CN109963830B - 利用加压加温原料溶液的微粒的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供一种以更高的收获率、高效率地制造均匀的姜黄素或者γ‑谷维素的微粒的方法。制作使原料物质溶解到溶剂中而成的原料溶液，通过利用上述原料溶液进行不良溶剂法的结晶析出操作，使上述原料物质析出，制造目标微粒。在上述原料溶液的制作时，作为上述原料物质，使用姜黄素和γ‑谷维素中的至少任一方，作为上述溶剂，使用酒精，在加压状态并且在78.3℃以上、130℃以下的温度条件下，进行搅拌操作，获得原料溶液。利用获得的原料溶液进行不良溶剂法的结晶析出操作，制造目标微粒。

Description

利用加压加温原料溶液的微粒的制造方法
技术领域
本发明涉及利用加压加温原料溶液的微粒的制造方法，特别是，涉及制造姜黄素微粒或者γ-谷维素微粒的方法。
背景技术
作为咖喱的调味品的郁金或姜黄(学名Curcuma longa：姜黄)的黄色色素、也就是姜黄素，被分类为作为多酚中的一种的类姜黄色素。因此，姜黄素作为抗氧化物质是已知的，不仅用作天然色素，还被用作具有肝功能改善作用的饮用剂或健康食品。姜黄素已知有抗肿瘤作用、抗氧化作用、抗免疫作用等，对于在今后的医药制品中的灵活运用，也有很大的期待。另外，γ-谷维素是包含在米糠等中的化合物，具有降低血脂的作用、促进生长的作用、缓解更年期症状等多种健康效果，除了食品、化妆品之外，在药品中也被灵活地运用。
姜黄素、γ-谷维素都是难溶于水的物质，有改善向生物体内的吸收性的必要性。对于该课题，认为将这些物质微粒化到数μm以下是有用的(专利文献)。
作为姜黄素的微粒化的方法，如专利文献2所示，已知有在把姜黄色素(郁金色素)添加到含有印度树胶的水溶液中之后，将姜黄色素进行粉碎处理至其平均粒径变成1μm以下的方法。但是，该处理时间非常长，另外，一般地，由于在粉碎处理中使用球磨机等介质球磨机，因此存在着产生来自于该介质的异物的课题，希望加以改善。
另外，在利用均化器等机械式粉碎机粉碎姜黄素的方法中，难以将姜黄素均匀地微粒化，在长期稳定性方面也存在问题。为了解决这样的问题，在专利文献3中记载了把溶解了姜黄素的酒精溶液混合并分散到原料水中，将姜黄素微粒化，获得200nm以下的微细的姜黄素的分散液的方法。具体地说，作为溶解了姜黄素的酒精溶液，在专利文献3的实施例3中，将0.5g的98％姜黄素溶解到100ml的95％酒精中，制作酒精溶液。在该实施例3中，没有记载酒精溶液制作时的温度条件，由于姜黄素对于酒精的溶解度(25℃)为0.5wt％左右，因此，使用基本上饱和状态的酒精溶液对姜黄素进行微粒化。但是，由于上述酒精溶液中的姜黄素浓度太稀薄，因此，被指出存在着在之后的工序中的排水处理及酒精去除、还有设备的大型化等多种问题。这样的背景，关于γ-谷维素也是一样的(专利文献4)，对于姜黄素、γ-谷维素，都要求在工业上不增加成本的效率高的微粒制造方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2011－250708号公报
专利文献2：日本特开2009－263638号公报
专利文献3：日本特开2005－328839号公报
专利文献4：日本特开昭53－130412号公报
发明内容
发明所要解决的课题
在将姜黄素或者γ-谷维素微粒化来获得姜黄素微粒或者γ-谷维素微粒的姜黄素微粒或γ-谷维素微粒的制造中，存在着下面所述的问题。
1)在利用均化器等机械式粉碎机的粉碎方法中，处理时间需要长的时间，不能确保长期稳定性。
2)在使用球磨机等介质的粉碎法中，会引起来自于介质的异物的混入。
3)在采用通过把姜黄素或者γ-谷维素溶解到相对于姜黄素或者γ-谷维素而言能够作为良溶剂中的溶剂而得到的溶液与比上述溶液相对于姜黄素或者γ-谷维素的溶解度低的溶剂(不良溶剂)混合，使姜黄素微粒或者γ-谷维素微粒析出的方法的所谓的不良溶剂法的情况下，由于姜黄素或γ-谷维素向上述溶剂的溶解度的问题，只能制作稀薄液，导致在制造上的排水量的增加、成本高。
4)还有使姜黄素或者γ-谷维素与高分子等一起在高温下熔融而获得微粒的方法等，但是，在该方法中，由于有必要使温度上升到作为姜黄素的熔融温度的183℃以上或者γ-谷维素的熔点温度137℃以上的温度，因此，存在着在该温度下姜黄素、γ-谷维素或高分子变性或者分解的担忧。
本发明的课题为，在将作为原料物质的姜黄素或γ-谷维素溶解到酒精中制作原料溶液，通过将上述原料溶液进行不良溶剂法的结晶析出操作来制造姜黄素或者γ-谷维素的微粒的方法中，提供以更高收获率效率良好地制造均匀的微粒的方法。
本发明人发现，在使上述原料物质溶解到酒精中时，使用具有气密性的容器，在加温、加压状态下，将上述原料物质溶解到酒精中，由此，上述原料物质相对于酒精的溶解度上升。令人惊奇的是，在常温常压下只有0.5wt％左右溶解到酒精中的上述原料物质，在酒精的标准沸点(在一个大气压附近的沸点)78.3℃以上的加温、加压状态下，即使是超过5wt％的浓度也能够溶解。更令人惊奇地发现，一度在78.3℃以上、130℃以下，在加压状态下溶解的上述原料物质的酒精溶液与在常温常压下溶解的上述原料物质的酒精溶液相比，即使之后使温度下降，也难以引起上述原料物质的析出。换句话说，发现通过在上述条件下进行原料溶液的制作，可以获得高溶解性的原料溶液。
发现该高溶解性的原料溶液，可以在由酒精溶液中的原料物质的浓度规定的某一恒定的温度以上的温度下保持，即使在不足酒精的标准沸点78.3℃的温度下，也可以稳定地使用，从而，完成本发明。
解决课题的手段
作为本发明，在制作使原料物质溶解到溶剂中得到的原料溶液、利用上述原料溶液进行不良溶剂法的结晶析出操作来获得上述原料物质的微粒的方法中，通过利用下面所述的手段制造上述原料溶液，解决上述课题。
在本发明中，在制作上述原料溶液时，使用姜黄素和γ-谷维素中的至少任一方作为上述原料物质，使用酒精作为上述溶剂。其特征在于，将上述原料物质和上述溶剂在加压状态下并且在78.3℃以上、130℃以下的温度条件下进行搅拌操作，使用这样获得的原料溶液进行不良溶剂法的结晶析出操作。
