，所述可溶性杂质与不溶性杂质、细胞碎片和胶体物质的二次澄清一起出现。
本发明的另一目的是提供一种深层过滤介质，其并入具有足够表面积和表面电荷特征的无机助滤剂，以便通过离子和疏水吸附机制的组合结合进料流内的给定群体的可溶性过程杂质，如HCP和DNA。
本发明的额外的特征和优势会在下文的详细描述和权利要求书中示出。本领域技术人员会清楚，可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。应当理解上文的一般描述和下文的详细描述、权利要求书以及附图仅为示例性和解释性的，并且旨在提供本教学的各种实施方案的解释。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。
附图说明
图1示出本发明的深层过滤介质的一个实例的示意实施方案；
图2示出用100L/m2水以600LMH冲洗的滤器的总有机碳(TOC)冲洗曲线；以指定间隔收集部分用于TOC分析；
图3示出用澄清的非表达的CHO细胞培养物以100LMH至100L/m2装载的滤器的压力特征谱；
图4示出用澄清的非表达的CHO细胞培养物(173NTU)以100LMH至100L/m2装载的滤器的浊度穿透曲线；以指定间隔收集部分；
图5示出用澄清的非表达的CHO细胞培养物(91μg/mL)以100LMH至100L/m2装载的滤器的DNA穿透曲线；以指定间隔收集部分；
图6A是根据本发明的某些实施方案，实施例25中描述的偶联的初步和二次澄清装置的压力特征谱(初步:二次澄清深层滤器的面积比例为2:1)；
图6B是根据本发明的某些实施方案，偶联的Millistak+初步和二次深层过滤基准(D0HC/X0HC，黑线)以及偶联的原型初步和二次深层滤器(装置ID 7-1/装置ID 7-2，灰线)的HCP杂质穿透的图；
图7A是根据本发明的某些实施方案，实施例25中描述的未偶联的二次澄清装置的压力特征谱；以及
图7B是根据本发明的某些实施方案，未偶联的二次深层滤器(ID 7-3，HCP：黑线，DNA：黑色圆圈)和未偶联的二次深层滤器(ID 7-2，HCP：灰线，DNA：灰色圆圈)的HCP和DNA杂质穿透的图。
具体实施方式
为了本说明书和所附权利要求书的目的，除非另有说明，无论是否明确指出，说明书和权利要求书中使用的表示成分的数量、物质的百分比或比例、反应条件的所有数字以及其他数值应理解为在所有情况下受到术语“约”修饰。术语“约”一般指认为等同于所列举的值(即，具有相同功能或结果)的一定范围的数字。在很多情况下，术语“约”可以包括最近的有效数字左右的数目。
因此，除非有相反的指示，以下说明书和所附权利要求书中所示的数值参数为近似值，其可以根据本发明追求获得的期望特性而变化。至少，并且不试图限制权利要求书的范围的等同物的原则的应用，每个数值参数应当至少根据报道的有效数字的数目并通过应用普通的舍入技术来理解。此外，本文公开的所有范围应理解为涵盖其中包括的所有亚范围。
在进一步详细描述本发明之前会定义多个术语。使用这些术语并不限制本发明的范围，而仅用来方便本发明的描述。
无论上文或下文引用的所有出版物、专利和专利申请整体援引加入本文，与具体并单独地表明每个单独的出版物、专利或专利申请援引加入本文相同。
如本文所用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“这个”包括复数指代，除非上下文另有明确指定。
术语“泡点孔径”或“BP”是过滤介质中最大的孔的孔径。
如本文所用，短语“细胞培养物”包括细胞、细胞碎片和胶体颗粒、所关注的生物分子、HCP以及DNA。
如本文所用，术语“捕获步骤”一般指用于用色谱树脂结合靶分子的方法，其导致包含靶分子和树脂的沉淀物的固相。通常，随后利用洗脱步骤回收靶分子，所述洗脱步骤从固相去除靶分子，从而导致分离靶分子与一种或多种杂质。在各种实施方案中，捕获步骤可以利用色谱介质如树脂、膜或整体柱进行。
在本文中可交换使用时，术语“中国仓鼠卵巢细胞蛋白”和“CHOP”指源自中国仓鼠卵巢(“CHO”)细胞培养物的宿主细胞蛋白(“HCP”)的混合物。HCP或CHOP一般作为杂质存在于细胞培养基或裂解物中(例如，收获的包含所关注的蛋白或多肽(例如，CHO细胞中表达的抗体或免疫粘附素)的细胞培养液)。一般来说，包含所关注的蛋白的混合物中存在的CHOP的量提供所关注的蛋白的纯度的量度。通常，蛋白混合物中CHOP的量以相对于混合物中所关注的蛋白的量的百万分比表示。
如本文所用，术语“澄清步骤”或简单的“澄清”一般指在纯化生物分子中最初使用的一个或多个步骤。澄清步骤一般包括利用一个或多个步骤去除细胞和/或细胞碎片，所述一个或多个步骤包括任何以下单独步骤或它们的各种组合，例如离心和深层过滤、切向流过滤、微滤、沉淀、絮凝和沉降。在一些实施方案中，本发明提供对各种纯化方案中常用的常规澄清步骤的改进。澄清步骤一般包括去除一种或多种不期望的实体，并且通常在包括捕获期望的靶分子的步骤之前进行。澄清的另一方面是去除样品中的可溶性和不溶性组分，所述组分后来可以导致纯化过程中无菌滤器的污染，从而使得总纯化过程更经济。澄清步骤常包括上游的初步澄清步骤与下游的二次澄清。来自现代生产分批生物反应器的大收获体积(<25,000L)和高细胞密度的细胞培养收获物和高固体原料的澄清通常在任何随后的色谱操作等之前需要初步以及二次澄清步骤。
如本文所用，术语“粗滤”或“粗/中滤”一般指在生物分子的纯化中去除大部分全细胞和一些细胞碎片。
如本文所用，术语“细滤”一般指在生物分子的纯化中去除大部分细胞碎片、胶体颗粒和可溶性杂质如HCP、DNA、内毒素、病毒和脂质。
如本文所用，术语“柱体积”或“CV”指等于过滤介质体积的液体体积。过滤介质的体积可以通过产物的表面积和滤器的厚度进行计算。
滤器通量值一般以“升/平方米”或“L/m2”表示，但是为了相等比较，“柱体积”或“CV”用来说明样品之间厚度的大差异。
