CN109893680A - 一种修复纤维膜、修复套接管及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种修复纤维膜、修复套接管及其制备方法和用途，所述修复套接管包括内层膜和外层膜；所述内层膜为取向性纤维膜；所述外层膜为非取向性共混纤维膜；所述非取向性共混纤维膜为聚乳酸‑羟基乙酸共聚物与丙交酯‑己内酯共聚物的共混纤维膜。本发明提供的修复纤维膜可在体温下自发卷曲形成管状结构包裹患处，作为物理屏障防止患处产生瘢痕粘连；而且内外层膜共同作用形成三维孔状结构，与细胞外基质或天然神经纤维的多级结构相匹配，具有引导细胞定向生长的作用。由本发明提供的修复纤维膜制备的修复套接管在力学性能、空间形态和生物功能上仿生细胞外基质，且制备方法简单，适用于损伤跟腱及其外周神经的修复。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种修复纤维膜、修复套接管及其制备方法和用途。
背景技术
跟腱是人体最粗大的肌腱，由腓肠肌和比目鱼肌向下融合而成，位于跟骨上方，连接于跟骨后侧，是人体足踝部的重要结构。随着大众体育的普及，跟腱损伤是临床上一种十分常见的运动损伤，跟腱损伤后的修复方式一直是医学界的争论焦点。传统的跟腱损伤治疗是以非手术治疗为主，需要长时间的固定及持续的康复训练，同时伴随着较高的二次撕裂风险；后来医生们发现，通过手术缝合的方式可以减少损伤跟腱残端的间隙，促进跟腱的愈合并减少瘢痕的形成，但术后的并发症，如深部组织感染、瘢痕粘连、皮肤坏死、腓神经损伤等依然是临床上亟待解决的难题。
近年来，面向临床医学的组织工程研究为损伤跟腱的修复带来了新的希望，越来越多的组织工程化跟腱替代物被应用到跟腱损伤的治疗当中，用于促进肌腱细胞的生长分化、抗粘连以及引导受损神经的修复。Loic M.Dejardin等将小肠下粘膜脱去细胞成分、获得天然的胶原支架，用于犬肩袖损伤的肌腱修复，术后3个月检测显示自体组织长入修复区，无异物反应，与周围组织无粘连(Loic M.Dejardin,Steven P.Arnoczky,etal.American Journal of Sports Medicine.2001,29(2),175)。CN 107737373A公开了一种动物源脱细胞跟腱材料与特定肌腱种子细胞结合后制备而成的肌腱修复材料，其中动物源脱细胞跟腱材料在消除了异种组织的免疫原性的同时选择性地保留了可能有助于肌腱再生的组分，种子细胞来自于受体自身的肌腱细胞，二者的结合可有效发挥组织工程化肌腱的再生作用。Michael G.Dunn等用聚乳酸和胶原蛋白的复合物制备的生物材料具有较好的拉伸强度和模量，能够完成对兔子的前交叉韧带损伤的修复，术后4周可以检测到新韧带组织的形成(Michael G.Dunn,Lisa D.Bellincampi,et al.Journal of Applied PolymerScience.1997,63(11),1423)。CN 103654999A公开了一种具有多层结构的神经修复支架材料，所述支架材料分为内管、中管和外管三层结构，每层结构的材料组成不完全相同，具有一定的机械性能和拉伸强度，可在弯曲或挤压作用后恢复到原有形态。CN 103919629A公开了一种可用于跟腱修复的韧性组织，所述组织包括纤维层和可负载细胞的水凝胶层，二者在空间内交替排列，可实现纤维、细胞和水凝胶在体内外直接复合成形，从而在力学、形态和生物学上模拟体内韧性组织的细胞基质组成状态。
然而在上述现有技术中，天然高分子材料，如小肠下粘膜、动物源脱细胞材料、胶原蛋白等虽然组织相容性好，但存在强度和加工性能差、降解速率不可调控、重复性差等缺陷，难以满足医用材料的规模化生产需求；合成高分子材料虽然能够规避机械强度、加工性能以及降解速率的问题，但目前公开报道的生物材料都局限于只能促进某一种细胞的生长，而跟腱损伤的修复过程伴随着肌腱细胞生长增殖、神经细胞定向再生以及炎症因子降低等多种作用的同时发生，仅面向一种细胞的生物材料显然无法解决跟腱损伤修复中可能面临的多重问题。
基于此，开发一种既能保证组织相容性、力学强度和降解速率满足跟腱损伤修复的需求，又能促进肌腱细胞和神经细胞的生长、提供跟腱和神经再生长入空间、防止创口形成瘢痕粘连的生物医用材料，是本领域的研究重点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种修复纤维膜、修复套管及其制备方法和用途，所述修复纤维膜不仅能为损伤的跟腱和神经提供再生长入空间，而且能够仿生天然细胞外基质的多级结构，引导细胞定向生长，促进损伤跟腱和神经的再生修复。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种修复纤维膜，所述修复纤维膜包括内层膜和外层膜；所述内层膜为取向性纤维膜；所述外层膜为非取向性共混纤维膜；所述非取向性共混纤维膜为聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙交酯-己内酯共聚物的共混纤维膜。
本发明中，所述内层膜为取向性纤维膜，所述取向性纤维膜通过静电纺丝沿单一横向定向排列而成，因此内层膜在力学性能上具有各向异性；所述外层膜为非取向性共混纤维膜，所述非取向性共混纤维膜通过共混静电纺丝无规覆盖所述内层膜而得到，因此外层膜在力学性能上具有各向同性。当所述修复纤维膜移植入体内患处时，修复纤维膜在体温环境下会发生自收缩，其中内层膜只在静电纺丝定向排列的横向上发生自收缩而径向不产生收缩，外层膜在内层膜的带动下且因共混静电纺丝的无规排列而发生多个方向的自收缩；加之外层膜为聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙交酯-己内酯共聚物的共混纤维膜，与内层膜组分不同，因此内层膜和外层膜在体温下的收缩量不同，内层取向性纤维膜在横向的收缩量大于外层无取向共混纤维膜。修复纤维膜一方面在内层取向性纤维膜较大幅度的单一横向收缩带动下自发卷曲形成管状结构，包裹患处，作为物理屏障防止患处产生瘢痕粘连；另一方面内层膜中的取向性静电纺丝和外层膜中非取向性共混静电纺丝共同作用形成孔径范围在10～50μm的三维结构，该三维孔径的空间形态与细胞外基质或天然神经纤维的多级结构相匹配，具有引导细胞定向生长的作用。因此，本发明提供的修复纤维膜不仅能够提供跟腱损伤修复中肌腱细胞和神经细胞的长入空间，防止瘢痕粘连的产生，而且其内部结构可以仿生细胞外基质和天然神经纤维的三维结构，引导细胞定向生长，从而促进损伤跟腱或神经的修复。