本发明人发现，在上述原料溶液的制作时，对于姜黄素和γ-谷维素，以酒精作为溶剂，在上述温度条件下作为加压状态不沸腾地搅拌操作，由此，可以获得上述原料物质的溶解度被提高了的高溶解性的原料溶液，基于该发现而完成了本发明。
对于上述原料物质的溶解度被提高了的高溶解性的原料溶液，希望其溶解度比由上述原料物质(姜黄素或γ-谷维素)相对于酒精的一般所知的溶解度曲线所显示的各温度条件下的溶解度高，特别是，比在作为进行结晶析出操作时的温度条件下且在标准大气压(1个大气压＝101.325kPa)的压力条件下的溶解度高是适当的。另外，在进行结晶析出操作时的温度条件在酒精的沸点78.3℃以上的情况下，上述原料溶液的溶解度比在75℃的温度条件下且在标准大气压(1个大气压＝101.325kPa)的压力条件下的溶解度高是适当的。
对于姜黄素或γ-谷维素，在将酒精作为溶剂，在上述制作条件下制成原料溶液的情况下，可以将比通常更高浓度的姜黄素或者γ-谷维素溶解到酒精中，通过利用该姜黄素或γ-谷维素的酒精溶液使用不良溶剂法使姜黄素或γ-谷维素结晶析出，可以增多通过一次结晶析出操作获得的姜黄素或γ-谷维素的微粒的量，可以提高其收获率。另外，认为高溶解性的原料溶液溶解状态良好，可以制造更均匀的姜黄素或γ-谷维素的微粒。另外，优选地，在制作姜黄素或γ-谷维素的酒精溶液时，使用具有气密性的容器来进行。
另外，在本发明中，利用上述方法制作的姜黄素或γ-谷维素的酒精溶液可以在规定温度以上，在之后的结晶析出操作中，可以稳定地使用。在该情况下的规定温度以上的温度依赖于酒精溶液中的原料物质的浓度，在使姜黄素浓度为x(wt％)的情况下，由用y≧0.0222x3－27x2+30.511x－12.833……(1)表示的温度y(℃)来定义，在使γ-谷维素浓度为x(wt％)的情况下，由用y≧0.0762x3－0.9429x2+8.8095x+6×10－12……(2)表示的温度y(℃)定义。
在由上述式(1)或式(2)定义的温度中，也包括比姜黄素或γ-谷维素向酒精中的溶解温度低的温度，但是，对于用上述方法制作的姜黄素或γ-谷维素的酒精溶液，分别用式(1)或式(2)求出的温度y(℃)，也可以稳定地保持姜黄素或γ-谷维素向酒精的溶解状态。另外，也可以在分别用式(1)或式(2)求出的温度y(℃)将用上述方法制作的姜黄素或γ-谷维素的酒精溶液保持规定时间。
另外，作为本发明，从功能性的方面出发，优选地，作为原料物质的姜黄素是从郁金、姜黄、由郁金中提取出的天然原料提取物以及由姜黄中提取出的天然原料提取物组成的组中选择出来的至少一种，姜黄素微粒的平均粒径优选为30nm～1μm左右。另外，作为本发明，从功能性方面出发，作为原料物质的γ-谷维素优选是从由米糠中提取出的天然原料提取物、由玉米油中提取出的天然原料提取物、以及由谷类中提取出的天然原料提取物组成的组中选择出来的至少一种，γ-谷维素微粒的平均粒径优选为30nm～1μm左右。
发明的效果
本发明的特征在于，在使原料物质向酒精中溶解来制作原料溶液时，在加压状态、加温条件下进行搅拌操作，对由此获得的原料溶液进行不良溶剂法的结晶析出操作，由此，以高效率为目的制造作为目标的微粒。本发明与过去的方法相比，具有以下优点。
1)通过提高原料物质向酒精中的溶解浓度，可以减少酒精的使用量，提高作为目标的姜黄素微粒或γ-谷维素微粒每单位时间的生产量。
2)可以根据原料物质向酒精中的溶解浓度任意地进行保持温度的设定，另外，在使用时，原料溶液的温度只要是在式(1)或者式(2)所示的温度y(℃)以上即可，因此，可以在酒精的沸点78.3℃以下使用，处理简便。这里，所谓使用时，指的是在使用姜黄素或γ-谷维素的酒精溶液的不良溶剂法的结晶析出操作时。
3)与熔融法不同，由于没有必要在200℃等的高温下实施，因此，没有必要考虑姜黄素、γ-谷维素或高分子等的变性、分解。
4)与粉碎法相比，可以在短时间内容易地进行溶液的调制，没有来自于装置的异物的混入。
根据1)～4)的结果，在制造相同量的姜黄素微粒或γ-谷维素微粒的情况下，装置的大幅度小型化成为可能的。
附图说明
图1是表示相对于姜黄素浓度x(wt％)而言的姜黄素向酒精中的溶解温度与在制作的姜黄素的酒精溶液的保持温度(℃)下的姜黄素的析出物的有无的关系的曲线图。
图2是在实施例1中制作的姜黄素微粒的TEM照片。
图3是表示相对于γ-谷维素浓度x(wt％)而言的γ-谷维素向酒精中的溶解温度与在制作的γ-谷维素的酒精溶液的保持温度(℃)下的γ-谷维素的析出物的有无的关系的曲线图。
具体实施方式
下面，对于本发明的实施方式详细地进行说明。另外，本发明的方式并不仅仅局限于下面记载的实施方式。
(原料物质)
作为本发明中使用的原料的姜黄素，被分类为从姜黄科的植物郁金的根茎获得的类姜黄素。所谓类姜黄素是包含姜黄素及作为其类似物质的脱甲氧基姜黄素、以及双脱甲氧基姜黄素的化合物的总称。在本发明中，姜黄素可以是姜黄素单体，也可以是在姜黄素单体中包含脱甲氧基姜黄素、双脱甲氧基姜黄素、四氢姜黄素、或者二羟基四氢姜黄素等类似物质、这些物质的盐、酯等。
另外，从功能性方面出发，优选为郁金、姜黄、从郁金或姜黄等中提取的天然原料提取物，但是，并不局限于此，即使是合成物也可以实施本发明。在使用郁金的情况下，可以是未经加工的郁金，也可以是使郁金干燥而成的干燥物。
另外，作为用于本发明的原料的γ-谷维素，是三萜烯醇及各种植物甾醇的阿魏酸酯的总称，是大多包含在米糠中的生理活性成分的一种。在本发明中，γ-谷维素只要是具有甾体骨架的三萜烯醇与阿魏酸进行酯键键合而成的物质即可，可以是环木波萝烯醇阿魏酸酯，菜油甾醇阿魏酸酯，β－谷甾醇阿魏酸酯，环布洛尔阿魏酸酯(シクロブラノールフェルラ酸エステル)，24－亚甲基环木波萝烷醇阿魏酸酯等的单体，也可以是混合物。
另外，从功能性方面出发，优选是从米糠、玉米油、其它谷类等中提取的天然原料提取物，但是，并不局限于此，即使是合成物也可以实施本发明。
(搅拌装置)