术语“污染物”、“杂质”和“碎片”在本文中可交换使用，指任何外源或不期望物质，包括生物大分子如DNA、RNA、一种或多种宿主蛋白(HCP或CHOP)、内毒素、病毒、脂质以及一种或多种添加剂，其可以存在于包含所关注的蛋白或多肽(例如，抗体)的样品中，利用本发明的深层滤器将其与一种或多种外源或不期望分子分离。
应当理解当宿主细胞为另一哺乳动物细胞类型、大肠杆菌、酵母细胞、昆虫或植物时，HCP指在宿主细胞的裂解物中发现的除靶蛋白之外的蛋白。
如本文所用，术语“平均流孔径”或“MFP”是一定压降下的孔直径，在该压降下通过湿润过滤介质的流量是通过干燥过滤介质的流量的50％。
如本文所用，术语“单克隆抗体”或“mAb”指获得自一群基本上均质的抗体的抗体，即该群包含的各个抗体除了少量可能天然存在的突变之外是相同的。
如本文所用，术语“有机可提取物”指污染物，在冲洗期间使用的水或其他含水溶液的存在下，其可能迁移自或提取自用来制备过滤介质或膜如多孔深层过滤介质的材料。这些污染物还可以包括在冲洗期间可能脱落自滤器的构建体本身的材料。
如本文所用，短语“低或较低有机可提取物介质”指一种介质，当提取或用水冲洗时，其导致去除可提取物，所述可提取物在扩大(exaggerated)的时间和温度条件下可以从材料迁移入包括水在内的溶剂。
术语“总有机可提取物”或“TOC”指存在于含水溶液如水中并测量为碳含量的有机分子的量度。用来测量TOC的分析技术通常包括将溶液中的所有有机分子氧化为二氧化碳，测量所得的CO2浓度，以及将这个反应关联至已知的碳浓度。
术语“百万分数”或“ppm”在本文中可交换使用。
孔径评级通常做为标称值给出。在某些情况下，制造商提供平均流孔(MFP)径或泡点(BP)孔径。MFP和BP均可以利用毛细管流动孔径分析仪进行测量。
术语“靶分子”、“靶生物分子”、“期望的靶分子”和“期望的靶生物分子”在本文中可交换使用，一般指所关注的多肽或产物，期望从一种或多种不期望的实体纯化或分离，例如可以存在于包含所关注的多肽或产物的样品中的一种或多种杂质。
如本文所用，术语“通量”表示滤过滤器的体积。
如本文所用，术语“污垢容纳能力”等于来自直接收获或以前澄清的给定细胞培养流体的过滤通量。较高的通量代表较高的污垢容纳能力。
本发明的深层滤器包含组分(A)纤维，(B)助滤剂，(C)湿强树脂和(D)无纺布。各种构型的这些组分的组合获得深层滤器，其具有低可提取物，高污垢容纳能力，良好的化学和/或辐射抗性，以及增加的对包含生物产物的进料流中所含的宿主细胞蛋白和其他可溶性杂质的结合能力。
过滤材料
组分A.用于深层滤器的纤维材料已广泛公开。基于非纤维素的材料包括微玻璃纤维以及各种合成聚合物如聚丙烯和聚酯。特别有用的是原纤化纤维，这是已加工以产生更多表面积和分支结构的纤维。合适的原纤化纤维包括聚丙烯腈或者含有聚丙烯腈的共聚物、聚乙烯、聚丙烯以及Kuraray Co.,Ltd.的Vectran，一种基于芳香聚酯的纤维，单独或组合使用。
在优选的实施方案中，使用制备自聚丙烯腈(PAN)共聚物的纤维(SterlingFibers Inc.,Pace,FL,USA)。
纤维的原纤化程度影响纤维的稀释悬浮液的加拿大标准游离度(CSF)或排水速度。例如，较高原纤化的纤维倾向于具有较低的CSF。优选的CSF范围为10mL-800mL；在一些实施方案中，使用600mL-750mL的范围。在其他实施方案中，优选200mL-600mL的范围。在其他实施方案中，优选50mL-300mL的范围。在其他实施方案中，可以将具有不同CSF的原纤化纤维组合以产生10mL-800mL范围中的平均CSF。
组分B.助滤剂可以是以各种形状、大小和材料提供的颗粒。例如，助滤剂颗粒可以为球形、纤维状、板状或不规则的。此外，可以将颗粒以本领域已知的其他方式研磨、磨碎、混合或加工以产生不规则形状的较小颗粒。如同颗粒的形状，助滤剂的大小不必是单一值。在滤器中具有粒径分布是可取的。
可以进行加工如筛分或分类以将颗粒按大小分为较窄粒径分布的部分。一般来说，助滤剂颗粒的大小的范围可以为约0.01μm-约5mm，在一些实施方案中优选约10μm-约500μm，在其他实施方案中约40μm-约200μm，在其他实施方案中约0.1μm-约50μm，以及在其他实施方案中约0.01μm-约50μm。
助滤剂可以是多孔的，具有互相连通的空隙或封闭室孔隙，或者是无孔的。特别是在封闭室空隙材料的情况下，如果将颗粒通过研磨、混合等加工以产生较小颗粒，可以将封闭的孔打开以显示孔隙，并且颗粒会基本上变为无孔的。
可以使用的合成助滤剂的实例包括二氧化硅、氧化铝、玻璃、其他金属氧化物或混合金属氧化物、离子交换树脂和碳。还可以通过本领域技术人员已知的方法将这些材料表面改性以赋予电荷、疏水性或其他功能性。
具有足够表面积和表面电荷特征的无机助滤剂通过离子和疏水吸附机制的组合结合进料流内的特定群体的可溶性过程杂质，如HCP和DNA。
合适的二氧化硅助滤剂的实例包括但不限于沉淀二氧化硅、硅胶和气相二氧化硅。在某些实施方案中，优选的二氧化硅助滤剂优选选自沉淀二氧化硅如(Evonik Industries AG,Hanau-Wolfgang,Germany)或硅胶如Kieselgel 60(Merck KGaA,Darmstadt,Germany)。
氧化铝有多种形式：多孔的、无孔的、酸性pH、中性pH、碱性(碱)pH等。在某些实施方案中，优选的氧化铝助滤剂实施方案是多孔的，并且具有碱性pH，如Merck KGaA,Darmstadt Germany氧化铝150碱性。
玻璃助滤剂实例包括可控多孔玻璃、e-玻璃和泡沫玻璃(expanded glass)。优选的玻璃助滤剂实施方案为泡沫玻璃，更优选地，由回收玻璃制成的泡沫玻璃，如(Poraver North America Inc.,Ontario,Canada)。
合适的离子交换树脂是多孔和刚性的，并且优选在水的存在或不存在下不会显著膨胀或收缩。优选的离子交换树脂实施方案优选是带正电荷的。
碳的实例包括活性炭球或者源自人造丝或其他合成来源的纤维。
助滤剂可以单独或组合使用，只要它们产生上述粒径范围。相对于纤维和助滤剂的总重量的重量含量的范围可以为0％-约90％，在一些实施方案中，约40％-约80％。
