CN110028054B - 一种结构确定的水溶性富勒烯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种结构确定的水溶性富勒烯衍生物及其制备方法和应用。本发明中的富勒烯水溶性衍生物能够确定其准确的结构，而且能够溶于水，制备工艺简单，产率高，能够很好的解决富勒烯材料难以溶解在水中的问题，在生物医学方面有广泛的应用。

Description

一种结构确定的水溶性富勒烯衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种确定结构的水溶性富勒烯/金属富勒烯衍生物的制备方法。
背景技术
富勒烯及内嵌金属富勒烯作为一种新型碳纳米材料，由于其独特的结构和物理化学性质，在生物、医学、超导、光学及催化等多领域有着极为广阔的应用前景。在生物和医学领域，富勒烯及其衍生物具有抗氧化活性和细胞保护作用、抗菌活性、抗病毒作用、载带药物和肿瘤治疗等活性。但是富勒烯本身难以直接溶于生物友好介质中，且制备过程中残留的有机溶剂容易引起生物毒性，富勒烯需要进行合适的化学修饰来进一步改善其生物活性。改善富勒烯的水溶性目前较为常用的方法有以下三种：(1)超声制备富勒烯水溶液；(2)制备富勒烯的水溶性包结物；(3)在富勒烯碳笼表面结合水溶性基团，合成富勒烯衍生物。目前研究比较多的就是在富勒烯的表面加上多个强极性基团合成水溶性的富勒烯衍生物，通过引入新的基团，如-OH等，同时赋予富勒烯新的物理化学性质。富勒醇具有良好的水溶性，保存了富勒烯球的部分结构和性质，在生物医学方面的报道很多，但是富勒醇在制备过程中，羟基的引入过程不好控制，得到的富勒醇产物是含有不同位置、不同数目羟基的富勒醇混合物。此外，大多数的富勒烯水溶性衍生物结构不定，对其在体内的分析造成了困难。研究一种结构确定的、制备工艺简单、高效的富勒烯水溶性衍生物对于解决其生物相容性，进一步研究其在生物医学方面的应用具有重要的意义。
发明内容
为解决现有技术中富勒烯水溶性差，限制其在生物医学领域的应用；富勒烯衍生物的结构复杂和不确定性对于物理化学性质的分析以及作用机理研究受到影响。本发明针对富勒烯和金属富勒烯的特性，开发了一种结构确定的水溶性的富勒烯衍生物及其制备方法。
在一方面，本发明提供了一种水溶性富勒烯衍生物，其结构式如式(I)化合物所示：
Figure BDA0002005192790000021
其中：
Figure BDA0002005192790000022
表示富勒烯/金属富勒烯；n＝1-6，例如1、2、3、4、5、6；R1是H或不存在，R2为阳离子或碱性基团。
根据前述任一方面，所述阳离子选自Na+、K+、NH4+、Mg2+、Ca2+、Ba2+、Al3+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Cu2+、Ag+等。
根据前述任一方面，所述碱性基团选自氨基、亚氨基、胺基、叠氮基。
根据前述任一方面，所述碱性基团是氨基酸，所述氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；芳香族氨基酸：苯丙氨酸、酪氨酸；杂环族氨基酸：组氨酸、色氨酸；杂环亚氨基酸：脯氨酸等，优选赖氨酸。
根据前述任一方面，所述水溶性富勒烯衍生物结构为
Figure BDA0002005192790000023
在一方面，本发明提供了一种水溶性富勒烯衍生物的制备方法，所述方法包括：
(1)将富勒烯通过加成反应制备得到富勒烯酯基衍生物；
(2)将步骤(1)所得的富勒烯酯基衍生物进行水解得到相应的羧酸衍生物产物；
(3)将步骤(2)所得的羧酸产物与碱性物质进行成盐反应获得相应的富勒烯盐衍生物。
根据前述任一方面，其中富勒烯酯基衍生物的制备反应中，选用的酯化物前体选自溴代丙二酸单乙酯、溴代丙二酸二乙酯、溴代丙二酸单丙酯、溴代丙二酸二丙酯、溴代丙二酸单丁酯、溴代丙二酸二丁酯、溴代丙二酸单叔丁酯、溴代丙二酸二叔丁酯、溴代丙二酸单戊酯、溴代丙二酸二戊酯，优选溴代丙二酸二叔丁酯；任选地，所述富勒烯与酯化物前体的摩尔比为10:1-1:10，例如10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10，优选为1：1。
根据前述任一方面，所述加成反应为单加成反应、双加成反应、三加成反应、四加成反应、五加成反应、或六加成反应，任选地，所述单加成反应产物大于50％。
根据前述任一方面，所述的加成反应可为1,3-偶极环加成、宾格儿反应、[2+2]环加成反应、[2+4]环加成反应、卡宾加成中的一种，优选宾格尔反应。