用于本发明的搅拌装置，只要是可以对气密性容器内部进行搅拌的搅拌装置即可，没有特定的限制。作为搅拌装置，可以使用电磁式搅拌器、压力捏合机(エム·テクニック株式会社制)、或压力捏合溶解器(エム·テクニック株式会社制)等分散·乳化机；其它搅拌器、溶解器、乳化器、分散器或匀化器等。在不采用气密性容器的情况下，由于在沸点以上的温度条件下，原料物质(姜黄素或γ-谷维素)的酒精溶液沸腾，作为溶剂的酒精挥发，因此，存在着溶液中的该原料物质的浓度会变化的担忧。另外，酒精是易燃性物质，存在着爆炸等危险性。因此，优选地，使用气密性容器，将该原料物质溶解到酒精中。
(酒精溶液)
利用姜黄素或γ-谷维素的酒精溶液制造姜黄素微粒或γ-谷维素微粒，在将该微粒用作食品添加剂或药品、饮用剂的情况下，从残留溶剂的观点或安全性方面考虑，实用性高。另外，在“药品的残留溶剂指南”(平成10年3月30日，医药审第307号)中，在第三类中规定的被认为毒性低、对人的健康的危险性低的溶液中记载有酒精。另一方面，对于除酒精以外的溶剂，在第三类中还规定了丙酮，也有能够用作溶解作为原料物质的姜黄素或γ-谷维素的溶剂的可能性。但是，即使是在第三类中规定的溶剂，也大多没有进行过长期毒性试验或致癌性试验，极少能够确保在作为食品长期使用的情况下的安全性。例如，尽管丙酮在“药品的残留溶剂指南”中被分类为第三类，但是，在作为食品使用时，存在着摄取量变多的可能性。因此，尽管被分类上述第三类，但是，包含在食品内的残留溶剂的值只被规定为比作为药品使用时低的值。
根据以上所述，可以说，作为食品，在每天的摄取量多而且长期使用的情况下，例如，当考虑到全年的总摄取量多的情况下的安全性等时，作为溶解姜黄素或γ-谷维素的溶剂，使用酒精是最好的。
(添加物等)
另外，在将原料物质(姜黄素或γ-谷维素)溶解到酒精中时，可以在酒精中添加羟甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素类，或聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸或聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物这样的高分子等。
另外，根据需要，在将该原料物质溶解到酒精中时，也可以向酒精中添加醋酸或柠檬酸等有机酸、或乙二醇或丙二醇等醇类溶剂等溶剂。
这些优选选择采用作为食品添加物具有实际使用功效的或者在药品添加物辞典中记载的物质。
在通过后面将要描述的不良溶剂法的结晶析出操作获得姜黄素微粒或γ-谷维素微粒时，以抑制该微粒的成长为目的，将这些物质添加到酒精中。例如，纤维素类或高分子、乙二醇类溶剂作用颗粒的表面保护剂使用，有机酸作为成长抑制剂使用。
(溶解条件)
对于由姜黄素或γ-谷维素构成的原料物质向酒精中的溶解温度，从提高该原料物质相对于酒精的溶解度的观点出发，优选在酒精的标准沸点78.3℃以上、130℃以下实施，更优选在80℃以上、100℃以下实施。
当该原料物质向酒精中的溶解温度在130℃以上时，存在着姜黄素或γ-谷维素的一部分分解的可能性。另外，在该原料物质向酒精中的溶解温度在130℃以上的情况下，为了兼顾酒精的蒸气压，装置会厚重化，是不现实的。
对于制作该原料物质的酒精溶液时的酒精溶液的搅拌时间，没有特定的限制，由于存在着因在高温下进行长时间的搅拌操作而使该原料物质的一部分分解的担忧，因此，优选在三小时以内，更优选在1小时以内。
优选地，在酒精的标准沸点以上且在比加压条件下的沸点低的温度下进行该原料物质向酒精中的溶解。通过在加压条件下进行该原料物质向酒精中的溶解，即使成为比该原料物质的酒精溶液的标准沸点高的温度，也不会引起沸腾，可以在标准沸点以上的温度稳定地进行该原料物质向酒精中的溶解，可以给予该原料物质、酒精、该原料物质的酒精溶液在溶解时所需要的热等很大的能量。
另外，在本发明中，所谓沸点是指在一定的压力下的饱和蒸汽与其液相平衡地共存时的温度，所谓标准沸点是指压力为一个大气压时的沸点。
通过在加压状态且在作为酒精的标准沸点78.3℃以上、130℃以下的温度条件下进行该原料物质向酒精中的溶解，该原料物质即使浓度超过5wt％，也溶解于酒精。如果从在25℃时该原料物质向酒精中的溶解度为0.5wt％左右来看，该结果是非常惊人的。
另外，用上述方法制作的姜黄素的酒精溶液或γ-谷维素的酒精溶液，在之后的结晶析出操作中，能够在规定温度以上稳定地使用。规定温度以上的温度y(℃)依赖于姜黄素的酒精溶液中或γ-谷维素的酒精溶液中的原料物质(姜黄素浓度或γ-谷维素浓度)，在上述姜黄素浓度为x(wt％)的情况下，由
y≥0.0222x3－2.7x2+30.511x－12.833 (1)
定义。
另外，在γ-谷维素的密度为x(wt％)的情况下，由
y≥0.0762x3－0.9429x2+8.8095x+6×10－12 (2)
定义。
在由上述式(1)、式(2)定义的温度中，也包括比姜黄素或γ-谷维素向酒精中的溶解温度低的温度，但是，即使由上述方法制作的姜黄素或γ-谷维素的酒精溶液分别为由上述式(1)、式(2)定义的温度，酒精溶液中的姜黄素或γ-谷维素也不会析出，可以稳定地保持姜黄素或γ-谷维素向酒精中的溶解状态。另外，也可以在分别由上述式(1)、式(2)定义的温度y(℃)将利用上述方法制作的姜黄素或γ-谷维素的酒精溶液保持规定时间。当不足该温度y(℃)时，会产生部分析出物，但是，通过过滤等操作，可以在之后的结晶析出操作中使用。另外，在把姜黄素或γ-谷维素溶解于酒精之后，通过在作为其溶解条件的加温且加压的状态下直接在不良溶剂法的结晶析出操作中使用，可以大幅提高生产效率。作为上述的规定时间，没有特定的限制，但是，考虑到存在着因长时间在将姜黄素或γ-谷维素溶解于酒精的状态下放置而使得姜黄素或γ-谷维素的一部分被紫外线或可见光分解的可能性，优选在8小时以内，更优选在3小时以内。
另外，在将姜黄素或γ-谷维素溶解于酒精之后，保持作为其溶解条件的加温且加压的状态不变，基于与日本特开2011－189348号公报中记载的原理相同的原理，向流体处理装置送液，由此，能够用于不良溶剂法的结晶析出操作。通过使用本方法，能够连续地进行原料溶液的调制和利用流体处理装置的结晶析出，可以大幅提高生产效率。
(关于姜黄素的溶解)
