CN109912691A - 一种(5-oxo-D-Proline)-醋酸亮丙瑞林的制备方法 - Google Patents
一种(5-oxo-D-Proline)-醋酸亮丙瑞林的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种制备(5‑oxo‑D‑Proline)]‑醋酸亮丙瑞林的方法，包括：(1)固相接肽：通过准备原料、接二肽、接三肽、接四肽、接五肽、接六肽、接七肽、接八肽和接九肽的步骤，得到亮丙瑞林九肽树脂，其中，接二肽到接九肽的步骤均包括去保护基；而后洗涤、中和、再洗涤、接肽和检测游离氨；(2)胺解：通过乙基胺从上述亮丙瑞林九肽树脂上解离粗品；(3)HPLC纯化：经HPLC制备柱纯化得到醋酸亮丙瑞林中间纯化品；(4)浓缩；(5)过滤、冻干。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成方法，具体涉及制备(5-oxo-D-Proline)-醋酸亮丙瑞林的制备方法。
背景技术
目前醋酸亮丙瑞林原料药生产采用制备Boc-Pro--固相接肽-胺解-HPLC纯化-浓缩-过滤冻干工艺或采用制备FMoc-Pro--固相接肽-酸切割-乙胺化修饰-侧链全保护切割-HPLC纯化- 浓缩-过滤冻干工艺。其中，固相接肽为通过准备原料、接二肽、接三肽、接四肽、接五肽、接六肽、接七肽、接八肽和接九肽的步骤，得到亮丙瑞林九肽树脂。
在固相接肽过程中，由于发生消旋化等副反应，会产生多种副产物，虽然经过纯化去除副产物，但是依然会有部分残留在最终的成品原料药内。欧盟药典(日本和美国药典也均有描述)可知残留在原料药内已知的有关物质主要包括以下11种：[3-D-色氨酸]-醋酸亮丙瑞林、[2-D-组氨酸，4-D-丝氨酸]-醋酸亮丙瑞林、[7-D-亮氨酸]-醋酸亮丙瑞林、[4-D-丝氨酸]- 醋酸亮丙瑞林、[2-D-组氨酸]-醋酸亮丙瑞林、(5-oxo-D-Proline)]-醋酸亮丙瑞林、 [8-[5-N-[imino(1H-pyrazol-lyl)-L-ornithine]]-醋酸亮丙瑞林、[6-L-亮氨酸]-醋酸亮丙瑞林、[5-D-酪氨酸]-醋酸亮丙瑞林、[4-dehydroalanine]-醋酸亮丙瑞林、[4-(0-acetyl-L- 丝氨酸)]-醋酸亮丙瑞林。其中，(5-oxo-D-Proline)]-醋酸亮丙瑞林结构式如下：D- pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro·NHC2H5。
上述每个有关物质除了在成品内的含量必须得到严格控制外，其理化性质、是否对患者产生不良反应以及毒理作用等，也要求尽可能清楚。要想对上述每个有关物质进行深入研究，必须得到足够量、结构正确且高纯度的有关物质就显得尤为重要。
目前得到上述有关物质的途径主要为在对醋酸亮丙瑞林粗品进行纯化时，对微量的有关物质进行收集，此法所得有关物质量少且纯度较低。或者是收集到一定量后，再对其进行纯化得到，此法所得有关物质纯度较高，但是需要富集多批次的粗品才能得到一定量的有关物质，周期长，成本高。上述通过纯化目标肽，得到有关物质的方法受粗品纯度和纯化的分离度影响较大，当粗品内有关物质较少和纯化分离度较低时(例如：相对出峰时间为0.7至0.78 的4种有关物质，纯化时被一起去除，相对出峰时间为0.9至1.09的3种有关物质与目标峰相似，难以分离)，难以得到结构明确的所需的有关物质。
目前尚未有合成(5-oxo-D-Proline)]-醋酸亮丙瑞林的相关报道。
发明内容
本专利根据欧盟药典(日本和美国药典也均有描述)对相对出峰时间为0.94，英文字母为I【(5-oxo-D-Proline)]-醋酸亮丙瑞林】有关物质，提供另一种方法，即用合成法直接合成出粗品，然后再通过HPLC纯化-浓缩-过滤-真空冷冻干燥得到高纯度的目标产物。
