CN110003202A - 咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物的制备方法和应用 - Google Patents
咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物的制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110003202A CN110003202A CN201910230310.5A CN201910230310A CN110003202A CN 110003202 A CN110003202 A CN 110003202A CN 201910230310 A CN201910230310 A CN 201910230310A CN 110003202 A CN110003202 A CN 110003202A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogen
- pyridine derivatives
- nmr
- compound
- imidazo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一类如式(I)所示的3‑苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶类衍生物或3‑(噻吩‑2取代)咪唑并[1,2‑a]吡啶类衍生物及其制备方法,本发明还公开了所述3‑苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶类衍生物或3‑(噻吩‑2取代)咪唑并[1,2‑a]吡啶类衍生物作为一类结构新颖的小分子抑制剂,在制备抗肿瘤等药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药合成化工技术领域,具体涉及作为咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物的制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的全球性问题。2010年WHO(World HealthOrganization)宣称,到2030年全球大约1320万人将死于癌症,是2008年的2倍。中国的癌症形势十分严峻,每年全球因癌症死亡的总数达700人,其中就有24%发生在中国,并且中国肿瘤患者的生存患者和治愈患者仅13%。自上世纪70年代以来,我国癌症死亡率一呈持续增长趋势70年代、90年代和21世纪初每年死于肿瘤的人数分别为70万、117万和150万,肿瘤已经成为严重威胁我国人民健康的头号杀手。随着肿瘤发病和死亡人数的持续增加,因肿瘤而带来的经济负担和对社会经济发展的不良影响将会越来越明显的显现出来,由此可见中国肿瘤防治的任务是非常艰巨的。
之前我组针对NEK2激酶,合成出了MBM-55这一化合物,其核心骨架咪唑并[1,2-a]吡啶对活性有着重要的影响,特别是针对胃癌细胞株MGC-803表现出较为良好的抑制活性,达到了0.53μM。因此,我们决定针对这一化合物,运用基于片段药物设计策略(FBDD)和分子拼合的方法进行各种基团的修饰,找出一类在胃癌细胞株上活性更好的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。该抗肿瘤化合物是3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物。该类化合物有明显的肿瘤抑制效果,可以作为抗肿瘤药物的进一步开发,用于预防或者治疗肿瘤及其肿瘤并发症等。
本发明所提供的3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐,其结构通式如式(I)所示:
其中,
R1为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基,所述杂烷基含有1-3个N的杂原子、6-10元芳基、取代的6-10元芳基、4-10元杂环基,所述杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子、取代的4-10元杂环基,所述杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子;其中,所述取代的6-10元芳基或取代的4-10元杂环基上的取代基为:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氢、叔丁氧羰基、卤素、硝基;
R2为酰胺、酰肼、酯基、三氮唑、二噁唑;
X1为硫原子时,n=1,R2所连接的基团为噻吩环;X1为碳原子时,n=2,R2所连接的基团为苯环;
X2为NH或CH2;
R3为氢或者C1-C6烷基;
R4、R5、R6都为氢;或其中一个为氢时,另两个官能团为硝基、氰基、C1-C6烷基、三氟甲基、卤素;或两个都为氢时,另一个官能团为硝基、氰基、C1-C6烷基、三氟甲基、卤素。
优选地,
R1为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基,所述杂烷基含有1-3个N的杂原子、4-6元杂环基,所述杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子、取代的4-6元杂环基,所述杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子;其中,所述取代的4-6元杂环基上的取代基为:C1-C6烷基、氢、叔丁氧羰基;
R2为酰胺、酯基、三氮唑;
X1为硫原子时,n=1,R2所连接的基团为噻吩环;X1为碳原子时,n=2,R2所连接的基团为苯环;
X2为NH或CH2;
R3为氢或者甲基;
R4、R5、R6都为氢;或其中一个为氢时,另两个官能团为甲基、三氟甲基、卤素;或两个都为氢时,另一个官能团为甲基、三氟甲基、卤素。
进一步优选地,
R1为甲基、N,N-二甲基乙胺基、1-乙基吡咯、1-乙基哌啶、4-乙基吗啉、1-乙基-4-甲基哌嗪、3-甲基氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶烷、叔丁基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸、叔丁基吡咯烷-1-羧酸、叔丁基哌啶-1-羧酸;
R2为酰胺、甲酯、三氮唑;
X1为硫原子时,n=1,R2所连接的基团为噻吩环;X1为碳原子时,n=2,R2所连接的基团为苯环;
X2为NH或CH2;
R3为氢或者甲基;
R4、R5、R6都为氢;或其中一个为氢时,另两个官能团为三氟甲基、氟;或两个都为氢时,另一个官能团为三氟甲基、氟。
根据本发明的实施例,本发明所述式(I)所示的3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐,包括:
本发明还提供了一种咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐,所述咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐含有一个或多个手性中心时,为所对应的对应异构体、非对应异构体及消旋体。
本发明还提供了一种药物组合物,所述药物组合物包括式(I)所示的3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐,以及药学上可接受的载体。
其中,所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
本发明还提供了式(1)所示的3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐、或药物组成物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了式(I)所示的3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐、或药物组成物在制备抗胃癌药物中的应用。
本发明还提供了式(I)所示的3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐、或药物组成物在制备抗胃癌MGC-803细胞药物中的应用。
本发明还提供了式(1)所示的3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐的制备方法,使式(VI)化合物与式(VII)化合物或者式(VIII)化合物发生偶联反应,得到式(I)所示化合物。
反应如下路线(A)所示:
其中,R1为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基,所述杂烷基含有1-3个N的杂原子、6-10元芳基、取代的6-10元芳基、4-10元杂环基,所述杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子、取代的4-10元杂环基,所述杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子;其中,所述取代的6-10元芳基或取代的4-10元杂环基上的取代基为:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氢、叔丁氧羰基、卤素、硝基;
R2为酰胺、酰肼、酯基、三氮唑、二噁唑;
X1为硫原子时,n=1,R2所连接的基团为噻吩环;X1为碳原子时,n=2,R2所连接的基团为苯环;
X2为NH或CH2;
R3为氢或者C1-C6烷基;
R4、R5、R6都为氢;或其中一个为氢时,另两个官能团为硝基、氰基、C1-C6烷基、三氟甲基、卤素;或两个都为氢时,另一个官能团为硝基、氰基、C1-C6烷基、三氟甲基、卤素。
优选地,
R1为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基,所述杂烷基含有1-3个N的杂原子、4-6元杂环基,所述杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子、取代的4-6元杂环基,所述杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子;其中,所述取代的4-6元杂环基上的取代基为:C1-C6烷基、氢、叔丁氧羰基;
R2为酰胺、酯基、三氮唑;
X1为硫原子时,n=1,R2所连接的基团为噻吩环;X1为碳原子时,n=2,R2所连接的基团为苯环;
X2为NH或CH2;
R3为氢或者甲基;
R4、R5、R6都为氢;或其中一个为氢时,另两个官能团为甲基、三氟甲基、卤素;或两个都为氢时,另一个官能团为甲基、三氟甲基、卤素。
进一步优选地,
R1为甲基、N,N-二甲基乙胺基、1-乙基吡咯、1-乙基哌啶、4-乙基吗啉、1-乙基-4-甲基哌嗪、3-甲基氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶烷、叔丁基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸、叔丁基吡咯烷-1-羧酸、叔丁基哌啶-1-羧酸;
R2为酰胺、甲酯、三氮唑;
X1为硫原子时,n=1,R2所连接的基团为噻吩环;X1为碳原子时,n=2,R2所连接的基团为苯环;
X2为NH或CH2;
R3为氢或者甲基;
R4、R5、R6都为氢;或其中一个为氢时,另两个官能团为三氟甲基、氟;或两个都为氢时,另一个官能团为三氟甲基、氟。
本发明的有益效果包括:本发明化合物能够很好地抑制肿瘤细胞,在研究开发新的抗肿瘤药物,具有很好的应用前景和实用价值。
附图说明
图1为本发明化合物14a的H-NMR图。
图2为本发明化合物14a的C-NMR图。
图3为本发明化合物14c的H-NMR图。
图4为本发明化合物14c的C-NMR图。
图5为本发明化合物14d的H-NMR图。
图6为本发明化合物14d的C-NMR图。
图7为本发明化合物22b的H-NMR图。
图8为本发明化合物22b的C-NMR图。