优选地，所述取向性纤维膜为丙交酯-己内酯共聚物纤维膜；
优选地，所述取向性纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物的数均分子量为200000～350000，例如210000、220000、240000、250000、260000、270000、280000、290000、300000、320000或340000，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选250000～300000。
优选地，所述取向性纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物的玻璃化转变温度为-30℃～20℃，例如-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或20℃，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选14～18℃；
优选地，所述取向性纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物中丙交酯单元和己内酯单元的摩尔比为(9～5):(1～5)，例如1:9、2:8、3:7、4:6或5:5，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选7:3。
本发明所述取向性纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物是一种组织相容性良好的合成高分子材料，能够在生物体内完全降解、且降解产物能被生物体吸收。丙交酯单元的均聚物硬脆、加工性能差，渗透性欠佳，己内酯单元的均聚物机械强度差，难以降解；本发明中取向性纤维以丙交酯-己内酯共聚物为原料，是将二者的力学性能和生物性能进行结合，所述取向性纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物的数均分子量、玻璃化转变温度以及共聚物中各共聚单元的摩尔比都是基于内管的力学性能及使用温度条件下的降解速度而设定的。选用上述限定范围的丙交酯-己内酯共聚物通过静电纺丝定向排列制备的内层膜，一方面能够提供适宜细胞生长的机械强度，另一方面能够在体温下沿单一横向自发收缩形成包裹患处的管状结构，且能够在体内降解，降解速度与损伤跟腱或神经的修复速度相匹配。若超出上述限定范围，则会导致内层膜的力学性能及降解速度无法满足本发明中修复纤维膜的后续使用要求。
优选地，所述非取向性共混纤维膜中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙交酯-己内酯共聚物的质量比为1:(0.5～3.5)，例如1:0.6、1:0.8、1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.7、1:1.9、1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.8、1:3或1:3.3，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选1:2。
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的数均分子量为50000～100000，例如55000、60000、65000、70000、75000、80000、85000、90000或95000，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选60000～90000；
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的玻璃化转变温度为30～60℃，例如31℃、33℃、35℃、37℃、38℃、39℃、41℃、45℃、50℃或55℃，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选35～45℃；
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为(1～5):(9～5)，例如1:9、2:8、3:7、4:6或5:5，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选2.5:7.5；
优选地，所述非取向性共混纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物的数均分子量为200000～350000，例如210000、220000、240000、250000、260000、270000、280000、290000、300000、320000或340000，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选250000～300000。
优选地，所述非取向性共混纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物的玻璃化转变温度为-30℃～20℃，例如-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或20℃，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选14～18℃。