本专利提供了【(5-oxo-D-Proline)]-醋酸亮丙瑞林】有关物质的合成方法。本方法为 Boc法固相合成方法，通过对反应温度，不同氨基酸使用不同的活化剂、脱BOC保护基试剂的应用，BOC-Pro-树脂中BOC-Pro的取代度的不断改进，不仅克服了Fmoc法生产周期长，成本高的缺点，本发明最大的优点是使副反应最小化，明显提高了BOC法粗品合成产率达到60％以上，同时大大提高了粗品质量，降低了生产成本。
本专利的制备方法，具体为：
1、固相接肽：通过准备原料、接二肽、接三肽、接四肽、接五肽、接六肽、接七肽、接八肽和接九肽的步骤，得到亮丙瑞林九肽树脂，其中，接二肽到接九肽的步骤均包括去保护基、洗涤、中和、再洗涤、接肽和检测游离氨；接肽中，接第四肽和第九肽为D氨基酸、其他为L氨基酸；
其中，所述准备原料包括：将树脂以无水CH2Cl2洗涤，搅拌，抽干；所述的树脂取代当量数为0.4-0.7mmol/g
2、胺解：通过乙基胺从上述亮丙瑞林九肽树脂上解离粗品
3、HPLC纯化：经HPLC制备柱纯化得到醋酸亮丙瑞林中间纯化品；
4、浓缩；
5、过滤、冻干；
并且步骤1中，接二肽到接九肽时，所述去保护基包括：将准备的原料加入浓度为9～ 10N的HCl/iPrOH溶液、CH2Cl2、硫基乙醇三者的混合液中，搅拌，抽干，其中HCl/iPrOH溶液、CH2Cl2、硫基乙醇三者的体积比为5∶4∶1。
D-氨基酸采用高效的缩合剂HOAt和DlC，L-氨基酸采用HOBt和DCCI；接肽时，先将氨基酸单体的溶解液与高效缩合剂，在冰浴中进行预活化，滤除N-酰基脲等副产物再在-5℃至 -22℃，进行缩合反应，减少副反应。
步骤1中，2至9肽每次接肽反应完毕后，不再使用无水乙醇和甲醇洗涤，减少洗涤过程中因树脂收缩带来的不利影响。所得九肽树脂不再于50℃烘箱中干燥0.5小时以上，避免高温引起肽断裂。胺解时所用丙酮进行预冻至-20℃以下，避免高温沉淀引起肽链不可逆反应。
本专利的制备方法，具体为以下步骤：
1、接二肽：a)取一定量的树脂(取代当量数为0.55mmol/g)，洗涤、抽干；
b)去保护基：加入HCl/iPrOH、CH2Cl2、巯基乙醇，搅拌，抽干；
c)洗涤：CH2Cl2洗涤，抽干；DMF洗涤，抽干；
d)中和：加入三乙胺/CH2Cl2(10/90)洗涤，抽干；洗涤：DMF洗涤，抽干；CH2Cl2洗涤至呈中性，抽干；
e)接肽：Boc-Arg·HCl(·H2O) 1
HOBt 1.0-1.15
DCCI 1.0-1.15
f)氨基酸单体；HOBt和DCCI，分别用DMF溶解，先将氨基酸单体的溶解液与HOBt的溶解液混合，冰浴搅拌反应30-60分钟，然后再加入DCCI溶解液，继续搅拌反应，过滤，所得清液倒入树脂中，密塞瓶口，-5℃至-22℃反应；抽干溶剂，以CH2Cl2洗涤、DMF洗涤、CH2Cl2洗涤，抽干。
2、接三肽：去保护基、洗涤、中和：方法同接二肽项下。
接肽：Boc-Leu(·H2O) 1
HOBt 1.15(1.0-1.15)
DCCI 1.15(1.0-1.15)方法同接二肽项下，
3、接四肽去保护基、洗涤、中和：方法同接二肽项下。
接肽：Boc-D-Leu 1
HOAt 1.15(1.0-1.15)
DIC 1.15(1.0-1.15)
方法同接二肽项下，
4、接五肽：保护基、洗涤、中和：方法同接二肽项下。
接肽：Boc-Tyr 1
HOBt 1.15(1.0-1.15)
DCCI 1.15(1.0-1.15)
方法同接二肽项下，
5、接六肽：保护基、洗涤、中和：方法同接二肽项下。
方法同接二肽项下。