本发明人认为，在加压状态且在酒精的标准沸点78.3℃以上的温度将作为原料的姜黄素和酒精混合，将姜黄素溶解于酒精，由此，在高温且加压下的酒精分子的动能变得比常温常压下的酒精分子的动能大，具有大的动能的酒精分子作用于姜黄素分子，将动能给予姜黄素分子，进而，通过进行搅拌操作，将姜黄素分子与酒精分子搅拌均匀，由此，成为姜黄素分子容易向酒精分子溶解的状态。另外认为，通过在酒精的标准沸点以上的高温并且在加压条件下使作为原料的姜黄素与酒精混合，姜黄素分子的OH基与酒精的OH基的相互作用提高，姜黄素向酒精中溶解时的稳定性提高。这被认为是在姜黄素中存在着酮式和烯醇式两种互变异构体，酮式和烯醇式不断地变化，但是，随着温度的变高，烯醇式增加，烯醇式与酒精的相互作用变大。在这样的状态下，由于可以使姜黄素向酒精中的溶解状态稳定化，因此，被确认为通过后面描述的不良溶剂法的结晶析出操作获得的姜黄素微粒的粒径的分布幅度变小。
进而，由于考虑到通过在由式(1)定义的温度y(℃)下保持所制作的姜黄素的酒精溶液，姜黄素与酒精的相互作用(氢键)变得比酒精彼此的相互作用强，因此，可以稳定地保持姜黄素向酒精中的溶解状态。这被认为是由于在姜黄素中存在着酮式和烯醇式两种互变异构体，随着温度升高，烯醇式增加，烯醇式与酒精的相互作用增大，因此，可以稳定地保持之后的溶解状态。尽管明确的理由还不清楚，但是，可以考虑在高温时发生的上述相互作用(氢键)，即使在温度下降时也被暂时维持，姜黄素向酒精中的溶解状态可以稳定化，由此,成为不容易引起姜黄素的析出的状态。
(关于γ-谷维素的溶解)
本发明人认为，通过在加压状态且在酒精的标准沸点78.3℃以上的温度将作为原料的γ-谷维素与酒精混合，将γ-谷维素溶解于酒精，在高温并且加压条件下的酒精分子的动能变得比常温常压下的酒精分子的动能大，具有大的动能的酒精分子作用于γ-谷维素分子，将能量给予γ-谷维素分子，进而，通过进行搅拌操作，γ-谷维素分子和酒精分子被均匀地搅拌，成为γ-谷维素分子容易向酒精分子溶解的状态。在γ-谷维素为固体的状态下，γ-谷维素分子采取有序排列的结构，通过在加压状态下加热，酒精分子进入到结构之间，通过在γ-谷维素分子与烯醇之间产生的氢键等的相互作用，向酒精中溶解时的稳定性提高。在这样的状态下，由于可以使γ-谷维素向酒精中的溶解状态稳定化，因此，被确认为通过在后面描述的利用不良溶剂法的结晶析出操作获得的γ-谷维素微粒的粒径的分布幅度变小。
进而，可以认为，对于制作的γ-谷维素的酒精溶液，γ-谷维素与酒精的相互作用(氢键)变得比酒精彼此的相互作用强。因此，只要被保持在由式(2)定义的温度y(℃)，就可以稳定地保持γ-谷维素向酒精中的溶解状态。尽管明确的理由还不清楚，但是，可以考虑，在高温时产生的上述相互作用(氢键)即使降低温度也可以被暂时维持，γ-谷维素向酒精中的溶解状态可以稳定化，由此，成为不容易引起γ-谷维素的析出的状态。
(结晶析出操作)
作为利用使原料物质(姜黄素或γ-谷维素)溶解于酒精而成的原料溶液，通过不良溶剂法中的结晶析出操作获得目标微粒(姜黄素微粒或γ-谷维素微粒)的方法，没有特定的限制，可以采用各种各样的方法。可以使用在间歇式的混合容器内进行原料溶液与不良溶剂的混合的方法、或者利用像微型反应器式的反应装置将原料溶液与不良溶剂混合的方法等。从粒径的均匀性以及控制的观点出发，优选使用与在本申请的申请人提出的日本特开2011－189348号公报中记载的流体处理装置同样原理的装置，制作目标微粒。具体地说，使用这样的流体处理装置：所述流体处理装置为配备有相对旋转的至少两个处理用面的装置，上述至少两个处理用面彼此被配置成能够在上述旋转的轴向方向上相对地接近或者远离。在该情况下，在上述至少两个处理用面之间保持微小间隔，将不良溶剂和原料溶液导入到保持该微小间隔的上述至少两个处理用面之间。在导入时，优选将不良溶剂及原料溶液从分别独立的导入通路导入到上述至少两个处理用面之间，但是，将在即将导入前将不良溶剂与原料溶液混合而成的混合溶液导入到上述至少两个处理用面之间，在上述至少两个处理用面之间的强制薄膜中受到混合作用也可以。另外，在利用配备有两个导入通路的装置的情况下，优选地，一个导入通路设置在上述两个处理用面中的至少一个面的中央，另外一个导入通路在径向方向上设置在上述一个导入通路与上述至少两个处理用面的外周之间。由此，在上述至少两个处理用面之间形成由将不良溶剂与原料溶液混合而成的混合液产生的强制薄膜，在该强制薄膜中，进行目标微粒的结晶析出。这时，通过将原料溶液在由式(1)和式2)求出的温度y(℃)下导入到上述至少两个处理用面之间，可以稳定地获得均匀的目标微粒。另外，在将原料溶液在由式(1)或式(2)求出的温度y(℃)下保持规定时间之后，将原料溶液温度提高到比保持温度y(℃)高，由此，可以以更均匀的状态将原料溶液导入到上述至少两个处理用面之间。
(不良溶剂)
作为不良溶剂，只要是与原料溶液、即原料物质(姜黄素或γ-谷维素)的酒精溶液相比对原料物质(姜黄素或γ-谷维素)的溶解度低的溶剂，则没有特定的限制。从获得的目标微粒(姜黄素微粒或γ-谷维素微粒)的残留溶剂的观点及安全性方面出发，作为不良溶剂，优选使用水。作为水，可以列举出天然水、自来水、离子交换水、纯水、超纯水、蒸馏水等。此外，作为不良溶剂，还可以使用己烷、庚烷、辛烷等直链烷、或环己烷等环状烷。
另外，可以在不良溶剂中添加：羟甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素类；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮这样的高分子；醋酸或柠檬酸等有机酸；阿拉伯树胶、麦芽糖、D－甘露糖醇、葡萄糖、果糖等糖类；变性淀粉；硫化钠；L－抗坏血酸；维生素A等。作为食品添加物，优选选择具有实际使用效果的添加物、或在药品添加物辞典中有记载的物质。
这些物质中的任何一种物质，在利用不良溶剂法的结晶析出操作获得目标微粒时，以抑制目标微粒的成长为目的，被添加到不良溶剂中。例如，纤维素类或高分子、乙二醇类溶剂作为利用结晶析出操作获得目标微粒的表面保护剂使用，有机酸、氯化钠作为成长抑制剂使用。