优选地，所述非取向性共混纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物中丙交酯单元和己内酯单元的摩尔比为(9～5):(1～5)，例如1:9、2:8、3:7、4:6或5:5，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选7:3。
本发明在外层膜材质的选择上综合考量了以下几个方面：其一是良好的组织相容性和降解性，其二是适宜的力学性能，既能支撑细胞生长和组织再生，而且可以在生物体内发生收缩程度可控的自收缩，从而与内层膜共同作用形成三维孔状结构，仿生细胞外基质。上述性质通过调节某一种聚合物的分子量或结构单元来实现具有很大的局限性，因此，本发明中外层的非取向性纤维膜是聚乳酸-羟基乙酸共聚物和丙交酯-己内酯共聚物共混而成。聚乳酸-羟基乙酸共聚物和丙交酯-己内酯共聚物都具有良好的组织相容性，能够在生物体内完全降解且降解产物可被生物体吸收。其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的玻璃化转变温度为30～60℃，材料本身的力学强度较弱、降解速率快；丙交酯-己内酯共聚物的玻璃化转变温度小于30℃，材料本身的力学强度大、不易降解；将二者以本发明所述的比例共混并进行进一步加工，可以将二者的性能优势结合得到力学强度和降解速度可控的外层膜。外层膜的力学强度一方面提供适宜细胞生长的机械支撑，另一方面在体温下自发收缩，与内层膜共同卷曲形成管状结构包裹患处，且其降解速度可以与损伤跟腱或神经修复速度相匹配，随着修复完成而逐渐降解。本发明所述非取向性共混纤维膜中聚乳酸-羟基乙酸共聚物和丙交酯-己内酯共聚物的数均分子量、玻璃化转变温度以及共聚物中各共聚单元的摩尔比都是基于外层膜的力学性能及使用温度条件下的降解速度而设定的，若超出上述限定范围，则会导致外层膜的力学性能及降解速度无法满足本发明中修复纤维膜的后续使用要求。
本发明中，内层膜和外层膜通过上述特殊设计而得到，可在体温下发生自收缩。由于内层膜为丙交酯-己内酯共聚物静电纺丝沿单一横向的定向排列而成，外层膜为聚乳酸-羟基乙酸共聚物和丙交酯-己内酯共聚物共混静电纺丝无规覆盖内层膜而成。在体温下，内层膜只在单一横向收缩而径向不收缩，且横向收缩程度相对较大，外层膜可以发生多个方向的收缩且收缩程度较小；因此，修复纤维膜会在内层膜的带动下沿横向自发卷曲成管状结构，包裹患处。此外，内层膜中的取向性静电纺丝和外层膜中的无取向性共混静电纺丝共同形成三维孔径结构，该结构在力学性能、空间形态和生物功能上均与细胞外基质和神经纤维的结构相匹配，故本发明提供的修复纤维膜能够仿生细胞外基质和天然神经纤维的结构。
优选地，所述内层膜的厚度为0.01～0.03mm，例如0.013mm、0.015mm、0.018mm、0.02mm、0.023mm、0.025mm或0.028mm，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述外层膜的厚度为0.1～0.3mm，例如0.13mm、0.15mm、0.18mm、0.2mm、0.23mm、0.25mm、0.28mm或0.3mm，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
本发明中，当内层膜和外层膜的厚度在上述限定范围内时，得到的修复纤维膜一方面具有与细胞外基质接近的力学强度，足以支撑细胞的生长、增殖和分化，另一方面使修复纤维膜的总体降解速度适中，与损伤跟腱或神经的修复速度相匹配。若大于上述限定，则导致修复纤维膜的整体力学性能过大，对细胞生长产生不利影响，而且延长了修复纤维膜的降解时间；若小于上述限定，则使修复纤维膜的整体力学性能降低，无法为细胞生长提供足够的力学支撑，而且降解速度过快，可能在损伤修复未完全长入时便已降解，严重影响修复效果。
另一方面，本发明提供一种上述修复纤维膜的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)制备内层膜：将丙交酯-己内酯共聚物溶解于有机溶剂中得到电纺原液，将所述电纺原液进行静电纺丝，形成的纺丝用旋转盘沿单一方向接收，干燥，得到所述内层膜；
(2)制备修复纤维膜：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物和丙交酯-己内酯共聚物溶解于有机溶剂中，得到电纺原液；将所述电纺原液进行静电纺丝，将形成的纺丝无取向覆盖步骤(1)得到的内层膜，得到外层膜；干燥，得到所述修复纤维膜。
优选地，步骤(1)与步骤(2)所述有机溶剂各自独立地选自二氯甲烷、六氟异丙醇、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯中的任意1种或至少2种的组合；
优选地，步骤(1)所述电纺原液中丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为20～40％，例如22％、25％、28％、30％、32％、35％或38％，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为30％。
优选地，步骤(1)所述静电纺丝的参数设置为：电纺原液的推注速度为1～3mL/h，例如1.1mL/h、1.3mL/h、1.5mL/h、1.7mL/h、1.9mL/h、2mL/h、2.2mL/h、2.4mL/h、2.5mL/h、2.7mL/h或2.9mL/h，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值；加载电压为20～27kV，例如21kV、22kV、23kV、24kV、25kV或26kV，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为25kV；接收速度为700～2000r/h，例如750r/h、800r/h、900r/h、1000r/h、1300r/h、1500r/h、1700r/h、1800r/h或1900r/h，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值；接收距离为27～34cm，例如28cm、29cm、30cm、31cm、32cm或33cm，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为30cm；