组分C.湿强树脂是本领域已知的。它们是水溶性合成聚合物，具有阴离子和/或阳离子基团，用来在湿润时赋予材料强度。合适的湿强树脂为基于尿素或三聚氰胺-甲醛的聚合物、聚氨基聚酰胺-表氯醇(PAE)聚合物和乙醛酸化的聚丙烯酰胺(GPAM)。商业树脂可容易地获得自Ashland,Inc.(formerly Hercules Inc.),The Dow Chemical Company,BASFCorporation和Georgia-Pacific Chemicals LLC。基于纤维和助滤剂的总重量的湿强树脂的重量含量范围为约0.5％-5％，优选1％-3％。
组分D.无纺布可广泛获得，有不同材料、纤维直径、基本重量、厚度和孔径评级。它们可以通过各种技术制备，如熔喷、气流成网(airlaid)、纺粘法、水刺、热粘合、静电纺丝和湿法。无纺布可以制备自聚合物、无机物、金属或天然纤维。合适的材料包括聚丙烯、聚酯、聚乙烯、尼龙、聚丙烯腈、碳和玻璃。根据期望的特性，纤维直径的范围可以为约1nm-约1mm。在一优选实施方案中，纤维直径范围为约10nm-约30μm。基本重量定义为每给定面积的材料重量。一般来说，基本重量范围为5-350g/m2。
在一优选实施方案中，基本重量范围为20-300g/m2。无纺布的厚度可以为50μm-约1cm。在一优选实施方案中，无纺布的厚度为约0.1-0.3cm。
在另一实施方案中，无纺布的厚度为约100μm-约500μm。
在其他实施方案中，可以将几层无纺布叠在一起以获得200μm-1,000μm的厚度。
将过滤组分(A)至(D)以各种构型组合以制备具有梯度密度孔结构的深层滤器。
在一优选实施方案中，将过滤介质排列，从而每层的孔径评级逐渐减少(即，孔径评级从过滤介质的顶部(即，介质的上游侧)至底部(即，介质的下游侧)变小)，其中进料流方向通常也是从过滤介质的顶部至底部。
为了进一步说明本发明的目的提供以下实施例，而不应当视为限制。此外，提供以下实施例以向本领域技术人员提供怎样进行和怎样实施本发明的方法的完整公开和描述，并且不是为了限制本发明的范围。已努力确保所用数字(例如量、温度等)的准确性，但是应当考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，温度以摄氏度(℃)计，化学反应在大气压或跨膜压下进行，如本文所示，术语“环境温度”指约25℃，而“环境压力”指大气压。
除非在本文中另外特别提供，下文(I)至(IV)节中提供的以下方法、材料、过程和条件用于本发明的各种实施方案的实施，并且是为了本发明的示例：
I.层构型
在以下实例中，并且如图1所示，这些实施方案中的每个滤器包含多达三(3)个组分层：其中零(0)层为无纺布或堆叠的多片无纺布以给出期望的厚度，而一(1)层和二(2)层可以相同，但是可以任选地由相似或不同组成的相似或不同材料制成。
II.Handsheet形成
一般来说，如果使用，将纤维、水和湿强树脂在可容易获得的搅拌器(BlendtecCorporation,Orem,UT,USA)中进行加工然后混合助滤剂。通过重力排水将浆过滤在网状支持物上。通过真空过滤并在105℃下干燥1-2h来去除剩余的水。
III.加工规模过滤介质的形成
使纤维和助滤剂形成加工规模的深层过滤介质的许多方法是本领域已知的：气流成网(air-laying)、熔压(melt-pressing)、机械压缩和湿法成网。制备1层和2层的深层过滤介质的优选方法为湿法成网方法：将所有组分分散在水中以形成均匀混合的浆。将浆施用于传送带上，其中允许水流出，或者施用真空以去除过量的水。随后形成的垫沿带通过一系列具有可调节温度区域的烤箱以干燥。优选地，温度区域范围为80℃-约250℃。任选地，加热期间介质还可以通过一系列碾压机进行压缩以调整厚度。优选地，介质的厚度为0.1cm-0.5cm。
IV.滤器组装
根据步骤A组装滤器，堆叠在一起，从而0层在1层之前，而1层在2层之前。在不用0层的情况下，1层在2层之前。1层和2层还可以单独使用。
优选将层放置在可重复使用或一次性的滤器室中，从而每层与之前的层接触，并且冲击流体有充分和最小的空间以均匀通过滤器。
提供以下实施例以向本领域技术人员提供怎样制备本发明的组合物以及怎样实施本发明的方法的完整公开和描述，并且不是为了限制本发明的范围。
已努力确保所用数字(例如量、温度等)的准确性，但是应当考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，温度以摄氏度(℃)计，化学反应在大气压或跨膜压下进行，如本文所示，术语“环境温度”指约25℃，而“环境压力”指大气压。本发明会通过以下实施例进一步说明，这是本发明的示例。
用于实施例的分析方法的描述
(i)水流速测试
在10psi下测量样品(23cm2)的水流速。
(ii)可提取物冲洗测试
用水以600LMH-100L/m2冲洗样品(23cm2)。以预定间隔收集部分用于TOC分析。
(iii)碱消毒
用0.5N NaOH以100-300LMH冲洗样品(23cm2)30min随后任选地用水冲洗样品，以预定间隔收集部分用于TOC分析。然后用pH 7的100mM磷酸盐缓冲液平衡滤器。
(iv)通量和保留
用细胞培养进料流或亲和捕获池以100LMH装载样品(23cm2)直至穿过滤器的压降达到20psid。以指定间隔收集滤液部分，通常为5分钟，并且测量浊度；在某些情况下，还测定部分的HCP、DNA和/或mAb浓度。
实施例
实施例1
用于细滤的每个根据本发明的实施方案具有两(2)层构型的深层过滤组合物包括：
滤器1A.聚丙烯腈(PAN)/二氧化硅
1层：5.06g PAN(Sterling Fibers111-3原纤化浆，CSF＝250mL)、0.38g聚氨基聚酰胺-表氯醇树脂(Wet strenght resin)、304mL水和3.22g二氧化硅(120 Evonik Corporation,Parsippany,NJ,USA)
2层：与1层相同
混合循环：Soups预置上30s，然后10脉冲
滤器1B.聚丙烯腈(PAN)/玻璃