通过将有机酸添加到原料溶液及/或不良溶剂中，在上述不良溶剂法的结晶析出操作中，使上述混合溶液的pH值处于酸性侧，使上述混合溶液中的上述原料物质的溶解浓度降低，抑制被结晶析出的上述目标微粒的成长。通过将氯化钠添加到不良溶剂中，也可以使上述混合溶液中的上述原料物质的溶解浓度降低，由此，抑制结晶析出的上述目标微粒的成长。
上述目标微粒的平均粒径优选是nm单位的，但是，也可以是μm单位的。上述目标微粒的平均粒径优选为30nm至1μm。
实施例
下面，列举实施例进一步具体地说明本发明。但是，本发明并不被实施例所限定。在实施例中，在作为原料物质的姜黄素的酒精溶液或γ-谷维素的酒精溶液的制作中，使用压力捏合机(エム·テクニック制造)、压力捏合溶解器、或者电磁式搅拌器。另外，在姜黄素微粒或者γ-谷维素微粒的制作中，使用日本特开2011－189348号公报中记载的流体处理装置。但是，关于本发明的姜黄素微粒或γ-谷维素微粒的制造，并不局限于使用上述装置。
在TEM观察中，使用透射式电子显微镜JEM－2100(JEOL制造)。作为观察条件，使加速电压为80kV，倍率在10000以上。
对于姜黄素微粒或γ-谷维素微粒的平均粒径，采用在倍率为25000倍的TEM照片中看到的50个颗粒的平均值。将姜黄素微粒的平均粒径记载于表1的“粒径”项目中，将γ-谷维素微粒的平均粒径记载于表2的“粒径”项目中。
(姜黄素的酒精溶液的调制)
首先，对于姜黄素的酒精溶液的制作方法和在规定温度保持所制作的姜黄素的酒精溶液的保持方法进行说明。下面，将在规定温度保持的姜黄素的酒精溶液称作调制后的姜黄素的酒精溶液。另外，所谓规定温度，是由上述式(1)求出的温度y(℃)。
在实施例中，作为姜黄素，使用和光纯药工业制造的姜黄素(和光特级)，作为酒精，使用和光纯药工业制造的酒精(试剂特级)。下面，所谓“罐内”是指气密性容器内，“罐内压力”是气密性容器内的压力，“罐内温度”是气密性容器内的温度。
(实施例1)
在实施例1中，分别称量姜黄素和酒精，以便使制作成的姜黄素的酒精溶液为5wt％姜黄素/95％酒精的溶液，将总重量700g的溶液装入到作为气密性容器的1000cc的附属装置中，在加温且加压状态的搅拌操作中，使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，以转子转速10000rpm进行搅拌，使这时的溶解温度为90℃，以0.09MPaG的溶解时的罐内压力(附属装置内的压力)进行姜黄素向酒精中的溶解处理。
从罐内温度达到90℃起30分钟之后，使转子的转速为4500rpm，冷却到76℃。之后，从附属装置中取出5wt％姜黄素/95wt％酒精的溶液，通过目视确认姜黄素被溶解于酒精。之后，将制作的姜黄素的酒精溶液转移到玻璃容器中。用75℃的水浴将玻璃容器内的姜黄素的酒精溶液保持1小时，通过目视确认没有析出物。用75℃的水浴保持了1小时的姜黄素的酒精溶液(调制后的姜黄素的酒精溶液)的温度为75℃。
(实施例2)
在实施例2中，分别称量姜黄素和酒精，以便使制作的姜黄素的酒精溶液为3.7wt％姜黄素/96.3wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入作为气密性容器的1000cc的附属装置中。在加温且加压状态的搅拌操作中，使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，以转子转速10000rpm进行搅拌，使这时的溶解温度为85℃，以0.09MPaG的溶解时的罐内压力(附属装置内的压力)进行姜黄素向酒精中的溶解处理。
从罐内温度达到85℃起30分钟之后，使转子的转速为4500rpm，冷却到70℃。之后，从附属装置中取出3.7wt％姜黄素/96.3wt％酒精的溶液，以目视确认姜黄素被溶解于酒精。之后，将制作的姜黄素的酒精溶液转移到玻璃容器中。用65℃的水浴将玻璃容器内的姜黄素的酒精溶液保持1小时，通过目视确认没有析出物。用65℃的水浴保持了1小时的姜黄素的酒精溶液(调制后的姜黄素的酒精溶液)的温度为65℃。
(实施例3－1)
在实施例3－1中，分别称量姜黄素和酒精，以便使制作的姜黄素的酒精溶液为3wt％姜黄素/97wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入到气密性容器中。在加温且加压状态的搅拌操作中，利用5cm搅拌子由电磁搅拌器以1000rpm进行搅拌，以溶解温度80℃、溶解时的罐内压力0.06MPaG进行2小时的搅拌。将制作的姜黄素的酒精溶液冷却到60℃之后，确认没有析出物。用55℃的水浴保持1小时，确认没有析出物。在55℃保持了1小时的姜黄素的酒精溶液(调制后的姜黄素的酒精溶液)的温度为55℃。
(实施例3－2)
在实施例3－2中，以与实施例3－1相同的条件制作姜黄素的酒精溶液，在将制作的姜黄素的酒精溶液冷却到70℃之后，确认没有析出物。之后，不进行对制作的姜黄素的酒精溶液在规定温度下的保持，而进行后面描述的结晶析出操作。
(实施例4)
在实施例4中，分别称量姜黄素和酒精，以便使制作的姜黄素的酒精溶液为3wt％姜黄素/97wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入到气密性容器中。在加温且加压状态的搅拌操作中，使用压力捏合溶解器(装置CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，在溶解温度为80℃、罐内压力为0.06MPaG下，以转子转速10000rpm进行姜黄素向酒精中的溶解处理。从罐内温度达到80℃起30分钟之后，使转子的转速为4500rpm，冷却到70℃。之后，将3wt％姜黄素/97wt％酒精的溶液转移到玻璃容器中，确认没有析出物。用60℃的水浴将玻璃容器内的姜黄素的酒精溶液在60℃保持1小时，确认没有析出物。用60℃的水浴保持了1小时的姜黄素的酒精溶液的温度为60℃。
(实施例5)