根据前述任一方面，富勒烯酯化物的制备中，选用的溶剂为甲苯、邻二甲苯、二甲苯、邻二氯苯等，优选邻二氯苯；得到产物的反应时间为20-60min，优选条件为30min左右。
根据前述任一方面，其中所述水解方法可以为碱水解或酸水解，所述酸或碱例如氢化钠、氢氧化钠、三氟乙酸或盐酸，优选为酸水解，更优选为三氟乙酸。
根据前述任一方面，富勒烯酯化物的水解反应中，选用的溶剂为甲苯、邻二甲苯、四氢呋喃等，优选甲苯；得到水解产物的反应时间为16-72h，优选为24h；得到水解产物的温度为0-180℃，优选为25℃。
根据前述任一方面，所述富勒烯酯化物与酸的摩尔比为1:2-1:20，优选1:5。
根据前述任一方面，富勒烯包括空心富勒烯和内嵌富勒烯中的至少一种，所述空心富勒烯包括通式为C2m的由碳原子组成的笼状结构的富勒烯，其中30≤m≤60，可选的为C60、C70、C76、C78、C82、C84中的至少一种，所述内嵌富勒烯包括La@C72、Sc2@C74、Gd@C82、Sc2@C76、La2@C80、Sc3N@C80、Tm@C82、Gd@C82、Sc2C2@C84中的至少一种，优选C60和Gd@C82。
根据前述任一方面，得到羧酸衍生物之后与不同种类的氨基酸进行成盐反应，所述氨基酸选自脂肪族氨基酸：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；芳香族氨基酸：苯丙氨酸、酪氨酸；杂环族氨基酸：组氨酸、色氨酸；杂环亚氨基酸：脯氨酸等，优选赖氨酸；所述富勒烯羧酸衍生与氨基酸的摩尔比为10:1-1:10，例如10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10，优选为1:2。
根据前述任一方面，得到羧酸衍生物之后与不同种类的葡萄糖类进行成盐反应，其中所述葡萄糖类选自：氨基葡萄糖，葡萄糖甲基胺，乙酰-氨基葡萄糖，氨基葡萄糖硫酸盐，氨基葡萄糖酸，优选氨基葡萄糖。
根据前述任一方面，得到羧酸衍生物之后与不同种类的碱进行成盐反应，其中所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等，优选氢氧化钠。
根据前述任一方面，得到羧酸衍生物之后与不同种类的氨基酸进行成盐反应时间为0.1-10h，优选为0.5-5h，更优选为0.5-1h，最优选1h。
根据前述任一方面，所述水溶性富勒烯衍生物为C60衍生物，优选为C60赖氨酸衍生物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明的酸化水解方法，水解产率可达到95％以上，避免了传统的强碱溶液水解过程中可能有羟基等随机加成到富勒烯碳笼上的不确定性。
(2)本发明中得到的富勒烯衍生物的制备工艺简单、产率高、得到的产物结构确定，可以通过硅胶柱对衍生化的前体进行分离，成本低廉，同时适用于大规模生产。
(3)本发明中所涉及到的结构确定的富勒烯衍生物解决了富勒烯本体生物相容性差的问题，解决了目前改变水溶性的方式通常得到结构不确定的混合物的问题，对于其进一步在生物医学领域的应用具有重要意义；
(4)目前通常用高分子包覆的方法简便的实现富勒烯的水溶性，但是包覆率低，活性成分的浓度极低，而且很多用于包覆的辅料对生物体有刺激，阻碍了其在药物领域的进一步应用。本发明中的水溶性衍生物结构确定，活性组分明确，浓度高，而且不需要其他辅料进行包覆，有利于实现药物的开发和应用。
(5)现有技术中富勒烯衍生物成分复杂，通常需要通过高分辨率的高效液相色谱分离，但是其分离量小、速度慢，对于大量制备和快速分离不适用，本发明中的水溶性富勒烯衍生物制备工艺简单、产率高、得到的产物结构确定，从而可以通过常规硅胶柱对衍生化的前体进行分离，成本低廉，同时适用于大规模生产。
(6)本发明中的水溶性衍生物的制备方法普适性比较强，通过加成反应得到的羧酸衍生物可以进行多种衍生化反应(例如酯化、水解、成盐反应等)，可以选择多种外接的修饰基团，调节富勒烯衍生物的水溶性。
(7)富勒烯高效的淬灭羟基自由基的性质是其作为药物开发的一个重要特性，传统的富勒醇等水溶性衍生物较大的破坏了碳笼的共轭结构，相同活性物质浓度下，高分子包覆的衍生物中富勒烯比例太少，严重降低其清除自由基的能力。然而，本发明中得到的衍生物对富勒烯本体的结构破坏的很少，最少只打开其中一个双键进行修饰，保留了富勒烯优异的物理化学性质。在相同浓度条件下，清除羟基自由基的能力远高于富勒醇。对于其进一步开发成药物具有重要指导意义。
附图说明
图1为本发明实施例1步骤(2)中单加成酯化物的核磁氢谱。
图2为本发明实施例1步骤(2)中单加成酯化物的紫外可见吸收光谱。
图3为本发明实施例1步骤(2)中单加成酯化物的红外谱图。
图4为本发明实施例1步骤(3)中单加成羧酸衍生物的核磁氢谱。
