CN110012661A - 普利多匹定用于治疗肌张力障碍的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗罹患肌张力障碍的受试者的方法，所述方法包括向受试者周期性地施用药物组合物，该药物组合物包含有效治疗受试者的量的普利多匹定。

Description

普利多匹定用于治疗肌张力障碍的用途

相关申请

本申请要求2016年9月15日提交的美国临时申请第62/395,319号和2016年8月24日提交的美国临时申请第62/379,175号的权益，这些申请中的每一个的内容特此通过引用以其整体并入。

贯穿本申请，各个出版物通过第一作者和出版年份提及。这些出版物的完整引用在紧接权利要求之前的参考文献部分中呈现。参考文献部分中提及的出版物的公开内容特此通过引用以其整体并入到本申请中，以便更充分地描述在本文描述的本发明之日时的现有技术。

发明背景

肌张力障碍

肌张力障碍是一种运动障碍，其特征在于主动肌和对抗肌的持续或间歇性肌肉收缩，导致异常的、经常重复的运动、姿势或两者。肌张力障碍运动是有典型模式的、扭曲的，并且可以是震颤的。肌张力障碍通常由自主行为引发或恶化，并且与过剩肌肉活化有关。肌张力障碍沿两个轴线被分类：临床特征以及病因学，临床特征包括发作年龄、身体分布、时间模式和相关特征(另外的运动障碍或神经特征)，病因学包括神经系统病理学和遗传(Albanese 2013a)。

肌张力障碍是一种动态状况，其严重程度经常变化，取决于呈现的姿势和所涉及的身体区域的自主活动。症状可以进展到相邻的肌肉，并且根据肌张力障碍的类型和位置而变化。患有肌张力障碍的患者可能经历肌肉痉挛、抽筋、疼痛、受损的视觉(眼睑闭合)、咀嚼、言语或吞咽、失去协调以及异常的姿势/步态。肌张力障碍的这一特征对开发具有可接受的临床度量(clinimetric)特性的评定量表提出挑战。(Albanese 2013a)。

肌张力障碍的临床特征包括：发作年龄(从婴儿到成人晚期)、身体分布(局灶、节段或全身)和时间模式(静态或渐进和与自主行为或与昼夜波动相关的变化性)。肌张力障碍可以与另一种运动障碍诸如帕金森综合征或肌阵挛孤立或组合，或者可以与其他神经或系统表现伴随。儿童中发作的孤立性肌张力障碍倾向于进展成全身性，而成人中出现的肌张力障碍通常保持是局灶性或节段性的。

尽管识别了与肌张力障碍相关的遗传突变，但关于这些基因变体的致病作用仍然存在不确定性。许多家族性肌张力障碍病例和大多数散发性肌张力障碍病例不能通过已知的肌张力障碍基因中的经验证的突变来解释。孤立性肌张力障碍和组合性肌张力障碍的单基因形式的基因列表在Verbeek和Gasser的表1中呈现。(Verbeek 2017)。负责遗传性肌张力障碍的另外的基因在Albanese中列出。(Albanese 2013a)。

肌张力障碍的分类随时间演变。用于分类肌张力障碍的不断改变的系统部分地反映了对各种临床表现和病因的理解的增加，而且反映了对将某些紊乱分组在一起的价值和标准的不同看法。(Albanese 2013a)。

最常见的遗传性、原发性肌张力障碍是由遗传突变引起的DYT1肌张力障碍(DYT1)，遗传突变导致了一种被称为Torsin A的ATP结合蛋白中的缺陷。Torsin A在成人脑中的特定神经元群体的神经元细胞质中以高水平表达，所述特定神经元群体包括黑质(SN)、丘脑、小脑、海马和新纹状体。缺陷的Torsin A蛋白在控制肌肉运动和肌肉控制的神经元中产生连通中断(Ozelius 1997；Albanese 2006)。

DYT1肌张力障碍的最常见的症状是肌张力障碍肌肉收缩，导致脚、腿或手臂的姿势做作(posturing)。肌张力障碍通常首先随着特定的动作，诸如书写或行走显现。随着时间的推移，收缩经常(但并非总是)变得明显，具有不太特定的动作，并且扩展到其他身体区域。除了姿势性手臂震颤外，不存在其他神经异常。即使在同一家庭中，疾病的严重程度相当大地变化。孤立性书写抽筋可能是唯一的迹象(Ozelius 1999)。

在大多数情况下，DYT1肌张力障碍症状在儿童早期(典型地约6岁)中以一条腿的局灶性肌张力障碍如马蹄内翻足开始。然后到青少年早期，肌张力障碍姿势做作随着年龄逐渐进展到其他四肢和躯干肌肉。肌张力障碍也可能从手臂开始。对肌张力障碍存在不对称性，牵涉沿同侧胸锁乳突肌的优势侧的四肢。在这些患者中，肢体间协调和行动不受影响。此外，智力、精神和心理功能在这些患者中是完全完好无损的(Ozelius 1997；Ozelius1999；Albanese 2006)。

基于临床特征，已经提议DYT1肌张力障碍可以被分类为两种类型：伴有四肢和躯干肌张力障碍的姿势类型，或者除了肌张力障碍姿势之外伴有剧烈运动障碍运动的动作类型(Segawa 2014)。

普利多匹定(pridopidine)

普利多匹定(4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶)(以前被称为ACR16)是正在开发的用于治疗亨廷顿氏病的药物。已经示出普利多匹定通过抑制活动过度或增强活动减退来调节运动活动。普利多匹定的神经保护特性被认为归因于其对σ-1受体(S1R，结合IC50～100nM)的高亲和力，而普利多匹定的运动活动可以主要通过其对多巴胺D2受体(D2R)(结合IC50～10μM)的低亲和力、拮抗活性来介导(Ponten 2010)。普利多匹定示出在微摩尔范围内与另外的受体低亲和力结合。

S1R是一种内质网(ER)伴侣蛋白，其牵涉在脑中的细胞分化、神经可塑性、神经保护和认知功能中。最近，大鼠纹状体的转录组分析示出，普利多匹定治疗激活已知促进神经元可塑性和存活并且在HD中受损的BDNF、多巴胺受体1(D1R)、糖皮质激素受体(GR)和丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白激酶B(Akt)/磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径的表达。此外，普利多匹定基因表达谱在Q175敲入(Q175KI)HD小鼠模型中示出HD疾病基因表达谱的反向模式(Geva2016)。普利多匹定还以S1R依赖性方式增强成神经细胞瘤细胞系中的神经保护性脑源性神经营养因子(BDNF)的分泌(Geva 2016)。

发明概述

本发明提供了治疗罹患肌张力障碍的受试者的方法，所述方法包括向受试者周期性地施用药物组合物，该药物组合物包含有效治疗受试者的量的普利多匹定。

本发明还提供了用于制备用于在治疗罹患肌张力障碍的受试者中使用的药物的普利多匹定。

本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的普利多匹定，用于治疗肌张力障碍。

本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含普利多匹定，用于在治疗患有肌张力障碍的受试者中使用。

本发明还提供了包装，所述包装包括：

a)药物组合物，所述药物组合物包含一定量的普利多匹定；和

b)用于使用药物组合物治疗罹患肌张力障碍的受试者的说明。

本发明还提供了治疗包装，所述治疗包装用于向罹患肌张力障碍的受试者分配或用于在向罹患肌张力障碍的受试者分配中使用，所述治疗包装包括：

a)一个或更多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括其普利多匹定的量，其中所述单位剂量中的所述普利多匹定的量在施用至所述受试者后对治疗受试者是有效的，和

b)用于此的成品药物容器，所述容器包含所述一个单位剂量或多个单位剂量，所述容器还包含或包括指导使用所述包装治疗所述受试者中的标签。

附图的几个视图的简要描述

参照附图进一步说明本发明。在以下对图和相应图的简要描述中，在52周时间段中使用混合模型重复量度(Mixed Models Repeated Measures，MMRM)分析，对统一亨廷顿氏病评定量表总运动评分(Unified Huntington’s Disease Rating Scale Total MotorScore，UHDRS TMS；TMS)、改良的身体性能测试(modified Physical Performance Test，mPPT)、个体TMS子量表、功能、认知和其他结果中从基线的变化评估了功效。

图1：患者血液中的普利多匹定浓度(ng/mL；平均值(+/-sd)测量值)。“Pre”意指给药前，并且“post”意指给药后。V2意指第2次就诊，V3意指第3次就诊，等。Wk2意指第二周，Wk3意指第三周，等。

图2：患者血液中的普利多匹定浓度(ng/mL)。在稳态给药后(“Cmax”)(+/-SD)。

对于图1和图2，测量值的约40％的％变化系数(CV)被认为对该设置[给药后1小时-2小时，患者群体，稀疏采样]是足够的。一旦考虑到真正的采样时间，预期变化性降低。

图3：在普利多匹定施用的情况下，总运动评分(TMS)从基线(BL)的变化。每天两次90mg的剂量(圆圈)证明了最大的治疗效果。TMS的降低指示改善。下表1示出了与图3相对应的P值。

表1

周	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
					4	0.0304	0.0004	＜.0001	＜.0001
8	＜.0001	＜.0001	＜.0001	＜.0001
					12	0.0002	0.0003	＜.0001	0.0002
16	＜.0001	＜.0001	＜.0001	＜.0001
					20	＜.0001	＜.0001	＜.0001	＜.0001
26	0.0013	0.0024	＜.0001	0.0063

图4：总运动评分(TMS)——从基线的变化(每天两次90mg普利多匹定相对于HART和MermaiHD临床试验中的历史安慰剂)。在第26周，存在约6.5TMS点的差异。

图5a和图5b：TMS中从基线的变化。图5a：使用HART和MermaiHD临床试验中的历史安慰剂，TMS(从基线变化)结果对于每天两次45mg普利多匹定和每天两次90mg普利多匹定两者是显著的。更小的数字指示改善。图5b：随时间绘制的UHDRS-TMS全分析集从基线的变化。由于从基线的变化值与HART和MermaiHD中的那些相似，因此PRIDE-HD复制了TMS从基线变化的先前数据。在该图中，TMS从基线变化的降低指示改善。带有菱形的黑线代表安慰剂，带有空心圆圈的黑线代表每天两次45mg，带有三角形的灰线代表每天两次67.5mg，带有菱形的灰线代表每天两次90mg，带有正方形的线代表每天两次112.5mg。每天两次90mg的剂量展示出最大的治疗效果。

图6a、图6b和图6c：施用不同剂量的普利多匹定的患者组中在第12周(6a)；在第20周(6b)；和在第26周(6c)的总肌张力障碍。Y轴是肌张力障碍从基线的变化。所有数据指的是全分析集中肌张力障碍变化的调整的平均值+SE。越小的数字指示改善。

图7a：在第12周肢体中的肌张力障碍(UHDRS-肢体肌张力障碍)的变化；图7b：在第20周手指敲击(Finger Taps)和手掌向下-手掌向上(Pronate-Supinate，P/S)；图7c：在第26周手指敲击和手掌P/S。手指敲击和手掌向下-手掌向上(P/S)是手指敲击(敲击双手手指的能力，其中在5秒内15次重复被认为是正常的)和手掌向下/手掌向上(在身体两侧旋转前臂和手使得手掌向下(手掌向下)以及旋转前臂和手使得手掌向上(手掌向上)的能力)的组合。

在下表中，提供了与图相对应的数据和P值。N指的是患者的数目。Wk26指的是在第26周的相关评分。Wk52指的是在第52周的相关评分。“与安慰剂的差(Δto placebo)”指的是与安慰剂相比评分的差异，具体地，安慰剂组中从基线的平均变化相比于相关组的从基线的平均变化。“ALL”指的是普利多匹定治疗的患者，与疾病阶段无关。Y轴是上表中列出的特性的从基线的变化。X轴是剂量，其中P意指“安慰剂”，45意指“每天两次45mg”，67.5意指“每天两次67.5mg”，90意指“每天两次90mg”，并且112.5意指“每天两次112.5mg”。在图中，改善是从图的底部到图的顶部的方向。

例如，图8b示出了所指示的患者组(即，在基线具有11-13的TFC评分的患者)的UHDRS TMS评分在基线(在第0周施用普利多匹定之前)的评分和在施用普利多匹定26周后(第26周)的评分之间的平均差异。在该图中，每天两次90mg剂量示出了最大的改善，因为其数据点是图中最高的数据点，示出与基线相比约8点的改善(即，与基线相比，在第26周-8UHDRS TMS评分)。图8b的描述下方的表格示出了，每天两次90mg组具有11名患者(“N”行)和在基线的39.1的平均UHDRS TMS评分(“基线”行)。图8b的描述下方的表格还示出了，每天两次90mg组从基线的变化(约-8，图中示出，表中未示出)比安慰剂组从基线的变化(约-2，图中示出，表中未示出)(“与安慰剂的差”行)好6.15点(-6.15)。此外，图8b的描述下方的表格示出了对于每天两次90mg组的0.0361的p值(“p值”行)。HD1指的是具有11-13的基线统一亨廷顿氏病评定量表总功能能力(Unified Huntington’s Disease Rating Scale TotalFunctional Capacity，UHDRS-TFC；TFC)评分的早期亨廷顿氏病(HD)患者。HD2指的是具有7-10的基线UHDRS-TFC评分的早期HD患者。