在实施例5中，分别称量姜黄素和酒精，以便使制作的姜黄素的酒精溶液为5.5wt％姜黄素/94.5wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入作为气密性容器的1000cc的附属装置中。在加温且加压状态的搅拌操作中，使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，以转子转速20000rpm、溶解温度130℃、罐内压力0.55MPaG进行姜黄素向酒精中的溶剂处理。
从罐内温度达到130℃起30分钟之后，使转子的转速为4500rpm，冷却到78℃。之后，将5.5wt％姜黄素/94.5wt％酒精的溶液转移到玻璃容器中，确认没有析出物。用77℃的水浴将玻璃容器内的姜黄素的酒精溶液保持1小时，确认没有析出物。用77℃的水浴保持了1小时的姜黄素的酒精溶液(调制后的姜黄素的酒精溶液)的温度为77℃。
(实施例6)
在实施例6中，分别称量姜黄素和酒精，以便使制作的姜黄素的酒精溶液为1.0wt％姜黄素/99.0wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入作为气密性容器的1000cc的附属装置中。在加温且加压状态的搅拌操作中，使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，以转子转速10000rpm、在溶解温度79℃、罐内压力0.06MPaG进行姜黄素向酒精中的溶解处理。
从罐内温度达到79℃起30分钟之后，使转子的转速为4500rpm，冷却到20℃。之后，将1.0wt％姜黄素/99.0wt％酒精的溶液转移到玻璃容器中，确认没有析出物。在15.1℃将玻璃容器内的姜黄素的酒精溶液保持1小时，确认没有析出物。在15.1℃保持了1小时的姜黄素的酒精溶液(调制后的姜黄素的酒精溶液)的温度为15.1℃。
作为比较例1，分别称量姜黄素和酒精，以便使制作的姜黄素的酒精溶液为3wt％姜黄素/97wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入1000cc的附属装置中。使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，以转子转速10000rpm、溶解温度75℃、罐内压力0.06MPaG进行姜黄素向酒精中的溶解处理。在75℃搅拌30分钟之后，通过目视确认姜黄素的溶解时，确认在酒精溶液中存在没有溶解完的姜黄素。由于确认在姜黄素的酒精溶液中有没有溶解完的姜黄素，因此，没有实施之后的操作。
作为比较例2，分别称量姜黄素和酒精，以便使制作的姜黄素的酒精溶液为1.0wt％姜黄素/99.0wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入1000cc的附属装置中。使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，以转子转速10000rpm、溶解温度25℃、罐内压力0.00MPaG进行姜黄素向酒精中的溶解处理。在25℃搅拌30分钟之后，在通过目视确认姜黄素的溶解时，确认在酒精溶液中存在没有溶解完的姜黄素。由于确认在姜黄素的酒精溶液中有没有溶解完的姜黄素，因此，没有实施之后的操作。
作为比较例3，分别称量姜黄素和酒精，以便使制作的姜黄素的酒精溶液为1.0wt％姜黄素/99.0wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入1000cc的附属装置中。使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，以转子转速10000rpm、溶解温度50℃、罐内压力0.00MPaG进行姜黄素向酒精中的溶解处理。在50℃搅拌30分钟之后，在通过目视确认姜黄素的溶解时，确认在酒精溶液中存在没有溶解完的姜黄素。由于确认在姜黄素的酒精溶液中有没有溶解完的姜黄素，因此，没有实施之后的操作。
作为比较例4，分别称量姜黄素和酒精，以便使制作的姜黄素的酒精溶液为0.5wt％姜黄素/99.5wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入1000cc的附属装置中。使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，以转子转速10000rpm、溶解温度25℃、罐内压力0.00MPaG进行姜黄素向酒精中的溶解处理。在25℃搅拌30分钟之后，通过目视确认姜黄素被溶解到酒精中。
(不良溶剂法的结晶析出操作)
接着，在各个实施例中，用调制后的姜黄素的酒精溶液(在实施例3－2中制作的姜黄素的酒精溶液)和表1中记载的不良溶剂，利用不良溶剂法制作姜黄素微粒。在不良溶剂的调制中，使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)。在转子转速15000rpm、室温且标准大气压(即，1个大气压＝0.101325MPa)下搅拌30分钟。另外，表1中记载的HPMC是作为水溶性高分子的一种的羟丙基甲基纤维素的缩写，使用信越化学工业制造的商品名为メトロ－ズ的物质。另外，表1中记载的醋酸，使用和光纯药工业制造的醋酸(试剂特级)。
利用日本特开2011－189348号公报中记载的流体处理装置，将上述调制后的姜黄素的酒精溶液和调制后的不良溶剂混合。这里，日本特开2011－189348号公报中记载的流体处理装置，是该公报的图25中记载的装置，是第二导入部的开口部d20呈围绕作为环状圆盘的处理用面2的中央开口的同心圆状的圆环形状的装置。具体地说，将调制后的不良溶液从第一导入部d1以约0.1～0.2MPaG、450mL/min、20℃导入到处理用面1、2之间，一边以表1记载的各实施例的转速运转处理用部10，一边将调制后的姜黄素的酒精溶液从第二导入部d2在约0.1～0.2MPaG、150mL/min、对于实施例1为75℃、对于实施例2～6为70℃、对于比较例4为25℃的条件下导入到处理用面1、2之间，将两者在强制薄膜中混合，在处理用面1、2之间，使姜黄素微粒结晶析出。使包含有在处理用面1、2之间结晶析出的姜黄素微粒的流体(下面，称为姜黄素微粒分散液)从流体处理装置的处理用面1、2之间排出。经由用于捕集被排出的姜黄素微粒分散液的器皿，将姜黄素微粒分散液回收到烧杯中。