图5为本发明实施例1步骤(3)中单加成羧酸衍生物的紫外可见吸收光谱。
图6为本发明实施例1步骤(3)中单加成羧酸衍生物的红外谱图。
图7为本发明实施例2步骤(1)中富勒烯C60丙二酸二乙酯的核磁氢谱。
图8为本发明实施例2步骤(1)中富勒烯C60丙二酸二乙酯的紫外可见吸收光谱。
图9为本发明实施例2步骤(1)中富勒烯C60丙二酸二乙酯的红外谱图。
图10为本发明实施例2步骤(2)中含羟基C60富勒烯羧酸衍生物的紫外可见吸收光谱。
图11为本发明实施例2步骤(2)中含羟基C60富勒烯羧酸衍生物的红外谱图。
图12为本发明实施例1步骤(2)中富勒烯C60赖氨酸水溶性的核磁氢谱。
图13为本发明实施例1步骤(2)中富勒烯C60赖氨酸水溶性的紫外可见吸收光谱。
图14为本发明实施例1步骤(2)中富勒烯C60赖氨酸水溶性的红外谱图。
图15为本发明实施例1步骤(2)中富勒烯C60赖氨酸水溶性的ESR测试
图16为本发明实施例1步骤(2)中富勒烯C60赖氨酸水溶性的淬灭羟基自由基的淬灭率谱图
图17为本发明实施例1步骤(2)中富勒烯C60赖氨酸水溶性的细胞毒性图
具体实施方式
实施例1：C60富勒烯单加成羧酸衍生物的制备
(1)溴代丙二酸二叔丁酯的合成
将丙二酸二叔丁酯(200mg,0.92mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，完全溶解后，在0℃下将DBU(CAS登录号：6674-22-2)138μL(0.92mmol)加入到上述溶液中，然后反应被加热到室温，继续搅拌1h，紧接着将反应冷却到-78℃并加入CBr4 306mg(0.92mmol)，继续搅拌1.5h，反应结束后，用饱和NH4Cl溶液淬灭，然后加入正己烷进行萃取，有机层用饱和NaCl洗两遍，水层用二氯甲烷提取两次，并用饱和NaCl洗两遍，然后将有机相收集混合后用无水硫酸镁干燥，干燥后过滤得到溶液并进行浓缩得到黄色油状液体；利用乙醚和正己烷作为淋洗剂，用硅胶柱进行分离；得到溴代丙二酸二叔丁酯。
(2)富勒烯C60单加成酯的制备
富勒烯C60(500mg,0.69mmol)溶于邻二氯苯(100mL)中，超声完全溶解后，室温搅拌；将溴代丙二酸二叔丁酯210uL(0.69mmol)溶于0.5mL邻二氯苯中，逐滴加入到步骤1的C60邻二氯苯溶液；将DBU103uL(0.69mmol)溶于0.5mL邻二氯苯中，同样逐滴加入到已经加入溴代丙二酸二叔丁酯的C60邻二氯苯溶液；反应20-40分钟左右，将甲醇加入到反应液中析出晶体，然后抽滤得到固体，粗产物中C60单加成酯纯度>80％，用邻二甲苯溶解(约50-60mL邻二甲苯完全溶解固体)固体；利用甲苯和正己烷作为流动相，用硅胶柱进行分离；单加成羧酸酯的甲苯溶液蒸干；固体在50℃干燥过夜。终产物中富勒烯C60单加成酯的纯度达98.5％，转化率约为60％。
(3)C60单加成酯的水解反应制备单加成羧酸衍生物
C60单加成酯产物250mg(0.28mmol)溶于500mL甲苯中，超声完全溶解；加入100ml三氟乙酸(1.35mol)，氩气保护，搅拌24h水解过夜，水解完全后，将溶剂蒸干，然后再加入500ml甲苯，再蒸干，重复三次，把三氟乙酸都带出去，然后得到的沉淀用正己烷洗涤，得到最终产物，50℃真空干燥。
本发明实施例1步骤(2)中制备的富勒烯C60单加成酯的核磁氢谱如图1所示，采用AVANCE III HD400MHz核磁共振波谱仪确认样品结构，其结果为1HNMR:1H NMR(400MHz，Chloroform-d，293K)＝1.69(s,18H,CH3)；通过质谱进行检测，MALDI-TOF检测结果为m/z＝934.12，同时对实施例1中富勒烯C60单加成酯进行元素分析，结果表明其C含量为90.74％，H含量为2.08％，核磁氢谱的结果表明产物是富勒烯C60单加成酯化物。
本发明实施例1步骤(2)中制备的富勒烯C60单加成酯的紫外可见吸收光谱如图2所示，采用岛津UV-2550紫外分光光度计对样品的光吸收能力进行测试，测量在室温下进行，以甲苯为溶剂，测量波长范围为280-800nm。从图2可以看出，实施例1中所制备的富勒烯C60单加成酯化物在326nm处具有富勒烯特征吸收峰，表明在宾格尔反应过程中富勒烯结构未被破坏。
本发明实施例1步骤(2)中制备的富勒烯C60单加成酯的红外光谱如图3所示，通过TENSOR-27傅立叶红外光谱仪来确定样品中的化学键或官能团，测量在室温下进行，以KBr为背景，测量波数范围为4000-400cm-1。从图3可以看到，在3000～2800cm-1有四个吸收峰为–CH3，在1740cm-1为–C＝O，在1300～1000cm-1有2个最强吸收峰为C-O-C，在1370和1395cm-1附近有裂分的双峰，并且前者是后者的2倍，此处为–C(CH3)3。