6、接七肽：保护基、洗涤、中和：方法同接二肽项下。
接肽：Boc-Trp 1
HOBt 1.15(1.0-1.15)
DCCI 1.15(1.0-1.15)
方法同接二肽项下。
2.7、接八肽
去保护基：HCl/iPrOH、CH2Cl2、巯基乙醇，搅拌，抽干。
洗涤、中和：方法同接二肽项下。
方法同接二肽项下。
2.8、接九肽
去保护基：方法同接八肽项下。
洗涤、中和：方法同接二肽项下。
接肽：p-D-Glu 1
HOAt 1.15(1.0-1.15)
DIC 1.15(1.0-1.15)
方法同接二肽项下。
洗涤：CH2Cl2洗涤1次、DMF洗涤2次、CH2Cl2洗涤2次，抽干。
干燥：置P2O5干燥箱中干燥至恒重，得九肽树脂。
具体地，本专利的制备方法，有以下突出的优点：
1)粗品合成在制备Boc-Pro-树脂时，Boc-Pro-OH不再过量使用，计算树脂的摩尔用量使其达到Boc-Pro-OH摩尔量的两倍，
2)降低BOC-Pro-树脂中BOC-Pro的取代度至0.5mmol/克左右，从而避免固相接肽后期因肽链的延长导致空间位阻变大，导致肽键形成困难。
3)固相接肽中D-氨基酸采用高效的缩合剂HOAt和DlC，L-氨基酸采用HOBt和DCCI，L-组氨酸和L-丝氨酸除外，以降低成本。
4)先在冰浴中进行预活化，滤除N-酰基脲等副产物再在-5℃以下进行缩合反应，减少副反应。
5)2至9肽在脱BOC时，在脱保护基试剂中，均加入巯基乙醇捕获剂，尽量减少副反应。
6)每次接肽反应完毕后，不再使用无水乙醇和甲醇洗涤，减少洗涤过程中因树脂收缩带来的不利影响。
7)所得九肽树脂不再于50℃烘箱中干燥0.5小时以上，避免高温引起肽断裂。
8)胺解时所用丙酮进行预冻至-20℃以下，避免高温沉淀引起肽链不可逆反应。
9)采用上述步骤可得较高肽含量和纯度的粗品，合成收率达到60％以上。粗品采用HPLC纯化，得到高纯度的中间体。中间体再浓缩、过滤、冻干得到高纯度的(5-oxo-D-Proline)]- 醋酸亮丙瑞林，纯度≥98.5％。
粗品纯度是指在波长220nm时样品中目的肽所占的比例，样品中可能含有缺失序列、短片段、脱保护不完全的序列等等。粗品纯度是在肽的最大吸收峰220nm处由HPLC法，按面积归一法分析而得到的，肽中一般还含有水分和盐分，但肽的纯度没有把它们计算在内。
肽含量是指所有肽在样品中所占的百分比，样品中包含所有的肽及水分、盐分等，肽的含量通过HPLC法，按外标法以峰面积计算分析得到。
因此，粗品纯度及粗品肽含量，为评价实验所得粗品质量的重要指标。
具体实施例
实施例1 制备
1.1 Boc-Pro-Cs制备：称取Boc-Pro，溶于甲醇中，按Cs2CO3过量95％投料，称取Cs2CO3，溶于纯化水中。缓缓加入Cs2CO3溶液至Boc-Pro溶液中，充分反应，此时Boc-Pro-Cs溶液应无色透明，pH为7.0-7.5。40～50℃水浴中用水真空减压浓缩蒸去溶剂，得固体物。加入甲醇，减压蒸干，再重复2次，然后在P2O5干燥器中真空干燥至恒重，得Boc-Pro-Cs干燥品。
1.2制备：按照的氯取代量计算，称取2倍单体摩尔量的 Boc-Pro-Cs加DMF，完全溶解后倒入三口烧瓶中，再用DMF荡洗茄形烧瓶，并入树脂中。45 ℃水浴搅拌反应48小时，抽滤，树脂用DMF洗3次，再用纯化水洗至无Cl-反应(AgNO3试剂检测)，最后用无水乙醇洗4次，甲醇洗2次。置于烘箱中40～50℃烘干，再置于P2O5干燥器中真空干燥至恒重，得Boc-Pro-○P干燥品。Boc-Pro的取代当量数为0.55mmol/g，反应收率为94％。
实施例2 接肽(以300mmol投入量为例)
2.1、接二肽
称取300mmol的置10L反应釜中，CH2Cl2洗涤2～3次，抽干。