将利用上述装置制造的姜黄素微粒分散液滴下到酯支承膜上，在室温下干燥，制作TEM观察用的试样。实施例1的TEM观察结果示于图2。
姜黄素的酒精溶液的制作条件、姜黄素的酒精溶液的保持温度、不良溶剂的处方、姜黄素微粒的结晶析出条件以及获得的姜黄素微粒的颗粒直径的结果示于表1。
[表1]
Figure BDA0001971137090000211
关于表1中记载的“溶解”的项目，通过目视对于姜黄素是否溶解于酒精进行确认。在目视确认在姜黄素的酒精溶液中有析出物或没有溶解完的姜黄素的情况下，记为“X”，在没有目视确认出在酒精溶液中有姜黄素的情况下，记为“〇”。
另外，关于姜黄素的酒精溶液中的析出物的有无，将制作的姜黄素的酒精溶液在规定温度保持1小时之后，通过目视进行确认，记载在表1记载的“析出物的有无”的项目中。
以上的结果，在将姜黄素溶解到酒精中制作姜黄素的酒精溶液时，在加压状态并且在78.3℃以上、130℃以下的温度条件下进行搅拌操作的情况下，在制作的姜黄素的酒精溶液中，没有确认出析出物。另外，利用制作的姜黄素的酒精溶液，进行不良溶剂法的结晶析出操作，获得的姜黄素微粒的平均粒径在1μm以下。
特别是，通过将制作的姜黄素的酒精溶液在式(1)所示的温度y(℃)保持规定时间，稳定地保持姜黄素向酒精中溶解的状态，因此，确认在之后的利用不良溶剂的结晶析出操作中，也可以制作均匀的姜黄素微粒。
与此相对，在将姜黄素溶解到酒精中制作姜黄素的酒精溶液时，在不足78.3℃的温度条件下进行搅拌操作的情况下，确认在姜黄素的酒精溶液中有没溶解完的姜黄素。
在比较例4中，利用在25℃进行搅拌操作而使姜黄素溶解而成的姜黄素的酒精溶液，进行不良溶剂的结晶析出操作。在比较例4中获得的姜黄素微粒的平均粒径在110nm左右，但是，粒径的分布幅度大幅扩大。相对于在实施例1、2中获得的姜黄素微粒的粒径的分布为90～210nm左右而言，在比较例4中获得的姜黄素微粒的粒径分布为50～290nm左右，确认与在实施例1、2中获得的姜黄素微粒的粒径分布相比，在比较例4中获得的姜黄素微粒的粒径分布的幅度大幅扩大。这种结果可以被认为是由于姜黄素的酒精溶液的制作条件不同，从而与比较例4相比，在实施例中姜黄素向酒精中的溶解状态稳定化所造成的。
(γ-谷维素的酒精溶液的调制)
首先，对于γ-谷维素的酒精溶液的制作方法，与制作的γ-谷维素的酒精溶液的在规定温度下的保持方法进行说明。下面，将在规定温度保持的γ-谷维素的酒精溶液，称作调制后的γ-谷维素的酒精溶液。另外，所谓规定温度是用上述式(2)求出的温度y(℃)。
在实施例中，γ-谷维素使用和光纯药工业制的γ-谷维素(和光特级)，酒精使用和光纯药工业制的酒精(试样特级)。
(实施例7－1)
在实施例7－1中，分别称量γ-谷维素和酒精，以便使制作的γ-谷维素的酒精溶液成为10wt％γ-谷维素/90wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入到作为气密性容器的1000cc的附属装置中。在加温并且加压状态下的搅拌操作中，使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，以转子转速10000rpm进行搅拌，使这时的溶解温度为80℃，以0.06MPaG的溶解时的罐内压力(附属装置内的压力)进行γ-谷维素向酒精中的溶解处理。
从罐内温度达到80℃起30分钟之后，使转子的转速为4500rpm，冷却到76℃。之后，从附属装置中取出10wt％γ-谷维素/90wt％酒精的溶液，通过目视确认γ-谷维素溶解于酒精中。之后，将制作的γ-谷维素的酒精溶液转移到玻璃容器中。用70℃的水浴将玻璃容器内的γ-谷维素的酒精溶液保持1小时，通过目视确认没有析出物。用70℃的水浴保持了1小时的γ-谷维素的酒精溶液(调制后的γ-谷维素的酒精溶液)的温度为70℃。
(实施例7－2)
在实施例7－2中，分别称量γ-谷维素和酒精，以便使制作的γ-谷维素的酒精溶液为5.0wt％γ-谷维素/95wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入到作为气密性容器的1000cc的附属装置中。在加温并且加压状态下的搅拌操作中，使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，以转子转速10000rpm进行搅拌，使这时的溶解温度为80℃，以0.06MPaG的溶解时的罐内压力(附属装置内的压力)进行γ-谷维素向酒精中的溶解处理。
从罐内温度达到80℃起30分钟之后，使转子的转速为4500rpm，冷却到30℃。之后，从附属装置中取出5.0wt％γ-谷维素/95.0wt％酒精的溶液，通过目视确认γ-谷维素被溶解到酒精中。之后，将制作的γ-谷维素的酒精溶液转移到玻璃容器中。用30℃的水浴将玻璃容器内的γ-谷维素的酒精溶液保持1小时，通过目视确认没有析出物。用30℃的水浴保持了1小时的γ-谷维素的酒精溶液(调制后的γ-谷维素的酒精溶液)的温度是30℃。
(实施例7－3)
在实施例7－3中，分别称量γ-谷维素和酒精，以便使制作的γ-谷维素的酒精溶液为3wt％γ-谷维素/97wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入到作为气密性容器的1000cc的附属装置中。在加温并且加压状态下的搅拌操作中，使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，以转子转速10000rpm进行搅拌，使这时的溶解温度为80℃，以0.06MPaG的溶解时的罐内压力(附属装置内的压力)进行γ-谷维素向酒精中的溶解处理。
从罐内温度达到80℃起30分钟之后，使转子的转速为4500rpm，冷却到20℃。之后，从附属装置中取出3wt％γ-谷维素/97wt％酒精溶液，通过目视确认γ-谷维素被溶解到酒精中。之后，将制作的γ-谷维素的酒精溶液转移到玻璃容器中。用20℃的水浴将玻璃容器内的γ-谷维素的酒精溶液保持1小时，通过目视确认没有析出物。用20℃的水浴中保持了1小时的γ-谷维素的酒精溶液(调制后的γ-谷维素的酒精溶液)的温度为20℃。