本发明实施例1步骤(3)中制备的C60富勒烯羧酸衍生物的核磁氢谱如图4所示，采用AVANCE III HD400MHz核磁共振波谱仪确认样品结构，其结果为1HNMR:1H NMR(400MHz，Chloroform-d和THF-d，293K)＝10.92(s,2H,COOH)；通过质谱进行检测，结果为ESI＝822.37，同时对实施例1方法(3)中C60富勒烯羧酸衍生物进行元素分析，结果表明其C含量为87.45％，H含量为0.67％，鉴定为C60富勒烯羧酸衍生物。
本发明实施例1步骤(3)中制备的C60富勒烯羧酸衍生物的紫外可见吸收光谱如图5所示，采用岛津UV-2550紫外分光光度计对样品的光吸收能力进行测试，测量在室温下进行，以四氢呋喃为溶剂，测量波长范围为280-800nm。从图5可以看出，实施例1中所制备的C60富勒烯羧酸衍生物在326nm处具有富勒烯特征吸收峰，表明在水解过程中富勒烯结构未遭到破坏。
本发明实施例1步骤(3)中制备的C60富勒烯羧酸衍生物的红外光谱如图6所示，通过TENSOR-27傅立叶红外光谱仪(纳米区域中心)来确定样品中的化学键或官能团，测量在室温下进行，以KBr为背景，测量波数范围为4000-400cm-1。从图6可以看到，在3200～2500cm-1出现宽而散的较强峰，并且在2700～2500cm-1之间有几个连续的小峰为-COOH，在1740cm-1为–C＝O，在1320～1210cm-1处为C-O，同时通过红外谱图可以看到在1370和1395cm-1附近裂分的双峰消失，步骤(3)制备的样品中没有–C(CH3)3官能团，表明富勒烯C60单加成酯已被水解完全，同时富勒烯结构也没有遭到破坏。通过红外观察到样品已被完全水解，水解程度100％，并通过点硅胶板观察到所得产物为均一的产物。
实施例2：含羟基C60富勒烯羧酸衍生物的制备
(1)富勒烯C60单加成酯
富勒烯C60(1g,1.38mmol)溶于邻二甲苯(500mL)中，超声完全溶解后，室温搅拌；将溴代丙二酸二乙酯234uL(1.38mmol)溶于3mL邻二氯苯中，逐滴加入到上述C60邻二氯苯溶液中；将DBU 206uL(1.38mmol)溶于3mL邻二氯苯，同样逐滴加入到上述C60邻二氯苯溶液中；室温搅拌，边搅拌边薄层析检测反应进度，反应完全后，加入167uL冰乙酸淬灭反应，将反应液旋干，固体用邻二甲苯溶解澄清，甲苯作为淋洗剂，硅胶柱层析分离，固体50℃干燥过夜。
(2)C60单加成酯的水解反应制备含羟基的单加成羧酸衍生物
C60单加成酯产物500mg(0.56mmol)溶于500mL甲苯中，超声完全溶解；加入10gNaOH(0.42mol)，80℃搅拌4h后，加入1750μl的纯水，继续水解过夜，待水解完全后，用纯水萃取产物，水溶液加浓盐酸酸化至PH为2-3，离心得到固体，固体用稀酸洗5次后，50℃真空干燥过夜。
本发明实施例2步骤(1)中制备的富勒烯C60单加成酯的核磁氢谱如图7所示，采用AVANCE III HD400MHz核磁共振波谱仪确认样品结构，其结果为1HNMR:1H NMR(400MHz，Chloroform-d，293K)＝1.51(t,18H,CH3)，4.58(t,18H,CH2)；通过质谱进行检测，MALDI-TOF检测结果为m/z＝878，可认为是富勒烯C60单加成酯化物。
本发明实施例2步骤(1)中制备的富勒烯C60单加成酯的紫外可见吸收光谱如图8所示，采用岛津UV-2550紫外分光光度计对样品的光吸收能力进行测试，测量在室温下进行，以甲苯为溶剂，测量波长范围为300-800nm。从图8可以看出，实施例2中所制备的富勒烯C60单加成酯化物在326nm处具有富勒烯特征吸收峰，表明在宾格尔反应过程中富勒烯结构未被破坏。
本发明实施例2步骤(1)中制备的富勒烯C60单加成酯的红外光谱如图9所示，通过TENSOR-27傅立叶红外光谱仪(纳米区域中心)来确定样品中的化学键或官能团，测量在室温下进行，以KBr为背景，测量波数范围为4000-400cm-1。从图9可以看到，在3000～2800cm-1三个吸收峰为-C-H，在1742cm-1为–C＝O，在1235cm-1为C-O。
本发明实施例2步骤(2)中制备的含羟基C60富勒烯羧酸衍生物的紫外可见吸收光谱如图10所示，采用岛津UV-2550紫外分光光度计对样品的光吸收能力进行测试，测量在室温下进行，以四氢呋喃为溶剂，测量波长范围为300-800nm。从图10可以看出，实施例2中所制备的含羟基C60富勒烯羧酸衍生物在326nm处富勒烯特征吸收峰消失，表明在水解反应过程中富勒烯结构可能被破坏。