1层：8.16g PAN纤维(Sterling Fibers CFF114-3,CSF＝60mL)、2.72gPAN纤维(EFTecTM纳米原纤化纤维A-010-4,CSF＝10mL Engineered Fibers Technology,Shelton,CT)、0.48g聚氨基聚酰胺-表氯醇树脂(Wet strenght resin)、330mL水、3.03g玻璃(0.040-0.125mm，研磨至平均粒径12μm)
2层：2.72g PAN纤维(Sterling Fibers CFF114-3)、8.16g PAN纤维(EFTec A-010-4)、0.48g聚氨基聚酰胺-表氯醇树脂(Wet strenght resin)、330mL水、3.03g玻璃(Poraver 0.040-0.125mm，研磨至平均粒径12μm)
混合循环：Soups预置上25s，然后25脉冲
滤器1C.聚丙烯腈(PAN)/离子交换(IEX)珠
1层：6.33g PAN纤维(Sterling Fibers CFF 114-3)、330mL水、4.03g IEX珠(Reillex HPQTM Polymer，研磨至平均粒径6.5μm,Vertellus Specialties,Inc.,Indianapolis,IN,USA)
2层：3.16g PAN纤维(Sterling Fibers CFF 114-3)、3.16g PAN纤维(EFTec A-010-4)、330mL水、4.03g IEX珠(Reillex HPQ，研磨至平均粒径6.5μm)
混合循环：Soups预置上25s，然后25脉冲
滤器1D.聚丙烯腈(PAN)/硅藻土(DE)
1层：4.21g PAN(Sterling Fibers CFF 111-3)、1.40g PAN纤维(SterlingFibers CFF 114-3)、0.27g聚氨基聚酰胺-表氯醇树脂(Wet strenght resin)、330mL水和3.58g硅藻土(1:1比例的MN-4/507 Imerys Filtration Minerals Inc.,SanJose,CA,USA)
2层：1.40g PAN(Sterling Fibers CFF 111-3)、4.21g PAN纤维(SterlingFibers CFF 114-3)、0.30g聚氨基聚酰胺-表氯醇树脂(Wet strenght resin)、330mL水和3.22g硅藻土(1:3比例的MN-4/507)
混合循环：Speed 3预置上15s，然后Speed 1预置上10s
滤器1E.聚丙烯腈(PAN)/氧化铝
1层：6.53g PAN(Sterling Fibers CFF 114-3)、2.18g PAN纤维(EFTec A-010-4)、0.38g聚氨基聚酰胺-表氯醇树脂(Wet strenght resin)、330mL水和4.83g氧化铝(Merck KGaA，研磨至平均粒径12μm)
2层：2.18g PAN(Sterling Fibers CFF 114-3)、6.53g PAN纤维(EFTec A-010-4)、0.38g聚氨基聚酰胺-表氯醇树脂(Wet strenght resin)、330mL水和4.83g氧化铝(Merck KGaA，研磨至平均粒径12μm)
混合循环：Speed 3预置上15s，然后Speed 1预置上10s
为了比较目的，还提出常规纤维素/硅藻土深层滤器Millistak X0HC。
深层滤器的表征
滤器 水流速(WFR)@10psi(L/min/m<sup>2</sup>) 厚度(cm)
1A 10 0.75
1B 9 0.79
1C 20 0.76
1D 21 0.76
1E 13 0.79
X0HC对照 8 0.75
实施例2
在常规湿法成网介质生产线上利用PAN(Sterling Fibers CFF 106-3,CSF＝600mL)和2.5％聚氨基聚酰胺-表氯醇树脂(Wet strenght resin)制备根据本发明的实施方案的用于粗滤的深层过滤介质。PAN25表示的样品(23cm2剪切块(cutout))具有711g/m2的基本重量、0.40cm的厚度和2038L/min/m2.DSF的水流速。
实施例3
用于粗/中滤的根据本发明的实施方案具有两(2)层构型的深层过滤组合物包括：
滤器3A.聚丙烯腈(PAN)/玻璃
1层：PAN25，如实施例2中制备
2层：5.06g PAN纤维(Sterling Fibers CFF106-3)、0.75g聚氨基聚酰胺-表氯醇树脂(Wet strenght resin)、300mL水、3.22g玻璃(Poraver 1-2mm，研磨至平均粒径26μm)
混合循环：Soups预置上30s，然后10脉冲
为了比较目的，还提出常规纤维素/硅藻土深层滤器D0HC。
深层滤器的表征
滤器 厚度(cm)
3A 0.74
D0HC对照 0.74
实施例4
用于粗/中滤的根据本发明的实施方案具有三(3)层构型的深层过滤组合物包括：
滤器4A.无纺布/PAN/玻璃
0层：混合的合成纤维无纺布(Hollingsworth&Vose,East Walpole,MA,USA)，其具有215g/m2基本重量、0.20cm厚度
1层：PAN25，如实施例2中制备
2层：如实施例3A中的相同组合物
深层滤器的表征
滤器 厚度(cm)
4A 0.78
实施例5
用于细滤的每个根据本发明的实施方案具有三(3)层构型的深层过滤组合物包括：
滤器5A.无纺布/PAN/IEX珠
0层：具有20g/m2基本重量、0.1mm厚度、6.5mm平均流动孔径的聚丙烯微纤维片(Hollingsworth&Vose East Walpole,MA,USA)–两(2)片叠在一起以产生0.2mm的总厚度
1层：如实施例1C中的相同组合物
2层：如实施例1C中的相同组合物
滤器5B.无纺布/PAN/玻璃
0层：具有20g/m2基本重量、0.1mm厚度、6.5mm平均流动孔径的聚丙烯微纤维片(Hollingsworth&Vose)–两(2)片叠在一起以产生0.2mm的总厚度
