CN109890392A - 施用神经类固醇以实现脑电图（eeg）爆发抑制的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开内容提供了在患者中引发脑电图爆发抑制或脑电图抑制的方法。所述方法包括向所述患者施用制剂，所述制剂包含：D50小于2微米的神经类固醇纳米颗粒和选自羟乙基淀粉、葡聚糖和聚维酮的聚合物表面稳定剂和每1千克患者体重0.1至50mg的神经类固醇。所述神经类固醇可以静脉内、肌肉内、皮下或经口施用。本公开内容还包括连续静脉内施用和静脉内、肌肉内、皮下或经口施用包含每1千克人患者体重0.5mg加奈索酮的连续推注剂量，且两个连续剂量之间的间隔小于30分钟。

Description

施用神经类固醇以实现脑电图(EEG)爆发抑制的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年10月14日提交的美国临时申请No.62/408,330和2017年4月18日提交的美国临时申请No.62/486,781的优先权，这两个申请通过引用整体并入。
背景技术
孕甾烷类神经类固醇是一类可用作麻醉剂、镇静剂、催眠药和抗惊厥药的化合物。这些化合物的特点是溶解度非常低，这限制了它们的制剂选择。孕甾烷类神经类固醇的可注射制剂是特别理想的，因为这些化合物可用于排除经口施用的临床适应症(例如麻醉)和用于治疗活动性癫痫发作。
癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是一种严重的癫痫发作疾病，其中癫痫患者经历癫痫发作持续超过五分钟，或在五分钟内癫痫发作超过一次而且在癫痫发作之间没有恢复。在某些情况下，惊厥性癫痫发作可能持续数天甚至数周。癫痫持续状态在急诊室用常规抗惊厥药治疗。GABAA受体调节剂如苯并二氮杂(BZ)是一线治疗。对单独BZ无响应的患者通常用麻醉剂或巴比妥酸盐与BZ联合治疗。接受苯并二氮杂和至少一种其他抗癫痫药物的治疗的癫痫持续状态患者中有约23-43％未能响应于治疗，并且被认为是难治性的(Rossetti，A.O.和Lowenstein，D.H.，Lancet Neurol.(2011)10(10)：922-930)。目前这些患者没有良好的治疗选择。难治性癫痫持续状态(refractory statusepilepticus，RSE)患者的死亡率很高，并且大多数RSE患者不能恢复到其RSE前临床状态。大约15％的患者住院治疗，其中SE进展为RSE，甚至进展为超难治性SE(super-refractorySE，SRSE)，其中患者持续或反复癫痫发作24小时或更长时间。这些患者接受麻醉治疗，并定期停止全身麻醉以获得其治疗响应。SRSE与高死亡率和发病率相关。(Shorvon，S.，和Ferlisi，M.，Brain，(2011)134(10)：2802-2818)
另一种严重的癫痫发作疾病是PCDH19女性小儿癫痫，其在美国影响约1,500-3,000名女性。这种遗传性疾病与在生命早期开始的癫痫发作有关，多为可持续数周的局灶性丛集性癫痫发作。PCDH19基因的突变与低水平的别孕烷醇酮(allopregnanolone)有关。患者在丛集期间通常住院并需要IV治疗。
由于其在调节神经元兴奋性中的作用，已知神经类固醇(neurosteroid)(包括加奈索酮(ganaxolone))具有麻醉性质。认为神经类固醇抑制烟碱乙酰胆碱受体，这是全身麻醉药的靶标。
爆发抑制(burst suppression)是一种EEG模式，其特征在于高压电活动时期与无脑活动时期交替。爆发抑制模式存在于具有失活脑状态的人中，例如麻醉或昏迷患者。
存在对用于癫痫发作病症的额外治疗的需要，所述癫痫病症可用实现爆发抑制的药剂治疗。这些癫痫发作病症包括癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态和PCDH19女性小儿癫痫。还需要额外的镇静剂或麻醉剂。本公开内容通过提供可注射孕甾烷类神经类固醇制剂满足了这种需要，并提供了本文所述的其他优点。
发明内容