由于溴代丙二酸二乙酯在酸性条件下较难水解，所以采用碱性条件水解，在碱性水解条件下，有可能导致富勒烯结构被破坏。
本发明实施例2步骤(2)中制备的含羟基C60富勒烯羧酸衍生物的红外光谱如图11所示，通过TENSOR-27傅立叶红外光谱仪来确定样品中的化学键或官能团，测量在室温下进行，以KBr为背景，测量波数范围为4000-400cm-1。从图11可以看到，在1719cm-1为–C＝O，在1194cm-1处为C-O，在1377cm-1为–COOH上O-H吸收峰，同时在3161cm-1左右出现-OH的特征峰，表明富勒烯C60单加成酯被水解成酸同时C60富勒烯上含有羟基，因此得到的水解产物并不均一。
实施例3：金属富勒烯Gd@C82单加成羧酸衍生物的制备
(1)金属富勒烯Gd@C82的制备
Gd@C82分子在直流电弧放电炉中通过电弧放电法(
Figure BDA0002005192790000111
法)合成。
(2)金属富勒烯Gd@C82-Cs的宾格尔加成反应，步骤包括：
室温条件下，在50ml的三口瓶中通入氮气30min，然后加入2g氢化钠，加入40ml的色谱纯甲苯，搅拌一段时间后，加入2ml溴代丙二酸二叔丁酯，搅拌至溶液呈淡黄色，然后离心，得到灰白色沉淀和淡黄色溶液，取150ml Gd@C82的甲苯溶液加入到250ml的三口瓶中，通入氮气，滴加上述的淡黄色溶液，在室温下搅拌1h，得到的产物用高效液相HPLC进行分离，使用Buckyprep-M柱(20×250mm，Cosmosil)进行分离，以甲苯为流动相，甲苯的流速为12ml/min，浓度是1mg/ml，每次固定进样12ml，采用310nm的UV监测波长，得到的加成粗产物的位置大概在18-20min；然后用Buckyprep柱(20×250mm，Cosmosil)进行纯化，同时分离过程中结合基质辅助激光解析电离飞行时间质谱对每个色谱峰进行了分析，加成产物出峰位置对应的时间为45-48分钟，得到99％以上纯度的Gd@C82单加成酯化产物。通过质谱和核磁共振1H NMR进行检测，MALDI-TOF检测，m/z＝1355.47。核磁氢谱的结果为1HNMR:1H NMR(400MHz，DMSO-d，293K)＝1.53(t,18H,CH3)，可以确认富勒烯单加成酯化物的结构。
(3)金属富勒烯Gd@C82-Cs的单加成酯的水解反应
Gd@C82-Cs单加成酯产物50mg(37umol)溶于60mL甲苯中，超声完全溶解，加入20ml三氟乙酸(0.27mol)，氩气保护，搅拌24h水解过夜，水解完全后，将溶剂蒸干，然后再加入60ml甲苯，在蒸干，重复三次，把三氟乙酸都带出去，然后得到的沉淀用正己烷洗涤，得到最终产物，50℃真空干燥。得到的产物ESI＝1244.63。
实施例4：C60富勒烯三加成羧酸衍生物的制备
采用实施例1类似的方法制备C60三加成叔丁酯250mg(0.28mmol)，酯化物通过MALDI-TOF质谱表征分子量，m/z＝1362.24，然后溶于500mL甲苯中，超声完全溶解；加入100ml三氟乙酸(1.35mol)，氩气保护，搅拌24h水解过夜，水解完全后，将溶剂蒸干，然后再加入500ml甲苯，再蒸干，重复三次，把三氟乙酸都带出去，然后得到的沉淀用正己烷洗涤，得到最终产物，50℃真空干燥。通过TENSOR-27傅立叶红外光谱仪(纳米区域中心)来确定样品中的化学键或官能团，结果表明在水解反应过程中富勒烯结构未被破坏。
实施例5：C60富勒烯赖氨酸水溶性衍生物的制备
C60富勒烯单加成酸衍生物20mg(0.024mmol)溶于300mL四氢呋喃中，超声溶解，室温搅拌；赖氨酸7.26mg(0.048m mol)溶于5mL超纯水中，然后逐滴加入上述四氢呋喃溶液中，滴加完后继续室温反应1h，反应结束，离心得到固体，固体加入超纯水超声溶解，水洗三次，离心，得到上清液，然后将上清液进行透析，得到水溶性衍生物。
本实施例中制备的C60赖氨酸水溶性产物的核磁氢谱如图12所示，采用AVANCE IIIHD400MHz核磁共振波谱仪确认样品结构，其结果为1HNMR:1H NMR(400MHz，o-dichlorobenzene-d和THF-d，293K)＝11.01(s,2H,COOH)，1.49(s,2H,NH2)，1.24(s,2H,CH2)，1.82(s,2H,CH2)，2.72(s,2H,CH2)，3.40(s,H,CH)，可以确认富勒烯外面修饰了对应的氨基酸的结构。