优选地，步骤(1)所述干燥为真空干燥；
优选地，步骤(1)所述纺丝的直径为1.5～2.5μm，例如1.6μm、1.7μm、1.8μm、1.9μm、2.0μm、2.1μm、2.2μm、2.3μm或2.4μm，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(1)具体包括：
将丙交酯-己内酯共聚物溶解于六氟异丙醇或二氯甲烷中得到电纺原液，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为30％；将所述电纺原液注入静电纺丝设备的注射器，电纺原液在推进泵作用下进行静电纺丝，调整推注速度为1～3mL/h，加载电压为20～27kV，形成的纺丝从所述静电纺丝设备的喷丝头射出；使用金属旋转接收盘沿单一方向接收所述纺丝，调整接收速度为700～2000r/h，接收距离为27～34cm；真空干燥箱中干燥36～48小时。
优选地，步骤(2)所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为6～20％，例如7％、8％、10％、12％、14％、15％、17％或19％，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为10％。
优选地，步骤(2)所述电纺原液中丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为10～30％，例如11％、13％、15％、16％、18％、20％、22％、25％或28％，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为20％。
优选地，步骤(2)所述静电纺丝的参数设置为：电纺原液的推注速度为1～3mL/h，例如1.1mL/h、1.3mL/h、1.5mL/h、1.7mL/h、1.9mL/h、2mL/h、2.2mL/h、2.4mL/h、2.5mL/h、2.7mL/h或2.9mL/h，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值；加载电压为10～20kV，例如11kV、13kV、15kV、17kV或19kV，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为20kV；接收速度为150～300r/h，例如160r/h、180r/h、200r/h、220r/h、240r/h、260r/h或280r/h，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值；接收距离为15～25cm，例如16cm、17cm、18cm、19cm、20cm、22cm、23cm或24cm，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为18cm；
优选地，步骤(2)所述干燥为真空干燥；
优选地，步骤(2)所述纺丝的直径为1.5～2.5μm，例如1.6μm、1.7μm、1.8μm、1.9μm、2.0μm、2.1μm、2.2μm、2.3μm或2.4μm，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(2)具体包括：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙交酯-己内酯共聚物溶解于六氟异丙醇或二氯甲烷中，得到电纺原液；所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为10％，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为20％；将所述电纺原液注入静电纺丝设备的注射器，电纺原液在推进泵作用下进行静电纺丝，调整推注速度为1～3mL/h，加载电压为10～20kV，形成的纺丝从所述静电纺丝设备的喷丝头射出；将所述纺丝用已收集步骤(1)得到的内层膜的金属旋转盘接收、并无取向覆盖步骤(1)得到的内层膜，调整接收速度为150～300r/h，接收距离为15～25cm，得到外层膜；真空干燥箱中干燥36～48小时。
另一方面，本发明提供一种修复套接管，所述修复套接管的材质为如上所述的修复纤维膜。
另一方面，本发明提供一种如上所述的修复套接管的制备方法，所述制备方法为：
将所述修复纤维膜置于液体环境中，所述修复纤维膜自发卷曲，形成修复套接管；
优选地，所述液体环境的温度为36～39℃，例如36.5℃、36.8℃、37℃、37.3℃、37.5℃、38℃、38.5℃或38.9℃。
优选地，所述液体环境包括水、体液环境或拟体液环境；所述体液环境示例性地包括但不限于组织液、淋巴液或血浆。
另一方面，本发明提供一种如上所述的修复纤维膜的用途，所述修复纤维膜用作促进跟腱修复或促进神经修复的材料。
另一方面，本发明提供一种如上所述的修复套接管的用途，所述修复套接管用作促进跟腱修复或促进神经修复的材料。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的修复纤维膜包括内层取向性纤维膜和外层非取向性纤维膜，所述修复纤维膜可在体温下自发卷曲形成管状结构，包裹患处，作为物理屏障防止患处产生瘢痕粘连；而且内层膜中的取向性静电纺丝和外层膜中的非取向性共混静电纺丝共同作用形成三维孔状结构，与细胞外基质或天然神经纤维的多级结构相匹配，具有引导细胞定向生长的作用。本发明中的修复纤维膜组织相容性好，降解时间与损伤修复时间相匹配，既为损伤跟腱和神经提供细胞组织的再生长入空间，又能引导肌腱细胞或神经轴突的定向再生，具有促进损伤跟腱及外周神经修复的效果。由本发明提供的修复纤维膜制备的修复套接管在力学性能、空间形态和生物功能上仿生细胞外基质和天然神经组织，具有细胞外基质相似的尺寸、孔径和力学性能，且制备方法简单，适用于损伤跟腱及其外周神经的修复。
附图说明
图1为本发明实施例16所述修复纤维膜移植入大鼠创口后在患处收缩形成管状结构的横切面示意图，其中1为外层膜，2为内层膜。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例中，制备一种修复纤维膜，具体步骤如下：
(1)内层膜的制备：将丙交酯-己内酯共聚物(Mn 270000)溶解于六氟异丙醇中，得到丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为30％的电纺原液；将电纺原液注入静电纺丝设备的注射器，电纺原液在推进泵作用下进行静电纺丝，调整推注速度为2mL/h，加载电压为25kV，形成的纺丝从所述静电纺丝设备的喷丝头射出；使用金属旋转接收盘沿单一方向接收所述纺丝，调整接收速度为1400r/h，接收距离为30cm；真空干燥箱中干燥40小时，得到平均厚度为0.02mm的内层膜；
(2)修复纤维膜的制备：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Mn 80000)与丙交酯-己内酯共聚物(Mn 270000)溶解于六氟异丙醇中，得到电纺原液；所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为10％，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为20％；将所述电纺原液注入静电纺丝设备的注射器，电纺原液在推进泵作用下进行静电纺丝，调整推注速度为2mL/h，加载电压为20kV，形成的纺丝从所述静电纺丝设备的喷丝头射出；将所述纺丝用已收集步骤(1)得到的内层膜的金属旋转盘接收、并无取向覆盖步骤(1)得到的内层膜，调整接收速度为220r/h，接收距离为18cm，得到平均厚度为0.2mm的外层膜；真空干燥箱中干燥40小时，得到修复纤维膜。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(1)中电纺原液中丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为20％，得到内层膜的平均厚度为0.01mm。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(1)中电纺原液中丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为40％，得到内层膜的平均厚度为0.03mm。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(1)中电纺原液中丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为17％，得到内层膜的平均厚度为0.008mm。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(1)中电纺原液中丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为43％，得到内层膜的平均厚度为0.04mm。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(2)中电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为6％，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为12％，得到外层膜的平均厚度为0.1mm。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(2)中电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为15％，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为30％，得到外层膜的平均厚度为0.3mm。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(2)中电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为4％，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为8％，得到外层膜的平均厚度为0.07mm。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(2)中电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为20％，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为40％，得到外层膜的平均厚度为0.4mm。
实施例10
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(2)所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为5％，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为25％。
实施例11
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(2)所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为7％，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为23％。
实施例12
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(2)所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为20％，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为10％。
实施例13
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(2)所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为25％，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为5％。
实施例14
本实施例中，制备一种修复纤维膜，具体步骤如下：
(1)内层膜的制备：将丙交酯-己内酯共聚物(Mn 150000)溶解于二氯甲烷中，得到丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为20％的电纺原液；将电纺原液注入静电纺丝设备的注射器，电纺原液在推进泵作用下进行静电纺丝，调整推注速度为1mL/h，加载电压为20kV，形成的纺丝从所述静电纺丝设备的喷丝头射出；使用金属旋转接收盘沿单一方向接收所述纺丝，调整接收速度为700r/h，接收距离为27cm；真空干燥箱中干燥36小时，得到平均厚度为0.02mm的内层膜；
(2)修复纤维膜的制备：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Mn 50000)与丙交酯-己内酯共聚物(Mn 200000)溶解于二氯甲烷中，得到电纺原液；所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为10％，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为20％；将所述电纺原液注入静电纺丝设备的注射器，电纺原液在推进泵作用下进行静电纺丝，调整推注速度为1mL/h，加载电压为10kV，形成的纺丝从所述静电纺丝设备的喷丝头射出；将所述纺丝用已收集步骤(1)得到的内层膜的金属旋转盘接收、并无取向覆盖步骤(1)得到的内层膜，调整接收速度为150r/h，接收距离为15cm，得到平均厚度为0.2mm的外层膜；真空干燥箱中干燥36小时，得到修复纤维膜。
实施例15
本实施例中，制备一种修复纤维膜，具体步骤如下：
(1)内层膜的制备：将丙交酯-己内酯共聚物(Mn 350000)溶解于二氯甲烷中，得到丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为40％的电纺原液；将电纺原液注入静电纺丝设备的注射器，电纺原液在推进泵作用下进行静电纺丝，调整推注速度为3mL/h，加载电压为27kV，形成的纺丝从所述静电纺丝设备的喷丝头射出；使用金属旋转接收盘沿单一方向接收所述纺丝，调整接收速度为1400r/h，接收距离为34cm；真空干燥箱中干燥48小时，得到平均厚度为0.02mm的内层膜；
(2)修复纤维膜的制备：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Mn 100000)与丙交酯-己内酯共聚物(Mn 350000)溶解于二氯甲烷中，得到电纺原液；所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为10％，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为20％；将所述电纺原液注入静电纺丝设备的注射器，电纺原液在推进泵作用下进行静电纺丝，调整推注速度为3mL/h，加载电压为20kV，形成的纺丝从所述静电纺丝设备的喷丝头射出；将所述纺丝用已收集步骤(1)得到的内层膜的金属旋转盘接收、并无取向覆盖步骤(1)得到的内层膜，调整接收速度为300r/h，接收距离为25cm，得到平均厚度为0.2mm的外层膜；真空干燥箱中干燥48小时，得到修复纤维膜。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于，步骤(2)所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为30％，无丙交酯-己内酯共聚物。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于，步骤(2)所述电纺原液中丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为30％，无聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
对比例3
制备一种修复纤维膜，具体步骤如下：
将丙交酯-己内酯共聚物(Mn 270000)溶解于六氟异丙醇中，得到丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为30％的电纺原液；将电纺原液注入静电纺丝设备的注射器，电纺原液在推进泵作用下进行静电纺丝，调整推注速度为2mL/h，加载电压为25kV，形成的纺丝从所述静电纺丝设备的喷丝头射出；使用金属旋转接收盘沿单一方向接收所述纺丝，调整接收速度为1400r/h，接收距离为30cm；真空干燥箱中干燥40小时，得到平均厚度为0.02mm的修复纤维膜。
对比例4
制备一种修复纤维膜，具体步骤如下：
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Mn 80000)与丙交酯-己内酯共聚物(Mn 270000)溶解于六氟异丙醇中，得到电纺原液；所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为10％，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为20％；将所述电纺原液注入静电纺丝设备的注射器，电纺原液在推进泵作用下进行静电纺丝，调整推注速度为2mL/h，加载电压为20kV，形成的纺丝从所述静电纺丝设备的喷丝头射出；使用金属旋转接收盘接收所述纺丝，调整接收速度为220r/h，接收距离为18cm，得到无纺结构；真空干燥箱中干燥40小时，得到修复纤维膜。
实施例16
在本实施例中验证本发明的修复纤维膜对跟腱修复的效果，实验方法如下：
将麻醉的SD大鼠的跟腱暴露，切断跟腱，分别在创口移植入本实施例1-15、对比例1-4中制备的修复纤维膜；设置空白对照组：不移植修复纤维膜，直接端对端缝合。于术后12周后测试大鼠的恢复情况。示例性的，实施例1中制备的修复纤维膜移植入大鼠创口后在患处发生自收缩，卷曲成为管状结构，所述管状结构的横切面示意图如图1所示，其中1为外层膜，2为内层膜。
性能测试：
(1)力学性能测试：
将样品用GB-3型裁刀裁剪成哑铃形试样，其测试部分为20mm×4mm长方形区域，测定试样厚度。试样夹持距离为20mm，拉伸速度为20mm/min，用Instron 5967万能材料试验机在标准恒温恒湿间进行测试，得到：
断裂强度(MPa)＝P/(b×d)，其中P为拉伸强力(N)，b为宽度(m)，d为厚度(m)；
断裂伸长率(％)＝(L-L0)/L0×100％，其中L为样品拉伸后长度(m)，L0为样品拉伸前长度(m)。
(2)降解时间测试：
取待测样品，每3个一组，用分析天平称量每个样品的质量并记录；然后将样品置于pH 7.40的磷酸盐缓冲溶液中，在恒温培养箱中37℃进行降解，待样品完全分解后，记录降解时间。
(3)体内修复效果测试：
自制大鼠足行走箱通道(长50cm、宽15cm)，通道尽端放置一个鼠箱，长20cm，宽15cm，高15cm，单侧开门，箱底放置连续记录纸(宽20cm)，实验鼠双后足蘸碳素墨水，放入行走箱近端入口，鼠在向远端爬行过程中每侧留4～5个足印，选实验侧足(E)和正常侧足(N)足印，测量3个变量：①足印长度(podogram length，PL)，足印的最长距离，即从足跟到足尖的距离；②足趾宽度(width between the first and fifth toes，TW)，第1趾到第5趾连线距离。③中间足趾距离(inter-toes distance，IT)，第2趾到第4趾连线距离。将上述3个变量带入Bain公式计算坐骨神经功能指数(sciaticnerve function index，SFI)：
SFI＝109.5(ETW-NTW)/NTW－38.3(EPL－NPL)/NPL+13.3(EIT—NIT)/NIT一8.8，
SFI＝0代表正常，SFI＝-100代表完全损伤。
测试结果如表1所示：
表1
表1的数据表明，当修复纤维膜的外层膜的组分中仅有聚乳酸-羟基乙酸共聚物时(对比例1)，降解时间短，损伤跟腱的修复效果差；当修复纤维膜的外层膜组分中仅有丙交酯-己内酯共聚物时(对比例2)，降解时间太长，可能在生物体内产生排异反应，不利于损伤跟腱的修复；当修复纤维膜仅有内层取向性纤维膜而无外层膜(对比例3)时，不具有仿生细胞外基质或天然神经的孔径结构，因此没有促进损伤跟腱修复的效果；当修复纤维膜仅有外层无取向性共混纤维膜而无内层膜(对比例4)时，无法发生定向卷曲形成包裹患处的管状结构，无法为患处细胞或组织提供再生长入空间，无法避免瘢痕粘连，因此不具有促进损伤跟腱修复的效果。
综上，本发明提供的修复纤维膜包括取向性结构的内层纤维膜和无取向性的外层共混纤维膜，能够在体温下沿单一横向自发卷曲形成包裹患处的管状结构，为患处的细胞和组织生长提供长入空间，从而有效避免瘢痕粘连；而且内层膜和外层膜共同作用可得到仿生细胞外基质的三维结构，可以引导肌腱细胞和神经细胞定向生长；本发明提供的修复纤维膜力学性能足以支撑细胞生长，降解时间与损伤修复的时间相匹配，植入大鼠体内12周后基本可以完成对损伤跟腱的修复。此外，本发明通过限定内层膜和外层膜的厚度、外层膜中聚乳酸-羟基乙酸共聚物和丙交酯-己内酯共聚物的比例，得到力学性能、降解时间与损伤跟腱修复相匹配的修复纤维膜，如果超出本发明上述的限定范围，得到的修复纤维膜则不具备仿生细胞外基质的空间结构和力学性能，降解时间无法和损伤跟腱修复的时间相匹配，从而不具备促进损伤跟腱及外周神经修复的效果。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种修复纤维膜，其特征在于，所述修复纤维膜包括内层膜和外层膜；所述内层膜为取向性纤维膜；所述外层膜为非取向性共混纤维膜；所述非取向性共混纤维膜为聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙交酯-己内酯共聚物的共混纤维膜。
2.根据权利要求1所述的修复纤维膜，其特征在于，所述取向性纤维膜为丙交酯-己内酯共聚物纤维膜；
优选地，所述取向性纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物的数均分子量为200000～350000，进一步优选250000～300000；
优选地，所述取向性纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物的玻璃化转变温度为-30℃～20℃，进一步优选为14～18℃；
优选地，所述取向性纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物中丙交酯单元和己内酯单元的摩尔比为(9～5):(1～5)，进一步优选7:3。
3.根据权利要求1或2所述的修复纤维膜，其特征在于，所述非取向性共混纤维膜中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙交酯-己内酯共聚物的质量比为1:(0.5～3.5)，优选1:2；
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的数均分子量为50000～100000，进一步优选60000～90000；