本公开内容提供了施用神经类固醇制剂以引发脑电图(electroencephalographic，EEG)爆发抑制/EEG抑制的方法。所述方法包括向患者施用制剂，所述制剂包含：D50小于2微米的神经类固醇纳米颗粒和选自羟乙基淀粉、葡聚糖和聚维酮的聚合物表面稳定剂和每1千克患者体重0.1至250mg的神经类固醇。制剂可以以连续推注剂量施用，两个连续剂量之间的间隔小于30分钟。在某些实施方案中，神经类固醇是式I化合物(下文)或此类化合物的可药用盐。
或其可药用盐，其中：
是双键或单键；
X是O、S或NR11；
R1是氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳烷基；
R4是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的(环烷基)烷基、或-OR40，其中R40是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的(环烷基)烷基、或任选取代的C3-C6碳环；
R4a是氢或R4和R4a一起形成氧代(＝O)基团；
R2、R3、R5和R6各自独立地是氢、羟基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的(环烷基)烷基、或任选取代的杂烷基；
R7是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的C3-C6碳环、任选取代的(C3-C6碳环)烷基或-OR70，其中R70是氢、任选取代的烷基、任选取代的C3-C6碳环、或任选取代的(C3-C6碳环)烷基；
R8是氢、任选取代的烷基或任选取代的C3-C6碳环，并且R9是羟基；或者
R8和R9一起形成氧代基团；
R10是氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的C3-C6碳环、或任选取代的(C3-C6碳环)烷基，并且R10a是氢、卤素或任选取代的烷基，条件是如果是双键，则R10a不存在；
每个烷基是C1-C10烷基，并且任选地包含一个或更多个被双键或三键替换的单键；
每个杂烷基是其中一个或更多个甲基被独立选择的-O-、-S-、-N(R11)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替换的烷基，其中R11在每次出现时独立地选择并且是氢、烷基、或其中一个或更多个亚甲基被-O-、-S-、-NH、或-N-烷基替换的烷基。
在某些实施方案中，神经类固醇是加奈索酮。在另一些实施方案中，神经类固醇是别孕烷醇酮、安泰酮(alphaxalone)、米那索龙(minaxolone)、别四氢去氧皮质酮(allotetrahydrodeoxycorticosterone)、本胆烷醇酮(etiocholanone)、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)(包括脱氢表雄酮硫酸盐)或孕烷醇酮(pregnanolone)(包括孕烷醇酮硫酸盐)。神经类固醇的施用可以通过静脉内、肌肉内、皮下或经口施用。施用可以是单次(推注(bolus))施用，以3至30分钟的间隔重复施用，或通过IV滴注或肌肉内或皮下贮库持续输注。
本公开内容还提供了用于检测用于治疗癫痫病症或实现麻醉的加奈索酮的有效剂量水平的方法。根据该方法，以两个连续剂量之间小于30分钟的间隔静脉内、肌肉内或皮下向患者施用包含每1kg患者体重0.1至50mg神经类固醇的制剂的连续推注剂量。然后连续测量患者脑中的脑电图模式。在施用累积有效剂量后，检测脑电图模式中的脑电图爆发抑制/EEG抑制。在脑电图模式中产生检测到的脑电图爆发抑制所需的神经类固醇的量被确定为有效剂量。随后在患者中维持由有效剂量产生的神经类固醇血浆水平以治疗癫痫病症或实现麻醉。
附图说明
通过参考附图详细描述本发明的示例性实施方案，本公开内容的上述和其他方面和特征将变得更加明显，其中：
图1显示了在多个剂量的加奈索酮制剂中获得的EEG爆发抑制/EEG抑制模式；
图2A是尾部反射评分相对于距离第一剂的时间(分钟，min)的图，说明了尾部夹捏实验(tail pinch experiment)的结果，其中每三分钟施用加奈索酮制剂；和