图9为本发明化合物30a的H-NMR图。
图10为本发明化合物30a的C-NMR图。
图11为本发明化合物31a的H-NMR图。
图12为本发明化合物31a的C-NMR图
图13为本发明化合物38的H-NMR图。
图14为本发明化合物38的C-NMR图。
图15为本发明化合物48的H-NMR图。
图16为本发明化合物48的C-NMR图。
图17为本发明化合物49的H-NMR图。
图18为本发明化合物49的C-NMR图。
图19为本发明化合物51a的H-NMR图。
图20为本发明化合物51a的C-NMR图。
图21为本发明化合物52a的H-NMR图。
图22为本发明化合物52a的C-NMR图。
图23为本发明化合物51e的H-NMR图。
图24为本发明化合物51e的C-NMR图。
图25为本发明化合物52e的H-NMR图。
图26为本发明化合物52e的C-NMR图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容包括但不局限于以下实施例。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
一种3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物的制备方法:
路线1:
首先,由4-溴-2羟基苯甲酸1通过缩合反应,用HATU缩合剂生成4-溴-2羟基苯甲酰胺2,然后通过偶联反应,用联硼酸频哪醇酯生成相应的硼酸酯化合物3,接着通过亲核取代反应,与溴代物4生成最终右边片段所需的硼酸酯化合物5。
2-氨基-4-溴吡啶6与氯乙醛7发生环化反应,高收率地得到化合物8。
吡唑硼酸酯9通过亲核取代反应,与各种取代的盐酸氯代盐10生成相应的硼酸酯化合物11,接着通过Suzuki交叉偶联反应,与溴代物3高收率地生成偶联产物12,再通过NIS碘化反应,生成左边片段所需要的碘代物13。化合物13和化合物5b通过Suzuki交叉偶联反应,生成目标化合物14。
路线2:
首先,2-氨基-5溴吡啶15与氯乙醛2环化高收率生成化合物16。
吡唑硼酸酯化合物9与N,N-二甲基乙胺氯代盐酸盐17,通过亲核反应生成化合物18,接着通过Suzuki交叉偶联反应,与溴代物19高收率地生成偶联产物20,再通过NIS碘化反应,生成左边片段所需要的碘代物21。化合物21和化合物5通过Suzuki交叉偶联反应,生成目标化合物22。
路线3:
各种取代的羟基化合物23与甲磺酰氯24反应生成相应的甲磺酰化合物25。化合物8与硼酸酯化合物26通过Suzuki交叉偶联反应生成化合物27,接着通过亲核取代反应,生成化合物28,然后通过NIS碘代反应生成目标化合物左边片段所需要的片段29,再通过Suzuki交叉偶联反应生成目标化合物30,30在盐酸甲醇溶液中室温搅拌反应2小时,脱-Boc生成目标化合物31。
路线4:
起始化合物4-溴-2羟基苯甲醛1与3-氟苄溴4b,K2CO3作碱,通过亲核取代反应生成化合物32,然后与Ohira-Bestman试剂反应生成相应的炔34,不纯化直接与碘甲烷、叠氮化钠等生成甲基取代的三氮唑溴代物35,通过偶联反应,将溴代物35生成相应的硼酸酯化合物36,接着与之前库里有的碘代物37,通过Suzuki交叉偶联反应生成目标化合物38。
一种3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物的制备方法:
路线1:
通过之前合成的化合物8与硼酸酯39通过Suzuki交叉偶联反应生成化合物40,再通过NIS碘化反应,仅需两步就能合成左边碘代物片段41。
2-巯基乙酸甲酯42与丙炔酸乙酯43环合生成关键中间体44,接着通过Mitsunobu反应生成化合物46,再通过LDA拔氢上硼酸,生成噻吩类硼酸化合物47,然后与之前合成的碘代物41,通过Suzuki交叉偶联反应生成目标化合物48,化合物48经过氨解反应生成目标化合物49。
路线2:
连有各种不同取代基的碘代物50与硼酸化合物47通过Suzuki交叉偶联反应生成目标化合物51,化合物51经过氨解反应生成目标化合物52。
实施例1:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物14a的合成
化合物4-溴-2-羟基苯甲酸1(20.00g,92.59mmol)溶于DMF(160mL)中,浴条件下搅拌20min后待溶液温度降至0℃时,分别加入HATU(38.00g,100.00mmol),DIPEA(30mL,181.86mmol),在冰浴下搅拌1小时后,加入NH4Cl(34.00g,641.51mmol,在室温下反应12小时。水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥后旋干,柱层析得白色固体2(15.20g,76%)。
4-溴-2-羟基苯甲酰胺2(15.00g,69.44mmol),联硼酸频哪醇酯(28.22g,111.10mmol),醋酸钾(14.97g,152.77mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(2.84g,3.47mmol)溶于200mL 1,4-二氧六环中,氮气置换空气三次并在其保护下搅拌反应6小时,将反应液用硅藻土过滤,滤饼用二氯甲烷洗脱,将滤液旋干得黑色油状物。水洗(200mL),DCM(200mL)萃取三遍,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥后旋干,得褐色固体3(18.00g),不纯化,直接投下一步。
化合物3(7.00g,26.61mmol),碳酸钾(8.24g,29.27mmol)溶于丙酮(100mL)中,搅拌片刻加入溴化苄4a(5.00g,29.27mmol),搅拌回流过夜。将溶液冷却至室温后抽滤,真空旋干后得白色固体5a(9.00g)。不纯化,直接用于下一步反应。
同样的步骤得白色固体5b(10.00g)。
化合物2-氨基-4-溴吡啶6(20.00g,116.28mmol),溶解在乙醇(300mL)和水(30mL)的混合溶液中,冰浴条件下搅拌20min后待溶液温度降至0℃时,缓慢加入40%氯乙醛(28.60mL,174.40mmol),搅拌回流过夜。硅藻土抽滤,真空旋干有机溶剂后,加入乙酸乙酯(250mL)稀释,水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥后旋干,柱层析得棕色固体8(18.60g,81%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=7.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.59(s,1H),7.56(s,1H),6.88(dd,J=7.2,1.6Hz,1H).MS:m/z 196.96[M+H]+
4-吡唑硼酸频哪醇酯9(4.00g,20.62mmol)溶于170mL乙腈中,搅拌均匀,加入碳酸铯(23.50g,70.09mmol),搅拌片刻,加入1-(2-氯乙基)吡咯盐酸盐10a(5.30g,30.18mmol),78℃下过夜搅拌。停止加热,抽滤,乙酸乙酯(50mL)洗三遍,旋干得白色固体11a(6.50g)。不纯化,直接投下一步。
将化合物3(3.40g,17.20mmol),化合物11a(6.50g,1.3eq.)溶于DMF(140mL)和H2O(60mL)的混合溶液中,搅拌均匀,加入K2CO3(8.30g,60.15mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(1.40g,1.71mmol),氮气置换空气三次并在其保护下搅拌反应10小时,浓缩反应液,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=60∶1~20∶1)。得白色固体12a(3.70g,79%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(d,J=7.1Hz,1H),7.72(d,J=6.2Hz,2H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),6.80(d,J=7.1Hz,1H),4.20(t,J=6.8Hz,2H),2.88(t,J=6.8Hz,2H),2.45(t,J=6.0Hz,4H),1.68(q,J=3.3Hz,4H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ144.88,135.61,132.87,128.30,125.93,124.68,119.85,110.99,110.70,110.36,54.75,53.21(2C),50.75,22.50(2C).MS:m/z 282.16[M+H]+
将12a(3.50g,12.46mmol)溶于乙腈(45mL)中,加入NIS(3.08g,13.70mmol)后反应半小时。浓缩反应液,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=60∶1~30∶1),得白色固体13a(2.50g,50%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.32(d,J=7.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),7.34(d,J=7.1Hz,1H),4.55(t,J=6.3Hz,2H),3.66(t,J=6.1Hz,2H),3.25(s,4H),1.93(d,J=6.8Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ147.27,140.00,137.54,129.28,128.98,126.51,120.23,111.91,110.53,64.91,53.72(2C),53.39,47.94,22.57(2C).MS:m/z 408.06[M+H]+
将化合物13a(200mg,0.49mmol),化合物8b(273mg,0.74mmol),溶于DMF(12mL)和H2O(2mL)的混合溶液中,搅拌均匀,加入K2CO3(236mg,1.72mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(41mg,0.05mmol),氮气置换空气三次并在其保护下搅拌过夜反应,浓缩反应液,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=25∶1~10∶1),得白色固体14a(135mg,53%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J=2.4Hz,1H),8.48(d,J=7.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.69(d,J=20.4Hz,2H),7.52(q,J=7.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.40(d,J=7.6Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=4.6Hz,2H),5.45(s,2H),4.57(t,J=5.9Hz,2H),3.72(t,J=6.1Hz,2H),1.95(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.05,163.45,161.03,156.19,146.48,139.52(d,J=7.5Hz),137.65,133.71,132.35,131.58,130.69(d,J=8.3Hz),129.32,128.99,124.62,124.20,123.57(d,J=2.9Hz),122.65,120.36,119.24,114.88(d,J=20.8Hz),114.32(d,J=21.8Hz),111.66(d,J=10.6Hz),110.92,69.15,53.75,53.23,47.63,22.51(2C).(M+H)+547.2234,found 547.2218.