本实施例中制备的富勒烯C60赖氨酸水溶性产物的紫外可见吸收光谱如图13所示，采用岛津UV-2550紫外分光光度计对样品的光吸收能力进行测试，测量在室温下进行，以水为溶剂，测量波长范围为280-800nm。从图13可以看出，实施例1中所制备的富勒烯C60赖氨酸水溶性产物仍在326nm处出现富勒烯特征吸收峰，但强度有所减弱，表明氨基酸引入影响了C60富勒烯羧酸衍生物的水溶性和光吸收能力，但并未改变富勒烯的结构，同时，通过ZS90纳米粒度及电位分析仪对富勒烯C60赖氨酸水溶性样品的粒径和zeta电位进行了测试，结果表明方法(2)所制备的富勒烯C60赖氨酸水溶物zeta电位为-45.5mV，平均粒径为61.23nm。
不同质量的水溶性富勒烯完全溶于水后过滤膜后，对样品溶液进行稀释10倍，测其紫外吸收，得到了样品的浓度曲线，并对所制备的样品的饱和溶液进行了紫外可见吸收光谱的测试，从而确定，所制备的水溶性富勒烯的溶解度可达1mg/ml。
本实施例中制备的C60富勒烯赖氨酸水溶性产物的红外光谱如图14所示，通过iN10-iZ10显微红外来确定样品中的化学键或官能团，测量在室温下进行，测量波数范围为4000-400cm-1。从图14可以看到，C60富勒烯羧酸衍生物的特征吸收峰依然存在，同时，在3500～3000cm-1有两个中等强度的吸收峰，认为是-NH2的对称和不对称伸缩振动吸收峰，在1049cm-1处为C-N吸收峰，另外在指纹区900～650cm-1处观察到了一个较宽的峰，为-NH2的吸收峰，表明材料中同时含有C60富勒烯羧酸衍生物和赖氨酸。该结果表明C60羧酸衍生物与赖氨酸结合，因为游离的赖氨酸被透析出去，只有结合赖氨酸的富勒烯赖氨酸衍生物被保存下来。
采用本实施例类似的条件，将与富勒烯羧酸衍生物反应的氨基酸分别替换为丙氨酸、精氨酸、丝氨酸和谷氨酰胺进行成盐反应。
简而言之，取C60的富勒烯单加成羧酸20mg(0.024mmol)溶于300mL四氢呋喃中，超声溶解，室温搅拌；然后分别取4.28mg(0.048m mol)的丙氨酸，8.36mg(0.048m mol)精氨酸，5.04mg(0.048m mol)丝氨酸，7.01mg(0.048m mol)谷氨酰胺溶解于5ml超纯水中，然后逐滴加入上述四氢呋喃溶液中，滴加完后继续室温反应1-2h，反应结束，离心得到固体，固体加入超纯水超声溶解，水洗三次，离心，得到上清液，然后将上清液进行透析，得到水溶性衍生物。得到的水溶性衍生物如下所示：
Figure BDA0002005192790000151
分别得到的对应的衍生物在水中溶解性如下：1b(0.4mg/ml)；2b(0.4mg/ml)；3b(0.5mg/ml)；4b(0.5mg/ml)。
实施例6：C60富勒烯葡萄糖类水溶性衍生物的制备
取用与实施例5相同的富勒烯羧酸衍生物，用与实施例5相似的方法，只是把氨基酸改成相同摩尔质量的葡萄糖类化合物，然后用类似的工艺，实验中取C60单加成酸20mg(0.024mmol)溶于300mL四氢呋喃中，超声溶解，室温搅拌；氨基葡萄糖13.58mg(0.048mmol)溶于5mL超纯水中，然后逐滴加入上述四氢呋喃溶液中，滴加完后继续室温反应1-2h，反应结束后离心得到固体，固体加入超纯水超声溶解，水洗三次，离心，得到上清液，然后将上清液进行透析，得到水溶性衍生物。得到的5b衍生物在纯水中的溶解度是0.4mg/ml。
Figure BDA0002005192790000161
实施例7：C60富勒烯碱类水溶性衍生物的制备
取用与实施例5相同的富勒烯羧酸衍生物，用与实施例5相似的方法，只是把氨基酸改成相同摩尔质量的碱。采用类似的工艺，实验中取C60单加成酸20mg(0.024mmol)溶于300mL四氢呋喃中，超声溶解，室温搅拌；氢氧化钠1.92mg(0.048m mol)溶于5mL超纯水中，然后逐滴加入上述四氢呋喃溶液中，滴加完后继续室温反应1-2h，反应结束后离心得到固体，固体加入超纯水超声溶解，水洗三次，离心，得到上清液，然后将上清液进行透析，得到水溶性衍生物。得到的6b衍生物在纯水中的溶解度是0.3mg/ml。
Figure BDA0002005192790000162
实施例8：C70富勒烯赖氨酸水溶性衍生物的制备
富勒烯C70单加成酸产物与赖氨酸反应生成水溶性衍生物
富勒烯C70单加成酸20mg(0.021mmol)溶于300mL四氢呋喃中，超声溶解，室温搅拌；赖氨酸6.35mg(0.042mmol)溶于5mL超纯水中，逐滴加入上述四氢呋喃溶液中，滴加完后继续室温反应1h，反应结束，离心得到固体，固体加入超纯水超声溶解(水洗三次)，离心，得到上清液，然后将上清液进行透析，得到水溶性衍生物。将水溶性衍生物进行质谱的表征和理化性质的测试：ESI＝1234.68。核磁氢谱的结果为1HNMR:1H NMR(400MHz，D2O-d，293K)＝1.481(m,2H,CH2),1.70(dd,2H,CH2),1.874(m,2H,CH2),2.971(d,2H,CH2),3.7(m,1H,CH)，可以确认富勒烯外面修饰了对应的氨基酸的结构。