图2B是尾部反射评分相对于距离第一剂的时间(分钟，min)的图，说明了尾部夹捏实验的结果，其中30分钟施用加奈索酮制剂。
图3A.在单次静脉内注射12mg/kg剂量的大鼠中，加奈索酮羟乙基淀粉制剂和阳性对照加奈索酮Captisol制剂的2小时平均血浆加奈索酮浓度(ng/mL)。图3B，在单次静脉内注射12mg/kg剂量的大鼠中，加奈索酮羟乙基淀粉制剂和阳性对照加奈索酮/Captisol制剂的2小时平均脑加奈索酮浓度(ng/mL)。与加奈索酮/Captisol溶液制剂相比，加奈索酮纳米颗粒制剂提供了显著更高的加奈索酮脑浓度。
图4A显示了加奈索酮纳米混悬液制剂的剂量响应曲线。在施用毛果芸香碱(pilocarpine)以诱导癫痫发作(时间-15分钟)，然后在时间0进行IV施用加奈索酮推注之后，监测大鼠中的EEG功率。
图4B显示了在毛果芸香碱诱导的癫痫发作模型中，加奈索酮纳米混悬液制剂和完全溶解的CAPTISOL制剂对EEG功率的作用的比较。
具体实施方式
除非本文另有说明，否则对数值范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中单独记载一样。所有范围的端点都包括在该范围内并且可独立组合。除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以合适的顺序进行。除非另外声明，否则任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在用于说明而不构成对本发明范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必不可少的。
未用数量词限定的名词不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。
术语“约”与术语“大约”同义使用。如本领域普通技术人员所理解的，“约”的确切边界将取决于组合物的组分。示例性地，术语“约”的使用表示稍微超出所引用值的值，即加或减0.1％至10％，这也是有效且安全的。因此，略微超出所述范围的组合物也包括在本发明权利要求的范围内。
术语“包含”、“包括”和“含有”是非限制性的。在由这些过渡短语要求保护的实施例中可以存在其他未列举的要素。在使用“包含”、“含有”或“包括”作为过渡短语的情况下，可以包含其他要素，并且仍然形成权利要求范围内的实施方案。开放式过渡短语“包含”包括中间过渡短语“基本上由......组成”和封闭式短语“由......组成”。
“推注剂量”是在短时间内(例如在1至30分钟内)施用的相对大剂量的药物。
“输注”施用是非经口施用，通常是静脉内施用，但在一些实施方案中包括其他非经口途径如硬膜外施用。输注施用在比推注施用更长的时间内发生，例如，在至少15分钟，至少30分钟，至少1小时，至少2小时，至少3小时或至少4小时的时间内。
“烷基”是支链或直链饱和脂族烃基，其具有指定数目的碳原子，通常为1-8个碳原子。本文所用的术语C1-C6-烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。另一些实施方案包括具有1至6个碳原子、1至4个碳原子或者1或2个碳原子的烷基，例如C1-C8-烷基、C1-C4-烷基和C1-C2-烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。在本公开内容中，“烷基”包括其中一个或更多个C-C饱和键被双键或三键替换的烷基，即烯基或炔基。
“芳基”表示在芳族环中仅含有碳的芳族基团。典型的芳基含有1至3个分开的、稠合的或侧链的环和6至18个环原子，没有杂原子作为环成员。当指定时，这些芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。芳基包括，例如，苯基、萘基，包括1-萘基、2-萘基和联苯基。“芳烷基”取代基是通过亚烷基接头与其所取代的基团连接的本文所定义的芳基。亚烷基是如本文所述的烷基，不同之处在于它是二价的。
