CN109939088A - 一种吸入用鱼金溶液制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用鱼金溶液制剂及其制备方法。本发明的吸入用鱼金溶液制剂，包括：有效成分、等渗剂和溶剂；其中，在每升所述吸入用鱼金溶液制剂中，包括由不少于1000g鱼腥草和不少于500g金银花蒸馏得到的所述有效成分。本发明提供了一种安全、有效、生物利用度高的吸入用鱼金溶液制剂，该制剂不仅使用剂量少、起效快、疗效好，且无其他毒副作用。另外，本发明的吸入用鱼金溶液制剂具有最佳的物理参数，通过雾化器可以快速形成气溶胶。

Description

一种吸入用鱼金溶液制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制剂学领域,具体涉及一种吸入用鱼金溶液制剂及其制备方法。

背景技术

鱼腥草为三白草科植物蕺菜Houttuynia cordata Thunb的新鲜全草或干燥地上部分，具有清热解毒、消痈排脓、利尿通淋之功效，其主要化学成分为鱼腥草素、月桂烯、甲基正壬酮等。金银花为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb的干燥花蕾或带初开的花，性甘、寒，归肺、心、胃经，主要含有多种绿原酸类化合物、黄酮以及挥发油类等，具有清热解毒、凉散风热的功效。

鱼金制剂是以鱼腥草和金银花为主要原料制成的纯中药复方制剂，是一种新型的纯中药消炎抗菌解毒药。目前，鱼金制剂已衍生出多种临床制剂，例如注射剂、片剂、颗粒剂、滴丸剂、冻干粉剂等剂型。此外，申请号为200710088033.6的专利申请还公开了一种用于清热解毒的气雾剂。尽管现有技术中已经公开了多种剂型，但是为了提高药物的起效时间及患者使用的适应性和普遍性，还需要提供新的剂型。

而雾化吸入疗法作为呼吸系统相关疾病的重要治疗手段，可将药物直接作用于靶器官，具有起效迅速、疗效佳、全身不良反应少、不需要患者刻意配合等优势，被国内外广泛应用。申请号为201410730796.6的专利申请公开了山海丹鱼金注射液在雾化吸入、喷瓶气雾、直肠给药的应用及方法；申请号201410567977.1公开了一种鱼金注射剂用于制备雾化吸入制剂的用途。但是，上述两篇专利申请雾化吸入用溶液均以鱼金注射液为基础。1988-2006年国家药品不良反应监测中心共收到鱼金注射液严重不良反应139例，其中过敏性休克3例，引发了人们对鱼金注射液安全性再评价的关注。关于鱼金注射液的不良反应，国家食品药品监督管理局于2006年发出关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告(国食药监安[2006]218号)。

为了解决临床用药的安全性和有效性，首要任务是解决雾化吸入用鱼金溶液的来源问题，从源头上避免吸入用溶液质量的参差不齐。为此，本发明提供了一种质量统一、安全、有效的且可直接使用的吸入用鱼金溶液制剂。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吸入用鱼金溶液制剂及其制备方法。本发明以鱼腥草和金银花为原料，通过水蒸馏提取其有效成分，来制备一种质量统一可靠、安全性高、稳定性高、贮存时间长的吸入用鱼金溶液制剂，且该溶液制剂具有优异的物理性能参数，易于雾化形成气溶胶。另外，本发明的制备方法简单易操作，生产成本较低，易于工业化生产。本发明是通过以下技术方案实现的：

一种吸入用鱼金溶液制剂，所述溶液制剂包括：有效成分、等渗剂和溶剂；

其中，在每升所述吸入用鱼金溶液制剂中，包括由不少于1000g(比如1000～8000g、1000～6000g、1100g、1200g、1500g、1800g、2000g、2400g、3000g、3500g、4000g、4500g、5000g、5500g、6500g、7500g)鱼腥草和不少于500g(比如500～6000g、500～3000g、550g、600g、800g、1000g、1500g、2000g、2400g、3000g、3500g、4000g、4500g、5000g、5500g)金银花蒸馏得到的所述有效成分。