去保护基：加入9-10N HCl/iPrOH780ml+CH2Cl2 624ml+巯基乙醇156ml，搅拌40分钟，抽干。洗涤：CH2Cl2洗涤1次，抽干；DMF洗涤1次，抽干。
中和：加入三乙胺/CH2Cl2(10/90)洗涤1次，抽干。
洗涤：DMF洗涤1次，抽干；CH2Cl2洗涤3次至呈中性，抽干。
接肽：Boc-Arg·HCl(·H2O) 279.0克(295.92克)(900mmol)
HOBt 140.0克(1035mmol)
DCCI 213克(1035mmol)
氨基酸单体；HOBt和DCCI，分别用600mlDMF溶解，先将氨基酸单体的溶解液与HOBt的溶解液混合，冰浴搅拌反应30分钟，然后再加入DCCI溶解液，继续搅拌反应30分钟后，过滤，所得清液倒入树脂中，密塞瓶口，-22℃反应3h。抽干溶剂，以CH2Cl2洗涤1次、DMF洗涤 2次、CH2Cl2洗涤1次，抽干。
2.2、接三肽
去保护基、洗涤、中和：方法同接二肽项下。
接肽：Boc-Leu(·H2O) 208.8(225)克(900mmol)
HOBt 140.0克(1035mmol)
DCCI 213克(1035mmol)，方法同接二肽项下。
2.3、接四肽
去保护基、洗涤、中和：方法同接二肽项下。
接肽：Boc-D-Leu 208.8克(900mmol)
HOAt 140.0克(1035mmol)
DIC 130.4克(1035mmol)，方法同接二肽项下。
2.4、接五肽
去保护基、洗涤、中和：方法同接二肽项下。
接肽：Boc-Tyr 253.44克(900mmol)
HOBt 140.0克(1035mmol)
DCCI 213克(1035mmol)，方法同接二肽项下。
2.5、接六肽
去保护基、洗涤、中和：方法同接二肽项下。
But
接肽：Boc-Ser 235.44克(900mmol)
HOAt 140.0克(1035mmol)
DIC 130.4克(1035mmol)，方法同接二肽项下。
2.6、接七肽
去保护基、洗涤、中和：方法同接二肽项下。
接肽：Boc-Trp 274.44克(900mmol)
HOBt 140.0克(1035mmol)
DCCI 213克(1035mmol)，方法同接二肽项下。
7、接八肽
去保护基：9-10N HCl/iPrOH780ml+CH2Cl2 624ml+巯基乙醇156ml，搅拌60分钟，抽干。洗涤、中和：方法同接二肽项下。
Tos
接肽：Boc-His 737.2克(900mmol)
HOAt 140.0克(1035mmol)
DIC 130.4克(1035mmol)，方法同接二肽项下
8、接九肽
去保护基：方法同接八肽项下。
洗涤、中和：方法同接二肽项下。
接肽：p-D-Glu 115.44克(900mmol)
HOAt 140.0克(1035mmol)
DIC 130.4克(1035mmol)，方法同接二肽项下。
洗涤：CH2Cl2洗涤1次、DMF洗涤2次、CH2Cl2洗涤2次，抽干。
干燥：置P2O5干燥箱中干燥至恒重，得九肽树脂。
实施例3 胺解
3.1、胺解：将上述经干燥的九肽树脂分别置4只3L抽滤瓶中，每瓶加入约750ml无水甲醇，各加入乙基胺约1125ml，密闭。于室温振摇24小时，冷却下打开塞子，过滤，树脂用甲醇洗涤4次，合并滤洗液。
3.2浓缩：滤洗液40～45℃减压浓缩(真空度为-0.08～-0.1Mpa)至干，加甲醇溶解再减压浓缩(真空度为-0.08～-0.1Mpa)至干，如此反复三次，成泡沫状，得浓缩物I。
3.3、转醋酸盐：浓缩物I称重，以5倍体积甲醇溶解，50倍体积-22℃丙酮沉淀，过滤，滤饼用5倍体积50％醋酸溶解，40～45℃减压浓缩(真空度为-0.08～-0.1Mpa)至于，加甲醇溶解再减压浓缩(真空度为-0.08～-0.1Mpa)至干，如此反复至少三次，至成泡沫状，得浓缩物II。