“碳环”是具有指定数目的环原子且所有环原子都是碳的饱和、不饱和或芳族环状基团。“(碳环)烷基”是通过烷基接头与其所取代的基团连接的所定义的碳环。
“环烷基”是具有指定数目的碳原子的饱和烃环基团。单环环烷基通常具有3至6个(3、4、5或6个)碳环原子。环烷基取代基可以是经取代的氮、氧或碳原子的侧链，或者可以具有两个取代基的经取代的碳原子可以具有作为螺基连接的环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“(环烷基)烷基”是通过烷基(例如C1-C4烷基或C1-C2烷基)与其所取代的基团连接的所述的环烷基。
“Cmax”是在最大浓度点处血浆中活性浓度的测量浓度。
“杂烷基”基团是至少一个碳被杂原子(例如N、O或S)取代的所述的烷基。
“杂芳基”基团是具有指定数目的环原子的稳定单环芳环，其含有1至4个，或在一些实施方案中1至2个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳，或含有至少一个5至7元芳环的稳定双环或三环体系，所述芳环含有1至4个，或在一些实施方案中1至2个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在某些实施方案中，杂芳基是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，具有不超过2个O原子和1个S原子的5或6元单环杂芳基。杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基(pyridizinyl)。
“患者”是需要医学治疗的人或非人动物。医学治疗包括治疗现有病症，例如疾病或损伤。在某些实施方案中，治疗还包括预防或预防性治疗或诊断性治疗。
“药物组合物”是这样的组合物，其包含至少一种活性剂，例如式(I)的化合物或盐、溶剂化物或水合物，和至少一种其他物质，例如载体。药物组合物任选地含有一种或更多种另外的活性剂。当指定时，药物组合物符合美国FDA的人类或非人类药物的GMP(良好生产规范)标准。“药物组合”是至少两种活性剂的组合，其可以以单一剂型组合或以单独的剂型一起提供，其中说明活性剂将一起用于治疗病症，例如癫痫发作病症。
“聚维酮”也称为聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，是由单体N-乙烯基吡咯烷酮制成的水溶性聚合物。Plasdone C-12和C-17是N-乙烯基吡咯烷酮的药用级均聚物。PlasdoneC-12的K值为10-2-13.8，标称分子量为4000d。Plasdone C-17的K值为15.5-17.5，标称分子量为10,000d。
本文所用的术语“经取代”是指指定原子或基团上的任何一个或更多个氢被选自指定基团的取代基替换，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，原子上的2个氢被取代。当氧代基团取代杂芳族部分时，所得分子有时可以采用互变异构形式。例如，在2-或4-位被氧代基取代的吡啶基有时可以写成吡啶或羟基吡啶。只有当组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，取代基和/或变量的这种组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意味着化合物足够稳固以经受从反应混合物中分离并随后配制成有效治疗剂。除非另有说明，否则取代基被命名为核心结构。例如，应理解氨基烷基是指该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中，烷基氨基是指连接点是与氨基的氮键合。