在上述吸入用鱼金溶液制剂中，作为一种优选实施方式，在每升所述吸入用鱼金溶液制剂中，包括由1000～6000g鱼腥草和500～3000g金银花蒸馏得到的所述有效成分。

在上述吸入用鱼金溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述等渗剂为无机盐等渗剂或糖类等渗剂。

在上述吸入用鱼金溶液制剂中，作为一种优选实施方式，每升所述吸入用鱼金溶液制剂中，所述无机盐等渗剂的质量为1-15g(比如1.5g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、14.5g)，优选为2-10g。

在上述吸入用鱼金溶液制剂中，作为一种优选实施方式，每升所述吸入用鱼金溶液制剂中，所述糖类等渗剂的质量为20-100g(比如25g、30g、40g、50g、60g、70g、80g、90g、95g)，优选为20-80g。

通过调节等渗剂的含量不仅可以调节吸入用鱼金溶液制剂的渗透压，还可以使该溶液制剂具有最佳的物理参数，从而使其更易于形成气溶胶。

在上述吸入用鱼金溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述无机盐等渗剂为氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种。采用无机盐类等渗剂形成的吸入用鱼金溶液制剂，不仅利于普通患者的使用，更有利于糖尿病患者的使用，使用范围较广。

在上述吸入用鱼金溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一种或多种。

在上述吸入用鱼金溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶液制剂还包括助溶剂。

在上述吸入用鱼金溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述助溶剂的用量为所述鱼腥草质量的0.01～1％(比如0.02％、0.05％、0.08％、0.1％、0.12％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％)；优选地，所述助溶剂选自吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、泊洛沙姆、β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的一种或多种。

在上述吸入用鱼金溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述溶剂为注射用水、蒸馏水、纯化水中的任一种。

在上述吸入用鱼金溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吸入用鱼金溶液制剂具有200～500mOsmol/kg(比如220mOsmol/kg、260mOsmol/kg、280mOsmol/kg、290mOsmol/kg、300mOsmol/kg、305mOsmol/kg、310mOsmol/kg、350mOsmol/kg、400mOsmol/kg、450mOsmol/kg、490mOsmol/kg)的重量克分子渗透浓度；优选为240～450mOsmol/kg。

在上述吸入用鱼金溶液制剂中，作为一种优选实施方式，所述吸入用鱼金溶液制剂的pH值为3～8.5(比如3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8)；所述pH值优选为4～8。通过控制吸入用鱼金溶液制剂的pH值，不仅可以减少其对黏膜的刺激作用，且还可以优化溶液制剂的物理性能，进而来提高其形成气溶胶的能力。

在本发明中，采用超声雾化器或者空气压缩式雾化器，将所述吸入用鱼金溶液制剂以雾化形式吸入呼吸系统，可直接作用于病灶部位，起效快，且安全有效。

此外，本发明还提供了一种上述吸入用鱼金溶液制剂的制备方法，依次包括如下步骤：

步骤一，称取所述鱼腥草、金银花，混合均匀后，加溶剂进行初蒸馏，得到初馏液；

步骤二，将所述步骤一的初馏液进行重蒸馏，得到重蒸馏液；

步骤三，向所述步骤二的重蒸馏液中加入等渗剂和/或助溶剂，然后经过滤得到滤液，所述滤液经灌封、灭菌得到所述吸入用鱼金溶液制剂。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述初馏液的体积为所述初蒸馏溶剂体积的1/4～2/3(比如1/3、1/2)。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述制备方法包括：在所述步骤一中，将所述鱼腥草、金银花混合均匀后进行预浸润，然后再进行初蒸馏；优选地，所述预浸润所用溶剂的体积为鱼腥草、金银花总体积的1～3倍(比如1.2倍、1.5倍、2倍、2.5倍、2.7倍)；更优选地，所述预浸润所用的溶剂与所述初蒸馏所用的溶剂相同；进一步地，所述预浸润的时间为6～24h(比如7h、8h、12h、16h、18h、20h)。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述制备方法还包括：在所述步骤三中，将所述步骤二的重蒸馏液中加入等渗剂和/或助溶剂后，再加入pH值调节剂调节pH值，再进行所述过滤；优选地，所述pH值调节剂为无机酸或无机碱；所述无机酸优选为盐酸、枸橼酸、柠檬酸、磷酸、醋酸；所述无机碱优选为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述初蒸馏的溶剂用量为鱼腥草、金银花总体积的6～12倍(比如7倍、8倍、9倍、10倍、11倍)，优选为6～8倍。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤一中，所述初馏液的体积为所述预浸润溶剂体积与所述初蒸馏溶剂体积之和的1/4～2/3(比如1/3、1/2)。

