CN115970064A - 一种弹性自卷曲周围神经修复膜及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种弹性自卷曲周围神经修复膜及其制备方法与应用。本发明弹性自卷曲周围神经修复膜包括由上至下依次叠加的第一多孔层、第二多孔层和第三多孔层；所述第一多孔层由接枝有生物胶水的海藻酸盐或接枝有生物胶水的羧甲基纤维素制成；所述第二多孔层由明胶或透明质酸制成；所述第三多孔层由壳聚糖制成；其中，所述第一层多孔层的平均孔隙小于所述第二多孔层，所述第二多孔层的平均孔隙小于所述第三多孔层。本发明弹性自卷曲周围神经修复膜以平面薄膜形式存在，当植入周围神经时，自动弹性卷曲为适合神经断端直径的导管，可实现对同一个体相同直径的两侧神经断端进行个体化修复或对同一个体不同直径的两侧神经断端进行连接修复。
Description
技术领域
本发明属于医疗生物材料领域，具体涉及一种弹性自卷曲、直径自适应、外膜粘合免缝合的周围神经修复膜及其制备方法与应用。
背景技术
周围神经损伤是临床治疗难题，对于周围神经离断性损伤需要将损伤的神经近端与远端通过人为方式再连接起来，使得近端再生神经轴突长入远端神经，并沿远端神经长入终末器官，最终恢复受损神经的功能。而针对临床中存在一部分周围神经损伤患者，其近端神经与远端神经之间形成较长的间隙(如神经缺损)或近端神经缺失(如臂丛神经根性撕脱伤)，这时很难达到受损神经的远近端的直接缝合，因而很难恢复这些病人受损神经的功能。如果受损神经功能非常重要，临床医生常会考虑对受损神经进行补救修复，传统缝合方法是将近端神经的神经外膜适当向外牵拉，然后与远端神经直接外膜缝合，这种情况下如果两个神经之间直径存在一定的差距，或者无恰好符合神经直径的套管，有时会造成缝合点神经外膜剥脱，导致缝合点神经瘤的形成增加、甚至神经缝合的失败，或者不同病人的同一神经粗细不同，标准固定型号的神经导管与神经间存在较大的间隙，不能有效贴合。故周围神经损伤的手术目前只有少数熟练的高年资医师才能进行。修复材料需保留一定的机械性能和生物相容性，可完成无毒降解。因此寻找一种能够适应每位患者的个体化定制粗细的神经修复材料，进行不同直径神经之间无张力修复的方法，具有很高的临床意义和应用前景。
近年来根据神经选择性再生和神经再生放大理论提出的周围神经小间隙套接缝合技术，选用生物性套管或人工生物套管，对受损神经远近端进行小间隙套接缝合，通过动物实验证实小间隙套接缝合可取得优于传统神经外膜缝合的神经修复效果。在小间隙套接缝合过程中，受损神经断端并不直接缝合，而是分别通过与其套接的导管进行缝合。
目前用于周围神经修复的神经导管的相关报道很多，如中国专利99124557.1、00126912.7、01115782.8、01108208.9、02113103.1、02105864.4、03115939.7、03134541.7、200310101675.7、200380107471.2、20041009259.9、20041009205.6、200510039192.8、20051002201.4、200510083957.8、200510120792.7、200510094683.2、200510060359.9、200510063413.5、200610067183.5、200610066434.7、200610150792.6、200680043186.2、200710097629.2、200810200385.0、200810200386.5、200810200387.X、200810208123.9、200910001598.5、美国专利US4534349A、US5844017、US5358475、US4863668、US4877029等。