图8a：第26周所有(ALL)的UHDRS TMS从基线的变化。下表和图8c示出了与安慰剂相比，所有普利多匹定治疗的患者在26周的UHDRS TMS中没有显著的改善。改善由UHDRSTMS评分中更负的值证明。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	46.9	44.5	46.9	47	46.7
						与安慰剂的差		1.42	1.71	0.67	2.1
p值		0.3199	0.2235	0.6282	0.1337

图8b：第26周、阶段1、BL TFC11-13的UHDRS TMS中从基线的变化。(具有11至13的基线总功能能力(BL TFC)评分的普利多匹定治疗的患者在第26周的UHDRS TMS评分)。具有11-13的基线TFC评分的HD患者通常被认为是第一阶段(阶段1)HD患者。下表和图8b示出了与安慰剂相比，普利多匹定治疗的HD1患者在26周的UHDRS TMS中改善的趋势。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	12	17	17	11	18
基线	37.3	35.4	36.4	39.1	38.7
						与安慰剂的差		-4.47	-3	-6.15	-4.79
p值		0.0976	0.2505	0.0361	0.0676

图8c：第52周所有的UHDRS TMS中从基线的变化。下表和图8c示出了与安慰剂相比，所有普利多匹定治疗的患者在52周的UHDRS TMS中没有显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	46.9	44.5	46.9	47	46.7
						与安慰剂的差		0.59	2.55	1.78	2.71
p值		0.7468	0.1591	0.3144	0.137

图8d：第52周、阶段1、BL TFC11-13的UHDRS TMS从基线的变化。下表和图8d示出了普利多匹定治疗的HD1患者在52周的UHDRS TMS改善的趋势。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	12	17	17	11	18
基线	37.3	35.4	36.4	39.1	38.7
						Wk52与安慰剂的差		-5.32	-0.84	-7.1	-0.92
p值		0.1065	0.7918	0.047	0.7765

图8e：第52周UHDRS TMS步态和平衡从基线的变化。下表和图8e示出了所有普利多匹定治疗的患者在52周的UHDRS TMS步态和平衡没有显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	3.8	4.1	4.1	4	3.8
						与安慰剂的差		-0.09	-0.05	-0.01	0.04
p值		0.7404	0.8532	0.9747	0.8923

图8f：第52周、阶段1、BL TFC11-13的UHDRS TMS步态和平衡从基线的变化。下表和图8f示出了普利多匹定治疗的HD1患者在52周的UHDRS TMS步态和平衡改善的趋势，对于接受每天两次45mg普利多匹定的患者是显著的。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	12	17	17	11	18
基线	2.3	2.8	2.6	2.6	2.4
						与安慰剂的差		-0.94	-0.53	-0.49	-0.4
p值		0.0445	0.2294	0.3056	0.3797

图8g：第26周所有的UHDRS TMS舞蹈病从基线的变化。下表和图8e示出了所有普利多匹定治疗的患者在26周的UHDRS TMS舞蹈病没有显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	11.4	10.9	11	11.2	10.9
						与安慰剂的差		0.92	0.81	0.36	1.05
p值		0.1083	0.1501	0.5185	0.0609

图8h：第26周、阶段1、BL TFC11-13的UHDRS TMS舞蹈病从基线的变化。下表和图8h示出了普利多匹定治疗的HD1患者在26周的UHDRS TMS舞蹈病改善的趋势，对于接受每天两次90mg普利多匹定的患者是显著的。

	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
					N	17	17	11	18
Wk26与安慰剂的差	-1.4	-2.07	-2.52	-1.08
					p值	0.1805	0.0438	0.0271	0.2932

图8i：第26周所有的UHDRS TMS肌张力障碍从基线的变化。下表和图8i示出了所有普利多匹定治疗的患者在26周的UHDRS TMS肌张力障碍改善的趋势。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	4.1	3.6	4.1	4.9	4.5
						与安慰剂的差		-0.06	-0.34	-0.33	-0.29
p值		0.8711	0.3778	0.3845	0.4507

图8j：第26周、阶段1、BL TFC11-13的UHDRS TMS肌张力障碍从基线的变化。下表和图8j示出了普利多匹定治疗的HD1患者在26周的UHDRS TMS肌张力障碍改善的趋势，对于接受每天两次90mg普利多匹定的患者是显著的。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	12	17	17	11	18
基线	2.8	2.1	2.2	3.2	2.4
						与安慰剂的差		-0.99	-0.89	-1.56	-0.53
p值		0.1569	0.1882	0.0396	0.4303

图8k：第52周UHDRS TMS肌张力障碍从基线的变化。下表和图8k示出了所有普利多匹定治疗的患者在52周的UHDRS TMS肌张力障碍改善的趋势。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	4.1	3.6	4.1	4.9	4.5
						与安慰剂的差		-0.39	-0.35	-0.27	-0.24
p值		0.4358	0.4795	0.5858	0.6382

图8l：第52周阶、段1、BL TFC 11-13的UHDRS TMS肌张力障碍从基线的变化。下表和图8l示出了普利多匹定治疗的HD1患者在52周的UHDRS TMS肌张力障碍改善的趋势，对于接受每天两次45mg普利多匹定的患者是显著的。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	12	17	17	11	18
基线	2.8	2.1	2.2	3.2	2.4
						与安慰剂的差		-1.65	-0.1	-1.46	-0.46
p值		0.0243	0.8848	0.0575	0.5228

图8m：第26周所有的UHDRS TMS不自主运动从基线的变化。下表和图8m示出了所有普利多匹定治疗的患者在26周的UHDRS TMS不自主运动中没有显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	15.6	14.4	15.1	16	15.4
						与安慰剂的差		0.89	0.48	0.01	0.76
p值		0.2594	0.5328	0.9873	0.3268

图8n：第26周、阶段1、BL TFC11-13的UHDRS TMS不自主运动从基线的变化。下表和图8n示出了接受每天两次45mg、每天两次67.5mg和每天两次90mg普利多匹定的普利多匹定治疗的HD1患者在26周的UHDRS TMS不自主运动显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	12	17	17	11	18
基线	11.5	12	12.2	12.9	13.2
						与安慰剂的差		-2.49	-3.07	-4	-1.64
p值		0.0469	0.0117	0.0033	0.1731

图8o：第52周UHDRS TMS不自主运动从基线的变化。下表和图8o示出了所有普利多匹定治疗的患者在52周的UHDRS TMS不自主运动没有显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	15.6	14.4	15.1	16	15.4
						与安慰剂的差		0.02	0.8	-0.26	0.57
p值		0.9867	0.4196	0.7893	0.5648

图8p：第52周、阶段1、BL TFC 11-13的UHDRS TMS不自主运动中从基线的变化。下表和图8p示出了普利多匹定治疗的HD1患者特别地在每天两次45mg和每天两次90mg治疗的患者在52周的UHDRS TMS不自主运动改善的趋势。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	12	17	17	11	18
基线	11.5	12	12.2	12.9	13.2
						与安慰剂的差		-2.73	-0.2	-3.8	0.8
p值		0.1487	0.9111	0.0643	0.6751

图8q：第52周排除舞蹈病的UHDRS TMS中从基线的变化。下表和图8q示出了所有普利多匹定治疗的患者在52周的排除舞蹈病的UHDRS TMS没有显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	35.5	33.6	35.9	35.8	35.8
						与安慰剂的差		0.05	1.31	1.67	1.94
p值		0.9693	0.3495	0.2234	0.1704

图8r：第52周阶段1BL TFC 11-13的排除舞蹈病的UHDRS TMS中从基线的变化。下表和图8r示出了普利多匹定治疗的HD1患者特别地每天两次45mg和每天两次90mg治疗的患者在52周的排除舞蹈病的UHDRS TMS改善的趋势。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	12	17	17	11	18
基线	28.6	25.5	26.4	29.4	27.8
						与安慰剂的差		-4.09	-0.18	-4.92	-1.59
p值		0.083	0.9358	0.0505	0.4924

图8s：第26周所有的排除肌张力障碍的UHDRS TMS从基线的变化。下表和图8e示出了所有普利多匹定治疗的患者在26周的排除肌张力障碍的UHDRS TMS没有显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	42.7	40.9	42.8	42.1	42.2
						与安慰剂的差		1.39	1.97	1.2	2.4
p值		0.2733	0.1137	0.3314	0.0539

图8t：第26周、阶段1、BL TFC 11-13的排除肌张力障碍的UHDRS TMS从基线的变化。下表和图8t示出了普利多匹定治疗的HD1患者在26周的排除肌张力障碍的UHDRS TMS改善的趋势。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	12	17	17	11	18
基线	34.6	33.4	34.1	35.9	36.3
						与安慰剂的差		-3.6	-2.2	-4.35	-4.31
p值		0.1594	0.376	0.1167	0.0842

图9a-图9e示出了在26周和52周患者组中UHDRS TMS手指敲击评分的变化的柱状图。

图9a：第26周所有的UHDRS TMS手指敲击中从基线的变化。下表提供了与图9a相对应的P值。下表和图9a示出了所有普利多匹定治疗的患者在26周的UHDRS TMS手指敲击没有显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	3.8	3.5	4.1	3.7	3.9
						与安慰剂的差		-0.3	-0.07	-0.07	-0.12
p值		0.1466	0.7306	0.7114	0.5475

图9b：UHDRS TMS手指敲击从基线的变化：基线总功能能力(BL TFC)≥9且CAG重复＞44的26周患者。下表提供了与图9b相对应的P值。下表和图9b示出了在每天两次45mg和每天两次112.5mg普利多匹定治疗的具有大于或等于9的BL TFC和其htt基因中大于44个CAG重复的患者中在26周UHDRS TMS手指敲击的统计学上显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	13	15	19	22	11
基线	2.6	2.7	3.3	3	3.6
						与安慰剂的差		-0.86	-0.34	-0.52	-1.07
p值		0.0499	0.4255	0.1972	0.0424

图9c：UHDRS TMS手指敲击从基线的变化：具有BL TFC≥9，CAG重复＜44的26周患者，以及代表最不严重的TMS四分之三(BL TMS的前3个四分位(1st 3 Qs))的患者。下表提供了与图9c相对应的P值。下表和图9c示出了在每天两次45mg和每天两次112.5mg普利多匹定治疗的具有大于或等于9的BL TFC和其htt基因中小于44个CAG重复的患者中在26周UHDRS TMS手指敲击统计学上显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	13	15	19	21	10
基线	2.6	2.7	3.3	3	3.5
						与安慰剂的差		-0.87	-0.36	-0.54	-1.05
p值		0.05	0.41	0.1888	0.0537

图9d：UHDRS TMS手指敲击从基线的变化：已经完成52周治疗的患者：在第26周的UHDRS TMS手指敲击评分。下表提供了与图9d相对应的P值。下表和图9d示出了完成52周的每天两次45mg普利多匹定治疗的患者在26周的UHDRS TMS手指敲击的统计学上显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	52	43	44	53	44
基线	3.8	3.2	4	3.5	3.8
						与安慰剂的差		-0.59	-0.13	-0.01	-0.21
p值		0.0182	0.5881	0.9554	0.3833

图9e：UHDRS TMS手指敲击中从基线的变化：已经完成52周治疗的患者：在第52周的UHDRS TMS手指敲击评分。下表提供了与图9e相对应的P值。下表和图9e示出了所有普利多匹定治疗的患者在52周的UHDRS TMS手指敲击没有显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	52	43	44	53	44
基线	3.8	3.2	4	3.5	3.8
						与安慰剂的差		-0.31	0.13	0.08	0.1
p值		0.2091	0.6027	0.7179	0.6835

图9f：UHDRS TMS手指敲击+手掌向下-手掌向上从基线的变化：已经完成52周的治疗的患者——在第26周的评分。下表提供了与图9f相对应的P值。下表和图9f示出了完成52周的每天两次45mg普利多匹定治疗的患者在26周的UHDRS TMS手指敲击和手掌向下-手掌向上的统计学上显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	52	43	44	53	44
基线	7.1	6.1	7	6.5	7
						与安慰剂的差		-0.79	0.02	0.02	-0.23
p值		0.0294	0.9443	0.9412	0.5268

图9g：UHDRS TMS手指敲击+手掌向下-手掌向上从基线的变化：已经完成52周治疗的患者-在第52周的评分。下表提供了与图9g相对应的P值。下表和图9g示出了普利多匹定治疗的患者在26周的UHDRS TMS手指敲击和手掌向下-手掌向上没有显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	52	43	44	53	44
基线	7.1	6.1	7	6.5	7
						与安慰剂的差		-0.37	0.68	0.48	0.28
p值		0.3801	0.1066	0.2337	0.4978