在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤二中，所述重蒸馏液的体积为所述步骤一中初馏液体积的1/8～1/3(比如1/7、1/6、1/5、1/4)。

与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：

1、经测定，在本发明提供的吸入用鱼金溶液制剂中，表面张力为20mN/m～120mN/m，重量克分子渗透浓度为200～500mOsmol/kg。

2、本发明提供的吸入用鱼金溶液制剂，具有最佳的物理参数，通过雾化器可以快速形成气溶胶，且不会引起呛咳反应。

3、本发明提供了一种安全、有效、生物利用度高的吸入用鱼金溶液制剂，该制剂不仅使用剂量少、起效快、疗效好，且无其他毒副作用。

4、本发明的吸入用鱼金溶液制剂的制备方法，不仅简单易操作、生产成本低，且易于工业化生产。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围。

实施例1

(1)分别称取鱼腥草2000g、金银花1000g，混合均匀后，加1倍量体积的蒸馏水进行预浸润，时间为6h；然后再加入6倍量体积的水，进行初蒸馏，收集4000ml初馏液；

(2)将步骤(1)的初蒸馏液进行重蒸馏，收集1000ml重蒸馏液；

(3)向步骤(2)的重蒸馏液中加入2.3g氯化钠，混合均匀后滤过，滤液灌封灭菌，得吸入用鱼金溶液制剂。

实施例2～8

实施例2～8除“在实施例1处方的基础上，在步骤(3)中加入助溶剂”外，其它参数和操作与实施例1相同，助溶剂的具体种类和使用量如表1所示：

表1实施例2～8助溶剂的具体种类和参数

序号	助溶剂(g)
		实施例2	β-环糊精(1g)
实施例3	泊洛沙姆(1g)
		实施例4	吐温-80(1g)
实施例5	β-环糊精(0.4g)、吐温-80(0.4g)
		实施例6	β-环糊精(0.8g)、吐温-80(0.2g)
实施例7	β-环糊精(2.5g)
		实施例8	β-环糊精(0.8g)、吐温-80(2g)

实施例9

(1)分别称取鱼腥草1000g、金银花500g，混合均匀后，加2倍量体积的蒸馏水进行预浸润，时间为8h；然后再加入6倍量体积的水，进行初蒸馏，收集5000ml初馏液；

(2)将步骤(1)的初蒸馏液进行重蒸馏，收集1000ml重蒸馏液；

(3)向步骤(2)的重蒸馏液中加入2.5g氯化钠，0.15g吐温-80，0.45gβ-环糊精混合均匀后滤过，滤液灌封灭菌，得吸入用鱼金溶液制剂。

实施例10

(1)分别称取鱼腥草3000g、金银花1200g，混合均匀后，加1倍量体积的蒸馏水进行预浸润，时间为6h；然后再加入7倍量体积的水，进行初蒸馏，收集7000ml初馏液；

(2)将步骤(1)的初蒸馏液进行重蒸馏，收集1000ml重蒸馏液；

(3)向步骤(2)的重蒸馏液中加入20g葡萄糖，0.9g吐温-80，0.6gβ-环糊精，混合均匀后滤过，滤液灌封灭菌，得吸入用鱼金溶液制剂。

实施例11

(1)分别称取鱼腥草4000g、金银花2000g，混合均匀后，加1倍量体积的蒸馏水进行预浸润，时间为12h；然后再加入8倍量体积的水，进行初蒸馏，收集6000ml初馏液；

(2)将步骤(1)的初蒸馏液进行重蒸馏，收集1000ml重蒸馏液；

(3)向步骤(2)的重蒸馏液中加入8.5g氯化钠，0.8g吐温-80，1.2g羟丙基-β-环糊精，混合均匀后滤过，滤液灌封灭菌，得吸入用鱼金溶液制剂。

实施例12

(1)分别称取鱼腥草5000g、金银花2800g，混合均匀后，加1倍量体积的蒸馏水进行预浸润，时间为6h；然后再加入6倍量体积的水，进行初蒸馏，收集5000ml初馏液；

(2)将步骤(1)的初蒸馏液进行重蒸馏，收集1000ml重蒸馏液；

(3)向步骤(2)的重蒸馏液中加入2.3g氯化钠，0.5g吐温-80，4.0g羟乙基-β-环糊精后，加入碳酸氢钠调节pH值至7，滤过，滤液灌封灭菌，得吸入用鱼金溶液制剂。

实施例13

(1)分别称取鱼腥草6000g、金银花3000g，混合均匀后，加10倍量体积的水，进行初蒸馏，收集8000ml初馏液；

(2)将步骤(1)的初蒸馏液进行重蒸馏，收集1000ml重蒸馏液；

(3)向步骤(2)的重蒸馏液中加入7g氯化钠，1.2g泊洛沙姆，1.2g羟丙基-β-环糊精，混合均匀后滤过，滤液灌封灭菌，得吸入用鱼金溶液制剂。

实施例14

本实施例中除“步骤(1)中鱼腥草的用量为7000g、金银花的用量为3500g”外，其它参数和操作均与实施例6相同。制备得到本实施例的吸入用鱼金溶液制剂。

实施例15

本实施例中除“步骤(3)中氯化钠的用量为18g”外，其它参数和操作均与实施例6相同。制备得到本实施例的吸入用鱼金溶液制剂。

实施例16

本实施例中除“步骤(1)中收集9000ml初馏液”外，其它参数和操作均与实施例6相同。制备得到本实施例的吸入用鱼金溶液制剂。

为了说明本发明实施例制备得到的吸入用鱼金溶液制剂的参数、安全性、药效，设计如下试验例。

试验例1

本发明实施例1～16制备得到的吸入用鱼金溶液的物理参数如表2所示。

表2实施例1～16吸入用溶液制剂的物理参数

试验例2

利用试验型德国百瑞在线系统评价实施例1～16吸入用溶液制剂的性能。通过激光衍射测量粒子尺寸参数，测量的质量中值直径(MMD)和粒径分布(几何标准差-GSD)以及总输出速率(TOR)结果示于表3中。

表3实施例1～16吸入用溶液制剂的性能

由表3可知，本发明实施例1～16吸入用溶液制剂的雾化性能良好，但实施例7和实施例8由于助溶剂含量偏高，雾化后形成的气溶胶颗粒易聚集。

试验例3吸入用鱼金溶液制剂对流感病毒性肺炎的影响

实验方法：取小鼠68只，雌雄各半，随机分为17组，其中，第1～14组小鼠通过雾化吸入分别给予实施例1～6、实施例9～16吸入用溶液制剂，一组小鼠对应一个实施例的吸入用溶液制剂，第15～16组(对照组一、二)小鼠通过雾化吸入给予等量生理盐水，第17组(对照组三)小鼠通过静脉注射给予等量实施例6的吸入用溶液制剂。每天给药1次，连续给药5天。于第6天在乙醚的麻醉下，用流感病毒FM1株15LD₅₀量滴鼻感染第1～15组、第17组给药后的小鼠，同时第16组小鼠用生理盐水滴鼻对照；感染后96h解剖小鼠，取肺称重，算出肺指数(＝肺重量(g)/体重(g)×100％)和抑制率[＝(模型组(对照组二)肺指数均值-治疗组肺指数均值)/模型组肺指数均值×100％]。具体数据详见表4。