实施例2:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物14b的合成
采用1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐10b,合成步骤同化合物14a。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.49(d,J=7.3Hz,1H),8.27(s,1H),7.96(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J=20.5Hz,2H),7.52(q,J=7.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.41(t,J=9.0Hz,2H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),5.44(s,2H),4.60(t,J=6.6Hz,2H),3.60(t,J=6.6Hz,2H),3.39(s,4H),1.74(s,4H),1.56(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.05,163.45,161.02,156.18,146.34,139.51(d,J=7.5Hz),137.61,133.41,132.26,131.58,130.69(d,J=8.4Hz),129.49,128.93,124.69,124.24,123.57(d,J=2.9Hz),122.71,120.30,119.29,114.88(d,J=20.9Hz),114.32(d,J=21.9Hz),111.73(d,J=7.4Hz),110.79,69.15,54.83,52.54(2C),46.04,22.58(2C),21.17.(M+Na)+561.2390.found 561.2380.
实施例3:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物14c的合成
采用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐10c,合成步骤同化合物14a。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(d,J=8.1Hz,1H),8.17(d,J=7.2Hz,1H),7.86(d,J=3.8Hz,2H),7.73(s,2H),7.69(s,1H),7.44(q,J=7.3Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.19(d,J=9.4Hz,1H),7.16(s,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),6.97(d,J=7.2Hz,1H),6.02(s,1H),5.30(s,2H),4.31(t,J=6.5Hz,2H),3.72(t,J=4.6Hz,4H),2.88(t,J=6.6Hz,2H),2.53(t,J=4.6Hz,4H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.15,164.31,161.84,157.12,147.34,137.78(d,J=7.2Hz),136.83,134.25,133.87(d,J=10.0Hz),130.87(d,J=8.2Hz),129.96,127.17,124.43,123.47,123.16(d,J=3.0Hz),120.69,120.46,120.11,115.84(d,J=21.0Hz),114.60(d,J=22.1Hz),112.28,112.16,111.66,70.54,66.96(2C),58.14,53.69(2C),49.95.(M+H)+541.2363,found 541.2362.
实施例4:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物14d的合成
采用1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪盐酸盐10d,合成步骤同化合物14a。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.50(s,1H),8.45(d,J=6.9Hz,1H),8.24-8.16(m,1H),8.08(d,J=2.9Hz,1H),7.95(d,J=2.6Hz,2H),7.53(d,J=7.3Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.13(t,J=7.3Hz,1H),5.44(s,2H),4.84(d,J=4.8Hz,4H),4.34(t,J=6.7Hz,2H),3.33(q,J=1.8Hz,4H),2.88(s,3H),2.53(t,J=6.6Hz,2H),2.15(p,J=6.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ169.05,165.68,163.24,158.59,145.20,138.66,136.78,134.02,132.77,131.98(d,J=8.0Hz),131.18(d,J=2.9Hz),127.47,127.06,126.73,124.57(d,J=3.1Hz),122.13,120.76,116.62,115.92,115.78,115.56,114.36,109.10,71.64,54.93(3C),51.28(2C),51.00,44.04,27.93.(M+Na)+590.2656,found 590.2656.
实施例5:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物22a的合成
化合物2-氨基-5-溴吡啶15(8.00g,46.51mmol),溶解在乙醇(100mL)和水(10mL)的混合溶液中,冰浴条件下搅拌20min后待溶液温度降至0℃时,缓慢加入40%氯乙醛(11.40mL,69.76mmol),搅拌回流过夜。硅藻土抽滤,真空旋干有机溶剂后,加入乙酸乙酯(100mL)稀释,水洗,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥后旋干,柱层析得棕色固体16(8.45g,92%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.56(d,J=1.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.44(d,J=9.6Hz,1H),7.13(dd,J=9.5,1.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ142.83,133.34,126.76,124.76,117.46,111.58,105.96.MS:m/z 196.96[M+H]+
采用2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐17,合成步骤同化合物14a。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J=7.9Hz,2H),7.75(d,J=3.9Hz,1H),7.72(d,J=3.5Hz,2H),7.69(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=7.4Hz,2H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.40(d,J=5.4Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.24(s,1H),6.25(d,J=3.9Hz,1H),5.27(s,2H),4.28(t,J=6.6Hz,2H),2.81(t,J=6.6Hz,2H),2.29(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.43,157.71,145.68,136.57,135.12,134.32,133.65,133.62,129.08(2C),128.93,127.87(2C),126.83,125.10,124.88,120.64,120.09,119.50,118.87,118.64,118.33,112.26,71.58,59.04,50.57,45.60(2C).(M+H)+481.2352,found481.2339.
实施例6:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物22b的合成
采用2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐17,合成步骤同化合物22a。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(t,J=4.0Hz,2H),7.72(d,J=2.9Hz,2H),7.70(s,1H),7.67(s,2H),7.37(dd,J=12.5,6.0Hz,3H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),7.19(d,J=11.5Hz,2H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),6.45(s,1H),5.27(s,2H),4.27(t,J=6.5Hz,2H),2.80(t,J=6.5Hz,2H),2.29(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.36,164.23,161.77,157.38,145.72,137.65(d,J=7.2Hz),136.53,134.34,133.68(d,J=1.6Hz),130.76(d,J=8.2Hz),126.81,125.10,124.77,123.21(d,J=3.0Hz),120.80,120.29,119.52,118.84,118.59,118.32,115.85(d,J=21.1Hz),114.60(d,J=22.1Hz),112.19,70.71,59.05,50.58,45.60(2C).(M+H)+499.2258,found 499.2248.