图9h：UHDRS TMS步态和平衡中从基线的变化：具有BL TFC≥7的患者在第26周的步态和平衡评分。下表提供了与图9h相对应的P值。下表和图9h示出了每天两次90mg普利多匹定治疗的HD1患者和HD2患者在26周的UHDRS TMS步态和平衡的统计学上显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	62	59	54	56	58
基线	3.2	3.7	3.4	3.5	3.1
						与安慰剂的差		-0.48	-0.37	-0.62	-0.49
p值		0.0563	0.1442	0.013	0.0518

图9i：UHDRS TMS步态和平衡从基线的变化：具有BL TFC≥7的患者在第52周的步态和平衡评分。下表提供了与图9i相对应的P值。下表和图9i示出了普利多匹定治疗的HD1患者和HD2患者在52周的UHDRS TMS步态和平衡没有显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	62	59	54	56	58
基线	3.2	3.7	3.4	3.5	3.1
						与安慰剂的差		-0.41	-0.43	-0.28	-0.09
p值		0.1811	0.1691	0.365	0.7719

图9j-图9m提供了在26周和52周的患者组中UHDRS TMS肌张力障碍评分变化的柱状图。

图9j：所有UHDRS TMS肌张力障碍从基线的变化：在第26周所有患者的UHDRS TMS肌张力障碍评分。下表提供了与图9j相对应的P值。没有观察到显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	4.1	3.6	4.1	4.9	4.5
						与安慰剂的差		-0.06	-0.34	-0.33	-0.29
p值		0.8711	0.3778	0.3845	0.4507

图9k：UHDRS TMS肌张力障碍从基线的变化：具有BL TFC≥9和CAG重复＜44的患者在第26周的UHDRS TMS肌张力障碍评分。下表提供了与图9k相对应的P值。具有大于或等于9的基线TFC的患者在每天两次45mg-每天两次90mg普利多匹定持续26周的情况下，示出UHDRS TMS肌张力障碍评分的统计学上显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	13	15	19	22	11
基线	3.8	1.7	2.8	3.4	1.9
						与安慰剂的差		-1.54	-1.58	-1.72	-1.4
p值		0.0313	0.0191	0.0078	0.0847

图9l：UHDRS TMS肌张力障碍从基线的变化：具有CAG重复＜44和BL TMS的前3个四分位的患者在第26周的UHDRS TMS肌张力障碍评分。下表提供了与图9l相对应的P值。具有代表最不严重的TMS四分之三的基线TMS和在其htt基因中的小于44个CAG重复的患者在每天两次45mg-每天两次90mg普利多匹定持续26周的情况下，示出UHDRS TMS肌张力障碍评分的统计学上显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	29	29	32	37	22
基线	3	2.6	2.6	2.9	2.6
						与安慰剂的差		-1.04	-1.15	-1	-0.62
p值		0.0437	0.0235	0.0399	0.2655

图9m：UHDRS TMS肌张力障碍从基线的变化：具有BL TFC≥9和CAG重复＜44和BLTMS的前3个四分位的患者在第26周的UHDRS TMS肌张力障碍评分。下表提供了与图9m相对应的P值。具有大于或等于9的基线TFC、代表最不严重的TMS四分之三的基线TMS和在其htt基因中小于44个CAG重复的患者在每天两次45mg、每天两次67.5mg和每天两次90mg普利多匹定持续26周的情况下，示出UHDRS TMS肌张力障碍评分的统计学上显著的改善。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	13	15	19	21	10
基线	3.8	1.7	2.8	3.1	2.1
						与安慰剂的差		-1.53	-1.6	-1.64	-1.29
p值		0.0349	0.02	0.0132	0.1276

图10a和图10b：关于手指敲击(Q-motor敲击测量)的一般信息。图10a示出了受试者手臂与敲击器(tapper)的图。图10b示出了正常和异常敲击测量。

图11a和图11b：Q-motor敲击测量：充分验证的客观量度。(Bechtel 2010)。

图12：Q-Motor敲击-速度-频率。每天两次施用的90mg普利多匹定证明了持续的从基线的改善。每天两次90mg普利多匹定的数据由该图中的上方线条示出，并且安慰剂的数据由该图中的下方线条示出。每天两次90mg普利多匹定与安慰剂的p值差异在第4周为0.0259，在第12周为0.0365，并且在第26周为0.0056。敲击速度的增加指示改善。Y轴的测量单位是频率(Hz)。

图13a和图13b：Q-Motor敲击速度启动间间隔(Inter Onset Interval，IOI)。每天两次施用的90mg普利多匹定证明了对于每天两次90mg的持续和显著的从基线的改善。每天两次90mg普利多匹定的数据由该图中的下方线条示出，并且安慰剂的数据由该图中的上方线条示出。每天两次90mg普利多匹定与安慰剂的p值差异在第4周为0.0342，在第12周为0.0368，并且在第26周为0.0162。敲击间间隔的减少指示改善。图13a中Y轴的测量单位是频率(Hz)。图13b示出了对于全分析集，敲击-速度-发作间间隔-MN-左手(Tap-Speed-Inter-Onset-interval-MN-Hand-L)(秒)随时间(周)从基线的变化。

图13c：运动控制的客观药效学量度的改善：Q-Motor：敲击-速度-启动间间隔-MN-手(秒)第52周FAS从基线的变化。下表提供了与图13c相对应的数据和P值。在每天两次45mg治疗的患者中注意到改善的趋势。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	0.4065	0.4154	0.4608	0.4029	0.4366
						与安慰剂的差		-0.0402	0.0152	-0.0064	-0.017
p值		0.1956	0.6063	0.8258	0.5689

图13d：运动控制的客观药效学量度的改善：普利多匹定治疗的HD1患者和HD2患者中在第52周Q-Motor：敲击-速度-启动间间隔-MN-手(秒)从基线的变化。下表提供了与图13d相对应的数据和P值。在所有治疗臂中注意到改善的趋势。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	62	59	54	56	58
基线	0.3725	0.3605	0.3983	0.3789	0.4056
						与安慰剂的差		-0.0351	-0.0464	-0.0291	-0.022
p值		0.1347	0.0449	0.2039	0.3509

图13e：运动控制的客观药效学量度的改善，Q-Motor：Pro-Sup-频率-MN-手(Hz)第52周FAS从基线的变化。下表提供了与图13e相对应的数据和P值。在每天两次45mg治疗的患者中注意到改善的趋势。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	81	75	79	81	81
基线	1.6686	1.7789	1.7255	1.7505	1.7251
						Wk52与安慰剂的差		0.0599	-0.0124	-0.0087	0.0127
p值		0.3122	0.8278	0.8763	0.8261

图13f：运动控制的客观药效学量度的改善，普利多匹定治疗的HD1患者和HD2患者中在第52周Q-Motor：Pro-Sup-频率-MN-手(Hz)中从基线的变化。下表提供了与图13f相对应的数据和P值。在每天两次45mg治疗的患者中注意到改善的趋势。

	安慰剂	每天两次45mg	每天两次67.5mg	每天两次90mg	每天两次112.5mg
						N	62	59	54	56	58
基线	1.77	1.8513	1.8928	1.8658	1.841
						Wk52与安慰剂的差		0.1195	0.0548	0.0575	0.08
p值		0.0692	0.3996	0.3709	0.229

图14：HD1患者中随时间绘制的UHDRS-TMS从基线的变化。带有黑色菱形的线代表安慰剂；带有空心圆圈的线代表每天两次45mg，带有三角形的线代表每天两次67.5mg，带有灰色菱形的线代表每天两次90mg，带有正方形的线代表每天两次112.5mg。每天两次45mg示出了在52周后TMS评分中的改善。Y轴代表TMS中从基线的变化，X轴代表治疗时间，以周计。(调整的平均值±SEM)

图15：具有>4的基线(BL)肌张力障碍评分的患者在用安慰剂、每天两次(b.i.d)45mg普利多匹定、每天两次67.5mg普利多匹定、每天两次90mg普利多匹定或每天两次112.5mg普利多匹定给药后在52周的比较。在全分析集中，在安慰剂组和所有积极治疗组(未示出)的肌张力障碍评分中在第26周或第52周未注意到患者的临床上有意义的从基线的变化。在第52周评估的具有≥4的基线肌张力障碍总评分的患者中，注意到所有治疗组的肌张力障碍中的定向临床改善，对于每天两次45mg、每天两次67.5mg和每天两次90mg的治疗组观察到最大的下降。

图16a：在用安慰剂或每天两次45mg普利多匹定完成52周的治疗的、具有≥4的基线(BL)肌张力障碍评分的患者中，基于UHDRS TMS肌张力障碍从BL到52周的变化被分类为响应者(改善或无变化，例如变化≥0)或无响应者(恶化，变化＜0)的百分比。

图16b：在用安慰剂或每天两次45mg普利多匹定完成52周的治疗的、具有≥4的基线(BL)肌张力障碍评分的患者中，基于UHDRS TMS肌张力障碍从BL到52周的变化被分类为响应者(改善，例如变化≥1)或无响应者(恶化或无变化＜1)的百分比。

对于肌张力障碍项目响应者分析的结果(图16a和图16b)还通过示出以下支持了这种改善的趋势：与安慰剂组相比每天两次45mg的治疗组中更大百分比的患者被分类为肌张力障碍项目中的响应者(在图16a中分别为14名患者[77.8％]和18名患者[60.0％]并且在图16b中分别为66.7％和33.3％)。与安慰剂组相比，在每天两次45mg的治疗组中，在舞蹈病+肌张力障碍项目中观察到响应者的类似趋势(分别为14名患者[77.8％]和20名患者[66.7％])(未示出)。

图17：从MermaiHD、HART和Pride-HD研究汇集的、接受安慰剂或每天两次45mg普利多匹定、具有基线(BL)肌张力障碍(≥4)受试者的UHDRS肌张力障碍评分随时间变化的图。在第26周，每天两次服用45mg普利多匹定的患者与服用安慰剂的患者相比示出了肌张力障碍评分的统计学上显著的改善。该改善的趋势在第52周被保持。

图18：在用安慰剂或每天两次45mg普利多匹定完成52周的治疗、具有≥4的基线(BL)肌张力障碍评分的那些PRIDE-HD患者中，基于UHDRS肢体肌张力障碍从BL到52周的变化被分类为响应者(改善，例如变化≥1)或无响应者(恶化或无变化＜1)的百分比。

与安慰剂组相比在每天两次45mg普利多匹定的治疗组中，针对UHDRS-肢体肌张力障碍项目统计学上显著更大比例的患者被分类为响应者(分别为77.2％和36.7％)。

发明详述

本发明提供了治疗罹患肌张力障碍的受试者的方法，所述方法包括向受试者周期性地施用药物组合物，该药物组合物包含有效治疗受试者的量的普利多匹定。

在一些实施方案中，受试者不罹患亨廷顿氏病。

在一些实施方案中，受试者不是亨廷顿氏病受试者。

在一个实施方案中，肌张力障碍是原发性肌张力障碍或孤立性肌张力障碍。在另一个实施方案中，肌张力障碍是原发性全身性肌张力障碍。在另一个实施方案中，肌张力障碍是一种遗传形式的原发性肌张力障碍。在另一个实施方案中，肌张力障碍是早发性全身性肌张力障碍。

在一个实施方案中，肌张力障碍是扭转性肌张力障碍-1(DYT1)肌张力障碍。在另一个实施方案中，肌张力障碍是DYT6肌张力障碍或DYT-KMT2B(DYT28)肌张力障碍。在一个实施方案中，DYT1肌张力障碍是姿势型肌张力障碍或动作型肌张力障碍。

在一些实施方案中，肌张力障碍是早发性肌张力障碍或晚发性肌张力障碍。在一些实施方案中，肌张力障碍表现在任何年龄。在一些实施方案中，肌张力障碍是早发性全身性肌张力障碍(DYT1和非DYT1)。

在一些实施方案中，肌张力障碍是孤立性肌张力障碍或组合性肌张力障碍。

在一些实施方案中，肌张力障碍是继发性肌张力障碍或组合性肌张力障碍。

在一个实施方案中，肌张力障碍是多巴响应性肌张力障碍、肌阵挛性肌张力障碍、X-连锁肌张力障碍-帕金森综合征、或快速发作性肌张力障碍-帕金森综合征。

在一些实施方案中，肌张力障碍是局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍、多灶性肌张力障碍、偏身肌张力障碍(hemidystonia)或全身性肌张力障碍。

在一个实施方案中，肌张力障碍是阵发性肌张力障碍。在另一个实施方案中，肌张力障碍是动作特异性肌张力障碍或任务特异性肌张力障碍。在一个实施方案中，肌张力障碍是音乐家肌张力障碍(Musician’s dystonia)。