1层：如实施例1B中的相同组合物
2层：如实施例1B中的相同组合物
深层滤器的表征
滤器 水流速(WFR)@10psi(L/min/m<sup>2</sup>) 厚度(cm)
5A 15 0.85
5B 9 0.79
实施例6
使实施例1中的滤器1A进行可提取物冲洗并用非表达的CHO进料进行通量和保留测试。还测试常规(即，比较)深层过滤介质X0HC用于比较。
滤器6A证实与常规X0HC相比较低的TOC可提取物和较高的通量，同时保持相似的浊度保留值。
实施例7
为了证实在生产线上的可行性，在常规湿法成网介质生产设备上加工来自实施例1中滤器1A的组合物。生产的片具有1130g/m2的基本重量、0.43cm的厚度和53L/min/m2的水流速。如本文提供的进行可提取物冲洗。
如本文提供的用初步澄清的非表达的CHO进料使样品额外地进行通量和保留测试。
滤器7A证实与常规X0HC相比较低的TOC可提取物和较高的通量，同时保持相似的浊度保留值。
实施例8
使实施例7中的滤器7A进行γ辐射(25-40kGy)。对照射和未照射的样品进行可提取物冲洗。暴露于γ之后可提取物增加，但是与常规(即，比较)深层介质X0HC相比相对较少。
实施例9
使实施例1中的滤器1B进行可提取物冲洗。还测试常规深层滤器X0HC用于比较。
滤器1B证实比常规X0HC低的TOC可提取物：与X0HC的100L/m2相比，滤器1B仅需要50L/m2水冲洗以达到～1.1ppm的相似TOC值。
实施例10
使实施例1中的滤器1B进行碱消毒并用非表达的CHO进料浓缩液(centrate)测试通量和保留。
滤器1B证实有或无使用前碱消毒处理步骤，具有相似的通量和保留值。
实施例11
使实施例1中的滤器1C中的1层进行γ辐射(25-40kGy)。对照射和未照射的样品进行可提取物冲洗。暴露于γ之后可提取物略微增加。
滤器 50L/m<sup>2</sup>水冲洗之后的TOC(ppm) γ之后，50L/m<sup>2</sup>水冲洗之后的TOC(ppm)
1C的1层 0.89 2.53
实施例12
还用A蛋白捕获步骤纯化的单克隆抗体进料测试实施例1中的滤器1C的通量和保留。装载为100L/m2。还确定汇集的滤液中的宿主细胞蛋白和DNA去除以及产物回收率。还测试常规深层滤器X0HC用于比较。
滤器 浊度保留(％) HCP(LRV) DNA保留(％) mAb回收率(％)
1C 91.6 2.0 >97 97
X0HC 91.2 1.5 >97 91
滤器1C证实与常规X0HC相比较好的HCP去除和较高的产物回收率，同时保持相似的浊度保留和DNA保留值。
实施例13
滤器PAN/DE和PAN/氧化铝
使实施例1中的滤器1D和1E进行碱消毒然后通量和保留测试。还测试常规深层滤器X0HC用于比较。
实施例14
使实施例3中的滤器3A进行可提取物冲洗。还测试常规深层滤器Millistak+D0HC用于比较。
滤器 50L/m<sup>2</sup>水冲洗之后的TOC(ppm)
3A 0.46
D0HC 3.05
滤器3A证实比常规D0HC低的TOC可提取物。
实施例15
使实施例4中的滤器4A的0层进行γ辐射(25-40kGy)。对照射和未照射的样品进行可提取物冲洗。暴露于γ之后可提取物没有明显变化。
滤器 50L/m<sup>2</sup>水冲洗之后的TOC(ppm) γ之后，50L/m<sup>2</sup>水冲洗之后的TOC(ppm)
4A，0层 0.02 0.02
实施例16
用mAb进料使实施例4中的滤器4A进行通量和保留测试。
滤器 通量(CV) 浊度保留(％)
4A 4.7 96.9
DOHC 3.5 90.1
滤器4A证实与常规D0HC相比较高的通量和浊度保留。
实施例17
使实施例1中的滤器1C进行可提取物冲洗。
用以前用D0HC初步澄清的mAb进料使实施例5中的滤器5A和实施例1中的滤器1C各自进行通量和保留测试。还表征滤液的DNA保留。为了比较目的，还测试常规纤维素/硅藻土介质X0HC。结果在图2-5中总结并示出。
图2-5中示出的测试结果证实：
1.滤器1C(PAN/IEX珠)不仅具有比常规滤器X0HC低的总TOC，而且可提取物特征谱开始较低且结束较低。
2.滤器1C(PAN/IEX珠)和5A(无纺布/PAN/IEX珠)具有比X0HC低的压力特征谱。事实上，X0HC滤器达到20psi，而本发明的滤器远低于10psi。这导致可以通过本发明的滤器加工的进料的通量显著较高。
3.滤器1C(PAN/IEX珠)和5A(无纺布/PAN/IEX珠)具有比X0HC低的浊度特征谱。可以认为本发明的滤器具有较高的浊度保留。与X0HC中在～40L/m2的一些小突破相比，在滤器1C和5A中，高达100L/m2仍未出现显著浊度突破。滤器的继续装载仍可以提供良好保留。
4.滤器1C(PAN/IEX珠)和5A(无纺布/PAN/IEX珠)具有比X0HC低的DNA特征谱。可以认为本发明的滤器具有较高的DNA保留。与X0HC中在～50L/m2的一些小突破相比，在滤器1C和5A中，高达100L/m2仍未出现显著DNA突破。滤器的继续装载仍可以提供良好保留。
实施例18
为了进一步说明PAN与纤维素相比的优势，利用水浆中的1％纤维形成全纤维垫。将垫在105℃下干燥2h。随后，将每个垫在搅拌下浸入水中几小时。纤维素重新分散为松散纤维，而PAN保持为垫，没有可观察到的松散纤维。
在以下实施例19-27中，在组分B–助滤剂下，硅胶粒径范围是可商购的硅胶60的分数，硅胶60由Merck KGaA(Darmstadt,Germany)生产，具有约60A(6nm)的孔径。在这些实施例中的本发明的某些实施方案中使用的二氧化硅颗粒通过筛分操作分离，其中标记“细二氧化硅颗粒”的第一筛分部分导致具有≤(小于或等于)约5微米粒径的小/细二氧化硅颗粒，而标记“粗二氧化硅颗粒”的第二筛分部分导致具有≤(小于或等于)约40μm粒径的大/粗二氧化硅颗粒。
表1.用于以下实施例的深层过滤介质制品表
实施例19
用于静态结合能力测量的一般方法。