实施例7:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物30a的合成
化合物3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯23(2.40g,12.83mmol)溶于DCM(60mL)中,在冰浴下搅拌15min降到0℃。分别加入DMAP(156mg,1.28mmol),三乙胺(3.6mL,25.56mmol),甲磺酰氯(1.8mL,15.3mmol)在冰浴下继续搅拌15mim,然后放到室温下反应12个小时。停止反应,饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭,DCM(30mL)萃取三遍,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥后旋干,柱层析得淡黄色油状物25a(3.37g,98%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.35(d,J=6.7Hz,2H),4.04(t,J=8.6Hz,2H),3.77-3.65(m,2H),3.06(s,3H),2.93(p,1H),1.43(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ156.08,79.61,77.95-76.44(m),70.34(2C),37.35,28.27(3C),27.87.MS:m/z 266.10[M+H]+
化合物8(12.20g,61.93mmol),化合物26(20.00g,68.03mmol)溶于DMF(220mL)和H2O(100mL)的混合溶液中,搅拌均匀,接着分别加入K2CO3(31.80g,230.43mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(7.60g,9.30mmol),氮气置换空气三次并在其保护下搅拌反应10小时,浓缩反应液,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=40∶1~25∶1),得褐色固体27(8.80g,70%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),8.87(s,1H),8.12(s,2H),7.90(s,1H),7.61(d,J=9.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(dd,J=9.3,1.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ143.44,133.12,124.24(2C),121.61,118.10,117.52,116.83(2C),113.09.MS:m/z185.07[M+H]+
化合物27(1.60g,9.00mmol)溶于DMF(90mL)中,在冰浴下搅拌15mim,让溶液降到0℃,分批加入60%NaH(500mg,11.70mmol),在冰浴下搅拌1小时。然后加入化合物25a(3.10g,11.70mmol),使溶液升至室温,再在100℃的油浴中搅拌12小时。硅藻土抽滤,加入DCM(60mL)洗脱,真空旋干有机溶剂后,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=60∶1~40∶1),得淡黄色固体28a(2.20g,81%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.10(d,J=7.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),7.61(s,1H),7.54(s,1H),6.90(d,J=7.1Hz,1H),4.36(d,J=7.7Hz,2H),4.06(t,J=8.6Hz,2H),3.77(dd,J=8.8,5.1Hz,2H),3.10(p,1H),1.44(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ156.22,145.80,137.23,133.99,128.90,126.56,125.80,121.14,112.11,111.91,111.29,79.58,55.07,29.09(2C),28.32(4C).MS:m/z 354.19[M+H]+
将28a(1.30g,3.68mmol)溶于乙腈(25mL)中,加入NIS(0.87g,3.87mmol)后反应半小时。浓缩反应液,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=80∶1~50∶1),得白色固体13a(1.35g,77%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J=7.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.75(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.02(d,J=7.1Hz,1H),4.38(d,J=7.6Hz,2H),4.08(t,J=8.5Hz,2H),3.78(dd,J=8.9,5.1Hz,2H),3.13(qd,J=8.6,8.1,4.1Hz,1H),1.44(s,9H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ156.24,148.03,140.67,137.41,129.59,126.77,125.94,120.77,112.17,111.88,79.65,60.27,55.17,29.12(2C),28.36(3C).MS:m/z 480.08[M+H]+
将化合物29a(350mg,0.73mmol),化合物8b(323mg,0.87mmol),溶于DMF(28mL)和H2O(5mL)的混合溶液中,搅拌均匀,加入K2CO3(350mg,2.54mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(116mg,0.14mmol),氮气置换空气三次并在其保护下搅拌过夜反应,浓缩反应液,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=40∶1~25∶1),得白色固体30a(270mg,62%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.36(d,J=8.0Hz,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.72(d,3H),7.43(td,J=7.9,5.7Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.26(d,J=7.7Hz,1H),7.20(dd,1H),7.16(s,1H),7.12(t,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=6.9Hz,1H),6.38(d,J=3.8Hz,1H),5.30(s,2H),4.39(d,J=7.5Hz,2H),4.08(t,J=8.4Hz,2H),3.79(dd,J=9.1,5.0Hz,2H),3.14(qd,J=7.6,3.8Hz,1H),1.44(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.32,164.27,161.81,157.11,156.29,147.28,137.83(d,J=7.2Hz),137.37,134.10(d,J=14.5Hz),133.70,130.84(d,J=8.2Hz),129.53,126.73,124.45,123.50,123.14(d,J=3.0Hz),120.88,120.51,120.05,115.77(d,J=21.0Hz),114.56(d,J=22.0Hz),112.24(d,J=37.6Hz),111.63,79.71,70.49,55.20(3C),29.13,28.36(3C).(M+H)+597.2626,found 597.2661.
实施例8:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物30b的合成
采用3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯23b,合成步骤同化合物30a。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.17(d,J=7.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(s,1H),7.73(s,2H),7.70(s,1H),7.43(q,J=7.3Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.27(t,J=6.8Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),7.12(td,J=8.5,2.4Hz,1H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),6.28(s,1H),5.30(s,2H),4.94(q,J=6.3Hz,1H),3.97-3.76(m,2H),3.64(d,J=38.9Hz,2H),2.45(t,2H),1.49(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.27,164.28,161.82,157.13,154.35,147.26,137.81(d,J=7.1Hz),137.19,134.18,133.99,133.74,130.85(d,J=8.3Hz),125.15,124.47,123.51,123.15(d,J=3.0Hz),120.95,120.52,120.09,115.80(d,J=21.0Hz),114.58(d,J=22.1Hz),112.44,112.11,111.68,79.92,70.53,60.58(d,J=69.5Hz),51.06(d,J=32.6Hz),44.29(d,J=36.7Hz),31.58(d,J=93.6Hz),28.48(3C).(M+H)+597.2626,found 597.2661.
实施例9:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物30c的合成
采用4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯23c,合成步骤同化合物30a。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.37(d,J=8.0Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.72(s,2H),7.69(d,J=3.8Hz,1H),7.43(td,J=7.8,5.7Hz,1H),7.32(d,J=7.9Hz,1H),7.27(t,J=6.8Hz,1H),7.20(dd,1H),7.16(s,1H),7.12(t,J=8.5Hz,1H),6.96(d,J=7.0Hz,1H),6.25(d,J=3.8Hz,1H),5.30(s,2H),4.42-4.18(m,3H),2.93(t,2H),2.20(d,J=11.5Hz,2H),1.99(qd,J=12.1,4.4Hz,2H),1.49(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.27,164.29,161.83,157.12,154.54,147.36,137.81(d,J=7.2Hz),136.65,134.24,134.02,133.74,130.85(d,J=8.3Hz),129.83,124.42,124.23,123.46,123.14(d,J=3.0Hz),120.51(d,J=5.5Hz),120.08,115.80(d,J=21.1Hz),114.58(d,J=22.1Hz),112.20(d,J=24.5Hz),111.65,79.99(2c),70.51(d,J=1.9Hz),59.71(2C0,32.39,28.42(3C).(M+H)+611.2782,found 611.2817.
实施例10:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物31a的合成
化合物30a(50mg,0.08mmol)溶于盐酸甲醇溶液(1.5mL)和DCM(3mL)的混合溶液中,在室温下搅拌2小时,将有机相旋干,DCM/MeOH 2mL打浆两次,得白色固体31a(36mg,88%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J=5.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.46(s,1H),8.34(s,1H),8.13(s,1H),7.94(d,J=7.7Hz,1H),7.74(d,J=6.2Hz,2H),7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.51(q,J=7.3Hz,1H),7.41(q,3H),7.23(td,J=8.7,2.6Hz,1H),5.41(s,2H),4.54(d,J=7.1Hz,2H),4.02(tt,J=11.0,6.2Hz,2H),3.87(dq,J=13.0,6.9Hz,2H),3.28(p,J=15.2,7.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.05,163.43,161.01,156.03(d,J=3.9Hz),140.81,139.27(d,J=7.5Hz),138.26,137.19,131.33,130.66(d,J=8.4Hz),130.35,128.80,126.93,125.55,125.20,123.56(d,J=2.7Hz),121.92,120.97,118.36,115.09(d,J=11.8Hz),114.32(d,J=21.9Hz),113.53,105.20,69.33,52.78,48.03(2C),31.84.(M+H)+497.2101,found 497.2077.
实施例11:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物31b的合成
采用化合物31b,合成步骤同化合物30a
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.67(s,1H),8.60(d,J=10.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.21(d,J=9.5Hz,1H),8.18(d,J=6.1Hz,2H),7.74(d,J=6.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(dd,J=11.1,7.3Hz,2H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.29(d,J=9.5Hz,1H),7.13(t,J=8.5Hz,1H),5.43(s,2H),5.41(s,1H),3.81(d,J=3.9Hz,2H),3.79-3.52(m,2H),2.74-2.41(m,2H).13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ165.67,163.23,158.56,142.72,140.11,140.03,139.96,133.95,131.93(d,J=8.3Hz),131.10,130.96,127.80,125.22,124.58(d,J=2.9Hz),122.75,122.51,120.54,117.30,116.46(d,J=21.3Hz),115.65(d,J=22.2Hz),115.13,107.03,106.49,71.66,61.42,51.62,46.23,33.15.(M+Na)+519.1921,found519.1942.