在一个实施方案中，肌张力障碍不是由病理引起的。在一些实施方案中，病理是中风、创伤性脑损伤(traumatic train injury)、病变(lesion)、脑肿瘤、神经组织损伤或神经组织退化。

在一些实施方案中，肌张力障碍是音乐家肌张力障碍、多巴响应性肌张力障碍、肌阵挛性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍和运动障碍、X-连锁肌张力障碍-帕金森综合征、快速发作性肌张力障碍-帕金森综合征、原发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍(包括亨廷顿氏肌张力障碍)或精神性肌张力障碍。

在一个实施方案中，肌张力障碍是姿势性肌张力障碍。在另一个实施方案中，肌张力障碍是动作性肌张力障碍。

在一个实施方案中，受试者已经通过遗传测试确认罹患DYT1或其他原发性遗传形式的肌张力障碍。在一个实施方案中，受试者具有大于6的Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表(BFMDRS)评分。

在一个实施方案中，受试者在位于染色体9q34上的TOR1A(torsinA)基因的编码区域内具有3个碱基对的框内的缺失。

在一个实施方案中，受试者不患有认知障碍。在另一个实施方案中，受试者患有认知障碍。

在一个实施方案中，普利多匹定的量有效降低或维持受试者中的肌张力障碍的一种或更多种症状的水平。在一个实施方案中，症状通过Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表或统一肌张力障碍评定量表(Unified Dystonia Rating Scale)来测量。在另一个实施方案中，症状通过临床整体印象(Clinical Global Impression，CGI)量表、患者整体评估评分(Patient Global Assessment score)、用于疼痛的视觉模拟评分(VisualAnalogue Score for pain)、患者整体响应的评价(Patient Evaluation of GlobalResponse)、Burke-Fahn-Marsden失能量表(Burke-Fahn-Marsden Disability Scale，BFMDS)或健康相关的生活质量评分(Health Related quality of life score)(EQ-5D，SF-36)来测量。

在一个实施方案中，一种或更多种症状是肌张力障碍。

在一个实施方案中，一种或更多种症状选自由以下组成的组：不自主肢体运动或肌肉收缩；肢体或躯干的扭曲姿势；肢体或躯干的异常固定姿势；马蹄内翻足；腿内旋(turning in of the leg)；手臂内旋；手、头、躯干或手臂的震颤；拖腿；斜颈；书写痉挛；和躯干和/或四肢的肌张力障碍。

在一个实施方案中，普利多匹定的量有效提供肌张力障碍症状的临床显著的改善。在一个实施方案中，与未用普利多匹定治疗的人类患者相比，在施用普利多匹定的受试者中肌张力障碍症状的临床显著的改善是如通过临床实践或临床研究中使用的评定量表测量的，从基线的至少20％变化。在一个实施方案中，临床实践或临床研究中使用的评定量表是UHDRS量表的肌张力障碍项目或Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表(Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale)。在一些实施方案中，当使用临床实践或临床研究中使用的评定量表诸如例如UHDRS量表的肌张力障碍项目或BFMDRS测量时，与安慰剂治疗的患者(未接受普利多匹定的患者)相比，在普利多匹定治疗的患者中肌张力障碍症状的临床显著的改善被认为是从基线的至少20％变化。在一些实施方案中，临床显著的改善是从基线的至少25％变化、从基线的30％变化、从基线的40％变化或从基线的大于50％变化。

在一个实施方案中，受试者是人类患者。在另一个实施方案中，受试者是哺乳动物。在一个实施方案中，周期性施用是口服。

在一个实施方案中，22.5mg-315mg之间的普利多匹定每天被施用至患者。在另一个实施方案中，22.5mg、45mg、67.5mg、90mg、100mg、112.5mg、125mg、135mg、150mg、180mg、200mg、250mg或315mg普利多匹定每天被施用至患者。

在一个实施方案中，普利多匹定的量以22.5mg、45mg、67.5mg、90mg、100mg、112.5mg、125mg、135mg、150mg、180mg、200mg、250mg或315mg普利多匹定的单位剂量被施用。

在一个实施方案中，单位剂量每天一次被施用。

在一个实施方案中，单位剂量每天多于一次被施用。在另一个实施方案中，单位剂量每天两次被施用。

在一个实施方案中，普利多匹定呈普利多匹定盐酸盐的形式。

本发明还提供了用于在治疗罹患肌张力障碍的受试者中使用的普利多匹定。

本发明还提供了普利多匹定，其用于制备用于在治疗罹患肌张力障碍的受试者中使用的药物。

本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的普利多匹定，用于治疗肌张力障碍。

本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含普利多匹定，或用于在治疗患有肌张力障碍的受试者中使用。

本发明还提供了包装，包括：

a)药物组合物，所述药物组合物包含一定量的普利多匹定；和

b)用于使用药物组合物治疗罹患肌张力障碍的受试者的说明。

本发明还提供了治疗包装，用于向罹患肌张力障碍的受试者分配或用于在向罹患肌张力障碍的受试者分配中使用，所述治疗包装包括：

a)一个或更多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括其普利多匹定的量，其中所述单位剂量中的所述普利多匹定的量在施用至所述受试者后对治疗受试者是有效的，和

b)用于其的成品药物容器，所述容器包含所述一个单位剂量或多个单位剂量，所述容器还包含或包括指导使用所述包装治疗所述受试者的标签。

上文描述的实施方案的组合也在本发明的范围内。

本文公开的每个实施方案被设想为可适用于其他公开的实施方案中的每一个。例如，本文描述的各种元素的所有组合都在本发明的范围内。此外，在包装和药物组合物实施方案中提及的元素可以用于本文描述的方法和用途实施方案中。

药物组合物

虽然用于根据本发明的用途的化合物可以以原始化合物的形式被施用，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或更多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规药物助剂一起引入药物组合物中。

在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含活性化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，以及其一种或更多种药学上可接受的载体，以及任选地本领域已知和使用的其他治疗性成分和/或预防性成分。载体必须在与制剂的其他成分相容并且对其接受者不是有害的意义上是“可接受的”。

本发明的药物组合物可以通过任何适合期望的疗法的方便的途径施用。优选的施用途径包括口服施用，特别地片剂、胶囊、糖衣丸、粉末或液体形式，以及肠胃外施用，特别地皮肤、皮下、肌肉内或静脉内注射。本发明的药物组合物可以由技术人员通过使用适合于期望的制剂的标准方法和常规技术来制造。当需要时，可以使用适于给予活性成分的持续释放的组合物。

关于制剂和施用的技术的另外的细节可以在最新版本的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中找到。

术语

如本文使用的，并且除非另有说明，否则以下术语中的每一个都应具有下文阐述的定义。

冠词“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”是非限制性的。例如，“方法”包括该措辞的含义的最广泛定义，其可以是多于一种方法。

如本文使用的，作为有效达到终点的量的“有效的”意指当以本公开内容的方式使用时与合理的益处/风险比相称的足以产生指示的治疗响应而无过度不良副作用(诸如毒性、刺激或过敏响应)的组分的量。例如，有效治疗运动障碍的量。具体的有效量随诸如所治疗的特定状况、患者的身体状况、所治疗的哺乳动物的类型、治疗的持续时间、联合疗法(如果有的话)的性质、和所使用的具体制剂以及化合物或其衍生物的结构等因素而变化。

如本文使用的，“治疗(treat)”或“治疗(treating)”涵盖例如减少症状，诱导紊乱和/或疾病的抑制、消退或停滞。如本文使用的，受试者中的疾病进展或疾病并发症的“抑制”意指防止或减少受试者中的疾病进展和/或疾病并发症。

“施用至受试者”或“施用至(人类)患者”意指向受试者/患者提供、分配或施加药物(medicines)、药物(drugs)或补救措施，以减轻、治愈或减少与状况例如病理学状况相关的症状。施用可以是周期性施用。

如本文使用的，“周期性施用”意指间隔一定时间段的重复/反复施用。施用之间的时间段优选地是时时(from time to time)一致的。周期性施用可以包括例如每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次等等施用。

如本文中提及的“肌张力障碍”是一种运动障碍，其特征在于持续或间歇性肌肉收缩，导致异常的、经常重复的运动、姿势或两者。肌张力障碍运动典型地是有模式的、扭曲的，并且可以是震颤的。肌张力障碍通常由自主行为引发或恶化，并且与过剩肌肉活化有关(Albanese 2013a)。

如本文使用的，以毫克测量的普利多匹定的“量”或“剂量”指的是制品中存在的普利多匹定的毫克数，与制品的形式无关。“90mg剂量的普利多匹定”意指制品中普利多匹定酸的量为90mg，与制品的形式无关。因此，当呈盐的形式例如普利多匹定盐酸盐时，由于存在额外的盐离子，提供90mg剂量的普利多匹定所需要的盐形式的重量将大于90mg。

本文公开的任何范围意指该范围内的所有小数点后两位的数(hundredth)、小数点后一位的数(tenth)和整数单位量都作为本发明的部分被具体地公开。因此，例如，0.01mg至50mg意指，0.02mg、0.03mg...0.09mg；0.1mg；0.2mg...0.9mg；和1mg、2mg...49mg单位量作为本发明的实施方案被包括。

如本文使用的，“普利多匹定”意指普利多匹定碱或其药学上可接受的盐，以及衍生物，例如富含氘的普利多匹定和盐的版本。富含氘的普利多匹定和盐及其制备方法的实例可以在美国申请公布第2013-0197031号、第2016-0166559和第2016-0095847号中找到，以上申请中的每一个的全部内容通过引用特此并入。在某些实施方案中，普利多匹定是药学上可接受的盐，例如HCl盐或酒石酸盐。优选地，在如本文描述的本发明的任何实施方案中，普利多匹定呈其盐酸盐的形式。

“富含氘”意指，在化合物的任何相关位置处的氘的丰度大于在一定量的化合物中的该位置处的天然存在的氘的丰度。氘的天然存在的分布为约0.0156％。因此，在“富含氘”的化合物中，在其任何相关位置处的氘的丰度大于0.0156％，并且可以在从大于0.0156％至100％的范围内。富含氘的化合物可以通过用氘交换氢或用富含氘的起始材料合成该化合物来获得。

药学上可接受的盐

用于根据本发明的用途的活性化合物可以以适合于预期施用的任何形式提供。合适的形式包括药学上(即生理学上)可接受的盐，以及本发明的化合物的前体或前药形式。

药学上可接受的加成盐的实例包括但不限于无毒无机酸加成盐和无毒有机酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、L-酒石酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐(aconate)、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。这样的盐可以通过本领域熟知和描述的程序形成。

肌张力障碍评定量表

Albanese等人(2013b)描述了一个工作组的结果，该工作组旨在对现有肌张力障碍评定量表进行评判，并且将其置于临床和临床度量的背景下。

缩写列表

在整个本申请中使用以下缩写：

ALT：丙氨酸氨基转移酶；ADL：日常生活活动；AR：自回归；AUC：浓度-时间曲线下的面积；bid或b.i.d：每天两次；BL＝基线；CAB：认知评价量表；CGI-C：临床整体改变印象；CGI-S：临床整体严重程度印象；CI：置信区间；CIBIC-Plus：基于临床医师访谈的印象改变加护理人员输入；CIBIS：基于临床医师访谈的严重程度印象；CIOMS：国际医学科学组织理事会(Council for International Organizations of Medical Sciences)；Cmax：观察到的最大血浆药物浓度；CNS：中枢神经系统；CRF：病例报告表；CRO：合同研究组织(contractresearch organization)；CS：化合物对称性；C-SSRS：哥伦比亚-自杀严重程度评定量表；CYP：细胞色素P450；DSM–IVTR：诊断和统计手册-第四版文本修订(Diagnostic andStatistical Manual-Fourth Edition Text Revision)；EM：快代谢者；EU：欧盟；FA：功能评估；FAS：全分析集；Freq：敲击频率；GCP：良好临床实践(Good Clinical Practice)；GFV-C：静态阶段中的握力变化；GGT：γ-谷氨酰基转肽酶；HART：亨廷顿氏病ACR16随机试验；HCG：人类绒毛膜促性腺激素；HD：亨廷顿氏病；HD-QoL＝亨廷顿氏病生活质量；HVLT-R：HAD-CAB霍普金斯言语学习测试-修订版；ICH：国际协调会(International Conference onHarmonisation)；IEC：独立伦理委员会(Independent Ethics Committee)；IOI：启动间间隔；IPI：峰间间隔；IRB：机构审查委员会(Institutional Review Board)；IRT：交互式响应技术；IS：独立性评分；ITI：敲击间间隔；ITT：治疗意图；LSO：当地安全性办公室；MAD：多重递增剂量；MedDRA：用于监管活动的医学词典(Medical Dictionary for RegulatoryActivities)；MermaiHD：亨廷顿氏病的多国欧洲多中心ACR16研究；ML：最大可能性；mMS：修正的运动评分；MoCA：蒙特利尔认知评估；MS：多发性硬化症；MTD：最大耐受剂量；NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸；NOAEL：未观察到副作用水平；PBA-s：问题行为评估-简化形式；PD：药效学；PDS：身体失能量表；PK：药代动力学；PM：不良代谢者；PPT：身体性能测试；Qd：每天一次；Q-Motor：定量运动；QoL：生活质量；QTcF：弗雷德里希校正的QT间期(Fridericia-correctedQT interval)；RBC：红细胞；REML：受限最大可能性；SAE：严重不良事件；SD：标准偏差；SDMT：符号数字模态测试；SOC：系统器官类；SOP：标准操作程序；SUSAR：疑似意外的严重不良反应；t1/2：半衰期；TC＝电话问诊；TD：敲击持续时间；TF：敲击力；TFC：总功能能力；TMS：总运动评分；TMS不自主运动＝家务和肌张力障碍性能评分的组合TMS。TUG：计时起立行走；UHDRS：统一亨廷顿氏病评定量表；ULN：正常范围的上限；US：美国；WBC：白细胞；WHO：世界卫生组织；WHO：药物的世界卫生组织(WHO)药物辞典；ΔHR：心跳速率从基线的变化；ΔQTcF：QTcF从基线的变化；ΔΔHR：安慰剂校正的心率从基线的变化；安慰剂对照研究-亨廷顿氏病；ΔΔQTcF：安慰剂校正的QTcF从基线的变化，wk：周；EQ5D-5L欧洲生活质量-5个维度(5个等级)。