将6克深层过滤介质悬浮于300mL水中并混合以形成稀纤维浆。将悬浮液转移至500mL瓶，利用额外的200mL水用于漂洗。将10mL等份的纤维悬浮液转移至预先称重的15mL离心管中。将离心管在台式离心机中旋转5分钟以沉淀纤维固体。通过移液器去除上清，并且添加10mL的25mM Tris pH 7.3中的1g/L BSA或1g/L肌红蛋白溶液。或者，对于宿主细胞蛋白静态结合能力测量，使用已离心并通过0.2μm Millipore 膜(EMDMillipore,Billerica,MA)无菌过滤的10mL等份的收获的细胞培养液。然后将纤维悬浮液在室温下搅拌18小时。然后将离心管在台式离心机中旋转5分钟以沉淀纤维固体。对于蛋白静态结合能力测量，采集上清溶液的样品用于在280nm(对于BSA)或409nm(对于肌红蛋白)处的UV-vis测量，并且确定与进料样品相比的蛋白浓度变化。
或者，对于宿主细胞蛋白静态结合能力测量，采集1mL等份的上清溶液用于HCPELISA测定。然后从离心管去除剩余的上清溶液，并且将潮湿的材料在烤箱中于60℃下干燥18-36小时。确定干燥深层过滤介质的最终重量，并且将这个值用来计算深层过滤介质的静态结合能力，通过吸附的蛋白(或HCP)的量除以深层过滤介质的重量来进行计算。获得的值是以mg(蛋白)/g(深层过滤介质)表示的静态结合能力。
实施例20
所选深层过滤介质制品的静态结合能力测量
对根据实施例19中所述方法的各种深层过滤介质进行BSA和肌红蛋白静态结合能力测量。
这些样品的静态结合能力在表2中提供。
表2中的数据显示对于所有深层过滤介质制品，BSA静态结合能力是相当的，无论PAN纤维类型、二氧化硅装载或树脂类型。相比之下，粗二氧化硅颗粒(具有小于或等于约40μm的粒径)助滤剂对肌红蛋白静态结合能力具有出乎意料的强烈影响。缺少粗二氧化硅颗粒助滤剂的4种深层过滤介质制品未给出肌红蛋白SBC(组合物1-4、1-6、1-8、1-10)，而其他6种制品证实约30mg/g的高肌红蛋白SBC(组合物1-1至1-3、1-5、1-7和1-9)。
在7.3的应用pH下，肌红蛋白大部分是不带电荷的(等电点＝6.8-7.2)，而BSA是带负电荷的(等电点≈5)。在这类条件下，深层过滤介质制品的适度BSA静态结合能力可以通过带正电荷的粘合剂树脂组分和带负电荷的BSA之间的静电相互作用而发生。在这些相同条件下，在粗二氧化硅颗粒和不带电荷的肌红蛋白之间可以发生强疏水相互作用。虽然不希望被任何理论束缚，但是认为增加的肌红蛋白静态结合能力可以归因于这些深层过滤介质制品实施方案中使用的粗二氧化硅颗粒助滤剂的相对大的表面积。
表2.所选的深层过滤介质制品的BSA和肌红蛋白SBC。
深层过滤介质ID BSA SBC(mg/g) 肌红蛋白SBC(mg/g)
1-1 8 33
1-2 8 31
1-3 6 32
1-4 5 0
1-5 6 27
1-6 7 1
1-7 8 28
1-8 7 1
1-9 9 29
1-10 5 1
实施例21
所选深层过滤介质制品的静态结合能力测量
对根据上文实施例19中所述方法的各种深层过滤介质制品进行BSA、肌红蛋白和HCP静态结合能力测量。这些样品的静态结合能力在表3中提供。
表3中的数据显示，对于所有深层过滤介质制品，BSA静态结合能力是相当的。此外，如表3中看到的，二氧化硅助滤剂的类型对肌红蛋白和HCP静态结合能力具有强烈影响。利用Sipernat 120助滤剂制备的两种深层过滤介质制品给出较低的肌红蛋白和HCP静态结合能力值，对于肌红蛋白和HCP，分别为约18mg/g和3mg/g。
其中利用粗二氧化硅颗粒制备两种制品的本发明的实施方案导致增加的肌红蛋白和HCP静态结合能力值，分别为49mg/g和6mg/g。这些结果是令人惊讶的，因为最初并未预期所用的特定类型的二氧化硅助滤剂会在这个特定应用内提供明显不同的吸附特性或结合能力。这些结果表明深层过滤介质制品中采用的二氧化硅助滤剂的类型强烈影响过滤介质在蛋白和杂质结合能力方面的性能以及在目标应用中的吸附介质性能特征。
表3.所选的深层过滤介质制品的BSA、肌红蛋白和HCP SBC。
深层过滤介质ID BSA SBC(mg/g) 肌红蛋白SBC(mg/g) HCP SBC(mg/g)
2-1 12 16 4
2-2 17 20 2
2-3 16 49 6
2-4 23 49 6
实施例22
所选深层过滤介质制品的静态结合能力测量
对根据上文实施例19中所述方法的各种深层过滤介质制品进行BSA、肌红蛋白和HCP静态结合能力测量。这些样品的静态结合能力在表4中提供。
表4中的数据显示BSA、肌红蛋白和HCP静态结合能力值并未受到总二氧化硅助滤剂装载或两种二氧化硅粒径(粗二氧化硅颗粒和细二氧化硅颗粒)的混合比例的大变化的显著影响。在深层过滤介质制品3-1至3-4中消除湿强粘合剂树脂仅导致这4种制品的BSA静态结合能力的少量减少。
表4.所选的深层过滤介质制品的BSA、肌红蛋白和HCP SBC。
深层过滤介质ID BSA SBC(mg/g) 肌红蛋白SBC(mg/g) HCP SBC(mg/g)
3-1 6 34 4
3-2 8 44 5
3-3 6 35 4
3-4 12 33 5
3-5 12 37 4
3-6 12 44 7
3-7 16 33 5
3-8 18 45 8
3-9 14 43 6
实施例23
所选深层过滤介质制品的静态结合能力测量
对根据上文实施例19中所述方法的各种深层过滤介质制品进行BSA、肌红蛋白和HCP静态结合能力测量。这些样品的静态结合能力在表5中提供。
表5中的数据显示所有评价的比较深层过滤介质制品的低肌红蛋白静态结合能力值。利用纤维素浆、硅藻土(DE)助滤剂和相同的Wet strenght resin湿强粘合剂树脂构建这些比较深层过滤介质制品。这些样品提供进一步的证据，证明与深层过滤介质制品中通常采用的DE助滤剂相比，粗二氧化硅颗粒助滤剂的出乎意料的吸附特性。
还发现在实施例4-5至4-9中并入Wet strenght resin湿强粘合剂树脂导致BSA静态结合能力的显著增加。这个结果与带负电荷的BSA和7.3的应用pH下的阳离子湿强粘合剂树脂之间的吸附静电相互作用是一致的。通过HCP ELISA测定评价的4种深层过滤介质制品的HCP静态结合能力是低的。
