CN109928970A - 一种瑞利巴坦中间体的简便制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞利巴坦中间体即(2S,5R)‑N‑(1‑保护基)哌啶‑4‑基‑6‑苄氧基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺的简便制备方法，利用(2S,5R)‑5‑苄氧氨基哌啶‑2‑甲酸于溶剂、碱和催化剂存在下，和光气、固体光气或双光气经“一锅法”进行环脲化和酰氯化反应，得到(2S,5R)‑6‑苄氧基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰氯，该化合物不经分离，直接和1‑保护基‑4‑氨基哌啶进行酰胺化反应，即得。本发明方法步骤简单，原料价廉易得，过程绿色环保，成本低，反应原子经济性高，所得中间体纯度、收率和选择性高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种瑞利巴坦中间体的简便制备方法，具体涉及一种二环脲中间体(2S,5R)-N-(1-保护基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
瑞利巴坦(Relebactam)属于新型二氮杂双环辛酮化合物的非β-内酰胺类抑制剂，其结构和阿维巴坦类似，瑞利巴坦和亚胺培南-西司他丁钠组合药物的临床二期显示了良好的性能，研究其合成和作用具有重要意义。瑞利巴坦Relebactam(I)的CAS号为1174018-99-5，化学名称为[(1R,2S,5R)-2-(N-(4-哌啶基)氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸，其中(2S,5R)-N-(1-保护基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅱ)是制备瑞利巴坦的关键中间体，相关结构式如下：
文献Organic Letters 2014,16,174-177以及US9556174B2均使用(2S,5R)-N-(1-保护基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅱ)作为关键中间体制备瑞利巴坦(I)。文献Organic Letters 2014,16,174-177使用S-哌啶-2-甲酸为起始原料，经过酶选择性氧化制备(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸，利用邻硝基苯磺酰氯保护哌啶环氨基得到1-(2-硝基)苯甲磺酰基-(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸，然后内酯化，和1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶取代反应，羟基保护得到(2S,5S)-1-(2-硝基)苯甲磺酰基-5-(2-硝基)苯甲磺酰氧基-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基哌啶-2-甲酰胺，再和N-苄氧基对硝基苯磺酰胺取代得到(2S,5R)-1-(2-硝基)苯甲磺酰基-5-(N-苄氧基-N-对硝基苯磺酰基)-氨基-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基哌啶-2-甲酰胺，再经巯基乙酸碱性条件下脱对硝基苯磺酰基得到(2S,5R)-5-苄氧氨基-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基哌啶-2-甲酰胺，然后三光气-有机胺环脲化得到中间体Ⅱ，再经脱苄基、硫酸酯化、脱叔丁氧羰基制备瑞利巴坦，见反应路线1。
反应路线1所用原料不易获得，原料纯度低，使用邻硝基苯磺酰氯依次进行哌啶环、羟基的保护，邻硝基苯磺酰氯使用量大，N-苄氧基对硝基苯磺酰胺取代反应收率低，巯基乙酸碱性条件下脱对硝基苯磺酰基选择性低，且使用特殊臭味的巯基乙酸，操作环境差，废盐量大，废水量大，原子经济性差，操作繁琐，中间体Ⅱ的总收率低(49.9％)，不利于工业化生产。
专利US9556174B2使用(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸钠和1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶为原料，经过EDC盐酸盐和1-羟基苯并三唑偶合反应，得到中间体Ⅱ，再经脱苄基、硫酸酯化、脱叔丁氧羰基制备瑞利巴坦，见反应路线2。
反应路线2原料(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸钠价格高，不易获得，无实际工业化价值。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种瑞利巴坦中间体，即(2S,5R)-N-(1-保护基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅱ)的简便制备方法；本发明原料价廉易得，工艺过程操作简便，不需要价格昂贵的保护剂和羰基化试剂，反应原子经济性高，成本低，生产过程绿色环保，所得产物(Ⅱ)纯度和选择性高，收率高，利用所得(2S,5R)-N-(1-保护基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅱ)可制备瑞利巴坦(Ⅰ)。
术语说明：
式Ⅲ化合物：(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸；其中，-Bn是指苄基；
式Ⅳ化合物：(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氯；其中，-Bn是指苄基；
式Ⅴ化合物：1-保护基-4-氨基哌啶。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。
本发明的技术方案如下：
一种瑞利巴坦中间体的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中，在碱和催化剂存在下，式Ⅲ化合物和光气、固体光气或双光气经环脲化和酰氯化反应，得到式Ⅳ化合物；不经分离，直接进行下一步反应；
(2)式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物经酰胺化反应，得瑞利巴坦中间体(Ⅱ)；
其中，式Ⅴ和式Ⅱ化合物中，GP为叔丁氧羰基(Boc)、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、苄基或苯甲酰基中的一种。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷或甲苯中的一种或两种以上的组合。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述溶剂与式Ⅲ化合物的质量比为4-28:1；优选的，步骤(1)中所述溶剂与式Ⅲ化合物的质量比为16-23:1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述碱为三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙中的一种或两种以上的组合。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述碱与式Ⅲ化合物的摩尔比为3.0-10.0:1；优选的，步骤(1)中所述碱与式Ⅲ化合物的摩尔比为5.0-10.0:1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上的组合。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述催化剂的质量是式Ⅲ化合物质量的0.1-5.0％；优选的，步骤(1)中所述催化剂的质量是式Ⅲ化合物质量的0.5-1.0％。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述固体光气、双光气或光气和式Ⅲ化合物的摩尔比为0.6-5.0:1。