临床研究

已经用普利多匹定完成十六(16)项临床研究，包括健康受试者的8项研究(其中1项研究也包括患有精神分裂症的患者)、患有帕金森病的患者的1项研究、患有精神分裂症的患者的2项研究(包括上文提到的研究)和患有HD的患者的6项研究(包括1项开放标签扩展(open-label extension)研究)。此外，在欧洲正在进行患有HD的患者中普利多匹定的慈善用药(compassionate use)程序，并且美国(US)和加拿大正在进行开放标签、长期安全性研究。这些研究的概述在国际公布第WO 2014/205229号中呈现，其内容通过引用特此并入。

通过参考下面的实验细节将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，详细的具体实验仅仅是对本发明的说明，如在其后的权利要求中更全面地描述的。

实施例

实施例1：II期、剂量发现、随机化、平行组、双盲、安慰剂对照研究，评价每天两次 45mg、67.5mg、90mg和112.5mg普利多匹定与安慰剂相比对于患有亨廷顿氏病的患者中的症 状治疗的安全性和功效(“PRIDE-HD”)

PRIDE-HD研究使用统一亨廷顿氏病评定量表(UHDRS)总运动评分(TMS)评估了每天两次(bid)45mg至112.5mg普利多匹定在至少52周的治疗中对患有HD的患者的运动损害的功效。本研究还评估了用每天两次45mg至每天两次112.5mg普利多匹定治疗至少52周对改良的身体性能测试(mPPT)的影响。本研究还评估了用每天两次45mg至每天两次112.5mg普利多匹定治疗至少52周对针对总功能能力(TFC)和认知评价量表(CAB)的UHDRS量度的影响。本研究还比较了来自所有患者的数据与在HD亚群中获得的数据。本研究还(i)评价了在至少52周的治疗期间患有HD的患者中的一系列普利多匹定剂量的安全性和耐受性，(ii)探索了普利多匹定在研究群体中的药代动力学(PK)，以及(iii)研究了暴露于普利多匹定和结果量度(例如，临床功效和毒性参数)之间的关系。

研究设计

一般设计和研究方案

这是随机、平行组、双盲、安慰剂对照研究，其比较了每天两次45mg、67.5mg、90mg和112.5mg普利多匹定与安慰剂相比在治疗HD的运动损害中的功效和安全性。

普利多匹定向患者的施用总结在表2中。研究程序和评估总结在表3中。详细的临床程序，包括筛查程序和其他程序在美国专利申请公布第US2014/0378508号和国际公布第WO 2014/205229号中作为实施例3列出，其内容通过引用特此并入。

主要和次要变量和终点

该研究的主要功效变量和终点是在第26周或第52周UHDRS TMS(被定义为所有UHDRS运动领域评定的总和)从基线的变化。运动损伤的主要量度是由一名经训练的检查者管理的UHDRS运动评估部分。运动评估的第一部分由下文提供的五个TMS分项评分组成。所有31项的总和被称为总运动评分(TMS)。次要功效变量和终点是在第26周或第52周mPPT从基线的变化。TMS量表包括肌张力障碍的测量。

其他功效变量和终点

本研究的其他功效变量和终点如下：

整体功能性量表：

-与基线相比的CIBIC-Plus整体评分

-PDS评分从基线的变化

-UHDRS FA从基线的变化

-与基线相比的CGIC

-UHDRS TFC从基线的变化

-UHDRS IS从基线的变化

整体/功能性量表：

-HD QoL从基线的变化

-Walk-12量表从基线的变化

TMS分项评分:

-手部运动评分(被定义为UHDRS领域手指敲击、手掌向下-手掌向上和luria[握拳-伸手-翻掌测试(fist-hand-palm test)]的总和)从基线的变化

-步态和平衡评分(被定义为UHDRS领域步态、足尖足跟衔接行走(tandemwalking)和后退拉力测试的总和)从基线的变化

-UHDRS mMS(被定义为UHDRS领域构音障碍、舌部突起(tongue protrusion)、手指敲击、手掌向下-手掌向上、luria、僵硬、动作迟缓、步态、足尖足跟衔接行走、后退拉力测试的总和)从基线的变化

-UHDRS舞蹈病从基线的变化

-UHDRS肌张力障碍从基线的变化

-响应者，被定义为具有UHDRS TMS从基线的变化≤0的患者

其他运动评估：

-包括手指运动描述(digitomotography)(快速食指敲击)、轮替运动描述(dysdiadochomotography)(手掌向下/手掌向上敲击)、手部运动描述(manumotography)和舞蹈运动描述(mhoreomotography)(握力和舞蹈病分析)以及脚运动描述(pedomotography)(快速脚敲击)的Q-Motor测量值从基线的变化

-TUG测试从基线的变化

认知/精神评估：

-简单HD-CAB：SDMT、情绪识别、连线测试、HVLT-R、3Hz的节奏敲击、OTS从基线的变化。

-PBA-s从基线的变化

安全性变量和终点

安全性变量和终点包括以下：

-整个研究中的AE

-整个研究中QTcF和其他ECG参数从基线的变化

-整个研究中的临床安全性实验室(临床化学、血液学和尿液分析)

-整个研究中C-SSRS从基线的变化

-整个研究中的生命体征

耐受性变量和终点

耐受性变量和终点包括以下：

-未能完成研究的患者的数目(％)

-由于AE未能完成研究的患者的数目(％)

药代动力学变量和终点

主要PK量度是确定普利多匹定的血浆浓度。浓度也并入普利多匹定群体PK模型并且计算研究患者的个别暴露(Cmax和AUC)。

研究药物和剂量

普利多匹定(作为普利多匹定盐酸盐)以尺寸2的包含45mg普利多匹定的白色硬明胶胶囊提供，和尺寸4的包含22.5mg普利多匹定的白色硬明胶胶囊提供。安慰剂以白色硬明胶胶囊呈现，与22.5mg或45mg普利多匹定胶囊匹配，但不包含活性成分，仅包含赋形剂(硅化微晶纤维素和硬脂酸镁)。

表3图例

a.这些就诊(V0和V4-12)的程序和评估可以在几天内进行，只要它们在规定的就诊窗口内完成。

b.在随机分配患者之前，在第0天筛查和审查时应符合纳入/排除标准。

c.仅电解质。

d.在筛查时血清妊娠测试(如果需要进行尿液测试以确认)；后续时间点时的尿液妊娠测试。应检查两次(尿液测试)血清妊娠测试的不确定读数并且如果需要将患者送交妇科医师。

e.筛查时进行单一ECG。当在筛查时检测到QTcF间期延长(被定义为QTcF间期＞450毫秒)的证据时，重复ECG两次，并且将3次筛查测量的平均值用于确定患者是否适合于被纳入研究。

f.基线就诊时，给药前QTcF通过3次ECG(彼此在10分钟至20分钟内)的平均数来确定，每次一式三份(共9份记录)。

在首次给药后1小时至2小时一式三份进行给药后ECG。在现场首次剂量施用前和首次剂量施用后1小时至2小时收集PK样品。当与ECG同时时，在ECG记录后收集PK样品。

g.在下午给药前和下午给药后1小时至2小时一式三份进行一次ECG。

h.ECG在第8周任选地进行，除非当地规定要求。根据研究者的判断，存在临床情形(例如先前发作过低钾血症而无QT延长的患者)证实需要额外ECG时进行ECG。

i.在第52周，在最后一次研究(上午)给药之前收集一式三份的ECG和PK样品。

j.在随访就诊时任选地进行ECG，但应对所有先前观察到心脏问题和/或QTc从基线变化的患者进行。

k.包括CAG分析、细胞色素P450 2D6状态、遗传性长QT综合征(仅在导致研究中断的研究药物施用后经历QT延长的患者中评估)或任何其他与普利多匹定响应或亨廷顿氏病有关的遗传分析。

l.优先评价。

m.安全性电话就诊包括简短的PBA-s(PBA问题的子集，关于抑郁情绪、自杀意念、焦虑、易怒、动机丧失和强迫行为)。

n.包括手指运动测试(快速食指敲击)、轮替运动测试(手掌向下/手掌向上敲击)、手部运动测试和舞蹈运动测试(握力和舞蹈病分析)以及脚运动测试(快速脚敲击)。

o.包括SDMT、情绪识别、连线测试A+B、HVLT-R；节奏敲击测试和OTS。

p.在第2周、第12周和第20周，在下午给药后1小时至2小时收集PK样品。当与ECG同时时，在ECG记录后收集PK样品。

q.在第4周、第6周和第16周，在下午给药后前和下午给药后1小时至2小时收集PK样品。当与ECG同时时，在ECG记录后收集PK样品。

r.在最后的研究日(第52周)，在获得给药前PK样品后，研究药物施用将在现场进行。

s.在随访就诊时，收集1份PK样品。在SAE的情况下，额外的PK样品应旨在于在最接近SAE的时间收集。当与ECG同时时，在ECG记录后收集PK样品。

t.该信息作为并行药物询问的部分被收集。

u.仅收集。

v.研究遵守情况在TC期间进行审查。

w.在整个研究期期间，每名患者每天两次(bid)接受3个胶囊，即上午3个胶囊和下午(在上午给药后7小时-10小时)3个胶囊。在提前结束就诊时不施用研究药物。在现场就诊时，现场服用下午剂量。

x.由于安全性或耐受性原因不得不停止研究药物的患者被要求继续在研究中，并且按照概述的就诊时间表，而不服用研究药物。

主要功效变量和终点

UHDRS包括对与HD相关的特征的广泛评估(Huntington Study Group1996)。它是一种被开发以提供对HD的临床特征和病程的一致评估的研究工具。UHDRS的TMS部分包括来自UHDRS的15个项目的31项评估，每个评估根据从0(正常)至4(最大异常)的5点量表评定。

次要功效变量和终点

次要功效变量和终点，改良的身体性能测试(mPPT)，定量了患者在身体任务中的表现(Brown 2000)。其是测量患者在功能性任务上的表现的标准化9项测试。在需要站立姿势的任务(项目6-9)允许辅助装置。在评分期间考虑患者完成项目的速度和准确性两者。测试的最高评分是36，较高的评分指示较好的表现。

其他功效变量和终点

基于临床医师访谈的印象改变加护理人员输入

CIBIC-Plus(版本ADCS-CGIC)被开发、验证，并且通常用于阿尔茨海默病的抗痴呆药物的研究(Joffres 2000)。一名独立的评定者在开始普利多匹定或安慰剂之前评价了患者的整体疾病严重程度。该评估，被称为CIBIS，根据7点Likert量表评定患者，从极度严重的HD到没有HD症状。

身体失能量表

在研究期间，使用PDS作为失能的量度。根据量表从10(“需要完全护理的固定姿势-胃切开术、导管插入”)至100(“正常、无明显疾病”)对患者评分(Myers 1991)。

UHDRS功能评估或UHDRS总功能评估

UHDRS的FA量表评估了25项日常生活任务中的功能性(例如，“患者能否在他/她习惯的工作中从事有偿雇佣？”)。每个问题用“是”或“否”回答。

临床整体严重程度和改变的印象

在基线评估CGI-S，并且在所有随后时间点使用CGI-C评估从基线的变化。最初CGI-S量表被设计以评估患有精神障碍的患者的治疗响应(Guy1976)，但现在广泛用于多种疾病。