实施例12:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物31c的合成
采用化合物31c,合成步骤同化合物30a
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.66(s,1H),8.60(d,J=6.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J=7.4Hz,2H),7.76(d,J=6.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.51-7.42(m,2H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=9.6Hz,1H),7.13(td,J=8.6,2.4Hz,1H),5.43(s,2H),4.80-4.54(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.31-3.21(m,2H),2.39(s,4H).13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ169.31,165.68,163.24,158.46,142.68,140.33,140.24(d,J=7.6Hz),139.23,133.60,131.86(d,J=8.3Hz),130.93,130.06,127.90(d,J=2.0Hz),125.49,124.59(d,J=2.9Hz),122.77,122.12,120.12,117.14,116.28(d,J=21.3Hz),115.57(d,J=22.4Hz),115.19,106.53,71.51,57.44,44.13(2C),30.14(2C).(M+Na)+533.2077,found533.2050.
实施例12:3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物38的合成
4-溴-羟基-苯甲醛(10.00g,49.75mmol),3-氟苄溴(20.69g,109.45mmol),碳酸钾(10.30g,74.63mmol)溶于DMF(180mL)中,70℃下搅拌过夜,水洗(200mL),DCM(200mL)萃取三遍,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥后旋干,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用石油醚和乙酸乙酯系统(PE∶EA=20∶1~15∶1),得白色固体32(13.48g,88%)。
化合物32(1.00g,3.25mmol)溶于甲醇溶液中,溶液呈浑浊状,加入碳酸钾(0.90g,6.50mmol)后,溶液变成乳白色浑浊液,继续加入Ohira-Bestman试剂33(0.75g,3.90mmol),溶液变成黄色透明液,室温反应12小时。硅藻土过滤,将滤液旋干,得白色固体34,直接投下一步。
将碘甲烷(0.22mL,3.29mmol)溶于DMSO(15mL)中,加入叠氮化钠(260mg,3.95mmol)在室温下搅拌,溶液渐渐变成淡黄色。7小时后,将化合物34(1.00g,3.29mmol)溶于DMSO(8mL),分别加入之前的甲基叠氮溶液,CuSO4·5H2O(83mg,0.33mmol),L-抗坏血酸钠(131mg,0.66mmol)和H2O(5mL),继续在室温下搅拌14小时。水洗,乙酸乙酯(50mL)萃取三遍,再盐水洗,Na2SO4干燥后,将有机相真空旋干,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用石油醚和乙酸乙酯系统(PE∶EA=10∶1~4∶1),得白色固体35(810mg,69%,two steps)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.23(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.40(td,J=8.0,5.8Hz,1H),7.29-7.17(m,2H),7.19-7.10(m,2H),7.08(td,J=8.5,2.5Hz,1H),5.13(s,2H),4.05(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.24,161.78,154.90,142.44,138.48(d,J=7.3Hz),130.49(d,J=8.2Hz),128.92,124.72,124.07,123.25(d,J=3.0Hz),122.02,118.96,115.49(t,J=10.6Hz),114.62(d,J=22.0Hz),70.09(d,J=1.9Hz),36.63.MS:m/z 362.02[M+H]+
将化合物35(400mg,1.11mmol),联硼酸频哪醇酯(422mg,1.66mmol),醋酸钾(327mg,3.33mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(98mg,0.12mmol)溶于25mL 1,4-二氧六环中,氮气置换空气三次并在其保护下,90℃搅拌反应6小时,将反应液用硅藻土过滤,滤饼用二氯甲烷洗脱,将滤液旋干得黑色油状物。水洗(200mL),DCM(200mL)萃取三遍,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥后旋干,得褐色固体36,不纯化,直接投下一步。
将化合物37(248mg,0.65mmol),化合物36(400mg,1.5eq.)溶于DMF(16mL)和H2O(3mL)的混合溶液中,搅拌均匀,加入K2CO3(315mg,2.28mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(58mg,0.07mmol),氮气置换空气三次并在其保护下搅拌反应10小时,浓缩反应液,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=50∶1~30∶1),得白色固体38(199mg,57%,two steps)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.49(d,J=8.0Hz,1H),8.13(d,J=7.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.84(s,2H),7.68(d,J=14.4Hz,2H),7.41(q,J=7.3Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=9.5Hz,1H),7.10(d,2H),6.91(d,J=7.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.28(t,J=6.6Hz,2H),4.10(s,3H),2.82(t,J=6.6Hz,2H),2.31(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.25,161.79,154.69,146.91,142.71,138.97(d,J=7.2Hz),136.73,133.10,130.53(d,J=8.1Hz),129.53(d,J=17.9Hz),128.49,127.06,125.12,124.22,123.43,123.03(d,J=2.9Hz),120.77,120.42,119.48,115.28(d,J=21.0Hz),114.40(d,J=21.9Hz),112.11,111.79,111.44,69.74(d,J=2.2Hz),58.99,50.59,45.59(2C),36.63.(M+Na)+559.2346,found 559.2311.
实施例13∶3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物48a、49a的合成
化合物8(3.10g,15.7mmol),化合物39(4.00g,1.2eq.)溶于DMF(55mL)和H2O(5mL)的混合溶液中,搅拌均匀,加入K2CO3(7.70g,55.80mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(1.00g,1.22mmol),氮气置换空气三次并在其保护下搅拌反应10小时,浓缩反应液,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=80∶1~60∶1),得褐黄色固体40(2.50g,78%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(dd,J=7.1,4.5Hz,1H),7.70(d,J=3.8Hz,1H),7.57(d,J=4.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J=3.0Hz,1H),7.42(d,J=3.8Hz,1H),6.79(td,J=5.6,4.4,1.8Hz,1H),3.85(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ144.86,135.74,132.85,128.27,126.33,124.72,120.17,111.02,110.75(d),110.38,38.18.MS:m/z 199.09[M+H]+
将40(1.93g,3.68mmol)溶于乙腈(30mL)中,加入NIS(2.32g,10.31mmol)后反应半小时。浓缩反应液,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=120∶1~80∶1),得褐黄色固体41(2.46g,78%)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.09(dd,J=7.1,0.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.68(s,1H),7.66(s,1H),3.99(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ148.18,140.68,136.97,129.96,127.54,125.95,120.89,112.29,111.85,59.97,39.32.MS:m/z324.99[M+H]+
在甲醇溶液(200mL)中,分批加入钠块(12.00g),并使其在冰浴下降到0℃。加入化合物巯基乙酸甲酯42(9.1mL,102.00mmol),搅拌片刻加入丙炔酸乙酯(12.00g,122.40mmol),在冰浴下搅拌均匀,40℃搅拌反应4小时。将反应液用异丙醇淬灭,旋干,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用石油醚和乙酸乙酯系统(PE∶EA=100∶1~50∶1),得淡黄色固体43(10.10g,63%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.57(s,1H),7.36(d,J=5.4Hz,1H),6.73(d,J=5.4Hz,1H),3.89(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.62,164.57,131.45,119.15,103.71,51.81.MS:m/z 159.01[M+H]+
化合物44(2.10g,13.29mmol),化合物45(2.90g,15.26mmol)和三苯基膦(4.66g,17.79mmol)加入到DCM(50mL),在冰浴下搅拌15min使溶液降到0℃,继续搅拌20min,加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.60g,17.82mmol),在室温下搅拌5小时。将反应液旋干,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用石油醚和乙酸乙酯系统(PE∶EA=150∶1~60∶1),得淡黄色固体46(4.03g,92%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.55(t,J=7.3Hz,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.23(dd,J=5.4,2.0Hz,1H),6.68(dd,J=5.6,1.6Hz,1H),5.78(q,J=6.3Hz,1H),3.87(s,3H),1.71(d,J=6.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.00(d,J=1.8Hz),159.77,141.73(d,J=1.8Hz),132.84,130.45,127.75,127.37,126.51,126.21,125.51(q,J=5.8Hz),118.00(d,J=1.5Hz),111.13,75.47(q,J=1.9Hz),51.52(d,J=2.3Hz),24.64.MS:m/z 331.05[M+H]+
在三颈瓶中加入化合物46(2.80g,8.48mmol)和四氢呋喃(40mL),搅拌混合均匀,氮气置换空气三次,将反应体系用干冰降到-78℃,用针筒缓慢注入2M二异丙基氨基锂(8.4mL,2.0eq.),在此温度下继续搅拌45min。用针筒注入硼酸三甲酯(2.8mL,3.0eq.)保持-78℃继续搅拌30min,将反应液逐渐升至室温继续搅拌30min。缓慢加入2M HCl水溶液直到反应液呈酸性,室温下搅拌10min,乙酸乙酯(40mL)萃取三遍,饱和食盐水洗,Na2SO4干燥后旋干,得黄固体47,不纯化直接用于下一步反应。
将化合物47(434mg,1.16mmol),化合物41(250mg,0.77mmol)溶于THF(16ml)和H2O(2mL)的混合溶液中,搅拌均匀,加入Na2CO3(268mg,2.70mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(126mg,0.15mmol),氮气置换空气三次并在其保护下搅拌反应8小时,浓缩反应液,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=50∶1~30∶1),得淡黄色固体48(310mg,76%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(d,J=7.2Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J=1.9Hz,2H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),6.90(dd,1H),6.76(s,1H),5.76(q,J=6.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),1.68(d,J=6.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.71,158.61,146.64,140.53,135.88,133.93,133.59,132.07,129.19,126.96,126.53,126.37,125.46,125.15,124.60(q,J=5.8Hz),122.90,122.09,119.70,117.92,112.81,111.30(d,J=13.9Hz),108.07,74.78,50.70,38.25,23.74.(M+H)+527.1365,found 527.1378.