优选的，所述固体光气和式Ⅲ化合物的摩尔比为0.6-2.0:1。
优选的，所述双光气和式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0-3:1。
优选的，所述光气和式Ⅲ化合物的摩尔比为2.0-4.0:1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述环脲化和酰氯化反应为“一锅法”反应，反应温度均为-20-60℃；优选的，所述环脲化和酰氯化反应温度均为0-40℃；进一步优选的，所述环脲化和酰氯化反应温度均为5-25℃。反应时间均为1-8小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中，先将碱、催化剂和式Ⅲ化合物加入溶剂中，然后于-10-0℃下滴加光气、固体光气或双光气的有机溶液，或通入光气、固体光气或双光气，进行环脲化和酰氯化反应。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述式Ⅴ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0-3.0:1；优选的，步骤(2)中所述式Ⅴ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述酰胺化反应温度为-20-80℃；优选的，步骤(2)中所述酰胺化反应温度为10-50℃；进一步优选的，步骤(2)中所述酰胺化反应温度为10-25℃。反应时间为1-8小时。
本发明以5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸(Ⅲ)为原料，和固体光气、双光气或光气于碱、催化剂存在下，“一锅法”进行环脲化和酰氯化反应，得到(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰氯(Ⅳ)，反应液不经分离，直接进行下一步反应；然后式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物经酰胺化得到(2S,5R)-N-(1-保护基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅱ)。环脲化、酰氯化、酰胺化反应经“一锅法”完成，中间产物不需要进行分离提纯，操作简便。反应过程描述为以下反应路线3：
本发明的技术特点及有益效果：
1、本发明“一锅法”进行环脲化、酰氯化、酰胺化反应，中间产物无需进行分离、提纯等后处理，废水、废盐产生量小；本发明“一锅”即可制备得到最终产物，步骤简单，操作简便；制备过程中无需使用刺激性气味强的试剂，且所用试剂种类少，过程绿色环保，成本低，易于工业化。
2、本发明原料价廉易得，所涉及反应类型经典，反应条件易于控制，环脲化过程中不需要特殊的保护和羰基化试剂，反应原子经济性高，所得中间体Ⅱ纯度、收率和选择性高，收率高达95.5％，纯度高达99.9％，有利于瑞利巴坦(Ⅰ)的绿色工业化生产。
3、本发明使用(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸进行环脲化的同时进行酰氯化反应，官能团反应位点单一，涉及反应的选择性为100％。反应过程中体系为无水体系，所得环脲结构稳定，所得酰氯专一定量地和1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶进行酰胺化反应，为高选择性、高纯度、高收率提供了保障。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中的％均为质量百分比，有特别说明的除外。
所用原料(2S,5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸(Ⅲ)，济南勤思医药科技有限公司有售，白色粉末固体，光学纯度99.9％。
利用气相或液相色谱仪监控反应过程和产品纯度，利用配有手性柱(ES-OVS，150mm×4.6mm，安捷伦公司)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比％)，并计算收率和纯度e.e％值。
实施例1：(2S,5R)-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅱ1)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克四氢呋喃，12.5克(0.05摩尔)(2S，5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸，50克三正丁胺，0.1克N,N-二甲基甲酰胺，冷却，于-10-0℃，滴加23.8克(0.08摩尔)固体光气和80克四氢呋喃的混合溶液，滴毕10-20℃搅拌反应4小时。于10-20℃之间，加入12.0克(0.06摩尔)1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶和40克四氢呋喃的混合溶液，15-20℃之间搅拌反应3小时，将反应液体倒至300克冰水混合物中，分层，水层以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次20克，所得有机相回收溶剂后，得到20.0克(2S,5R)-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，液相纯度99.9％,收率为92.6％。
所得产品核磁数据如下：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：
1.41(9H，s)，1.65(2H，m)，1.75(2H，m)，1.84(1H，br)，1.98(2H，m)，2.06(1H，m)，2.90(2H，s)，3.45(2H，m)，3.56(2H，m)，3.65(3H，m)，4.93(2H，dd)，7.30-7.46(5H，m)。
实施例2：(2S,5R)-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅱ1)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克二氯甲烷，12.5克(0.05摩尔)(2S，5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸，50克二异丙基乙胺，0.1克N,N-二甲基甲酰胺，冷却，于-5-0℃，滴加23.8克(0.08摩尔)固体光气和80克二氯甲烷的混合溶液，滴毕15-20℃搅拌反应4小时。于15-20℃之间，加入14.0克(0.07摩尔)1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶和40克二氯甲烷的混合溶液，15-20℃之间搅拌反应3小时，将反应液体倒至300克冰水混合物中，分层，水层以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次20克，所得有机相回收溶剂后，得到20.2克(2S,5R)-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，液相纯度99.9％,收率为93.5％。
实施例3：(2S,5R)-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅱ1)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克四氢呋喃，12.5克(0.05摩尔)(2S，5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸，60克二异丙基乙胺，0.1克N,N-二甲基甲酰胺，冷却，于-10-0℃，滴加25.0克(0.13摩尔)双光气和80克四氢呋喃的混合溶液，滴毕10-20℃搅拌反应5小时。于10-20℃之间，加入14.0克(0.07摩尔)1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶和40克四氢呋喃的混合溶液，15-20℃之间搅拌反应5小时，将反应液体倒至300克冰水混合物中，分层，水层以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次20克，所得有机相回收溶剂后，得到20.6克(2S,5R)-N-(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，液相纯度99.9％,收率为95.5％。
实施例4：(2S,5R)-N-(1-甲氧羰基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ⅱ2)的制备
向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克四氢呋喃，12.5克(0.05摩尔)(2S，5R)-5-苄氧氨基哌啶-2-甲酸，50克三正丁胺，0.1克N,N-二甲基甲酰胺，冷却，于-10-0℃，滴加23.8克(0.08摩尔)固体光气和80克四氢呋喃的混合溶液，滴毕10-20℃搅拌反应4小时。于10-20℃之间，加入11.0克(0.07摩尔)1-甲氧羰基-4-氨基哌啶和30克四氢呋喃的混合溶液，15-20℃之间搅拌反应3小时，将反应液体倒至300克冰水混合物中，分层，水层以二氯甲烷萃取两次，每次50克。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次20克，所得有机相回收溶剂后，得到18.2克(2S,5R)-N-(1-甲氧羰基)哌啶-4-基-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，液相纯度99.8％,收率为93.3％。
所得产品核磁数据如下：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：
1.67(2H，m)，1.76(2H，m)，1.86(1H，br)，2.00(2H，m)，2.10(1H，m)，2.98(2H，s)，3.45(2H，m)，3.56(2H，m)，3.65(3H，m)，3.78(3H，s)，5.01(2H，dd)，7.32-7.49(5H，m)。
Claims (10)
1.一种瑞利巴坦中间体的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中，在碱和催化剂存在下，式Ⅲ化合物和光气、固体光气或双光气经环脲化和酰氯化反应，得到式Ⅳ化合物；不经分离，直接进行下一步反应；
(2)式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物经酰胺化反应，得瑞利巴坦中间体(Ⅱ)；
其中，式Ⅴ和式Ⅱ化合物中，GP为叔丁氧羰基(Boc)、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、苄基或苯甲酰基中的一种。
2.根据权利要求1所述的瑞利巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；优选的，步骤(1)中所述溶剂与式Ⅲ化合物的质量比为4-28:1。
3.根据权利要求1所述的瑞利巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；优选的，步骤(1)中所述碱与式Ⅲ化合物的摩尔比为3.0-10.0:1；进一步优选的，步骤(1)中所述碱与式Ⅲ化合物的摩尔比为5.0-10.0:1。
4.根据权利要求1所述的瑞利巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上的组合；优选的，步骤(1)中所述催化剂的质量是式Ⅲ化合物质量的0.1-5.0％；进一步优选的，步骤(1)中所述催化剂的质量是式Ⅲ化合物质量的0.5-1.0％。
5.根据权利要求1所述的瑞利巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述固体光气、双光气或光气和式Ⅲ化合物的摩尔比为0.6-5.0:1。
6.根据权利要求5所述的瑞利巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述固体光气和式Ⅲ化合物的摩尔比为0.6-2.0:1；所述双光气和式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0-3:1；所述光气和式Ⅲ化合物的摩尔比为2.0-4.0:1。
7.根据权利要求1所述的瑞利巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述环脲化和酰氯化反应为“一锅法”反应，反应温度均为-20-60℃；优选的，所述环脲化和酰氯化反应温度均为0-40℃；进一步优选的，所述环脲化和酰氯化反应温度均为5-25℃。
8.根据权利要求1所述的瑞利巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，先将碱、催化剂和式Ⅲ化合物加入溶剂中，然后于-10-0℃下滴加光气、固体光气或双光气的有机溶液，或通入光气、固体光气或双光气，进行环脲化和酰氯化反应。
9.根据权利要求1所述的瑞利巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述式Ⅴ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0-3.0:1；优选的，步骤(2)中所述式Ⅴ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1。
10.根据权利要求1所述的瑞利巴坦中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述酰胺化反应温度为-20-80℃；优选的，步骤(2)中所述酰胺化反应温度为10-50℃；进一步优选的，步骤(2)中所述酰胺化反应温度为10-25℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: A Convenient Preparation Method for Intermediate of Ruilibatan Effective date of registration: 20231205 Granted publication date: 20200428 Pledgee: Hengfeng bank Limited by Share Ltd. Dongying branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069314 |