UHDRS总功能能力

UHDRS的TFC量表是用于评估与下文示出的5个失能相关的功能性领域(职业、财务、家务(例如洗衣、洗碗)、日常生活活动和护理水平)的标准化量表。总功能能力评分具有0-13的范围，并且是针对疾病进展的试验的已确立的终点。总功能能力评分已经被开发并由Huntington Study Group(HSG,1996)在20多年的多次试验中使用，并且被监管者认可。

功能能力：

职业：0＝无法工作，1＝不重要工作，2＝对于通常的工作降低的能力，3＝正常。

财务：0＝无法进行，1＝主要帮助，2＝轻微帮助，3＝正常。

家务：0＝无法进行，1＝受损，2＝正常。

ADL：0＝总体护理，1＝仅粗略任务，2＝最小损害，3＝正常。

护理水平：0＝全职熟练护理，1＝家庭或长期护理，2＝家庭。

UHDRS独立性量表

UHDRS的独立性量表是一种评定量表，其中患者的独立性程度以百分比给出，从10％(管喂(tube fed)，完全卧床护理)至100％(不需要特殊护理)。

整体/功能性量表

亨廷顿氏病生活质量

HD-QoL是用于测量健康相关的生活质量的标准化工具。(Hocaoglu2012)。其是设计用于HD的经验证的疾病特异性量度，并且可以提供整体健康相关的生活质量的概括评分，以及关于几个离散量表的评分。

总运动评分分项评分

UHDRS手部运动评分或UHDRS TMS手部运动评分

手部运动评分被定义为UHDRS领域手指敲击、手掌向下-手掌向上和luria(连续握拳-伸手-翻掌测试)的总和。

UHDRS步态和平衡评分或UHDRS TMS步态和平衡评分

步态和平衡评分被定义为UHDRS领域步态、足尖足跟衔接行走和后退拉力测试的总和。

UHDRS修正的运动评分或UHDRS TMS改良的运动评分

UHDRS-mMS被定义为来自UHDRS-TMS的以下领域的总和：构音障碍、舌部突起、手指敲击、手掌向下-手掌向上、luria、僵硬、动作迟缓、步态、足尖足跟衔接行走和后退拉力测试。

UHDRS舞蹈病或UHDRS TMS舞蹈病

在UHDRS中，根据以下项目中的每一项将最大舞蹈病评分为从0(不存在)至4(显著的/延长的)：面部、嘴部、躯干、右上肢、左上肢、右下肢和左下肢。最大舞蹈病是所有评分的总和。

UHDRS肌张力障碍或UHDRS TMS肌张力障碍

在UHDRS中，根据以下项目中的每一项将最大肌张力障碍评分为从0(不存在)至4(显著的/延长的)：躯干、右上肢、左上肢、右下肢和左下肢。最大肌张力障碍是所有评分的总和。

响应者的TMS比例

响应者的百分比，响应者被定义为在第26周具有UHDRS-TMS从基线的变化≤0的患者。

其他运动评估

多发性硬化症行走量表

多发性硬化症行走量表(MSWS-12)被调整以变成对行走和可动性的通用量度，并且被改名为Walk-12。

欧洲生活质量-3个维度(3个等级)

在1990年引入EQ5D 3等级版本(EQ5D-3L)(EuroQol Group 1990)。它基本上由EQ5D描述系统和EQ视觉模拟量表(EQ VAS)组成。EQ5D-3L描述系统包括以下5个维度：可动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。

定量运动(Q-motor)评估

使用不同的Q-Motor评估可以客观地评估运动缺陷。所有的Q-Motor评估是基于在多中心临床研究的多个阶段和位置应用预先校准的和温度控制的力换能器和具有高灵敏度和重测(test-retest)可靠性的3维位置传感器。因此，Q-Motor量度旨在降低分类临床评定量表的有限灵敏度、评定者内和评定者间的变化性和在量表诸如UHDRS-TMS中观察到的安慰剂作用。此外，Q-Motor评估允许临床研究中非预期的运动副作用的客观监测。因此，Q-Motor是一种客观、可靠且灵敏的运动功能量度，其没有评定者偏见并且限制了安慰剂作用的影响。图10示出了正常患者、具有轻度缺陷的患者和具有严重缺陷的患者的Q-motor敲击测量值。在Track-HD中，预先显现和早期HD Q-motor敲击缺陷的最大自然史研究与临床评分以及区域脑萎缩相关(图11a、图11b、图12和Bechtel 2010)。

手指运动描述(快速食指敲击)

患者将手放在扶手(hand rest)上，其中食指位于力换能器上方。试运行(practice run)后开始记录。指示患者在2个听觉提示之间尽可能快地手指敲击。敲击的开始被定义为力上升高于最大基线水平0.05N。当再次达到最大基线水平之前降低至0.05N时敲击结束。敲击持续时间(TD)、启动间间隔(IOI)、峰间间隔(IPI)和敲击间间隔(ITI)的持续时间和变化性是对于快速敲击的探索性结果的量度。此外，计算峰敲击力(TF)的变化性作为变化系数，并且确定敲击频率(Freq)，即在开始第一次敲击和最后一次敲击之间的敲击次数除以两者之间的时间。每只手进行10秒持续时间的5次试验。

轮替运动描述(手掌向下/手掌向上敲击)

该任务评估了当进行重复向下/向上运动的手在手掌和手背表面之间交替时进行的手敲击的规律性。与快速敲击任务相似，记录了手敲击的力和持续时间。音调提示评估的开始和结束。每只手进行10秒持续时间的5次试验。

UHDRS手掌向下/手掌向上评估

评估在身体两侧对旋转前臂和手使得手掌向下(手掌向下)以及旋转前臂和手使得手掌向上(手掌向上)的能力。

手部运动描述和舞蹈运动描述(握力和舞蹈病分析)

该任务评估了拇指和食指之间精确夹持的等距握力的协调。在夹持开始、物体运输和静态保持阶段期间评估了握力。指示患者在拇指和食指之间的精确夹持中抓住和举起配备有力换能器和3维位置传感器的装置并且保持其稳定地邻近10cm高的标志物。记录握力和物体的3维位置和方向。计算在第一次提示音后8秒开始的15秒期间的静态阶段中的平均等距握力和握力变化(被表示为变化系数＝标准偏差[SD]/平均值×100)(GFV-C)。每只手进行20秒持续时间的5次试验。计算“位置指标”和“方向指标”来评估舞蹈病。通过提示音示意评估的开始和结束。

脚运动描述(快速脚敲击)

患者将脚放在脚装置上，使得跖球位于力换能器上方。试运行后开始记录。指示患者在2个听觉提示之间尽可能快地用脚敲击。敲击的开始被定义为力上升高于最大基线水平0.05N。当再次达到最大基线水平之前降低至0.05N时敲击结束。TD、IOI、IPI和ITI的持续时间和变化性是用于快速敲击的探索性结果量度。此外，计算峰TF的变化性作为变化系数，并且确定敲击Freq，即在开始第一次敲击和最后一次敲击之间的敲击次数除以两者之间的时间。每只脚进行10秒持续时间的5次试验。

计时起立和行走测试

TUG是用于评估人的可动性的简单测试，并且需要静态平衡和动态平衡两者。人从椅子上站立、行走3米、转身、走回椅子并坐下需要时间。在测试期间，预期人穿其常规鞋袜并使用他们通常需要的任何动作辅助物。TUG通常用于老年人群体，因为其易于实施并且大部分老人通常可以完成。该测试是快速的，不需要特殊的设备或训练，并且易于作为常规医学检查的部分被包括(Podsiadlo 1991)。已经建议TUG测试与UHDRS结合使用用于HD的临床研究(Rao 2009)。

认知评价量表(CAB)

以下六节描述了为简单CAB的一部分的测试。

1.符号数字模态测试

SDMT是精神运动速度(psychomotor speed)和工作记忆(working memory)的纸笔测试。

2.情绪识别

使用计算机展示的描绘6种基本情绪或自然表情的照片来检查对情绪的面部表情的情绪识别。

3.连线测试A和B

视觉注意力和任务转换使用连线测试来评估，该连线测试由标准纸张上的25个圆圈组成。对于试验A，需要参与者尽可能快地以递增编号顺序连接含有数字的圆圈。对于试验B，参与者尽可能快地以递增顺序在数字和字母之间交替地连接含有数字和字母的圆圈(例如，1、A、2、B、3、C等)。

4.霍普金斯言语学习测试，修订版

HVLT-R提供了言语学习和记忆(识别和回忆)的简单评估。

5.节奏敲击测试

在节奏敲击测试中评估精神运动功能。参与者以3.0Hz在拇指之间交替敲击左鼠标按键和右鼠标按键。他们首先聆听在期望的敲击速率呈现的音调，并且然后开始敲击成音调。在敲击该音调11次后，中断音调重复，并且参与者尝试继续以相同的速率敲击直到试验结束(之后31次敲击)。

6.剑桥一触式长袜测试(One Touch Stockings of Cambridge)(OTS)

OTS是空间规划任务，其给出额叶功能的量度。OTS是剑桥长袜测试任务的变化形式，并且对工作记忆提出更高的要求，因为参与者必须想象解决方案。

问题行为评估-简化形式(PBA-s)

由于HD中精神症状的显著性，建议在任何需要行为评估的所有HD研究中使用PBA-s表格作为用于HD中最常见的精神症状的全面筛选。(Craufurd 2001，Kingma 2008)

安全性评估

在该实施例中，由合格的研究人员通过评价以下内容来评估安全性：报道的AE、临床实验室测试结果、生命体征测量、ECG发现、身体和神经检查结果(包括体重)和并行药物使用。

临床实验室测试

进行如下文列出的临床实验室测试(包括电解质的血清化学、血液学和尿液分析)。

进行以下血清化学测试：钙；磷；钠；镁；钾；氯化物；碳酸氢盐或二氧化碳；葡萄糖；血尿素氮；肌酸酐；胆固醇；尿酸；ALT；AST(天冬氨酸氨基转移酶)；乳酸脱氢酶；γ-谷氨酰基转肽酶(GGT)；碱性磷酸酶；肌酸磷酸激酶(在肌酸磷酸激酶升高的情况下，应测量MB级分)；总蛋白；白蛋白；总胆红素；直接胆红素；间接胆红素和催乳素。进行以下血液学测试：血红蛋白；血细胞比容；红细胞(RBC)计数；血小板计数；白细胞(WBC)计数和差异计数；中性粒细胞绝对计数；淋巴细胞绝对计数；嗜酸性粒细胞绝对计数；单核细胞绝对计数；嗜碱性粒细胞绝对计数和非典型淋巴细胞绝对计数。尿液分析包括以下测试：蛋白质；葡萄糖；酮；血液(血红蛋白)；pH；比重；白血球酯酶、显微镜可见的物质(microscopic)；细菌；RBC；WBC；管状物(casts)和晶体。

生命体征

测量生命体征，包括脉搏、血压和体温。

药代动力学和药物基因组学的评估

主要PK量度是确定普利多匹定的血浆浓度。浓度也并入普利多匹定群体PK模型并且计算研究患者的个别暴露(Cmax和AUC)。

血液取样和处理

在以下就诊时，在研究药物施用之前，在上午经由静脉穿刺或留置导管收集血液样品(每个4mL)用于血浆浓度的确定：

滴定期：第0天(基线)——首次给药前和首次给药后1小时至2小时和第14天——下午给药后1小时至2小时。全治疗剂量期：第28天——下午给药前和下午给药后1小时至2小时、第42天——下午给药前和下午给药后1小时至2小时、第84天——下午给药后1小时至2小时、第112天——下午给药前和下午给药后1小时至2小时、第140天——下午给药后1小时至2小时、第182天——上午给药前，以及随访-就诊。

样品的分析

使用对于普利多匹定及其主要代谢物TV-45065(先前被称为ACR30)适当的经验证的方法来分析样品。血浆中的普利多匹定和TV-45065的定量的下限分别为约1.6ng/mL至1.8ng/mL和1.5ng/mL至1.9ng/mL。

药物基因组学变量

在筛查就诊时将血液样品(10mL)收集在2个乙二胺四乙酸二钾(K2EDTA)的塑料瓶中用于遗传分析。分析包括CAG重复、CYP2D6状态和遗传性长QT综合征、或任何其他与普利多匹定响应或HD有关的遗传分析。

主要功效分析

使用重复测量模型(用REPEATED子命令的MIXED程序)分析UHDRS-TMS从基线的变化。该模型包括以下固定效果：研究中通过治疗相互作用的分类周(categoricalweek in study by treatment interaction)、中心(center)、使用或不使用安定药和基线UHDRS-TMS评分。使用用于患者内的重复观察的非结构化协方差矩阵。在模型不收敛的情况下，使用最大似然(ML)评估方法而非默认受限ML(REML)。如果模型仍然不收敛，则根据以下顺序使用具有较少参数的更简单的协方差结构：异质自回归(1)[ARH(1)]、异质化合物对称(Heterogeneous Compound Symmetry)(CSH)、自回归(1)[AR(1)]和化合物对称(CS)。在第26周就诊时，比较积极治疗臂和安慰剂臂之间的UHDRS-TMS从基线的变化的估计的平均值。

灵敏度分析

如下进行灵敏度分析以评价UHDRS-TMS中观察到的效果是否是由舞蹈病UHDRS-TMS分项评分、肌张力障碍UHDRS-TMS分项评分或不自主运动(舞蹈病+肌张力障碍)UHDRS-TMS分项评分驱动的：

计算三个变量：(1)除舞蹈病项目外的UHDRS-TMS项目的总和从基线到第26周和第52周的变化，(2)除肌张力障碍项目外的UHDRS-TMS项目的总和从基线到第26周和第52周的变化，(3)除舞蹈病和肌张力障碍项目外的UHDRS-TMS项目的总和从基线到第26周和第52周的变化。除模型中包括基线处的变量评价而非基线UHDRS-TMS外，以与主要功效终点相同的方式分析这些变量。

药代动力学分析

关于普利多匹定和主要代谢物TV-45065的血浆浓度数据由普利多匹定剂量并且也由CYP2D6代谢状态通过描述性统计学来呈现。浓度也并入普利多匹定群体PK模型并且计算研究患者的个别暴露(C_max和AUC)。

亨廷顿氏病的阶段

许多临床医师和诊断医生采用基于TFC评分的Shoulson和Fahn评定量表来跟踪HD的进展。该评定量表将总TFC评分分为疾病的五个阶段，较低的阶段指示更完整的功能行使。下表4提供了TFC评分、从诊断起的平均年数以及疾病的每个阶段的典型护理水平的大致指导。(Johnson 2014)。

表4.