化合物48(200mg,0.38mmol)溶于7M氨甲醇溶液(4mL)和氨水(2mL)混合溶液中,在78℃下加热搅拌3天,溶液由浑浊液变成澄清液,将反应液直接旋干,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=40∶1~20∶1),得淡黄色固体49(143mg,72%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J=9.7Hz,2H),8.13(s,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(s,2H),7.77(d,J=7.7Hz,2H),7.56(t,J=7.7Hz,1H),7.33(d,J=7.3Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),6.02(q,J=6.4Hz,1H),3.91(s,3H),1.77(d,J=6.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.91,153.65,147.02,140.49,136.76(2C),134.17,133.54,131.91,130.26,129.00,128.70,127.23(2C),125.87(d,J=5.5Hz),124.39,119.69,118.41,115.91,113.69,112.15,110.76,75.65,54.86,23.88.(M+H)+512.1368,found 512.1382.
实施例14:3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物51a、52a的合成
化合物50a(300mg,0.74mmol),化合物47(411mg,1.10mmol)溶于THF(20mL)和H2O(2mL)的混合溶液中,搅拌均匀,加入Na2CO3(275mg,2.59mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(123mg,0.15mmol),氮气置换空气三次并在其保护下搅拌反应8小时,浓缩反应液,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=80∶1~30∶1),得淡黄色固体51a(180mg,40%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(d,J=7.2Hz,1H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.86(s,2H),7.73(s,1H),7.69(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.40(t,J=7.7Hz,1H),7.02(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),6.85(s,1H),5.85(q,J=6.4Hz,1H),4.32(t,J=6.8Hz,2H),3.00(t,J=6.8Hz,2H),2.57(t,J=5.9Hz,4H),1.84-1.73(m,7H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.73,159.63,147.69,141.53(d,J=1.8Hz),136.79,134.95,134.64,133.08,130.34,127.98,127.29(d,J=16.6Hz),126.46,126.16,125.61(q,J=5.7Hz),123.88,123.10,120.40,118.92,113.76,112.44,112.22,109.02,75.77,55.76,54.26(2C),51.84,51.72,24.76,23.55(2C).(M+H)+610.2100,found 610.2062.
化合物51a(150mg,0.25mmol)溶于7M氨甲醇溶液(3mL)和氨水(1.5mL)混合溶液中,在78℃下加热搅拌3天,溶液由浑浊液变成澄清液,将反应液直接旋干,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统(DCM∶MeOH=60∶1~20∶1),得淡黄色固体52a(72mg,48%)。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.46(d,J=7.2Hz,1H),8.30(s,1H),7.97(s,1H),7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.79(d,J=8.2Hz,3H),7.56(t,J=7.7Hz,1H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.11(s,1H),6.02(q,J=6.6Hz,1H),4.55(t,J=6.4Hz,2H),3.67(s,2H),3.47-3.11(m,4H),1.93(s,4H),1.78(d,J=6.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.89,153.64,146.95,140.49,137.69,134.31,133.57,131.82,129.82,129.18,127.24,125.87(q,J=3.7Hz),125.57(d,J=12.2Hz),125.21,124.54,120.11,118.52,115.94,113.76,112.09,111.08,75.64,53.65(2C),53.28,47.84,23.91,22.56(2C).(M+H)+595.2103,found 595.2140.
实施例15:3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物51b、52b的合成
采用碘代物50b,合成步骤同化合物51a、52a
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(d,J=7.2Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.60(t,J=7.7Hz,1H),7.40(t,J=7.7Hz,1H),7.02(dd,J=7.2,1.7Hz,1H),6.85(s,1H),5.85(q,J=6.4Hz,1H),4.30(t,J=6.7Hz,2H),3.93(s,3H),2.81(t,J=6.7Hz,2H),2.46(t,J=5.2Hz,4H),1.77(d,J=6.2Hz,3H),1.60(p,J=5.6Hz,4H),1.46(q,J=6.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.77,159.66,147.71,141.55,136.70,134.89,134.64,133.10,130.47,127.99,127.38(d,J=2.0Hz),126.49,126.19,125.63(q,J=5.7Hz),123.92,120.34,118.93,113.85,112.49,112.18,109.06,75.81,58.50,54.68(2C),51.75,50.28,26.01(2C),24.77,24.16.(M+H)+624.2256,found 624.2286.
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24(d,J=7.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1H),7.70(s,2H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.28(d,J=7.7Hz,1H),7.00(d,J=7.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.77(s,1H),5.89(q,J=6.4Hz,1H),4.31(t,J=6.7Hz,2H),2.84(t,J=6.7Hz,2H),2.48(t,J=5.4Hz,4H),1.80(d,J=6.2Hz,3H),1.61(p,J=5.6Hz,4H),1.46(q,J=5.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.75,154.66(2C),147.64,140.52,136.70,134.69,133.86,133.32,130.31,128.48,127.40(2C),126.49,126.12(d,J=5.8Hz),123.86,120.37,119.07,115.34,113.00,112.40,112.17,76.26,58.46,54.66(2C),50.19,25.94(2C),24.93,24.10.(M+H)+609.2260,found 609.2273.
实施例16:3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物51c、52c的合成
采用碘代物50c,合成步骤同化合物51a、52a
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.23(dd,J=7.2,0.9Hz,1H),7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.85(s,2H),7.73(s,1H),7.70(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),7.67(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.60(t,J=7.7Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.02(dd,J=7.2,1.8Hz,1H),6.86(s,1H),5.85(q,J=6.3Hz,1H),4.30(t,J=6.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.71(t,4H),2.87(t,J=6.5Hz,2H),2.55-2.44(m,3H),1.77(d,J=6.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.76,159.65,147.69,141.54(d,J=1.8Hz),136.88,134.98,134.61,133.12,130.27,128.00,127.39,127.22,126.48,126.18,125.64(q,J=5.7Hz),123.96,120.51,118.98,113.86,112.43,112.31,109.10,75.81(d,J=2.1Hz),66.96(2C),58.14,53.69(2C),51.77,49.98,24.79.(M+H)+626.2049,found 626.2017.
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J=7.1Hz,1H),7.85(s,2H),7.76-7.68(m,4H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=7.7Hz,1H),7.00(dd,J=7.1,1.9Hz,1H),6.77(s,1H),6.63(s,1H),5.89(q,J=6.3Hz,1H),4.31(t,J=6.4Hz,2H),3.72(t,4H),2.87(t,J=6.4Hz,2H),2.52(t,4H),1.80(d,J=6.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.62,154.69,147.59,140.50,136.87,134.66,133.87,133.33,130.21,128.51,127.25,126.63,126.47,126.33,126.15(q,J=5.7Hz),123.93,120.51,119.12,115.36,113.08,112.39,112.25,76.30,66.93(2C),58.13,53.67(2C),49.95,29.69.(M+H)+611.2052,found 611.2036.