表4吸入用鱼金溶液对流感病毒性肺炎的影响(x±s)

各给药组与对照组二相比^*P<0.05

结论：本发明的吸入用鱼金溶液制剂均能抑制流感病毒引起的小鼠肺炎。

Claims (10)

1.一种吸入用鱼金溶液制剂，其特征在于，所述溶液制剂包括：有效成分、等渗剂和溶剂；

其中，在每升所述吸入用鱼金溶液制剂中，包括由不少于1000g鱼腥草和不少于500g金银花蒸馏得到的所述有效成分。

2.根据权利要求1所述的吸入用鱼金溶液制剂，其特征在于，在每升所述吸入用鱼金溶液制剂中，包括由1000～6000g鱼腥草和500～3000g金银花蒸馏得到的所述有效成分。

3.根据权利要求1或2所述的吸入用鱼金溶液制剂，其特征在于，所述等渗剂为无机盐等渗剂或糖类等渗剂；优选地，每升所述吸入用鱼金溶液制剂中，所述无机盐等渗剂的质量为1-15g，优选为2-10g；优选地，每升所述吸入用鱼金溶液制剂中，所述糖类等渗剂的质量为20-100g，优选为20-80g；优选地，所述无机盐等渗剂为氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化镁、氯化钙中的一种或多种；优选地，所述糖类等渗剂为葡萄糖、果糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一种或多种。

4.根据权利要求1～3任一项所述的吸入用鱼金溶液制剂，其特征在于，所述溶液制剂还包括助溶剂；优选地，所述助溶剂的用量为所述鱼腥草质量的0.01～1％；更优选地，所述助溶剂选自吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、泊洛沙姆、β-环糊精和羟丙基-β-环糊精中的一种或多种。

5.根据权利要求1～4任一项所述的吸入用鱼金溶液制剂，其特征在于，所述吸入用鱼金溶液制剂具有200～500mOsmol/kg的重量克分子渗透浓度；优选为240～450mOsmol/kg；优选地，所述溶剂为注射用水、蒸馏水、纯化水中的任一种。

6.根据权利要求1～5任一项所述的吸入用鱼金溶液制剂，其特征在于，所述吸入用鱼金溶液制剂的pH值为3～8.5；所述pH值优选为4～8。

7.权利要求1～6任一项吸入用鱼金溶液制剂的制备方法，其特征在于，依次包括如下步骤：

步骤一，称取所述鱼腥草、金银花，混合均匀后，加溶剂进行初蒸馏，得到初馏液；优选地，所述初蒸馏的溶剂用量为鱼腥草、金银花总体积的6～12倍，优选为6～8倍；

步骤二，将所述步骤一的初馏液进行重蒸馏，得到重蒸馏液；优选地，所述重蒸馏液的体积为所述步骤一中初馏液体积的1/8～1/3；

步骤三，向所述步骤二的重蒸馏液中加入等渗剂和/或助溶剂，然后经过滤得到滤液，所述滤液经灌封、灭菌得到所述吸入用鱼金溶液制剂。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤一中，所述初馏液的体积为所述初蒸馏溶剂体积的1/4～2/3。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：在所述步骤一中，将所述鱼腥草、金银花混合均匀后进行预浸润，然后再进行初蒸馏；优选地，所述预浸润所用溶剂的体积为鱼腥草、金银花总体积的1～3倍；更优选地，所述预浸润所用的溶剂与所述初蒸馏所用的溶剂相同；进一步地，所述预浸润的时间为6～24h；更进一步优选地，所述初馏液的体积为所述预浸润溶剂体积与所述初蒸馏溶剂体积之和的1/4～2/3。

10.根据权利要求7～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：在所述步骤三中，将所述步骤二的重蒸馏液中加入等渗剂和/或助溶剂后，加入pH值调节剂调节pH值，再进行所述过滤；优选地，所述pH值调节剂为无机酸或无机碱；所述无机酸优选为盐酸、枸橼酸、柠檬酸、磷酸、醋酸；所述无机碱优选为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种。