实施例9：金属富勒烯Gd@C82精氨酸水溶性衍生物的制备
(1)金属富勒烯Gd@C82的制备
Gd@C82分子在直流电弧放电炉中通过电弧放电法(
Figure BDA0002005192790000171
法)合成。
(2)金属富勒烯Gd@C82-Cs的单加成酯的水解反应
Gd@C82-Cs单加成酯产物50mg(37μmol)溶于60mL甲苯中，超声完全溶解，加入20ml三氟乙酸(0.27mol)，氩气保护，搅拌24h水解过夜，水解完全后，将溶剂蒸干，然后再加入60ml甲苯，在蒸干，重复三次，把三氟乙酸都带出去，然后得到的沉淀用正己烷洗涤，得到最终产物，50℃真空干燥。得到的产物ESI＝1244.63。
(3)金属富勒烯Gd@C82-Cs的精氨酸水溶性产物的制备
单加成酸20mg(16μmol)溶于300mL四氢呋喃中，超声溶解，室温搅拌；精氨酸5.6mg(32umol)溶于5mL超纯水中，逐滴加入上述四氢呋喃溶液中，滴加完后继续室温反应1h，反应结束，离心得到固体，固体加入超纯水超声溶解(水洗三次)，离心，得到上清液，然后将上清液进行透析，得到水溶性衍生物。将水溶性衍生物进行质谱的表征和理化性质的测试：ESI＝1592.26。核磁氢谱的结果为1HNMR:1H NMR(400MHz，D2O-d，293 K)＝1.628(m,2H,CH2),1.843(dd,2H,CH2),3.157(m,2H,CH2),3.713(m,1H,CH)，可以确认富勒烯外面修饰了对应的氨基酸的结构。
实施例10：C60富勒烯赖氨酸水溶性衍生物的羟基淬灭以及细胞实验
C60富勒烯赖氨酸水溶性衍生物的羟基淬灭研究(ESR)，步骤如下：
取实施例5制备的C60富勒烯赖氨酸水溶性衍生物样品分别配制浓度为400μM，200μM，100μM，50μM，25μM和10μM的样品溶液，然后取1mlH2O2配制浓度为100μMH2O2溶液，取12.4μlDMPO加水配制成100μM DMPO溶液，然后分别取40μlDMPO溶液，20μlH2O2溶液和20μl样品溶液(空白实验用水代替样品溶液)混合，然后将混合液置于毛细管中，现在紫外光下照射4min，测试其羟基自由基的信号，然后关闭光源，在黑暗下对样品进行测试，利用DMPO可以捕获氧自由基的特性，DMPO可捕获·OH形成DMPO-OH，可以检测到电子顺磁共振，从而测试羟基自由基的信号，结果如图15所示，通过所加样品的浓度不同，来检测样品对羟基自由基的淬灭能力，结果如图16所示，由图16可知，随着样品浓度增加，羟基自由基淬灭增加，并且在样品浓度在400μM时，羟基自由基基本被淬灭完，表明所制备的C60富勒烯赖氨酸水溶性衍生物对羟基自由基具有极其好的淬灭性能。下表显示了C60富勒烯赖氨酸水溶性衍生物清除羟基自由基的能力在低浓度下远高于富勒醇
Figure BDA0002005192790000181
细胞毒性测试
人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)采用含10％FBS和1％青霉素-链霉素双抗溶液的高糖DMEM溶液培养(温度：37℃；CO2浓度：5％)。将细胞以5×104/cm2的密度接种到96孔板中，在培养箱孵育24小时后更换成含有不同浓度(5，10，20，25，30，35，40，50μmoL)AADF的DMEM培养基，继续孵育24小时后移去旧培养基，毎孔加入10μL的CCK-8和100μL的无色DMEM孵育约1小时，用酶标仪测定450nm处吸光度值，计算细胞活性。结果如图17所示，表明本发明富勒烯衍生物的水溶液没有任何细胞毒性。

Claims (32)

1.一种水溶性富勒烯衍生物，其结构式如式(I)化合物所示：
Figure FDA0002719329590000011
其中：
Figure FDA0002719329590000012
表示富勒烯/金属富勒烯；n＝1-6，R1是H或不存在，R2为阳离子或碱性基团，所述阳离子选自Na+、K+、NH4+、Mg2+、Ca2+、Ba2+、Al3+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Cu2+、Ag+，所述碱性基团选自氨基、亚氨基、胺基、叠氮基。
2.根据权利要求1的水溶性富勒烯衍生物，其中，所述碱性基团是氨基酸，所述氨基酸选自脂肪族氨基酸：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；芳香族氨基酸：苯丙氨酸、酪氨酸；杂环族氨基酸：组氨酸、色氨酸；杂环亚氨基酸：脯氨酸。
3.根据权利要求2的水溶性富勒烯衍生物，其中，所述氨基酸是赖氨酸。