可存在于“取代的”或“任选取代的”位置的合适基团包括但不限于例如卤素；氰基；-OH；氧代；-NH2；硝基；叠氮基；烷酰基(例如C2-C6烷酰基)；C(O)NH2；具有1至8个碳原子或1至6个碳原子的烷基(包括环烷基和(环烷基)烷基)；烯基和炔基，包括具有一个或更多个不饱和键和2至8个或2至6个碳原子的基团；具有一个或更多个氧键和1至8个或1至6个碳原子的烷氧基；芳氧基，例如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或更多个硫醚键和1-8个碳原子或1-6个碳原子的那些；烷基亚磺酰基，包括具有一个或更多个亚磺酰基键和1-8个碳原子或1-6个碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一个或更多个磺酰基键和1-8个碳原子或1-6个碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一个或更多个N原子和1至8个或1至6个碳原子的基团；单-或二-烷基氨基，包括具有1-6个碳原子的烷基的基团；单-或二-烷基氨基羰基(即烷基NHCO-或(烷基1)(烷基2)NCO-)，具有1至6个碳原子的烷基；具有6个或更多个碳的芳基。在某些实施方案中，可存在于任选取代位置的取代基包括卤素、羟基、-CN、-SH、硝基、氧代、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、单-和二-C1-C4烷基羧酰胺、(C3-C6环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基；和C1-C2卤代烷氧基。
“治疗有效量”或“有效量”是实现药理学作用的药剂的量。术语“治疗有效量”包括，例如预防有效量。神经类固醇的“有效量”是实现期望的药理学作用或治疗改善所需而没有过度的不良副作用的量。本领域技术人员将根据具体患者和疾病选择神经类固醇的有效量。应理解，由于对象的神经类固醇代谢、年龄、体重、一般状况、所治疗的病症、所治疗的病症的严重程度和处方医师的判断的变化，“有效量”或“治疗有效量”可因对象而异。
“治疗”是指对病症的任何治疗，例如抑制病症，例如，阻止病症的发展，缓解病症，引起病症或疾病的消退，缓解由疾病或病症引起的状况，或者减少疾病或病症的症状。在本公开内容的上下文中，治疗包括在患有癫痫发作病症的患者中实现麻醉，阻止活动性癫痫发作和减少癫痫发作的频率和严重性。
神经类固醇“纳米颗粒混悬液”或“纳米颗粒分散体”或“纳米分散体”是指悬浮在水性介质中的体积加权中值直径(D50)小于2000nm的神经类固醇颗粒，并且它们可互换使用。
化学描述
本公开内容提供了施用神经类固醇制剂以引发脑电图(EEG)爆发抑制/EEG抑制的方法。
如发明内容部分中所讨论的，神经类固醇可以是式I的化合物或其盐。在某些实施方案中，神经类固醇是别孕烷醇酮、加奈索酮、安泰酮、阿法多龙、羟孕二酮、米那索龙、孕烷醇酮、醋溴考尔(acebrochol)。神经类固醇可以是加奈索酮。神经类固醇也可以是具有下式的式I化合物：
神经类固醇可以静脉内、肌肉内、皮下或经口施用。
在某些实施方案中，神经类固醇以连续推注剂量施用，例如静脉内推注剂量，包括每1kg体重0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至10mg、至少10mg、至少5mg、至少3mg、至少1mg、至少0.5mg、至少0.1mg神经类固醇，两个连续剂量之间的间隔小于30分钟，小于10分钟，小于5分钟或3分钟。在某些实施方案中，施用至少三个、多于5个或多于10个神经类固醇推注剂量。
在某些实施方案中，神经类固醇是加奈索酮。加奈索酮(CAS Reg.No.38398-32-2，3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮)是具有抗惊厥活性的合成类固醇，可用于治疗癫痫和其他中枢神经系统疾病。
加奈索酮具有相对长的半衰期-经口施用后人血浆中约20小时(Nohria，V.和Giller，E.，Neurotherapeutics，(2007)4(1)：102-105)。此外，加奈索酮具有短的Tmax，这意味着快速达到治疗血液水平。因此，可能不需要初始推注剂量(负荷剂量)，这代表了优于其他治疗的优点。加奈索酮可用于治疗成人和小儿癫痫患者的癫痫发作。
别孕烷醇酮(CAS Reg.No.516-54-1，3α，5α-四氢孕酮)是具有抗惊厥活性的内源性孕酮衍生物。