结果

该实施例的结果在图1-图18中示出。

功能性、探索性终点和安全性的初步分析的概述：

不依赖于评定者偏见的终点不太倾向安慰剂效应，诸如Q-motor评估。检测到的信号表明普利多匹定的生物学效应。在26周的治疗后，总功能能力(TFC)示出了有利于普利多匹定的趋势。尽管高剂量，但不存在主要的安全性发现。

TFC评分的初步结果-考虑因素

在安慰剂组中在6个月时观察到约0.5点的预期恶化。历史数据指示，患有亨廷顿氏病的患者中TFC每年恶化约1个点。TFC在第12周至第20周开始示出与安慰剂的分离，并且在第26周分离成为一种强烈的趋势。TFC数据支持这一发现，即普利多匹定导致功能下降的进展延迟。

不希望受该理论束缚，当治疗早期患者(包括阶段1和阶段2)时，图中所示的治疗效果更加明显，尤其是具有大于或等于7的BL TFC的早期患者，并且甚至在阶段1中(BL TFC＝11-13)更加如此。不希望受该理论束缚，这对于TFC财务和ADL、肌张力障碍、不自主运动(肌张力障碍和舞蹈病)是特别正确的。具有11-13的基线TFC评分的罹患HD的患者被认为是阶段1HD患者。

该实施例中潜在的安慰剂效应贡献者

以下项目可以解释该实施例中观察到的安慰剂效应：评定者偏见、患者对亨廷顿氏病缺乏希望、以及对有效治疗的高期望和对好转的期望，普利多匹定治疗的总体正向数据导致了高期望，患者具有80％的机会接受积极治疗，大量丸剂可能导致研究期间预期、方案改变，以及每次就诊的评估数目。

肌张力障碍

图中，尤其是图6-图7、图8(i、j、k、l)、图9(i、j、k、m)和图15-图18中示出的结果证明，与接受安慰剂的那些患者相比，经历普利多匹定疗法的患者经历了改善的肌张力障碍评分。例如，图15-图18示出了抗肌张力障碍的效果，尤其是在基线时具有肌张力障碍程度(GE 4)的患者中，每天两次45mg和67.5mg剂量的普利多匹定示出了数值改善。

通过仔细选择患者(例如评估基线时的功能能力)和选择基线时具有11-13的TFC的患者，普利多匹定的剂量，特别地每天两次45mg和90mg示出了治疗效果(图8j&图8l)。

图6-图7、图8(i、j、k)、图9(i、j、k、m)和图15-图18中治疗的肌张力障碍代表了如本申请中描述的治疗肌张力障碍。预期普利多匹定对非HD肌张力障碍的影响与它对HD肌张力障碍的益处相似，这是由于共享的直接病理参与区域(例如纹状体)和/或这些脑区域(纹状体、小脑等)之间的受损连接，加上普利多匹定对脑中的多个靶标包括纹状体和小脑的已知的复杂影响所导致的。

本申请中例示的总体肌张力障碍治疗代表尤其以下类型的肌张力障碍的治疗：早发性全身性肌张力障碍(DYT1和非DYT1肌张力障碍)、早发性肌张力障碍和晚发性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍、多灶性肌张力障碍、偏身肌张力障碍或全身性肌张力障碍、音乐家肌张力障碍、多巴响应性肌张力障碍、肌阵挛性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍和运动障碍、X-连锁肌张力障碍-帕金森综合征、快速发作性肌张力障碍-帕金森综合征、原发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍(包括亨廷顿氏肌张力障碍)和精神性肌张力障碍。

讨论

TMS和运动终点：

运动效应在亨廷顿氏病阶段1亚群中是统计学上显著的。例如，对于总TMS、不自主运动(肌张力障碍、舞蹈病)、移动(TMS步态和平衡、计时起立和行走、Walk-12)，在HD阶段1患者亚组中观察到统计学上显著的变化。

在早期HD中，在第26周(图8b)和第52周(图8d)存在由较低的安慰剂效应驱动的对TMS的统计学上显著的影响。如通过TMS测量的不自主运动(舞蹈病和肌张力障碍)在HD1患者中在第26周改善(图8n)。在第52周影响也持续(图8p)。

实施例2：肌张力障碍的啮齿动物模型

Liang,等人(2014)用于原发性全身性肌张力障碍的小鼠模型。

在完整torsin-1A(Tor1a)基因的条件性缺失或在人类中与DYT1相关的三核苷酸Tor1a缺失的情况下，明显的肌张力障碍症状在小鼠中观察到。

在这些小鼠中观察到多种细胞效应，包括相关蛋白的错误定位、蛋白周转的改变以及年龄限制的、区域特异性神经退化。

Liang的模型强调了在CNS发育的某些阶段期间，特定细胞群体中可能如何发生微妙的和选择性的肌张力障碍相关的神经退化，且之后不发生进一步的神经退化。

实施例3：用普利多匹定治疗罹患肌张力障碍的患者

基本原理

大多数形式的原发性肌张力障碍和继发性肌张力障碍的病理生理学中存在纹状体参与和异常突触连接的证据。在患有DYT-1肌张力障碍的患者中，正电子发射断层扫描(PET)和扩散张量成像(DTI)MRI研究表明了基底神经节、丘脑、皮层和/或小脑区域(例如代谢)或回路的异常。

普利多匹定对在基底神经节和小脑中发现的多个靶标具有复杂的药理学作用。不希望受理论束缚，普利多匹定的潜在突触作用可以与肌张力障碍中的治疗作用一致，包括促进突触形成。

在HD患者中进行的临床试验(HART、MermaiHD和PRIDE-HD)中，接受普利多匹定的患者在肌张力障碍的具体量度方面通常具有更好的结果。在PRIDE-HD中，报告肌张力障碍的一些量度的患者中的响应者分析还支持了普利多匹定在肌张力障碍中的益处。

实施例4：普利多匹定用于治疗罹患肌张力障碍的患者的功效的评估。

周期性地(例如，每天一次或每天两次)口服施用普利多匹定在治疗罹患肌张力障碍的人类患者中是有效的。周期性地(例如，每天一次或每天两次)口服施用普利多匹定有效治疗患有肌张力障碍的受试者。施用普利多匹定有效减少患病患者中的肌张力障碍。

将如本文描述的普利多匹定组合物口服施用至患有肌张力障碍的受试者。施用组合物有效治疗患有肌张力障碍的受试者。施用组合物有效减少患病患者中的肌张力障碍。

实施例5：普利多匹定用于治疗DYT1和其他原发性遗传性全身性形式的肌张力障 碍的功效的评估

目标

为了进行一项随机化、双盲、安慰剂对照的研究以评估在患有DYT1和其他原发性遗传形式的肌张力障碍的患者的群体中服用普利多匹定的患者相比于服用安慰剂的患者在治疗26周后，肌张力障碍的严重程度与基线相比的变化(使用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍(BFMD)评定量表或统一肌张力障碍评定量表(UDRS))。

方法

该研究比较了接受每天两次45mg、每天两次90mg的普利多匹定和每天两次的安慰剂持续26周的时间段的群组。研究群体由如通过遗传测试证实的患有DYT1和其他原发性遗传形式的肌张力障碍的那些组成。研究的其他纳入标准是具有大于6的BFMD评分的患者、男性或女性患者、任何人种(race)或种族(ethnicity)的患者以及有能力提供知情同意的患者。

Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表(BFMDRS)通过根据0(无肌张力障碍)至4(指示静止时肌张力障碍的存在)的5点量表评定每个部分的严重程度因子和引发因子来评价九个身体部分(眼、口、言语、吞咽、颈部、躯干、右臂、右腿、左臂和左腿)。眼、口和颈部的肌张力障碍评分被分配了0.5的加权因子，而其他6个部分被分配了1.0的加权因子。每个部分的评分通过将引发因子乘以严重程度因子和加权因子，并且然后将每个部分的评分相加来获得。可能的最大评分是120。较高的评分指示更严重的肌张力障碍。

UDRS评定量表通过评定每个部分的严重程度和持续时间因子来评价14个身体部分(眼和上面部、下面部、下颌和舌头、喉、颈部、躯干、右肩/臂近端、左肩/臂近端、右臂远端/手、左臂远端/手、右腿近端、左腿近端、右腿远端/脚和左腿远端/脚)。每个部分的严重程度因子使用范围从0(无肌张力障碍)至4(严重肌张力障碍)的5点量表来评定。持续时间因子根据范围从0(静止/动作)至4(亚最大/最大)的5点量表来评定。总评分是每个领域(部分)的总和，最大为112。较高的评分指示更严重的肌张力障碍。

主要结果是在治疗26周后服用普利多匹定的患者相比于服用安慰剂的患者肌张力障碍的严重程度与基线相比的变化(使用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表或统一肌张力障碍评定量表)。

次要结果是临床整体印象(CGI)、患者整体评估、用于疼痛的视觉模拟评分、患者整体响应的评价、Burke-Fahn-Marsden失能量表(BFMDS)、健康相关的生活质量(EQ-5D、SF-36)、普利多匹定的安全性和耐受性，包括Beck抑郁症调查表、认知障碍(例如蒙特利尔认知评估、Mattis痴呆评定量表或微型精神状态检查)、以及治疗响应者(BFMDRS中至少25％改善)的数目的差异。

研究没有招募患有节段性和局灶性肌张力障碍的患者。其他排除标准包括：具有明显症状特征的患有原发性遗传复杂形式的肌张力障碍的患者、患有继发性肌张力障碍的患者、被其医师判断状况为太严重而不能参与研究的患者、患有活动性痉挛性障碍的患者，患有共病诸如帕金森病、精神分裂症、中度至重度抑郁症、认知障碍、痴呆、肾衰竭或其他严重共病的患者，怀孕、哺乳、可能怀孕的患者以及想要怀孕的患者、不同意避孕的患者、在同意前12周内参与了其他试验的患者、目前正在参与其他临床试验的患者、不能遵循研究方案的患者、以及被其医师判断为该研究的不良候选者的患者。

护理疗法的标准可以包括口服药物、可注射药物、深部脑刺激或鞘内巴氯芬。

发现用如本实施例中描述的普利多匹定的治疗改善了如由主要终点测量的肌张力障碍的严重程度。还发现用如本实施例中描述的普利多匹定的治疗改善了本实施例中讨论的次要结果。

实施例6：临床前抗肌张力障碍药物筛选

概要：

在目前的临床前研究中，在已知用于测试肌张力障碍的3种不同的小鼠模型中测试了2种化合物(测试化合物普利多匹定和阳性对照)：Bay K8644-诱导的肌张力障碍；蹒跚的小鼠突变体(通过咖啡因诱导)；和钾盐镁矾-诱导的肌张力障碍。

对于每种模型，给予4个剂量的测试化合物(加剂量媒介物)和1个剂量的阳性对照(加剂量媒介物)。8只小鼠将接受每个剂量。蹒跚的小鼠突变体模型是交叉设计，并且在BayK 8644-诱导的肌张力障碍模型和钾盐镁矾-诱导的肌张力障碍模型中的测试是独立分组的。

药物或媒介物在诱导肌张力障碍之前施用。在诱导肌张力障碍后，由对治疗和剂量不知情的评定者每10分钟观察每只小鼠30秒，持续60分钟。使用一个确立的评定量表对评定者广泛地培训，确立的评定者间的可靠度为≥90％。计算整个60分钟时期的总评分，在持续60分钟时间段的规律间隔内，评分也被记录为时间的函数。

引用的参考文献：

Albanese，A.et al.A systematic review on the diagnosis and treatmentof primary(idiopathic)dystonia and dystonia plus syndromes：report of an EFNS/MDS-ES Task Force.(2006).Eur J of Neurology，13：433-444.