4.根据权利要求1-3任一项的水溶性富勒烯衍生物，其中，所述水溶性富勒烯衍生物结构为
Figure FDA0002719329590000013
5.一种权利要求1-4任一项的水溶性富勒烯衍生物的制备方法，所述方法包括：
(1)将富勒烯通过加成反应制备得到富勒烯酯基衍生物；
(2)将步骤(1)所得的富勒烯酯基衍生物进行水解得到相应的羧酸衍生物产物；
(3)将步骤(2)所得的羧酸衍生物产物与碱性物质进行成盐反应获得相应的富勒烯盐衍生物。
6.根据权利要求5的方法，其中，在富勒烯酯基衍生物的制备反应中，选用的酯化物前体选自溴代丙二酸单乙酯、溴代丙二酸二乙酯、溴代丙二酸单丙酯、溴代丙二酸二丙酯、溴代丙二酸单丁酯、溴代丙二酸二丁酯、溴代丙二酸单叔丁酯、溴代丙二酸二叔丁酯、溴代丙二酸单戊酯、溴代丙二酸二戊酯。
7.根据权利要求6的方法，其中，所述酯化物前体是溴代丙二酸二叔丁酯。
8.根据权利要求5-7任一项的方法，其中，所述富勒烯与酯化物前体的摩尔比为10:1-1:10。
9.根据权利要求8的方法，其中，所述富勒烯与酯化物前体的摩尔比为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
10.根据权利要求9的方法，其中，所述富勒烯与酯化物前体的摩尔比为1:1。
11.根据权利要求5-7任一项的方法，其中，所述加成反应为单加成反应、双加成反应、三加成反应、四加成反应、五加成反应、或六加成反应。
12.根据权利要求11的方法，其中，所述单加成反应产物大于50％。
13.根据权利要求11的方法，其中，所述单加成反应产物大于80％。
14.根据权利要求11的方法，其中，所述单加成反应产物大于90％。
15.根据权利要求5-7任一项的方法，其中，所述的加成反应可为1,3-偶极环加成、宾格儿反应、[2+2]环加成反应、[2+4]环加成反应、卡宾加成中的一种。
16.据权利要求15的方法，其中，所述加成反应为宾格尔反应。
17.根据权利要求5-7任一项的方法，其中，在富勒烯酯化物的制备中，选用的溶剂为甲苯、邻二甲苯、二甲苯、邻二氯苯；得到产物的反应时间为20-60min。
18.根据权利要求17的方法，其中，在富勒烯酯化物的制备中，选用的溶剂为邻二氯苯；得到产物的反应时间为30min。
19.根据权利要求5-7任一项的方法，其中，所述水解方法为碱水解或酸水解，所述酸或碱选自氢化钠、氢氧化钠、三氟乙酸或盐酸。
20.根据权利要求19的方法，其中，所述水解方法为酸水解，所述酸是三氟乙酸。
21.根据权利要求5-7任一项的方法，其中，所述富勒烯包括空心富勒烯和内嵌富勒烯中的至少一种，所述空心富勒烯包括通式为C2m的由碳原子组成的笼状结构的富勒烯，其中30≤m≤60，所述内嵌富勒烯包括La@C72、Sc2@C74、Gd@C82、Sc2@C76、La2@C80、Sc3N@C80、Tm@C82、Sc2C2@C84中的至少一种。
22.根据权利要求21的方法，其中，所述空心富勒烯选自C60、C70、C76、C78、C82、C84中的至少一种。
23.根据权利要求21的方法，其中，所述富勒烯选自C60和Gd@C82。
24.根据权利要求5-7任一项的方法，其中，得到羧酸衍生物之后与不同种类的氨基酸进行成盐反应，所述氨基酸选自脂肪族氨基酸：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；芳香族氨基酸：苯丙氨酸、酪氨酸；杂环族氨基酸：组氨酸、色氨酸；杂环亚氨基酸：脯氨酸。
25.根据权利要求24的方法，其中，所述氨基酸是赖氨酸。
26.根据权利要求5-7任一项的方法，其中，所述富勒烯羧酸衍生物与氨基酸的摩尔比为10:1-1:10。
27.根据权利要求26的方法，其中，所述富勒烯羧酸衍生物与氨基酸的摩尔比为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10。
28.根据权利要求27的方法，其中，所述富勒烯羧酸衍生物与氨基酸的摩尔比为1:2。
29.根据权利要求5-7任一项的方法，其中，得到羧酸衍生物之后与不同种类的葡萄糖类进行成盐反应，其中所述葡萄糖类选自：氨基葡萄糖、葡萄糖甲基胺、乙酰-氨基葡萄糖、氨基葡萄糖硫酸盐、氨基葡萄糖酸。
30.根据权利要求29的方法，其中，所述葡萄糖类是氨基葡萄糖。
31.根据权利要求5-7任一项的方法，其中，得到羧酸衍生物之后与不同种类的碱进行成盐反应，其中所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙。
32.根据权利要求31的方法，其中，所述碱是氢氧化钠。
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