实施例17:3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物51d、52d的合成
采用碘代物50d,合成步骤同化合物51a、52a
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(d,J=7.2Hz,1H),7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.85(s,2H),7.71(d,J=6.7Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.41(t,J=7.7Hz,1H),7.03(d,J=7.2Hz,1H),6.86(s,1H),5.85(q,J=6.4Hz,1H),4.26(t,J=6.8Hz,2H),3.93(s,3H),2.81(s,4H),2.71(s,4H),2.50(s,3H),2.45(t,J=7.0Hz,2H),2.12(p,J=6.9Hz,2H),1.77(d,J=6.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.75,159.62,147.66,141.52,136.96,134.85,134.54,133.11,130.33,128.02,127.34(d,J=7.7Hz),126.46,126.16,125.64(q,J=5.6Hz),123.97,123.11,120.28,118.98,113.91,112.45,112.20,109.16,75.81,54.44(2C),51.77,51.53(2C),50.17,46.26,45.04,27.07,24.78.(M+H)+653.2522,found 653.2489.
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.23(d,J=7.2Hz,1H),7.83(d,J=12.3Hz,2H),7.71(dd,J=12.0,5.7Hz,4H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.28(d,J=11.4Hz,1H),7.00(d,J=7.2Hz,1H),6.76(s,2H),5.89(q,J=6.4Hz,1H),4.25(t,J=7.0Hz,2H),2.61(d,J=19.4Hz,8H),2.40(s,5H),2.10(t,J=6.9Hz,2H),1.80(d,J=6.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.62,154.68,147.60,140.49,136.89(2C),134.63,133.83,133.32,130.27,128.50(2C),127.25,126.48,123.89,120.20(2C),119.06,115.33,113.04,112.37,112.13,76.30,54.80(2C),54.57,52.34(2C),50.27,45.56,27.17,24.93.(M+H)+638.2525,found 638.2531.
实施例18:3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物51e、52e的合成
采用碘代物50e,合成步骤同化合物51a、52a
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(d,J=7.1Hz,1H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J=1.3Hz,1H),7.67(d,J=10.5Hz,2H),7.60(t,J=7.7Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.00(dd,J=7.2,1.9Hz,1H),6.86(s,1H),5.86(q,J=6.3Hz,1H),4.39(d,J=7.4Hz,2H),4.09(t,J=8.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.79(dd,J=8.9,5.0Hz,2H),3.14(qd,J=7.4,3.6Hz,1H),1.77(d,J=6.2Hz,3H),1.45(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.71,159.60,156.26,147.56,141.50(d,J=1.6Hz),137.40,134.95,134.53,133.09,129.91,127.99,127.36,126.82,126.43,126.13,125.61(q,J=5.7Hz),123.96,120.66,118.98,113.83,112.37(d,J=2.6Hz),109.08,79.67,75.78,55.19,51.73(3C),29.12,28.34(3C),24.75.(M+H)+682.2311,found 682.2285.
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(dd,1H),7.86(s,1H),7.74(d,J=4.1Hz,2H),7.72(s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=1.2Hz,1H),7.25(s,1H),6.98(d,J=7.0Hz,1H),6.77(s,1H),5.89(q,J=6.4Hz,1H),4.38(d,J=7.5Hz,2H),4.08(t,J=8.4Hz,2H),3.78(dd,J=8.9,5.0Hz,2H),3.22-3.02(m,1H),1.80(d,J=6.1Hz,3H),1.44(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.87,156.27,154.63,147.46,140.50,137.32,134.60,133.63,133.30,129.85,128.44,126.95,126.51(d,J=2.5Hz),126.22,126.06(q,J=5.9,5.2Hz),125.71,123.87,120.61,119.10,115.41,113.04,112.29(d,J=2.6Hz),79.61,76.25,55.12(3C),29.11,28.32(3C),24.87.(M+H)+667.2314,found 667.2335.
实施例19:3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物51f、52f的合成
采用碘代物50f,合成步骤同化合物51a、52a
结构确证数据如下:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(d,J=7.1Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.65(s,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.32(t,J=7.7Hz,1H),6.92(d,J=7.2Hz,1H),6.77(s,1H),5.77(q,J=6.3Hz,1H),4.85(q,J=6.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.82-3.64(m,2H),3.64-3.44(m,2H),2.35(q,J=7.4,6.9Hz,2H),1.69(d,J=6.3Hz,3H),1.41(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.74,159.63,154.35(d,J=7.7Hz),141.52,137.23,134.95,134.54,133.11,129.98,128.01,127.37,126.47,126.17,125.83,125.63(q,J=5.7Hz),125.19,123.98,123.11,120.77,119.02,113.89,112.42(d,J=4.1Hz),109.13,79.93,75.80,51.76,28.47(3C),24.78.(M+H)+682.2311,found 682.2285.
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17(d,J=7.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J=4.0Hz,2H),7.63(s,2H),7.54(t,J=7.7Hz,1H),7.37(t,J=7.7Hz,1H),7.19(d,J=9.1Hz,1H),6.90(d,J=7.2Hz,1H),6.69(s,1H),6.47(s,1H),5.81(q,J=6.4Hz,1H),4.86(p,J=5.9Hz,1H),3.91-3.68(m,2H),3.64-3.36(m,2H),2.47-2.28(m,J=8.5,7.1Hz,2H),1.72(d,J=6.1Hz,3H),1.41(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.52,153.34,146.51,139.49,136.21,133.71,132.82,132.30,128.89,127.49,125.63,125.46,125.33,125.13(q,J=5.9Hz),124.71,124.17,122.94,121.99,119.78,118.15,114.47,112.13,111.39(d,J=10.3Hz),78.92,76.24,75.29,28.67,27.46(3C),23.91,21.66,13.09.(M+H)+667.2314,found 667.2335.
实施例20:3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物51g、52g的合成
采用碘代物50g,合成步骤同化合物51a、52a
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(d,J=7.2Hz,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),6.92(dd,J=7.2,1.7Hz,1H),6.76(s,1H),5.76(q,J=6.4Hz,1H),4.33-4.11(m,3H),3.83(s,3H),2.85(t,J=12.7Hz,2H),2.10(dd,2H),1.90(qd,J=12.3,4.3Hz,2H),1.68(d,J=6.2Hz,3H),1.40(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.71,159.60,154.50,147.65,141.54(d,J=1.6Hz),136.67,134.96,134.58,133.08,130.20,127.98,127.38,126.46,126.15,125.61(q,J=5.8Hz),124.33,123.93,120.32,118.95,113.83,112.33(d,J=9.2Hz),109.10,79.94,75.79(d,J=2.2Hz),59.71,51.71,32.37,28.40(3C),24.75.(M+H)+696.2468,found 696.2471.
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(d,J=7.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J=7.7Hz,2H),7.62(s,2H),7.54(t,J=7.7Hz,1H),7.37(t,J=7.7Hz,1H),7.17(s,1H),6.92(d,J=7.2Hz,1H),6.69(s,1H),6.07(s,1H),5.82(q,J=6.4Hz,1H),4.32-4.14(m,3H),2.83(t,2H),2.14-2.08(m,2H),1.92(td,J=12.4,11.9,4.0Hz,2H),1.73(d,J=6.2Hz,3H),1.42(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.33,153.64,153.52,146.58,139.49,135.68,133.68,132.92,132.29,129.16,127.50,125.65,125.44,125.35,125.12(q,J=5.6Hz),124.71,123.30,122.92,119.35,118.11,114.40,112.11,111.33(d,J=7.8Hz),78.99,75.32,58.73,31.39(2C),28.68(2C),27.41(3C),23.92.(M+H)+519.1978,found 519.1969.