别孕烷醇酮在人血浆中具有相对短的半衰期，45分钟。除了其在治疗癫痫发作中的功效外，别孕烷醇酮还被评估用于治疗神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿病(Huntington’s disease)和肌萎缩侧索硬化，以及用于治疗以胆固醇合成异常为特征的溶酶体贮积症，如Niemann Pick A、B和C，戈谢病(Gaucher disease)和Tay Sachs病。(参见US 8,604,011，其关于使用别孕烷醇酮治疗神经疾病的教导通过引用并入本文。)
安泰酮也称为阿法沙龙(alfaxalone)(CAS Reg.No.23930-19-0，3α-羟基-5α-孕烷-11，20-二酮)是具有麻醉活性的神经类固醇。其在兽医实践中用作全身麻醉剂。麻醉剂经常与抗惊厥药联合施用用于治疗难治性癫痫发作。含有单独的或与加奈索酮或别孕烷醇酮组合的安泰酮的可注射纳米颗粒神经类固醇剂型在本公开内容的范围内。
阿法多龙(Alphadolone，也称为alfadolone)，(CAS Reg.No.14107-37-0，3α，21-二羟基-5α-孕烷-11，20-二酮)是具有麻醉特性的神经类固醇。其盐醋酸阿法多龙与安泰酮联合用作兽医麻醉剂。
可用于本公开内容的可注射纳米颗粒神经类固醇制剂的其他神经类固醇包括包含羟孕二酮(CAS Reg.No.303-01-5，(5β)-21-羟基孕烷-3，20-二酮)、米那索龙(CASReg.No.62571-87-3，2β，3α，5α，11α)-11-(二甲基氨基)-2-乙氧基-3-羟基孕烷-20-酮)、孕烷醇酮(CAS Reg.No.128-20-1，(3α，5β)-d-羟基孕烷-20-酮)、雷那诺龙(renanolone)(CASReg.No.565-99-1，3α-羟基-5β-孕烷-11，20-二酮)、异孕烷醇酮(isopregnanolone)(CASReg.No.516-55-2，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮)或四氢皮质酮(CAS Reg.No.68-42-8，3α，5α-孕烷-20-二酮)。
在某些实施方案中，神经类固醇是如发明内容部分中所示的式I化合物，或此类化合物的可药用盐。在某些实施方案中，神经类固醇是加奈索酮。在另一些实施方案中，神经类固醇是别孕烷醇酮、安泰酮、米那索龙、四氢去氧皮质酮、本胆烷醇酮、脱氢表雄酮或孕烷醇酮，或任何前述物质的可药用盐。
在某些实施方案中，神经类固醇是别孕烷醇酮、加奈索酮、安泰酮、阿法多龙、羟孕二酮、米那索龙、孕烷醇酮、醋溴考尔、异孕烷醇酮或四氢皮质酮。
本公开内容包括发明内容部分中公开的式I化合物，其中神经类固醇是式I的化合物，其中满足变量(例如R1-R11)的任何下列条件。可以组合本公开内容中使用的变量的所有定义，只要产生稳定的式I化合物即可。
R1是甲基、-CH2Br或-CH2OH。
R1是下式的基团：
RA、RB、RC、RD和RE的每个实例独立地为氢、卤素、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-OC(＝O)RGA、-OC(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)RGA、-OC(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)ORGA、-N(RGA)C(＝O)N(RGA)2、-SRGA、-S(O)RGA，例如-S(＝O)RGA、-S(＝O)2RGA、-S(＝O)2ORGA、-OS(＝O)2RGA、-S(＝O)2N(RGA)2、-N(RGA)S(＝O)2RGA，任选取代的烷基、任选取代的C3-C6碳环基、或任选取代的3-至6-元杂环基；并且其中RGA的实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的C3-C6碳环基、任选取代的3-至6-元杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当与氧连接时的氧保护基团、当与氮连接时的氮保护基团，或两个RGA基团与间插原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。
在某些实施方案中，RA、RB、RC、RD和RE独立地选自氢、卤素、氰基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R1是下式的基团：
并且RA、RB和RC都是氢，或RA和RC是氢并且RB是氰基。
本公开内容涉及具有任何上述R1值的式I化合物和盐，其中R2是甲基，R3是氢，R4和R4a均是氢或一起形成氧代基团；R6是氢、R7是氢、R8是氢或甲基，R9是羟基，或R8和R9一起形成氧代基团，并且R10和R10A都是氢。
在某些实施方案中，还是单键。
在某些实施方案中，式I由以下子结构之一表示：
施用方法
本公开内容提供了施用加奈索酮制剂以引发EEG爆发抑制/EEG抑制的方法。施用方法包括静脉内、肌肉内、经口和皮下施用。例如，可以通过连续静脉内施用包含D50小于2000nm的神经类固醇纳米颗粒和聚合物表面稳定剂的可注射神经类固醇制剂来实现爆发抑制。健康志愿者的临床研究表明，持续IV输注加奈索酮制剂降低了双频指数(BIS)，这是代表脑电图减慢的麻醉的量度。BIS不等于爆发抑制，但在某种程度上表明可诱发爆发抑制的最低剂量。已发现4mg/小时的剂量产生BIS变化。
施用方法还包括重复静脉内施用。
另一些实施方案包括静脉内、肌肉内、经口或皮下施用顺序推注剂量的神经类固醇制剂，其包含每1kg患者体重0.1mg至100mg，0.1mg至50mg的神经类固醇，或每1kg体重0.5mg的神经类固醇，两个连续剂量之间的间隔小于30分钟。许多神经类固醇(包括加奈索酮和别孕烷醇酮)表现出差的经口可用性，并且实现有效的脑水平已证明具有挑战性。已经发现，包含D50小于2μm(2000nm)的纳米颗粒的可注射神经类固醇制剂可以提供出人意料的高神经类固醇脑水平。纳米颗粒包含神经类固醇和聚合物表面稳定剂，例如羟乙基淀粉、葡聚糖或聚维酮，以及任选的离子或非离子表面活性剂作为另外的表面稳定剂。这些可注射纳米颗粒神经类固醇制剂提供如此高水平的神经类固醇的能力使得它们特别适合于在患者中诱导爆发抑制和实现麻醉。在一个实施方案中，静脉内施用可以是注射，其可以在两次连续注射之间以小于30分钟的间隔给予。神经类固醇制剂可每25分钟、每20分钟、每15分钟、每10分钟、每5分钟、每4分钟、每3分钟、每2分钟、每1分钟注射，然后可以持续输注以维持EEG状态。例如，可以每3分钟注射神经类固醇制剂。施用也可以以每千克体重每分钟0.1mg至3mg的剂量输注速率持续IV输注。
如前段所述施用神经类固醇制剂可以引发爆发抑制/EEG抑制模式，其可以通过进行电生理学实验来观察。现代科学实验强烈支持以下假设：麻醉剂会产生调节或破坏通常由脑产生的振荡的振荡(Purdon，P.L.，Sampson，A.，Pavone，K.J.，Brown，E.N.，Anesthesiology，2015年10月；123(4)：937-960)。在脑电图中可以容易地看到这些谱变化。麻醉剂的施用可以诱导以不同脑电图波形为特征的多种行为和神经生理状态。这些麻醉深度状态可包括清醒状态、反常激发、镇静状态、缓慢和α振荡麻醉状态、慢振荡麻醉状态、爆发抑制和等电状态。其中，爆发抑制代表无意识和深度脑失活状态，其特征在于电活动时期与等电(电静息)时期交替。在频谱图中，爆发抑制可以看作是由脑失活时期分隔的垂直线。在施用许多麻醉剂后，通过中间状态实现爆发抑制。然而，已经显示，在作为诱导推注施用异丙酚后，患者可以从清醒状态直接进入爆发抑制。
对于需要完全循环停止的手术，可以通过低温来实现爆发抑制。或者，可以通过在重症监护病房中施用麻醉剂来进行脑保护以治疗颅内高压或治疗癫痫持续状态来诱导。麻醉剂施用也称为医学诱导的昏迷。当患者处于爆发抑制时，麻醉剂量的增加导致爆发之间的抑制周期的长度增加。在伴有深度脑失活的其他情况(例如昏迷)下或在脑发育受损的个体中也观察到脑抑制。该数据表明，不同的机制可能是实现这种状态的原因。