综合分析以上相关专利中所涉及的神经导管，可发现其目的均为通过神经导管桥接修复周围神经缺损，未见其用于周围神经小间隙套接缝合的相关报道。中国专利01134542.X和011363314.2报道了以甲壳胺或海藻酸钠为主要原料制成的人工生物套管，这种导管经动物实验证明可用于周围神经的小间隙套接缝合，该生物导管制作工艺只能将导管制作成等直径的管型套管。若应用等直径管型导管对不同直径之间的神经进行小间隙套接缝合，必然存在导管与神经直径不匹配的问题，因此以上报道中所涉及的导管均不适用于不同患者可变直径的神经之间的套接缝合。而不同患者、不同部位的神经直径差异很大，针对这种情况，进行个体化定制直径的神经导管未见相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种弹性自卷曲周围神经修复膜及其制备方法与应用，该弹性自卷曲周围神经修复膜以平面薄膜形式存在，当植入周围神经时，自动弹性卷曲为适合神经断端直径的导管，可实现周围神经的外膜粘合免缝合。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种弹性自卷曲周围神经修复膜，它包括由上至下依次叠加的第一多孔层、第二多孔层和第三多孔层；
所述第一多孔层由接枝有生物胶水的海藻酸盐或接枝有生物胶水的羧甲基纤维素制成；
所述第二多孔层由明胶或透明质酸制成；
所述第三多孔层由壳聚糖制成；
其中，所述第一层多孔层的平均孔隙小于所述第二多孔层，所述第二多孔层的平均孔隙小于所述第三多孔层。
上述的弹性自卷曲周围神经修复膜中，所述生物胶水为具有邻苯二酚结构的物质或氨基酸聚合物；
优选地，所述具有邻苯二酚结构的物质为聚多巴胺、单宁酸、花青素、没食子酸或大鲵分泌物；
优选地，所述氨基酸聚合物为聚赖氨酸、聚氨基酸或聚天冬氨酸。
上述的弹性自卷曲周围神经修复膜中，所述自卷曲周围神经修复膜的总厚度可为100～500μm，如110～500μm，优选100～300μm，具体可为110～300μm、110μm或300μm。
进一步地，所述第一多孔层的厚度可为50μm；
所述第二多孔层的厚度可为10～200μm，优选10～100μm，如10μm、100μm；
所述第三多孔层的厚度可为50～250μm，优选50～150μm，如150μm、50μm。
上述的弹性自卷曲周围神经修复膜中，所述第一层多孔层的孔隙为1～10μm；
所述第二多孔层的孔隙为5～15μm；
所述第三多孔层的孔隙为10～50μm。
上述的弹性自卷曲周围神经修复膜中，所述壳聚糖的脱乙酰度具体可为86.6％。
上述的弹性自卷曲周围神经修复膜中，所述自卷曲周围神经修复膜修复周围神经的可变内径可为1mm～5mm，如1～2mm、3～5mm。
第二方面，本发明提供一种弹性自卷曲周围神经修复膜的制备方法，所述自卷曲周围神经修复膜为上述任一项所述的弹性自卷曲周围神经修复膜，包括如下步骤：
S1、将壳聚糖溶液倒入容器内进行第一次烘干，以形成所述第三多孔层；
S2、将明胶或透明质酸的溶液倒入所述容器内进行第二次烘干，以在所述第三多孔层上形成所述第二多孔层；
S3、将接枝有生物胶水的海藻酸盐或接枝有生物胶水的羧甲基纤维素的溶液倒入所述容器内，在紫外光条件下固化，固化完毕后进行第三次烘干，以在所述第二多孔层上方形成所述第一多孔层，得到所述弹性自卷曲周围神经修复膜。
上述的制备方法中，所述壳聚糖溶液的质量浓度可为2％～10％，如4％；
所述方法在步骤S1前还包括将所述壳聚糖溶液用孔径≤20μm(如孔径为0.4～20μm、0.4μm)过滤器过滤的步骤；
所述第一次烘干的温度为50～100℃，如在70℃下烘干5min；
所述明胶的溶液的浓度为1～5mol/ml，如2mol/ml；
所述方法在步骤S2前还包括将所述明胶溶液用孔径≤20μm(如孔径为0.4～20μm、0.4μm)的过滤器过滤的步骤；
所述第二次烘干的温度为50～100℃，如在70℃下烘干5min；
所述接枝有生物胶水的海藻酸盐或接枝有生物胶水的羧甲基纤维素的溶液中海藻酸盐或羧甲基纤维素的浓度为1.5～3mol/ml，如2mol/ml；
所述海藻酸盐和所述生物胶水的摩尔比具体可为2：(0.2×10-3)。
所述方法在步骤S3前还包括将所述接枝有生物胶水的海藻酸盐或羧甲基纤维素的溶液用孔径≤20μm(如孔径为0.4～20μm、0.4μm)的过滤器过滤的步骤；