3.4、沉淀：浓缩物II称重，以10倍体积甲醇溶解，50倍体积-22℃丙酮沉淀，过滤，滤饼用丙酮洗涤1次，乙醚洗涤3次，抽干。
3.5真空干燥：滤饼真空干燥，得粗品。得粗品320克，肽含量70％，纯度为：81.3％。合成收率为62％。
研究探究性实验例
实施例4 对BOC-Pro取代度(mmol/g)的研究摸索
使用不同取代度的BOC-Pro树脂，多次重复实施例2、3，总结得到以下表1的实验结果：
表1
结论：由表1结果可看出，当BOC-Pro树脂取代度为0.55mmol/g时，粗品的纯度与肽含量均达到最优；当取代度降低到0.55mmol/g以下时，实验结果较差，不符合预期；当取代度高于0.55mmol/g时，实验结果一般。优选地，BOC-Pro树脂取代度为0.55-1.1mmol/g；更优选地，树脂取代度为0.55-0.70mmol/g；最优选地，树脂取代度为0.55mmol/g。
实施例5 对脱保护基试剂的研究摸索
使用不同脱保护基试剂，多次重复实施例2、3，总结得到以下表2的实验结果：
表2
| 脱保护基试剂 | 添加方式 | 粗品收率 | 粗品纯度 | 粗品肽含量 |
| 巯基乙醇 | 2-9肽全部添加 | 62 | 80.3 | 70 |
| 巯基乙醇 | 8-9肽添加 | 27 | 76 | 52 |
| 巯基乙醇 | 5-9肽添加 | 35 | 80 | 56 |
| 巯基乙醇 | 2-6肽添加 | 10 | 54 | 37 |
| 乙硫醇 | 2-9肽全部添加 | 27 | 72 | 45 |
| 乙硫醇 | 2-6肽添加 | 8 | 50 | 32 |
结论：由表2结果可看出，当2-9肽全部使用巯基乙醇作为脱保护基试剂时，能大大地提高本实验的粗品收率及粗品肽含量。
实施例6 对脱保护基试剂的研究摸索
使用巯基乙醇(溶液体积百分比)用量，多次重复实施例2、3，总结得到以下表3的实验结果：
表3
| 巯基乙醇用量 | 粗品收率 | 粗品纯度 | 粗品肽含量 |
| 2.5％ | 47 | 70 | 50 |
| 5％ | 58 | 77 | 62 |
| 10％ | 62 | 80.3 | 70 |
| 20％ | 62 | 80.2 | 69 |
| 30％ | 62 | 80.2 | 69 |
结论：由表3结果可看出，巯基乙醇用量与实验得到粗品的质量，成正比关系。提高硫基乙醇的用量，能提高粗品的收率、纯度及肽含量。但当硫基乙醇提高至10％以后，实验结果处于较为恒定的状态。因此，优选地，本实验硫基乙醇的用量为10％以上；更优选地，硫基乙醇的用量为10％。
实施例7 对丙酮温度的研究摸索
使用丙酮温度，多次重复实施例2、3，总结得到以下表4的实验结果：
表4
结论：由表4结果可看出，丙酮温度与实验得到粗品的质量，成反比关系；即丙酮温度越低，实验结果越佳。当丙酮温度低于-10℃时，实验结果较佳；当丙酮温度低至-22℃时，实验结果达到最优；但丙酮温度继续下降时，实验结果无明显变化。
因此，本实验优选地，丙酮的温度为低于或等于-10℃；更优选地，丙酮的温度为低于或等于-22℃；最优选地，丙酮的温度为-22℃。
实施例8 缩合反应的温度的研究摸索
滤除N-酰基脲等副产物再在一定的温度下进行缩合，多次重复实施例2、3，总结得到以下表5的实验结果：
表5
| 缩合温度 | 粗品收率 | 粗品纯度 | 粗品肽含量 |
| 15℃ | 15 | 52 | 31 |
| 10℃ | 23 | 68 | 40 |
| 5℃ | 25 | 70 | 45 |
| 0℃ | 30 | 75 | 54 |