Albanese，A.，Bhatia，K.，Bressman，S.B.，DeLong，M.R.，Fahn，S.，Fung，V.S.C.，Hallett，M.，Jankovic，J.，Jinnah，HA，Klein，C.，Lang，AE，Mink，JW，Teller，J.K..Phenomenology and classification of dystonia：a consensus update.(2013)Movement Disorders：28(7)，863-873.(Albanese 2013a)

Albanese，A.，Del Sorbo，F.，Comella.C.，，Jinnah，H.A.，Mink，JW.，，Post，B.，Vidailhet，M.，Volkmann，J.，Warner，TT.，Leentjens，AFG.，Martinez-Martin，P，Stebbins，GT.，Goetz，CT，and Schrag，A.Dystonia rating scales：critique andrecommendations.(2013)Mov Disord..28(7)：874-883.(Albanese 2013b)

Bechtel，N.et al.，Tapping linked to function and structure inpremanifest and symptomatic Huntington disease.(2010)Neurology.75(24)：2150-60.

Bowie CR，HarveyPD.Administration and interpretation of the TrailMaking Test.(2006)Nat Protoc.1(5)：2277-81.

Brown M，Sinacore DR，Binder EF，Kohrt WM.Physical and performancemeasures for the identification of mild to moderate frailty.J Gerontol A BiolSci Med Sci.(2000)Jun；55A(6)：M350-5.

Coenzyme Q10 in Huntington′s Disease(HD)(2CARE)，ClinicalTrials.govIdentifier：NCT00608881，clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00608881？term＝2CARE％20+Huntington&rank＝1，acccssed September 13，2016.

Craufurd D，Thompson JC，Snowden JS.Behavioral changes in HuntingtonDisease.Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol.(2001)Oct-Dec；14(4)：219-26.

Exploratory Population Pharmacokinetic Modeling and Simulations WithPridopidine(Report Number：CP-13-013).Pharsight Consulting Services，10 July2013.

Guy W.Clinical Global Impression：ECDEU assessment manual forpsychopharmacology.(1976)Publication ADM-76-338，US Department of Health，Education，and Welfare Washington DC：US Government Printing Office.1976：217-22.

Hocaoglu MB.Gaffan EA，Ho AK.The Huntington′s Disease health-relatedQuality of Life questionnaire(HDQoL)：a disease-specific measure of health-related quality of life.(2012)Clin Genet.Feb；81(2)：117-22.

Huntington Study Group TREND-HD Investigators.Randomized controlledtrial of ethyleicosapentaenoic acid in Huntington disease：the TREND-HDstudy.Arch Neurol.2008 Dec；65(12)：1582-9.

Huntington Study Group.Unified Huntington’s Disease Rating Scale：Reliablility and Consistency.，Movement Disorders，Vol.11，No.2，1996，pp.136-142.

Huntington Study Group.Dosage effects of riluzole in Huntington′sdisease：a multicenter placebo-controlled study.(2003)Neurology.Dec 9；61(11)：1551-6.

Huntington Study Group.Tetrabenazine as antichorea therapy inHuntington disease：a randomized controlled trial.(2006)Neurology.Feb 14；66(3)：366-72.

Joffres C，Graham J，Rockwood K.Qualitative analysis of the clinicianinterview-based impression of change(Plus)：methodological issues andimplications for clinical research.(2000)Int Psychogeriatr.Sep；12(3)：403-13.

Johnson AC and Paulsen JS.Huntington′s Disease：A Guide forProfessionals.(2014)D.Lovecky and K.Tarapata eds.Huntington′s Disease Societyof Americas(HDSA)

Kieburtz K，Koroshetz W，McDermott M，et al.A randomized，placebo-controlled trial of coenzyme Q10 and remacemide in Huntington’sdisease.Neurol.2001 Aug 14；57(3)：397-404.

Kingma EM，van Duijn E，Timman R，van der Mast RC，Roos RA.Behaviouralproblems in Huntington′s disease using the Problem Behaviours Assessment.(2008)Gen Hosp Psychiatry.Mar-Apr；30(2)：155-6

Liang CC，Tanabe LM，Jou S，Chi F，Dauer WT.TorsinA hypofunction causesabnormal twisting movements and sensorimotor circuit neurodegeneration.(2014)J Clin Invest.Jul；124(7)：3080-92.

Mahant N，McCusker EA，Byth K，Graham S；Huntington StudyGroup.Huntington′s disease：clinical correlates of disability and progression.(2003)Neurology.Oct28；61(8)：1085-92.

Marder K，Zhao H，Myers RH，Cudkowicz M，Kayson E，Kieburtz K，Orme C，Paulsen J，Penney JB Jr，Siemers E，Shoulson I.Rate of functional decline inHuntington′s disease.Huntington Study Group.(2000)Neurology；54：452

Mestrc T，Ferreira J，Coelho MM，Rosa M，Sampaio C.Therapeuticinterventions for symptomatic treatment in Huntington′s disease.(2009)Cochrane Database Syst Rev.Jul 8；(3).

Myers RH，Sax DS，Koroshetz WJ，Mastromauro C，Cupples LA，Kiely DK，Pettengill FK，Bird ED.Factors associated with slow progression in Huntington′s disease.(1991)Arch Neurol.Aug48(8)：800-4.

Natesan S，Svensson KA，Reckless GE，Nobrega JN，Barlow KB，Johansson AM，Kapur S.The dopamine stabilizers(S)-(-)-(3-methanesulfonyl-phenyl)-1-propyl-piperidine[(-)-OSU6162]and 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-propyl-piperidine(ACR16)show high in vivo D2receptor occupancy，antipsychotic-like efficacy，andlow potential for motor side effects in the rat.(2006)J Pharmacol ExpTher.Aug；318(2)：810-8.

Open-label Extension Study of Pridopidine(ACR16)in the SymptomaticTreatment of Huntington Disease(OPEN-HART)，ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01306929，clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01306929，accessed September 13，2016.

Ozelius et al.DYT1 Early-Onset Primary Dystonia.1999 Apr 14[Updated2014 Jan 2].In：Pagon RA，Adam MP，Ardinger HH，et al.，editors.[Internet].Seattle(WA)：University of Washington，Seattle；1993-2016.Availablefrom：www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1492/

Ozelius et al.The early-onset torsion dystonia gene(DYT1)encodes anATP-binding protein.(1997)Nature Genetics 17.1：40-48.

Podsiadlo D，Richardson S.The timed″Up&Go″：a test of basic functionalmobility for frail elderly persons(1991).J Am Geriatr Soc.；39(2)：142-8.

Ponten H，J，Lagerkvist S，Martin P，Pettersson F，Sonesson C，Waters S，Waters N.In vivo pharmacology of the dopaminergic stabilizerpridopidine.(2010)Eur J Pharmacol.644(1-3)：88-95.

Rao AK，Muratori L，Louis ED，Moskowitz CB，Marder KS.Clinicalmeasurement of mobility and balance impairments in Huntington′s disease：validity and responsiveness.(2009)Gait Posture.Apr；29(3)：433-6.

Segawa，M，and Nomura Y.Genetics and pathophysiology of primarydystonia with special emphasis on DYT1 and DYT5.(2014)Seminars inNeurology.34(.03)：306-311.

Standaert，DG.Update on the Pathology of Dystonia.(2011)Neurobiologyof Disease42.2：148-151.PMC.

The EuroQol Group.EuroQol-a new facility for the measurement ofhealth-related quality of life.(1990)Health Policy 16：199-208.

Verbeek，D.S.，and Gasser，T.，Unmet Needs in Dystonia：Genetics andMolecular Bioiogy-How Many Dystonias？(2017)Front.Neurol.7：241.

Claims (42)

1.一种治疗罹患肌张力障碍的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者周期性地施用药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗所述受试者的量的普利多匹定。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述肌张力障碍是原发性肌张力障碍或孤立性肌张力障碍。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述肌张力障碍是原发性全身性肌张力障碍。

4.如权利要求2所述的方法，其中所述肌张力障碍是一种遗传形式的原发性肌张力障碍。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍是早发性全身性肌张力障碍。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍是扭转性肌张力障碍-1(DYT1)肌张力障碍、DYT6肌张力障碍或DYT-KMT2B(DYT28)肌张力障碍。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述DYT1肌张力障碍是姿势型肌张力障碍或动作型肌张力障碍。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述肌张力障碍是继发性肌张力障碍或组合性肌张力障碍。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述肌张力障碍是多巴响应性肌张力障碍、肌阵挛性肌张力障碍、X-连锁肌张力障碍-帕金森综合征、或快速发作性肌张力障碍-帕金森综合征。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍是局灶性肌张力障碍、节段性肌张力障碍、多灶性肌张力障碍、偏身肌张力障碍或全身性肌张力障碍。

11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍是阵发性肌张力障碍。

12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍是动作特异性肌张力障碍或任务特异性肌张力障碍。

13.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍是音乐家肌张力障碍。

14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述肌张力障碍不是由病理引起的。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述病理是中风、创伤性脑损伤、病变、脑肿瘤、神经组织损伤或神经组织退化。

16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述受试者已经通过遗传测试确认罹患DYT1或其他原发性遗传形式的肌张力障碍。

17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述受试者具有大于6的Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表(BFMDRS)评分。

18.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者在位于染色体9q34上的TOR1A(torsinA)基因的编码区域内具有3个碱基对的框内的缺失。

19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有认知障碍。

20.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者患有认知障碍。

21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述受试者不罹患亨廷顿氏病。

22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中普利多匹定的量有效提供肌张力障碍症状的临床显著的改善。

23.如权利要求22所述的方法，其中与未用普利多匹定治疗的人类患者相比，在施用普利多匹定的所述受试者中肌张力障碍症状的临床显著的改善是按通过临床实践或临床研究中使用的评定量表，优选地UHDRS量表的肌张力障碍项目或Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表测量的，从基线的至少20％变化。

24.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中普利多匹定的量有效降低或维持所述受试者中的所述肌张力障碍的一种或更多种症状的水平。

25.如权利要求24所述的方法，其中所述症状通过Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表或统一肌张力障碍评定量表来测量。

26.如权利要求24所述的方法，其中所述症状通过临床整体印象(CGI)量表、患者整体评估评分、用于疼痛的视觉模拟评分、患者整体响应的评价、Burke-Fahn-Marsden失能量表(BFMDS)或健康相关的生活质量评分(EQ-5D，SF-36)来测量。

27.如权利要求24-26中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种症状选自由以下组成的组：不自主肢体运动或肌肉收缩；肢体或躯干的扭曲姿势；肢体或躯干的异常固定姿势；马蹄内翻足；腿内旋；手臂内旋；手、头、躯干或手臂的震颤；拖腿；斜颈；书写抽筋；和躯干和/或四肢的肌张力障碍。

28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中将22.5mg、45mg、67.5mg、90mg、100mg、112.5mg、125mg、135mg、150mg、180mg、200mg、250mg或315mg普利多匹定每天施用至所述患者。

29.如权利要求28所述的方法，其中普利多匹定的量以22.5mg、45mg、67.5mg、90mg、100mg、112.5mg、125mg、135mg、150mg、180mg、200mg、250mg或315mg普利多匹定的单位剂量施用。

30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述单位剂量每天一次施用。

31.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述单位剂量每天多于一次施用。

32.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述单位剂量每天两次施用。

33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述周期性施用是口服。

34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。

35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述普利多匹定呈普利多匹定盐酸盐的形式。

36.一种包装，所述包装包括：

a)药物组合物，所述药物组合物包含一定量的普利多匹定；和

b)用于使用所述药物组合物治疗罹患肌张力障碍的受试者的说明。

37.一种治疗包装，用于向罹患肌张力障碍的受试者分配或用于在向罹患肌张力障碍的受试者分配中使用，所述治疗包装包括：

a)一个或更多个单位剂量，每个这样的单位剂量包括其普利多匹定的量，其中所述单位剂量中的所述普利多匹定的量在施用至所述受试者后对治疗所述受试者是有效的，和

b)用于此的成品药物容器，所述容器包含所述一个单位剂量或多个单位剂量，所述容器还包含或包括指导使用所述包装治疗所述受试者的标签。

38.普利多匹定，用于在治疗罹患肌张力障碍的受试者中使用。

39.普利多匹定，用于制备用于在治疗罹患肌张力障碍的受试者的药物中使用。

40.普利多匹定用于治疗罹患肌张力障碍的受试者的用途。

41.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的普利多匹定，用于治疗肌张力障碍。

42.一种药物组合物，所述药物组合物包含普利多匹定，用于在治疗患有肌张力障碍的受试者中使用。