所述紫外光的波长可为200～380nm，如284nm；
所述第三次烘干的温度可为30～50℃，时间可为12～24h，如在35℃下烘干12h。
上述的制备方法中，用于所述海藻酸盐或所述羧甲基纤维素与所述生物胶水偶联的偶联剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
所述接枝有生物胶水的海藻酸盐的制备包括如下步骤：在海藻酸盐的水溶液中加入所述生物胶水和所述偶联剂，经偶联，即得。
在本发明的具体实施例中，所述海藻酸盐、所述生物胶水和所述偶联剂的摩尔比为2：(0.2×10-3)：0.1；所述偶联在室温条件下进行，搅拌过夜。
第三方面，本发明提供上述任一项所述的弹性自卷曲周围神经修复膜在制备周围神经修复产品中的应用。
本发明由于采取以上技术方案，其具有以下优点：
1.本发明利用可降解的壳聚糖、海藻酸钠、明胶、透明质酸、羧甲基纤维素等聚合物，通过分层沉淀工艺，实现材料的分层结构密度异质化实现修复膜的卷曲特性。
2.本发明可通过控制不同分层间的密度差(孔隙大小)，以控制神经修复膜的卷曲速度和卷曲率。
3.本发明可通过控制壳聚糖、海藻酸钠或羧甲基纤维素、明胶或透明质酸的两种及以上的比例，控制该材料的降解周期以及粘附稳定性。壳聚糖及明胶的比例，可以控制该材料的降解周期及粘附稳定。
4.本发明专利的产品可以根据需要粘附的组织表面基团，替换最上层的生物胶水层，选择最合适的生物粘附涂层。
5.本发明可以实现对同一个体相同直径的两侧神经断端进行个体化修复或对同一个体不同直径的两侧神经断端进行连接修复。
6.本发明可以对损伤神经进行无针线修复，避免对已损伤神经的二次伤害。
7.本发明专利的产品可以根据神经的粗细或手术要求机械强度的高低，选择每层的厚度，如需机械强度较高，可增加每层的厚度，如需机械强度较低，可减少每层厚度。
8.本发明专利的降解产物为低聚糖，主要包括N-乙酰氨基葡萄糖和氨基葡萄糖，无毒无害，不会造成排斥反应。
9.本发明专利的降解速度能够满足周围神经的再生所需时间，在周围神经完全再生前提供一定的物理支撑，等已实现靶器官的神经再支配后，可以自行降解，无需二次取出。
10.本发明专利的机械强度远远大于新国标规定的材料强度，能够满足实际临床所需的产品需求。
11.本发明专利的产品制作后如长时间不用，需使用密封袋密封后保存在-20℃冰箱中，可以长期保持其柔软以及表面涂层的生物活性。
12.本发明专利的产品大小和直径可根据手术需要个性化剪裁，不需要为一台手术准备多套材料。
附图说明
图1是本发明弹性自卷曲周围神经修复膜的结构示意图。
其中，各标记如下：1-第一多孔层；2-第二多孔层；3-第三多孔层。
图2是本发明弹性自卷曲周围神经修复膜的制作工艺示意图。
图3是本发明实施例1中弹性自卷曲周围神经修复膜的扫描电镜图。
图4为本发明实施例1中不同直径的神经与弹性自卷曲周围神经修复膜之间的粘附力曲线图。
图5为本发明实施例1中弹性自卷曲周围神经修复膜的应力-应变曲线。
图6为本发明实施例1中弹性自卷曲周围神经修复膜在室温25℃条件下，生理盐水环境内的溶解曲线。
图7是本发明实施例1中用弹性自卷曲周围神经修复膜修复SD大鼠坐骨神经NF200染色的免疫荧光染色图(A)：再生的SD大鼠坐骨神经经过NF200染色显示轴突再生良好；SD大鼠坐骨神经S100染色的免疫荧光染色图(B)：再生的SD大鼠坐骨神经经过S100染色显示髓鞘再生良好；再生神经轴突的扫描电镜图(C)：显示再生髓鞘厚度及数量已接近未手术组水平；神经电生理测试结果(D)：再生神经进行电生理仪测试显示信号传导功能良好，肌肉湿重结果(E)：神经再支配后远端腓肠肌、比目鱼肌湿重维持良好；肌肉马松染色(F)：神经再支配后远端腓肠肌、比目鱼肌马松染色显示肌肉无明显萎缩；Catwalk爪印图(G)：神经再生后SD大鼠术侧肢体外展良好和Catwalk压力分布图(H)：神经再生后SD大鼠Catwalk测试，压力均匀。
具体实施方式