活性测试实施例1胃癌细胞株MGC-803实验
胃癌细胞MGC-803细胞按1500个/孔种板(96孔板)180μL/孔。肿瘤细胞MGC-803细胞在5%CO2,37℃孵育过夜,加入药液(即用溶剂稀释的本发明化合物)20μl/孔,药物最高浓度为1000nM,3倍稀释(药物浓度梯度为1000nM,300nM,100nM,30nM和10nM),每个药物浓度设3个复孔。另外设control组(加培液和MGC-803细胞,无药物)和blank组(仅加培液,无MGC-803细胞和药物)。继续在CO2培养箱中孵育72小时,期间倒置显微镜下观察MGC-803细胞增殖和药物析出情况。每孔加入10μL/孔MTT溶液(5mg/mL,即0.5%MTT),继续培养4h后加入50μL/孔的三联液(10%SDS-5%异丁醇-0.01mol/L HCl),于CO2培养箱中培养过夜。用酶标仪测OD570值。
用GraphPad Prim 6计算出IC50(为将细胞生长降至对照组的50%所需的药物浓度),结果如下表,单位为μM。
表1
化合物 | IC<sub>50</sub>(MGC-803) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(MGC-803) |
MBM-55 | 0.65 | 49a | 0.57 |
14a | 0.54 | 50a | 0.32 |
14b | 0.10 | 51a | 0.17 |
14c | 0.30 | 54c | 0.04 |
14d | 0.60 | 54d | 0.05 |
30a | 0.09 | 54e | 0.04 |
30b | 0.17 | 54f | 0.55 |
在本发明合成的最终化合物以及之前本发明合成的阳性化合物MBM-55中,经过细胞活性测试实验,本发明找到了细胞活性比之前阳性化合物MBM-55肿瘤细胞抑制活性更优的13个化合物。从表1可以看出,该13个化合物对体外肿瘤细胞株MGC-803具有很好的抑制作用,均比阳性化合物MBM-55更好。其中,化合物14b,30a,54c,54d,54e这5个化合物抗增殖作用最好,分别达到了100nM、90nM、40nM、50nM、40nM,其中活性最好的化合物54c和54e比之前的阳性化合物MBM-55提高了17倍。
通过细胞测试实验结果表明,本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性,特别是本发明化合物14b,30a,54c,54d,54e具有很好的研究开发价值。
本发明保护内容不限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (10)
1.3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐,其特征在于,其结构如式(I)所示:
其中:
R1为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基,所述杂烷基含有1-3个N的杂原子、6-10元芳基、取代的6-10元芳基、4-10元杂环基,所述杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子、取代的4-10元杂环基,所述杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子;
其中,所述取代的6-10元芳基或取代的4-10元杂环基上的取代基为:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氢、叔丁氧羰基、卤素、硝基;
R2为酰胺、酰肼、酯基、三氮唑、二噁唑;
X1为硫原子时,n=1,R2所连接的基团为噻吩环;X1为碳原子时,n=2,R2所连接的基团为苯环;
X2为NH或CH2;
R3为氢或者C1-C6烷基;
R4、R5、R6都为氢;或其中一个为氢时,另两个官能团为硝基、氰基、C1-C6烷基、三氟甲基、卤素;或两个都为氢时,另一个官能团为硝基、氰基、C1-C6烷基、三氟甲基、卤素。
2.如权利要求1所述的3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐,其特征在于,
R1为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基,所述杂烷基含有1-3个N的杂原子、4-6元杂环基,所述杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子、取代的4-6元杂环基,所述杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子;其中,所述取代的4-6元杂环基上的取代基为:C1-C6烷基、氢、叔丁氧羰基、卤素;
R2为酰胺、酯基、三氮唑;
X1为硫原子时,n=1,R2所连接的基团为噻吩环;X1为碳原子时,n=2,R2所连接的基团为苯环;
X2为NH或CH2;
R3为氢或者甲基;
R4、R5、R6都为氢;或其中一个为氢时,另两个官能团为甲基、三氟甲基、卤素;或两个都为氢时,另一个官能团为甲基、三氟甲基、卤素。
3.如权利要求1所述的3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐,其特征在于,
R1为甲基、N,N-二甲基乙胺基、1-乙基吡咯、1-乙基哌啶、4-乙基吗啉、1-乙基-4-甲基哌嗪、3-甲基氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶烷、叔丁基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸、叔丁基吡咯烷-1-羧酸、叔丁基哌啶-1-羧酸;
R2为酰胺、甲酯、三氮唑;
X1为硫原子时,n=1,R2所连接的基团为噻吩环;X1为碳原子时,n=2,R2所连接的基团为苯环;
X2为NH或CH2;
R3为氢或者甲基;
R4、R5、R6都为氢;或其中一个为氢时,另两个官能团为三氟甲基、氟;或两个都为氢时,另一个官能团为三氟甲基、氟。
4.一种如权利要求1-3之任一项所述的3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐,其特征在于,其包括:
5.如权利要求1所述的咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐,其特征在于,所述咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐含有一个或多个手性中心时,为所对应的对应异构体、非对应异构体及消旋体。
6.一种药物组合物,其特征在于,其包含如权利要求1所述的3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐,以及药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的药物组成物,其特征在于,所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
8.如权利要求1~5之任一项所述的式(1)所示的3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物或3-(噻吩-2取代)咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物及其盐、或如权利要求6所述的药物组成物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用,其特征在于,所述肿瘤为胃癌。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于,所述胃癌细胞为胃癌MGC-803细胞。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910230310.5A CN110003202A (zh) | 2019-03-25 | 2019-03-25 | 咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物的制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910230310.5A CN110003202A (zh) | 2019-03-25 | 2019-03-25 | 咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物的制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110003202A true CN110003202A (zh) | 2019-07-12 |
Family
ID=67168083
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910230310.5A Pending CN110003202A (zh) | 2019-03-25 | 2019-03-25 | 咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物的制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110003202A (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105017245A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-11-04 | 华东师范大学 | 一种咪唑并吡啶化合物及其制备方法和应用 |
CN106496222A (zh) * | 2016-09-07 | 2017-03-15 | 华东师范大学 | 一种咪唑并[1,2‑a]吡啶化合物及其制备方法和应用 |
WO2018081719A1 (en) * | 2016-10-31 | 2018-05-03 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Small molecule inhibitors of nek2 and uses thereof |
-
2019
- 2019-03-25 CN CN201910230310.5A patent/CN110003202A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105017245A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-11-04 | 华东师范大学 | 一种咪唑并吡啶化合物及其制备方法和应用 |
CN106496222A (zh) * | 2016-09-07 | 2017-03-15 | 华东师范大学 | 一种咪唑并[1,2‑a]吡啶化合物及其制备方法和应用 |
WO2018081719A1 (en) * | 2016-10-31 | 2018-05-03 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Small molecule inhibitors of nek2 and uses thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6791979B2 (ja) | 含窒素ヘテロ環化合物、製造方法、中間体、組成物及び応用 | |
ES2968007T3 (es) | Inhibidores heterocíclicos de ERK1 y ERK2 y su uso en el tratamiento de cáncer | |
CN104271569B (zh) | 作为lrrk2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物 | |
CN102887895B (zh) | 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂 | |
CN105732638B (zh) | 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法 | |
CN104271578B (zh) | 作为lrrk2调节剂用于治疗帕金森病的吡唑氨基嘧啶衍生物 | |
JP2024513554A (ja) | ユビキチン特異的プロテアーゼ1(usp1)阻害剤 | |
CN104926788B (zh) | 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 | |
CN106470993B (zh) | 非典型蛋白激酶c的氮杂喹唑啉抑制剂 | |
CN109867647A (zh) | 3-取代的羰基萘并[2,3-b]呋喃衍生物或其药学上可接受的盐 | |
CN108218868A (zh) | 多激酶抑制剂化合物、其晶型及用途 | |
CN109608444A (zh) | 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途 | |
CN108350006A (zh) | 氘修饰的Brigatinib衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途 | |
JP2017078081A (ja) | 四環系アントラキノン誘導体 | |
EA014083B1 (ru) | Новые производные индолкарбоксамида, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения | |
CN104072493A (zh) | 一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物,其制备方法及其应用 | |
CN104230954A (zh) | 2,4-二氨基嘧啶类化合物及其医药用途 | |
CN112521336B (zh) | 一种吲唑类、吡咯并吡啶类化合物及其应用 | |
CN110003202A (zh) | 咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物的制备方法和应用 | |
CN104804001B (zh) | 4‑取代吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物及其用途 | |
CN101020689A (zh) | 1-(3-吲哚基)-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、制备方法和用途 | |
CN105541792B (zh) | 多环类pi3k抑制剂 | |
CN104341416B (zh) | 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用 | |
CN115477639A (zh) | 一种以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
CN104059062A (zh) | 含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190712 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |