CN109942451A - 一种高纯度沙芬酰胺游离碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度沙芬酰胺游离碱的制备方法：将4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛、氨丙酰胺、甲醇加入反应瓶，分次加入氰基硼氢化钠反应，控制温度0～60℃反应2h～4h；有机层蒸去部分二氯甲烷，降温、析晶、过滤、洗涤、干燥得沙芬酰胺游离碱，收率80％以上，HPLC含量99.5％以上。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及抗帕金森药沙芬酰胺的游离碱(I)的制备方法。
背景技术
沙芬酰胺由Newron制药公司开发，可以提高帕金森病患者的运动和认知功能。
CN1027588C提供的制备方法贵重原料氰基硼氢化钠配量高达0.8倍(mol比)，一次性加入氰基硼氢化钠。后处理用硅胶柱层析法，收率仅34-46％。
上述方法副反应多，后处理方法极其复杂,无法工业化，收率太低，质量无保障。
在研究以上反应中，我们发现分次加入氰基硼氢化钠可以大大降低副反应。后处理加水回流可以降低某些杂质；加入碱可以使产物脱去硼酸降低产物的水溶性使收率大幅升高；结晶精制可以使产物HPLC含量高达99.5％以上。收率、质量、成本、可操作性等明显优于现有技术。
发明内容
本发明提供了一种高纯度沙芬酰胺游离碱(简称化合物I)的制备方法：
1)将4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(简称化合物II)、氨丙酰胺(简称化合物III)、甲醇加入反应瓶，分次加入氰基硼氢化钠反应，控制温度0～60℃反应2h～4h；
2)蒸去甲醇，加水回流；
3)降温，加碱、二氯甲烷搅拌，分层，水洗有机层；
4)有机层蒸去部分二氯甲烷，降温、析晶、过滤、洗涤、干燥得沙芬酰胺游离碱，收率80％以上，HPLC含量99.5％以上。
所述的化合物I的制备方法，化合物II、化合物III、氰基硼氢化钠的摩尔配比为化合物II：化合物III：氰基硼氢化钠＝1：1～1.20:0.40～0.60；
所述的化合物I的制备方法，化合物II、甲醇的配比为化合物II：甲醇＝1g：10ml～20ml；
所述的化合物I的制备方法，加入氰基硼氢化钠的时间为20min～60min；
所述的化合物I的制备方法，加入的碱为下列之一：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；
所述的化合物I的制备方法，蒸馏剩余的二氯甲烷为化合物II的4～6倍(ml/g)。
将4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(II)、氨丙酰胺(III)、甲醇加入反应瓶，分次加入氰基硼氢化钠反应，控制温度0～60℃反应2h～4h。2)蒸去甲醇，加水回流。3)降温，加碱、二氯甲烷搅拌，分层，水洗有机层。4)有机层蒸去部分二氯甲烷(剩余部分二氯17.6g(0.20mol)、甲醇460ml加入反应瓶，分次加入氰基硼氢化钠5.04g(0.08mol)反应，20min加完，控制温度0℃反应2h。2)蒸去甲醇，加水800ml回流。3)降温，加30％液体氢氧化钠40.0g、二氯甲烷800ml搅拌，分层，水洗有机层。4)蒸去616ml二氯甲烷(理论上剩余184ml二氯甲烷)，降温、析晶、过滤、洗涤、干燥得沙芬酰胺游离碱。收率81.1％，HPLC含量99.91％。
实施例2
将4-(3-氟苄氧基)苯甲醛46.0g(0.20mol)、氨丙酰胺21.1g(0.24mol)、甲醇920ml加入反应瓶，分次加入氰基硼氢化钠7.56g(0.12mol)反应，60min加完，控制温度60℃反应4h。2)蒸去甲醇，加水800ml回流。3)降温，加氢氧化钾16.8g、二氯甲烷800ml搅拌，分层，水洗有机层。4)蒸去524ml二氯甲烷(理论上剩余276ml二氯甲烷)，降温、析晶、过滤、洗涤、干燥得沙芬酰胺游离碱。收率80.6％以上，HPLC含量99.88％。
实施例3
将4-(3-氟苄氧基)苯甲醛46.0g(0.20mol)、氨丙酰胺19.4g(0.22mol)、甲醇690ml加入反应瓶，分次加入氰基硼氢化钠6.30g(0.10mol)反应，40min加完，控制温度40℃反应3h。2)蒸去甲醇，加水800ml回流。3)降温，加碳酸钠15.9g、二氯甲烷800ml搅拌，分层，水洗有机层。4)蒸去570ml二氯甲烷(理论上剩余230ml二氯甲烷)，降温、析晶、过滤、洗涤、干燥得沙芬酰胺游离碱。收率81.9％，HPLC含量99.87％。
实施例4
将4-(3-氟苄氧基)苯甲醛46.0g(0.20mol)、氨丙酰胺19.4g(0.22mol)、甲醇690ml加入反应瓶，分次加入氰基硼氢化钠6.30g(0.10mol)反应，40min加完，控制温度40℃反应3h。2)蒸去甲醇，加水800ml回流。3)降温，加碳酸钾23.7g、二氯甲烷800ml搅拌，分层，水洗有机层。4)蒸去570ml二氯甲烷(理论上剩余230ml二氯甲烷)，降温、析晶、过滤、洗涤、干燥得沙芬酰胺游离碱。收率83.1％，HPLC含量99.80％。
Claims (6)
1.一种高纯度沙芬酰胺游离碱(简称化合物I)的制备方法，其特征是：
1)将4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(简称化合物II)、氨丙酰胺(简称化合物III)、甲醇加入反应瓶，分次加入氰基硼氢化钠反应，控制温度0～60℃反应2h～4h；
2)蒸去甲醇，加水回流；
3)降温，加碱、二氯甲烷搅拌，分层，水洗有机层；
4)有机层蒸去部分二氯甲烷，降温、析晶、过滤、洗涤、干燥得沙芬酰胺游离碱，收率80％以上，HPLC含量99.5％以上。
2.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于化合物II、化合物III、氰基硼氢化钠的摩尔配比为化合物II：化合物III：氰基硼氢化钠＝1：1～1.20:0.40～0.60。
3.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于化合物II、甲醇的配比为化合物II：甲醇＝1g：10ml～20ml。
4.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于加入氰基硼氢化钠的时间为20min～60min。
5.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于加入的碱为下列之一：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。
6.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于蒸馏剩余的二氯甲烷为化合物II的4～6倍(ml/g)。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11225457B2 (en) * | 2019-08-06 | 2022-01-18 | Medichem, S.A. | Process for preparing safinamide |
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