如背景技术所描述的，针对现有的神经导管不适用于不同患者可变直径的神经之间的套接缝合的问题。如图1所示，本发明首先提供一种弹性自卷曲周围神经修复膜，它包括由上至下依次叠加的第一多孔层1、第二多孔层2和第三多孔层3；第一多孔层1由接枝有生物胶水的海藻酸盐或接枝有生物胶水的羧甲基纤维素制成；第二多孔层2由明胶或透明质酸制成；第三多孔层3由壳聚糖制成；其中，第一层多孔层1的平均孔隙小于第二多孔层2，第二多孔层2的平均孔隙小于第三多孔层3。本发明弹性自卷曲周围神经修复膜以平面薄膜形式存在，当该神经修复膜被植入周围神经断端时，由于待修复的周围神经周围存在组织液，不同孔隙率的多孔层的吸水能力不同，吸水量多的多孔层膨胀的体积较大，吸水量少的多孔层膨胀的体积较小，本发明中，第三多孔层3吸水多，第二多孔层2吸水介于第一多孔层1和第三多孔层3之间，第一多孔层1吸水量最少，三层的溶胀差异导致了弹性自卷曲周围神经修复膜的卷曲性质，在修复周围神经时弹性自卷曲周围神经修复膜时，由于各层材质和孔隙大小的差异，发生形状改变的程度不同，上层变化小，下层迅速扩大，造成薄膜状结构卷曲成为筒状导管，随着卷曲程度的增大，筒状导管直径逐渐缩小，直至完美贴合神经断端，自动弹性卷曲为适合神经断端直径的导管，并形成一定的压力，方便术者完成后续神经修复操作。由于在内层即第一多孔层1的表面接枝有具有粘附功能的生物胶水，在自适应直径修复周围神经的过程中，可以免缝合地周围神经断端时可实现两端的无缝贴合，且神经断端直径不同时，仍能个体化实现修复操作并形成密闭空间连接神经断端。
根据本发明，优选地，第一多孔层1中的海藻酸盐或羧甲基纤维素由于接枝有生物胶水，使得弹性自卷曲周围神经修复膜与待修复的周围神经之间产生粘附力。所述生物胶水可以为具有邻苯二酚结构的物质，如聚多巴胺(PDA)、单宁酸、花青素、没食子酸或大鲵分泌物，也可以为氨基酸聚合物，如聚赖氨酸、聚氨基酸或聚天冬氨酸。生物胶水的种类具体可以根据需要粘附的组织表面基团进行选择，例如，在本发明的实施例中，需要粘附的组织表面为神经外膜，存在羧基和胺基，可通过物理作用力(静电吸附)和化学作用力(化学键的形成)等任意方式进行粘附，例如聚多巴胺通过在组织表面形成静电吸附，同时脱去邻苯二酚结构与组织表面的氨基形成化学键结合粘附在神经外膜上，采用聚多巴胺等具有任意具有邻苯二酚结构的物质作为生物胶水均可对组织表面进行粘附。基于生物胶水的选择，弹性自卷曲周围神经修复膜与待修复的周围神经之间的最大粘附力不小于3N，虽然粘附力与待修复的周围神经的直径有关，但即使修复直径为1mm的细小神经，粘附力仍≥3N，远远大于新国标规定的神经修复强度1N。
根据本发明，优选地，海藻酸盐可以是海藻酸钠或海藻酸钾。
在本发明的具体实施例中，第三多孔层3的壳聚糖的脱乙酰度为86.6％，实验发现，壳聚糖的脱乙酰度会影响生物膜的机械强度，脱乙酰度越高，机械强度越高，材料越不容易断裂，但是卷曲性能会越差，直径适配性越低，因此可根据实际应用需求对壳聚糖的脱乙酰度进行调节。
根据本发明，可以根据神经的粗细或手术要求机械强度的高低，确定所述自卷曲周围神经修复膜的总厚度。一般情况下，自卷曲周围神经修复膜的总厚度越大，其机械强度越高，自卷曲周围神经修复膜的总厚度越小，其机械强度越低。优选地，所述自卷曲周围神经修复膜的总厚度为100～500μm，如110～500μm，优选100～300μm，具体可为110～300μm、110μm或300μm。基于优选总厚度的选择，所述自卷曲周围神经修复膜能承受的直接机械应力范围为1-5N，能够满足神经修复手术中的所需的操作强度。实验发现，当总厚度为100μm时，机械强度约为1N，总厚度为300μm时，机械强度可以达到5N。
根据本发明，所述弹性自卷曲周围神经修复膜的材料在体内的降解产物为低聚糖，主要包括N-乙酰氨基葡萄糖和氨基葡萄糖，这两种壳聚糖残基无毒无害，不引起排斥反应。本发明所述自卷曲周围神经修复膜各层的厚度，不仅影响其卷曲速率(卷曲所需总时间)，还会影响其机械强度和降解速率。考虑综合性能，进一步优选地，所述第一多孔层1的厚度为50μm；所述第二多孔层2的厚度为10～200μm，优选10～100μm，如10μm、100μm；所述第三多孔层3的厚度为50～250μm，优选50～150μm，如150μm、50μm。基于上述各层厚度的选择，所述自卷曲周围神经修复膜，在体内完全降解的周期为8～12周，完全满足周围神经损伤再生的修复周期，又不需要二次手术取出，避免植入物取出造成的损伤。其中，第三多孔层3(壳聚糖层)的厚度对卷曲速率的影响尤其较大。例如，在本发明的具体实施例中，当第三多孔层的厚度为50μm时，所需时间为20s，当第三多孔层的厚度为150μm时，所需时间为15s。
本发明中，由于修复膜各层材质和孔隙大小的不同，可进一步通过控制各层孔隙的大小调节弹性自卷曲周围神经修复膜的卷曲速度。优选地，所述第一层多孔层的孔隙为1～10μm；所述第二多孔层的孔隙为5～15μm；所述第三多孔层的孔隙为10～50μm。基于上述各层厚度和各层孔隙大小的选择，所述弹性自卷曲周围神经修复膜在修复周围神经时完成卷曲的总时间(即从膜开始接触神经发生卷曲形变到完全覆盖包裹神经两侧断端所需总时间)，不大于20s，如15～20s。
根据本发明，弹性自卷曲周围神经修复膜修复周围神经的可变内径为1mm～5mm。SD大鼠的坐骨神经内径一般是1-2mm，人的一般是3-5mm，本发明1mm～5mm的可变内径能够完美覆盖从鼠到人的神经修复的需求。其中，弹性自卷曲周围神经修复膜能够在接触神经组织后自行卷曲，并且卷曲的角度由包裹的神经直径决定，不受接触时间影响。使用时，弹性自卷曲周围神经修复膜可根据周围神经直径的大小由术者自由剪裁，并且剪裁大小不影响应力强度以及粘附强度。
可以理解的是，所述自卷曲周围神经修复膜在制作后如长时间不用，需使用密封袋密封后保存在-20℃冰箱中，以保持其柔软以及表面涂层的生物活性。
如图2所示，本发明提供的弹性自卷曲周围神经修复膜的制备方法，采用分层沉淀工艺，即先制作下层，再制作中层，再制作上层，包括如下步骤：
S1、将壳聚糖溶液倒入容器内进行第一次烘干，以形成所述第三多孔层；
S2、将明胶或透明质酸的溶液倒入所述容器内进行第二次烘干，以在所述第三多孔层上形成所述第二多孔层；
S3、将接枝有生物胶水的海藻酸盐或接枝有生物胶水的羧甲基纤维素的溶液倒入所述容器内，在紫外光条件下固化，固化完毕后进行第三次烘干，以在所述第二多孔层上方形成所述第一多孔层，得到所述弹性自卷曲周围神经修复膜。
所述步骤S1中，所述壳聚糖溶液的质量浓度可为2％～10％，如4％，为了更好的溶解，所述壳聚糖溶液的溶剂可为乙酸溶液，在本发明的具体实施例中，每140g壳聚糖加入3500ml 2％的乙酸溶液，搅拌2h，得到壳聚糖溶液。
进一步地，所述方法在步骤S1前还包括将所述壳聚糖溶液用孔径≤20μm(如孔径为0.4μm)的过滤器过滤的步骤；
所述第一次烘干的温度为50～100℃，如在70℃下烘干5min；
所述步骤S2中，所述明胶溶液的浓度可为1～5mol/ml，如2mol/ml；
所述方法在步骤S2前还包括将所述明胶溶液用孔径≤20μm(如孔径为0.4μm)的过滤器过滤的步骤；
所述第二次烘干的温度为50～100℃，如在70℃下烘干5min；
所述第一次烘干的温度和所述第二次烘干的温度可相同或不同，烘干时间可根据烘干温度进行调节。
所述步骤S3中，所述接枝有生物胶水的海藻酸盐或接枝有生物胶水的羧甲基纤维素的溶液中海藻酸盐或羧甲基纤维素的浓度为1.5～3mol/ml，如2mol/ml；
所述海藻酸盐和所述生物胶水的摩尔比具体可为2：(0.2×10-3)，即所述接枝有生物胶水的海藻酸盐或接枝有生物胶水的羧甲基纤维素的溶液中生物胶水的浓度为0.2mmol/ml。
所述方法在步骤S3前还包括将所述接枝有生物胶水的海藻酸盐或接枝有生物胶水的羧甲基纤维素的溶液用孔径≤20μm(如孔径为0.4μm)的过滤器过滤的步骤；
所述紫外光的波长为200～380nm(如284nm)，功率和时间可根据固化程度进行调节，如在10W下固化1h。
所述第三次烘干的温度为30～50℃，如35℃，时间为12～24h，如12h。
进一步地，为了将所述生物胶水接枝至所述海藻酸盐或所述羧甲基纤维上，需要采用合适的偶联剂进行偶联，优选地，用于所述海藻酸盐或所述羧甲基纤维素与所述生物胶水偶联的偶联剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
所述接枝有生物胶水的海藻酸盐的制备包括如下步骤：在海藻酸盐的水溶液中加入所述生物胶水和所述偶联剂，经偶联，即得。
在本发明的具体实施例中，所述海藻酸盐、所述生物胶水和所述偶联剂的摩尔比为2：(0.2×10-3)：0.1；所述偶联在室温条件下进行，搅拌过夜。
第三方面，本发明提供所述的自卷曲周围神经修复膜在制备周围神经修复产品中的应用。
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的海藻酸钠购自上海麦克林生化科技公司，产品货号为S817373。
明胶购自上海麦克林生化科技公司，产品货号为G810469，分子量为10000～70000。
壳聚糖购自上海麦克林生化科技公司，产品货号为C915936，分子量为1000000，脱乙酰化度为86.6％。
聚多巴胺购自上海麦克林生化科技公司，产品货号为D806618，分子量为153.18。
实施例1、制备弹性自卷曲周围神经修复膜
一、制备
将140g壳聚糖加入3500ml 2％的乙酸溶液，搅拌2h，得到质量浓度为4％的壳聚糖溶液，用0.4μm的过滤器过滤，备用。
将2mol的明胶和2mol的海藻酸钠分别溶解在1mL去离子水中，制成2mol/ml的明胶溶液和海藻酸钠溶液，明胶溶液用0.4μm的过滤器过滤，备用。
在上述制备的海藻酸钠溶液中加入0.2mmol的聚多巴胺(PDA)和0.1mol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCL)，放入磁珠搅拌器中常温搅拌过夜，得到接枝有聚多巴胺的海藻酸钠，然后用0.4μm的无菌注射器过滤器过滤该混合物，备用。
按照如下步骤制备弹性自卷曲周围神经修复膜：
S1、取1ml壳聚糖过滤液倒入35mm培养皿中，在70℃下烘干5min固定。
S2、取1ml明胶过滤液倒入步骤S1的培养皿中，在70℃下烘干5min固定。
S3、取0.1ml接枝了聚多巴胺的海藻酸钠过滤液倒入步骤S2培养皿中，在紫外光室(UV)284nm/10w的功率中固化1h，放入35℃烘箱干燥12h，得到干燥的透明膜，即弹性自卷曲周围神经修复膜。
其扫描电镜图如图3所示，由图3可以看出，第一多孔层的孔隙为1～10μm，第二多孔层的孔隙为5～15μm，第三多孔层的孔隙为10～50μm。
本实施例制备得到的弹性自卷曲周围神经修复膜中，第一多孔层的厚度为50μm，第二多孔层的厚度为100μm，第三多孔层的厚度为150μm，总厚度为300μm。
二、性能测试
(1)粘附力
测试上述制备得到的弹性自卷曲周围神经修复膜与神经的粘附力，测试方法如下：使用方法为180degree peel adhesion test(Reference:Yuk H,Varela CE,NabzdykCS,Mao X,Padera RF,Roche ET,Zhao X.Dry double-sided tape for adhesion of wettissues and devices.Nature.2019Nov；575(7781):169-174.doi:10.1038/s41586-019-1710-5.Epub 2019Oct 30.PMID:31666696.)。
不同直径的神经与弹性自卷曲周围神经修复膜之间的粘附力曲线图如图4所示。由图4可以看出，即使直径为1mm的细小神经，粘附力仍≥3N。
(2)机械性能
测试上述制备得到的弹性自卷曲周围神经修复膜的机械性能，测试方法如下：Tension/Compression Test Stand(Reference:Yang,J.C.,Lee,S.,Ma,B.S.,Kim,J.,Song,M.,Kim,S.Y.,Kim,D.W.,Kim,T.S.,&Park,S.(2022).Geometrically engineeredrigid island array for stretchable electronics capable of withstandingvarious deformation modes.Science advances,8(22),eabn3863.https://doi.org/10.1126/sciadv.abn3863)。
应力-应变曲线如图5所示。由图5可以看出，本实例总厚度为300μm，最大拉力为400Kpa，完全能满足周围神经修复的机械性能需求。
(3)降解性能
测试上述制备得到的弹性自卷曲周围神经修复膜(壳聚糖层100μm/明胶层100μm/海藻酸盐接枝聚多巴胺层100μm)的降解性能，测试方法如下：采用生物降解法(Reference:Ghobril C,Grinstaff MW.The chemistry and engineering of polymeric hydrogeladhesives for wound closure:a tutorial.Chem Soc Rev.2015Apr7；44(7):1820-35.doi:10.1039/c4cs00332b.Epub 2015Feb 4.PMID:25649260.)。
室温25℃条件下，生理盐水环境内溶解曲线如图6所示。由图6可以看出，第60天时，实例降解率可达90％以上，完全满足周围神经再生周期的需求。
(4)修复SD大鼠坐骨神经效果
测试上述制备得到的弹性自卷曲周围神经修复膜修复SD大鼠坐骨神经的效果，实验过程如下：
第一步：选用20只雌性SD大鼠(180-220g)采用异氟烷气体麻醉，沿大鼠右侧股后方行纵形切口，自及间隙进入并显露坐骨神经约2.5cm。用显微剪于坐骨神经中段切断坐骨神经，采用实施例1制得的神经修复膜，长1.5cm，宽1.5cm，厚300μm，植入缺损部位下方。等待15s，修复膜自然卷曲并严密贴合到神经上，包裹神经断端，并在神经周围形成圆筒状支架，使用4-0的可吸收缝线依次关闭伤口，术后常规饲养，并与术后4、8、12、16周取材料送测。
第二步：实验发现，在术后8周，缺损部位已有新生神经，将远、近端相连。神经修复膜形成的套管仍残留部分壳体，但厚度明显变薄。术后16周，组织学检测，大鼠坐骨神经的免疫荧光染色图显示，NF200染色(图7A)和S100染色(图7B)显示再生的轴突及髓鞘纤维密集，经过修复的轴突及髓鞘再生良好。远端再生神经扫描电镜图(图7C)显示髓鞘厚度及直径已接近正常神经，有髓神经纤维再生良好。肌肉湿重(图7D)显示神经再支配后远端腓肠肌、比目鱼肌湿重维持良好。肌肉马松染色(图7E)显示神经再支配后远端肌肉无明显萎缩，肌肉维持良好。功能学检测(图7F)，神经电生理显示信号传导功能良好。Catwalk(图7G、图7H)显示神经再生后的爪印外展及压力均匀，再生神经支配侧肢体功能良好。神经修复膜形成的套管已完全降解，无残余壳体，且周围组织无黏连，无炎性反应，生物相容性良好。
实施例2、制备弹性自卷曲周围神经修复膜
按照实施例1中的步骤制备弹性自卷曲周围神经修复膜，仅将第二多孔层的厚度调整为10μm，第三多孔层的厚度调整为50μm，总厚度为110μm。
测试实施例1和实施例2弹性自卷曲周围神经修复膜在修复实施例1中SD大鼠坐骨神经时完成卷曲的总时间(即从膜开始接触神经发生卷曲形变到完全覆盖包裹神经两侧断端所需总时间)。结果显示，当壳聚糖层厚度为50μm时(实施例2)，所需时间为20s，当壳聚糖层厚度为150μm时(实施例1)，所需时间为15s。因此，本发明中可通过调节各层厚度尤其是壳聚糖层的厚度来调节完成卷曲的时间。
测试实施例1和实施例2弹性自卷曲周围神经修复膜的机械强度，测试方法同实施例1，当总厚度为110μm时(实施例2)，机械强度约为1N，总厚度为300μm时(实施例1)，机械强度可以达到5N。因此，本发明中可通过调节弹性自卷曲周围神经修复膜的总厚度来调节其机械强度。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围的情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。