表5.所选的深层过滤介质制品的BSA、肌红蛋白和HCP SBC。
深层过滤介质ID BSA SBC(mg/g) 肌红蛋白SBC(mg/g) HCP SBC(mg/g)
比较例4-1 -2 2 1
比较例4-2 -4 -1
比较例4-3 -5 4
比较例4-4 -8 5
比较例4-5 22 0
比较例4-6 13 1 2
比较例4-7 12 1
比较例4-8 13 1 1
比较例4-9 17 1 3
实施例24
所选深层过滤介质制品的静态结合能力测量
对根据上文实施例19中所述方法的各种深层过滤介质制品进行BSA、肌红蛋白和HCP静态结合能力测量。这些样品的静态结合能力在表6中提供。
表6中的数据显示深层过滤介质制品6-2至6-4的比较例的低BSA、肌红蛋白和HCP静态结合能力值。利用仅PAN、仅纤维素或者纤维素和DE助滤剂的混合物制备这些深层过滤介质制品。相比之下，将大二氧化硅颗粒助滤剂并入6-1深层过滤介质制品提供适度的BSASBC以及高肌红蛋白和HCP静态结合能力值。这些实例提供进一步的证据，证明与这类深层过滤介质制品中通常采用的DE助滤剂和构建的其他材料相比，EMD二氧化硅助滤剂的特别吸附特性。
表6.所选的深层过滤介质制品的BSA、肌红蛋白和HCP SBC。
深层过滤介质ID BSA SBC(mg/g) 肌红蛋白SBC(mg/g) HCP SBC(mg/g)
6-1 4 42 5
6-2 -1 1 1
6-3 0 1 1
6-4 -5 1 0
实施例25
用于澄清应用测试的深层过滤组合物
利用如表7所示的所选深层过滤介质组合物和无纺布介质构建深层过滤装置。这些深层过滤装置用于应用测试，所述应用测试涉及mAb生成或非生成HCCF进料流的初步和二次澄清。
表7.用于澄清应用测试的深层过滤组合物
实施例26
改进的过滤性能和HCP杂质清除(mAb05进料)。
图6提供深层滤器澄清应用测试的压力和HCP杂质清除特征谱，使用具有活细胞密度1.41x 107vc/mL的包含单克隆抗体(mAb05)的HCCF。
利用实施例25中描述的无纺布和深层过滤介质等级构建23cm2深层过滤装置。将这些装置的过滤和杂质清除性能与商业D0HC和X0PS装置(EMD Millipore,Billerica,MA)进行比较。在这些测试中，初步和二次澄清深层滤器以2:1面积比配置。
2:1面积比在本文中定义为将两个平行的初步滤器连接至单个二次滤器。在这个实施例中，两个7-1深层滤器和两个D0HC装置用作初步澄清滤器。7-2深层滤器和X0HC装置用作二次澄清滤器。将两个7-1深层滤器连接至7-2深层过滤装置，并且将两个D0HC装置连接至X0HC装置。
将未澄清的HCCF以150LMH(对初步滤器)和300LMH(对二次滤器)的流速泵过装置，并且通过压力传感器和数据记录设备的系统连续监测压力。将滤液分级分离并提交用于HCP ELISA和DNA测定。
图6中示出的压力特征谱数据显示对于这种HCCF进料流，与连接的D0HC/X0HC装置相比时发现的连接的7-1/7-2深层过滤装置的优势。
D0HC装置在112L/m2的通量下达到终端压力，但是对于7-1装置，直至162L/m2的通量仍未达到相似压力。相似地，7-2深层过滤装置在非常高的进料通量下表现出比X0HC装置适度低的压力。
也在图6中示出的HCP杂质清除数据显示评价的连接的D0HC/X0HC装置和ID 7-1/ID 7-2深层滤器形式的HCP/DNA杂质突破。这个数据表明与连接的D0HC/X0HC形式相比，连接的ID 7-1/ID 7-2装置的发现的优势，因为D0HC/X0HC装置在≈100L/m2的通量下表现出完全HCP突破，而直至约200L/m2仍观察到ID 7-1/ID 7-2装置的显著HCP杂质清除。
实施例27
HCP和DNA杂质清除(mAb05进料)。
图7提供深层滤器二次澄清应用测试的压力、HCP和DNA杂质清除特征谱，使用具有活细胞密度8.38x 106vc/mL的包含单克隆抗体(mAb05)的HCCF。
利用实施例25中描述的无纺布和深层过滤介质等级构建23cm2深层过滤装置。在这些测试中，通过上述原型初步澄清深层过滤装置7-1澄清足量的HCCF。将滤液汇集，随后通过原型二次澄清深层过滤装置7-2和7-3以300LMH的流速(对每个二次滤器)进行加工，并且通过压力传感器和数据记录设备的系统连续监测压力。
将滤液分级分离并提交用于HCP ELISA和DNA测定。图7中示出的压力特征谱数据显示未连接的7-2和7-3原型深层过滤装置对这种HCCF进料流相当的性能。图7还示出的HCP和DNA杂质清除数据显示在高达120L/m2的通量下评价的7-2和7-3原型装置各自的HCP和DNA杂质的显著清除。这个数据表明在靶向清除应用内7-2和7-3二次澄清装置对HCP和DNA杂质清除的可接受的性能。
上文所示的公开可以涵盖具有独立功用的多个不同发明。虽然这些发明中的每一个以其优选形式公开，并不认为如本文公开和说明的其具体实施方案具有限制意义，因为多种变化是可能的。本发明的主题包括本文公开的各种元件、特征、功能和/或特性的所有新的和非显而易见的组合和亚组合。以下权利要求特别指出认为新的和非显而易见的某些组合和亚组合。特征、功能、元件和/或特性的其他组合和亚组合中包含的发明可以在从这个或相关申请要求优先权的申请中要求保护。无论涉及不同发明或相同发明，并且无论范围广于、窄于、等于或不同于原始权利要求，还认为这样的权利要求包括在本文所教的发明的主题内。

Claims (36)

1.一种复合深层过滤介质，其具有增加的二次澄清期间对来自生物/细胞培养进料流的可溶性杂质的结合能力，以及收获的细胞培养流体的低水平杂质清除，所述复合深层过滤介质包含：
包含无纺布或微纤维的层；以及
至少一层，其包含(1)包含纤维的材料，(2)包含无机二氧化硅颗粒的助滤剂，其包含细二氧化硅颗粒、粗二氧化硅颗粒或它们的组合，以及(3)湿强树脂，