作为比较例5，分别称量γ-谷维素和酒精，以便使制作的γ-谷维素的酒精溶液为3wt％γ-谷维素/97wt％酒精的溶液，将总重量为700g的溶液装入到1000cc附属装置中。使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)，以转子转速10000rpm、溶解温度50℃、罐内压力0.00MPaG进行γ-谷维素向酒精中的溶解处理。在50℃搅拌30分钟之后，通过目视确认γ-谷维素的溶解。当将制作的γ-谷维素的酒精溶液冷却到20℃时，由于确认有析出物，因此，没有实施之后的操作。
(利用不良溶剂法的结晶析出操作)
接着，在各个实施例中，使用调制后的γ-谷维素的酒精溶液和表2中记载的不良溶剂，用不良溶剂法制作γ-谷维素微粒。在不良溶剂的调制中，使用压力捏合机(装置名：CLM－2.2S，エム·テクニック制造)。以转子转速15000rpm，在室温并且标准大气压(即，一个大气压＝0.101325MPa)下搅拌30分钟。另外，在表2中记载的HPC是作为水溶性高分子的一种的羟丙基纤维素的缩写，使用日本曹达制造的HPC－SSL。
将上述调制后的γ-谷维素的酒精溶液和调制后的不良溶剂，用日本特开2011－189348号公报中记载的流体处理装置混合。这里，日本特开2011－189348号公报中记载的流体处理装置是该公报的图25中记载的装置，是第二导入部的开口部d20呈围绕作为环状圆盘的处理用面2的中央开口的同心圆状的圆环形状的装置。具体地说，将调制后的不良溶液从第一导入部d1以约0.1～0.2MPaG、450mL/min、20℃导入到处理用面1、2之间，一边以表2中记载的各个实施例的转速运转处理用部10，一边将调制后的γ-谷维素的酒精溶液从第二导入部d2以约0.1～0.2MPaG、150mL/min、对于实施例7－1为70℃、对于实施例7－2～7－3为30℃导入到处理用面1、2之间，将两者在强制薄膜中混合，在处理用面1、2之间使γ-谷维素微粒结晶析出。使包含有在处理用面1、2之间被结晶析出的γ-谷维素微粒的流体(下面，称为γ-谷维素微粒分散液)从流体处理装置的处理用面1、2之间排出。经由用于捕集被排出的γ-谷维素微粒分散液的器皿，将γ-谷维素微粒分散液回收到烧杯中。
γ-谷维素的酒精溶液的制作条件、γ-谷维素的酒精溶液的保持温度、不良溶剂的处方、γ-谷维素微粒的结晶析出条件以及所获得的γ-谷维素微粒的粒径的结果示于表2。
[表2]
Figure BDA0001971137090000271
关于表2中记载的“溶解”的项目，通过目视对于是否溶解于酒精中进行确认。在通过目视确认在γ-谷维素的酒精溶液中有析出物或者没有溶解完的γ-谷维素的情况下，表示为“X”，在通过目视没有确认在酒精溶液中有γ-谷维素的情况下，表示为“〇”。
另外，关于γ-谷维素的酒精溶液中的析出物的有无，在实施例7－1～7－3中，将制作的γ-谷维素的酒精溶液在规定温度保持1小时之后，通过目视进行确认，记载在表2中记载的“析出物的有无”的项目中。另外，在比较例5中，如上所述，当将制作的γ-谷维素的酒精溶液冷却到作为规定温度的20℃时，确认有析出物。
以上的结果，在将γ-谷维素溶解到酒精中制作γ-谷维素的酒精溶液时，在加压状态并且在78.3℃以上130℃以下的温度条件下进行搅拌操作的情况下，在制作的γ-谷维素的酒精溶液中，没有确认出有析出物。另外，利用制作的γ-谷维素的酒精溶液，进行利用不良溶剂法的结晶析出操作，得到的γ-谷维素微粒的平均粒径在1μm以下。另外，得到的γ-谷维素微粒的粒径分布为80～200nm左右，可以以分布幅度窄的状态获得。

Claims (6)

1.一种利用加压加温原料溶液进行的微粒的制造方法，
制作使原料物质溶解到溶剂中而成的原料溶液，
通过利用上述原料溶液进行不良溶剂法的结晶析出操作，获得上述原料物质的微粒，其特征在于，
在上述原料溶液的制作时，
作为上述原料物质，使用姜黄素和γ-谷维素中的至少任一方，
作为上述溶剂，使用酒精，
在加压状态并且在78.3℃以上、130℃以下的温度条件下，以上述原料溶液不沸腾的状态进行搅拌操作。
2.如权利要求1所述的利用加压加温原料溶液进行的微粒的制造方法，其特征在于，
在上述原料溶液的制作时，
通过使上述原料物质和上述溶剂在上述温度条件下处于加压状态而不沸腾地进行搅拌操作，获得上述原料物质的溶解度提高了的高溶解性的原料溶液，
通过用上述高溶解性的原料溶液进行不良溶剂法的结晶析出操作，获得上述原料物质的微粒。
3.如权利要求1或2所述的利用加压加温原料溶液进行的微粒的制造方法，其特征在于，
在使上述原料溶液中的姜黄素的浓度为x(wt％)的情况下，使在上述不良溶剂法的上述结晶析出操作中使用的姜黄素的酒精溶液的温度为式(1)所示的温度y(℃)，制造姜黄素的微粒，
y≥0.0222x3－2.7x2+30.511x－12.833 (1)。
4.如权利要求1或2所述的利用加压加温原料溶液进行的微粒的制造方法，其特征在于，
在使上述原料溶液的γ-谷维素的浓度为x(wt％)的情况下，使上述不良溶剂法的上述结晶析出操作中使用的γ-谷维素的酒精溶液的温度为式(2)所示的温度y(℃)，制造γ-谷维素微粒，
y≥0.0762x3－0.9429x2+8.8095x+6×10－12 (2)。
5.如权利要求1或2所述的利用加压加温原料溶液进行的微粒的制造方法，其特征在于，
上述微粒的平均粒径为30nm至1μm。
6.如权利要求1或2所述的利用加压加温原料溶液进行的微粒的制造方法，其特征在于，
上述姜黄素是从由郁金、姜黄、从郁金中提取的天然原料提取物、以及从姜黄中提取的天然原料提取物组成的组中选择出来的至少一种，上述γ-谷维素是从米糠中提取的天然原料提取物、从玉米油中提取的天然原料提取物、以及从谷类中提取的天然原料提取物组成的组中选择出来的至少一种。
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