Claims (10)
1.一种弹性自卷曲周围神经修复膜，其特征在于：它包括由上至下依次叠加的第一多孔层、第二多孔层和第三多孔层；
所述第一多孔层由接枝有生物胶水的海藻酸盐或接枝有生物胶水的羧甲基纤维素制成；
所述第二多孔层由明胶或透明质酸制成；
所述第三多孔层由壳聚糖制成；
其中，所述第一层多孔层的平均孔隙小于所述第二多孔层，所述第二多孔层的平均孔隙小于所述第三多孔层。
2.根据权利要求1所述的弹性自卷曲周围神经修复膜，其特征在于：所述生物胶水为具有邻苯二酚结构的物质或氨基酸聚合物；
优选地，所述具有邻苯二酚结构的物质为聚多巴胺、单宁酸、花青素、没食子酸或大鲵分泌物；
优选地，所述氨基酸聚合物为聚赖氨酸、聚氨基酸或聚天冬氨酸。
3.根据权利要求1或2所述的弹性自卷曲周围神经修复膜，其特征在于：所述自卷曲周围神经修复膜的总厚度为100～500μm。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的弹性自卷曲周围神经修复膜，其特征在于：所述第一多孔层的厚度为50μm；
所述第二多孔层的厚度为10～200μm；
所述第三多孔层的厚度为50～250μm。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的弹性自卷曲周围神经修复膜，其特征在于：所述第一层多孔层的孔隙为1～10μm；
所述第二多孔层的孔隙为5～15μm；
所述第三多孔层的孔隙为10～50μm。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的弹性自卷曲周围神经修复膜，其特征在于：所述自卷曲周围神经修复膜修复周围神经的可变内径为1mm～5mm。
7.一种弹性自卷曲周围神经修复膜的制备方法，其特征在于，所述自卷曲周围神经修复膜为权利要求1-6中任一项所述的弹性自卷曲周围神经修复膜，包括如下步骤：
S1、将壳聚糖溶液倒入容器内进行第一次烘干，以形成所述第三多孔层；
S2、将明胶或透明质酸的溶液倒入所述容器内进行第二次烘干，以在所述第三多孔层上形成所述第二多孔层；
S3、将接枝有生物胶水的海藻酸盐或接枝有生物胶水的羧甲基纤维素的溶液倒入所述容器内，在紫外光条件下固化，固化完毕后进行第三次烘干，以在所述第二多孔层上方形成所述第一多孔层，得到所述弹性自卷曲周围神经修复膜。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述壳聚糖溶液的质量浓度为2％～10％；
所述方法在步骤S1前还包括将所述壳聚糖溶液用孔径≤20μm过滤器过滤的步骤；
所述第一次烘干的温度为50～100℃；
所述明胶的溶液的浓度为1～5mol/ml；
所述方法在步骤S2前还包括将所述明胶溶液用孔径≤20μm的过滤器过滤的步骤；
所述第二次烘干的温度为50～100℃；
所述接枝有生物胶水的海藻酸盐或接枝有生物胶水的羧甲基纤维素的溶液中海藻酸盐或羧甲基纤维素的浓度为1.5～3mol/ml；
所述方法在步骤S3前还包括将所述接枝有生物胶水的海藻酸盐或羧甲基纤维素的溶液用孔径≤20μm的过滤器过滤的步骤；
所述紫外光的波长为200～380nm；
所述第三次烘干的温度为30～50℃，时间为12～24h。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：用于所述海藻酸盐或所述羧甲基纤维素与所述生物胶水偶联的偶联剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
10.权利要求1-6中任一项所述的弹性自卷曲周围神经修复膜在制备周围神经修复产品中的应用。
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