其中所述包含纤维的材料中的纤维为原纤化纤维，
其中所述原纤化纤维包含聚丙烯腈或聚丙烯腈共聚物，并且
其中所述过滤介质通过湿法成网方法制备。
2.权利要求1的复合深层过滤介质，其中所述可溶性杂质包含DNA和宿主细胞蛋白。
3.权利要求1或2的复合深层过滤介质，其中所述细二氧化硅颗粒具有≤5微米的粒径，而所述粗二氧化硅颗粒具有≤40μm的粒径。
4.权利要求3的复合深层过滤介质，其中所述包含无机二氧化硅颗粒的助滤剂仅包含细二氧化硅颗粒。
5.权利要求3的复合深层过滤介质，其中所述包含无机二氧化硅颗粒的助滤剂仅包含粗二氧化硅颗粒。
6.权利要求1或2的复合深层过滤介质，其中所述湿强树脂包含基于尿素或三聚氰胺-甲醛的聚合物的水溶性合成聚合物、聚氨基聚酰胺-表氯醇(PAE)聚合物或者乙醛酸化的聚丙烯酰胺(GPAM)树脂。
7.一种深层过滤装置，其包含：
包含无纺布或微纤维的层；以及
权利要求1、2、3、5或6之一的第一层和第二层，其中所述第一层与所述无纺布层是一体的，而所述第二层与所述第一层是一体的。
8.一种合成复合深层过滤介质，其具有减少量的有机、无机和生物负荷可提取物，从而减少使用前冲洗需要的水量，所述复合深层过滤介质包含至少两层，所述至少两层包含：
第一层，其包含合成纤维；以及
第二层，其包含合成纤维和助滤剂；
其中所述第一层和/或所述第二层中的所述纤维包含聚丙烯腈或聚丙烯腈共聚物；
其中所述助滤剂包含二氧化硅、玻璃、金属氧化物或混合金属氧化物、离子交换树脂、碳或者它们的组合；
其中所述第一层和/或所述第二层中的所述纤维是原纤化纤维；并且
其中所述过滤介质通过湿法成网方法制备。
9.一种具有高污垢容纳能力的合成复合深层过滤介质，其包含至少两层，所述至少两层包含：
第一层，其包含合成纤维；以及
第二层，其包含合成纤维和助滤剂；
其中将所述层排列以形成梯度密度孔结构；
其中所述第一层和/或所述第二层中的所述纤维包含聚丙烯腈或聚丙烯腈共聚物；
其中所述助滤剂包含二氧化硅、玻璃、金属氧化物或混合金属氧化物、离子交换树脂、碳或者它们的组合；
其中所述第一层和/或所述第二层中的所述纤维是原纤化纤维；并且
其中所述过滤介质通过湿法成网方法制备。
10.权利要求8或9的合成复合深层过滤介质，其中所述金属氧化物包含氧化铝。
11.权利要求8或9的合成复合深层过滤介质，其中所述第一层和/或所述第二层还包含湿强树脂。
12.权利要求8或9的合成复合深层过滤介质，其中所述合成复合深层过滤介质还包含含无纺布或微纤维的层。
13.权利要求8或9的合成复合深层过滤介质，其中所述原纤化纤维具有10mL-800mL的综合平均加拿大标准游离度。
14.权利要求8或9的合成复合深层过滤介质，其中所述助滤剂包含多孔二氧化硅、多孔氧化铝、合成泡沫玻璃、多孔离子交换珠、活性炭或它们的组合。
15.权利要求14的合成复合深层过滤介质，其中所述合成泡沫玻璃包含由回收玻璃制成的合成泡沫玻璃。
16.权利要求14的合成复合深层过滤介质，其中所述多孔离子交换珠包含带阳离子电荷的多孔离子交换珠。
17.权利要求8或9的合成复合深层过滤介质，其中所述助滤剂具有0.01-60微米的平均粒径。
18.权利要求8或9的合成复合深层过滤介质，其中基于所述纤维和助滤剂的总重量，所述助滤剂占0-90重量％。
19.权利要求11的合成复合深层过滤介质，其中所述湿强树脂包含基于尿素或三聚氰胺-甲醛的聚合物的水溶性合成聚合物、聚氨基聚酰胺-表氯醇(PAE)聚合物或者乙醛酸化的聚丙烯酰胺(GPAM)树脂。
20.权利要求19的合成复合深层过滤介质，其中基于所述纤维和助滤剂的总重量，所述湿强树脂的重量含量为0％-5％。
21.权利要求12的合成复合深层过滤介质，其中所述无纺布或微纤维包含聚丙烯、聚酯、聚乙烯、尼龙、聚丙烯腈、碳或玻璃。
22.权利要求12的合成复合深层过滤介质，其中所述无纺布或微纤维层包含叠在一起以形成一个层的多层无纺布。
23.权利要求22的合成复合深层过滤介质，其中所述无纺布或微纤维具有0.1-20微米的平均孔径。
24.一种减少用于生物流体澄清的深层滤器的使用前水冲洗体积的方法，所述方法包括：
a.提供复合深层过滤介质，其具有一种或多种以下介质组分：合成无纺布或微纤维、原纤化聚合纤维、合成助滤剂和湿强树脂；
b.用水以10升/m2/hr-600升/m2/hr的流速冲洗所述深层过滤介质，从而滤液中测量的总有机可提取物的水平为0-3ppm，
其中所述原纤化纤维包含聚丙烯腈或聚丙烯腈共聚物；
其中所述助滤剂包含二氧化硅、玻璃、金属氧化物或混合金属氧化物、离子交换树脂以及碳；并且
其中所述过滤介质通过湿法成网方法制备。
25.权利要求24的方法，其中所述金属氧化物包含氧化铝。
26.权利要求24的方法，其中所述原纤化纤维具有10mL-800mL的综合平均加拿大标准游离度。
27.权利要求24的方法，其中所述助滤剂包含多孔二氧化硅、多孔氧化铝、合成泡沫玻璃、多孔离子交换珠、活性炭或它们的组合。
28.权利要求27的方法，其中所述合成泡沫玻璃包含由回收玻璃制成的合成泡沫玻璃。
29.权利要求27的方法，其中所述多孔离子交换珠包含带阳离子电荷的多孔离子交换珠。
30.权利要求24的方法，其中所述助滤剂具有0.01-60微米的平均粒径。
31.权利要求24的方法，其中基于所述纤维和助滤剂的总重量，所述助滤剂占0-90重量％。
32.权利要求24的方法，其中所述湿强树脂包含基于尿素或三聚氰胺-甲醛的聚合物的水溶性合成聚合物、聚氨基聚酰胺-表氯醇(PAE)聚合物或者乙醛酸化的聚丙烯酰胺(GPAM)树脂。
33.权利要求32的方法，其中基于所述纤维和助滤剂的总重量，所述湿强树脂的重量含量为0％-5％。
34.权利要求24的方法，其中所述无纺布或微纤维包含聚丙烯、聚酯、聚乙烯、尼龙、聚丙烯腈、碳或玻璃。
35.权利要求24的方法，其中所述无纺布或微纤维层包含叠在一起以形成一个层的多层无纺布。
36.权利要求24的方法，其中所述无纺布或微纤维具有0.1-20微米的平均孔径。
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