| -10℃ | 40 | 80 | 61 |
| -20℃ | 62 | 81 | 70 |
| -30℃ | 60 | 82 | 69 |
结论：由表5的实验结果可看出，滤除N-酰基脲等副产物再在一定的温度下进行缩合，温度越低越好，但当温度下降到-20℃后，实验结果无明显变化。因此，优选为-20℃。
Claims (7)
1.一种制备(5-oxo-D-Proline)]-醋酸亮丙瑞林的方法：
(1)固相接肽：通过准备原料、接二肽、接三肽、接四肽、接五肽、接六肽、接七肽、接八肽和接九肽的步骤，得到亮丙瑞林九肽树脂，其中，接二肽到接九肽的步骤均包括去保护基；而后洗涤、中和、再洗涤、接肽和检测游离氨；
其中，所述准备原料包括：将树脂以无水CH2Cl2洗涤，搅拌，抽干；所述的树脂取代当量数为0.4-0.7mmol/g；
(2)胺解：通过乙基胺从上述亮丙瑞林九肽树脂上解离粗品；
(3)HPLC纯化：经HPLC制备柱纯化得到醋酸亮丙瑞林中间纯化品；
(4)浓缩；
(5)过滤、冻干。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述的树脂取代当量数为0.55-0.7mmol/g。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，接肽中，接第四肽和第九肽为D氨基酸、其他为L氨基酸。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述D-氨基酸采用高效的缩合剂HOAt和DlC，所述L-氨基酸采用HOBt和DCCI。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，接二肽到接九肽时，所述去保护基包括：将准备的原料加入浓度为9～10N的HCl/iPrOH溶液、CH2Cl2、巯基乙醇三者的混合液中，搅拌，抽干，其中HCl/iPrOH溶液、CH2Cl2、硫基乙醇三者的体积比为5∶4∶1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，接肽反应完毕后，不再使用无水乙醇和甲醇洗涤。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，胺解时所用丙酮进行预冻至-20℃以下。
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|---|---|---|---|---|
| CN101407540A (zh) * | 2007-12-26 | 2009-04-15 | 杭州诺泰制药技术有限公司 | 一种亮丙瑞林的固相合成方法 |
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| CN105622726A (zh) * | 2016-02-25 | 2016-06-01 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种醋酸亮丙瑞林的制备方法 |
| CN107573408A (zh) * | 2017-09-28 | 2018-01-12 | 上海丽珠制药有限公司 | 一种高纯度亮丙瑞林的合成方法 |
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2019
- 2019-01-27 CN CN201910094532.9A patent/CN109912691A/zh active Pending
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