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的玻璃化转变温度为30～60℃，进一步优选35～45℃；
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸单元和羟基乙酸单元的摩尔比为(1～5):(9～5)，进一步优选2.5:7.5；
优选地，所述非取向性共混纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物的数均分子量为200000～350000，进一步优选250000～300000；
优选地，所述非取向性共混纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物的玻璃化转变温度为-30℃～20℃，进一步优选为14～18℃；
优选地，所述非取向性共混纤维膜中的丙交酯-己内酯共聚物中丙交酯单元和己内酯单元的摩尔比为(9～5):(1～5)，进一步优选7:3。
4.根据权利要求1～3任一项所述的修复纤维膜，其特征在于，所述内层膜的厚度为0.01～0.03mm；
优选地，所述外层膜的厚度为0.1～0.3mm。
5.一种如权利要求1～4任一项所述的修复纤维膜的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)制备内层膜：将丙交酯-己内酯共聚物溶解于有机溶剂中得到电纺原液，将所述电纺原液进行静电纺丝，形成的纺丝用旋转盘沿单一方向接收，干燥，得到所述内层膜；
(2)制备修复纤维膜：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物和丙交酯-己内酯共聚物溶解于有机溶剂中，得到电纺原液；将所述电纺原液进行静电纺丝，将形成的纺丝无取向覆盖步骤(1)得到的内层膜，得到外层膜；干燥，得到所述修复纤维膜。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)与步骤(2)所述有机溶剂各自独立地选自二氯甲烷、六氟异丙醇、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯中的任意1种或至少2种的组合；
优选地，步骤(1)所述电纺原液中丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为20～40％，进一步优选为30％；
优选地，步骤(1)所述静电纺丝的参数设置为：电纺原液的推注速度为1～3mL/h；加载电压为20～27kV，进一步优选为25kV；接收速度为700～2000r/h；接收距离为27～34cm，进一步优选为30cm；
优选地，步骤(1)所述干燥为真空干燥；
优选地，步骤(1)所述纺丝的直径为1.5～2.5μm；
优选地，步骤(1)具体包括：
将丙交酯-己内酯共聚物溶解于六氟异丙醇或二氯甲烷中得到电纺原液，丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为30％；将所述电纺原液注入静电纺丝设备的注射器，电纺原液在推进泵作用下进行静电纺丝，调整推注速度为1～3mL/h，加载电压为20～27kV，形成的纺丝从所述静电纺丝设备的喷丝头射出；使用金属旋转接收盘沿单一方向接收所述纺丝，调整接收速度为700～2000r/h，接收距离为27～34cm；真空干燥箱中干燥36～48小时；
优选地，步骤(2)所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为6～20％，进一步优选为10％；
优选地，步骤(2)所述电纺原液中丙交酯-己内酯共聚物的质量百分含量为10～30％，进一步优选为20％；
优选地，步骤(2)所述静电纺丝的参数设置为：电纺原液的推注速度为1～3mL/h；加载电压为10～20kV，进一步优选为20kV；接收速度为150～300r/h；接收距离为15～25cm，进一步优选为18cm；
优选地，步骤(2)所述干燥为真空干燥；
优选地，步骤(2)所述纺丝的直径为1.5～2.5μm；
优选地，步骤(2)具体包括：
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物与丙交酯-己内酯共聚物溶解于六氟异丙醇或二氯甲烷中，得到电纺原液；所述电纺原液中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为10％，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分含量为20％；将所述电纺原液注入静电纺丝设备的注射器，电纺原液在推进泵作用下进行静电纺丝，调整推注速度为1～3mL/h，加载电压为10～20kV，形成的纺丝从所述静电纺丝设备的喷丝头射出；将所述纺丝用已收集步骤(1)得到的内层膜的金属旋转盘接收、并无取向覆盖步骤(1)得到的内层膜，调整接收速度为150～300r/h，接收距离为15～25cm，得到外层膜；真空干燥箱中干燥36～48小时。
7.一种修复套接管，其特征在于，所述修复套接管的材质为权利要求1～4任一项所述的修复纤维膜。
8.一种如权利要求7所述的修复套接管的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
将所述修复纤维膜置于液体环境中，所述修复纤维膜自发卷曲，形成修复套接管；
优选地，所述液体环境的温度为36～39℃；
优选地，所述液体环境包括水、体液环境或拟体液环境。
9.一种如权利要求1～4任一项所述的修复纤维膜的用途，其特征在于，所述修复纤维膜用作促进跟腱修复或促进神经修复的材料。
10.一种如权利要求7所述的修复套接管的用途，其特征在于，所述修复套接管用作促进跟腱修复或促进神经修复的材料。
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