爆发抑制可以通过使用爆发抑制比率或爆发抑制概率来量化。爆发抑制比率是0和1之间的数字，其测量给定时间间隔内脑电图被抑制的时间的分数。爆发抑制概率是脑处于抑制状态的瞬时概率，其可以使用状态-空间方法(state-space methods)计算，并且其可用于实时跟踪爆发抑制以及实施控制系统用于医疗昏迷。爆发抑制比率和爆发抑制概率均已用于评估麻醉深度。
爆发抑制的特征模式是细胞外钙消耗的结果，其通过神经元的作用恢复。在频谱图中，爆发与抑制期交替，抑制期是由细胞外皮质钙离子消耗至抑制突触传递的水平引起的。在抑制期间，神经元将钙离子浓度恢复到正常水平。随着麻醉剂的剂量增加，脑变得更加不活跃，并且爆发期变得更短，而抑制期变得更长。患者中麻醉剂量的进一步增加通常导致等电状态。
由于其特性，爆发抑制模式可用于评估患者的昏迷水平。该模式还可用于评估麻醉唤醒剂诱导患者从昏迷中恢复的能力。
在一个实施方案中，可以测量EEG信号10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时。例如，可以连续测量EEG信号6小时。在一个实施方案中，可以在第二次施用、第三次施用、第四次施用、第五次施用、第六次施用、第七次施用、第八次施用、第九次施用和第十次施用神经类固醇后首次检测爆发抑制。因此，为了引发爆发抑制效果，可以施用至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八种或至少九个神经类固醇推注剂量。例如，可以施用不超过10个神经类固醇剂量。
在一个实施方案中，神经类固醇的累积推注剂量为至少0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、9mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、18mg/kg、21mg/kg、24mg/kg、27mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg。例如，在一些实施方案中，神经类固醇的累积推注剂量为至少30mg/kg。本公开内容包括其中神经类固醇的施用在患者中不产生全身麻醉(full anesthesia)的实施方案。本公开内容还包括其中实现爆发抑制并且在患者中实现全身麻醉的实施方案。
制剂中神经类固醇的浓度可以是0.1mg/mL至15mg/mL，例如1mg/mL至10mg/mL。
在另一个实施方案中，神经类固醇制剂可以是包含D50小于2000nm的纳米颗粒的可注射神经类固醇制剂，所述纳米颗粒包含：
a)神经类固醇；和
b)至少一种聚合物表面稳定剂。
可注射的神经类固醇纳米颗粒制剂可包含以下浓度的神经类固醇：0.25mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL、1.5mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、或15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、或50mg/mL。包括神经类固醇任意两个前述浓度作为端点的所有范围也包括在本公开内容中。例如，本公开内容包括神经类固醇纳米颗粒制剂，其包含0.5mg/mL至15mg/mL、1.0mg/mL至10mg/mL、2.0mg/mL至8.0mg/mL、或4.0mg/mL至8.0mg/mL的神经类固醇。
纳米颗粒可包含神经类固醇和表面稳定剂，例如羟乙基淀粉、聚维酮或葡聚糖，其中神经类固醇与表面稳定剂的重量与重量比为10∶1至0.2∶1、或5∶1至0.2∶1、或4∶1至1∶1、或3.5∶1至3∶1、或3.3∶1。本公开内容包括其中可注射的神经类固醇纳米颗粒制剂另外包含缓冲液的实施方案。在某些实施方案中，缓冲液是磷酸盐缓冲液。在某些实施方案中，缓冲液是磷酸盐缓冲盐水。
在某些实施方案中，表面稳定剂可以是血液替代物，例如血容量扩充剂(bloodvolume expander)。在另一些实施方案中，表面稳定剂是羟乙基淀粉、葡聚糖或聚维酮。羟乙基淀粉用于患有严重失血的患者的血容量扩充剂。适用于神经类固醇纳米颗粒的羟乙基淀粉的等级包括130/0.4(CAS Reg.No.9005-27-0)。在某些实施方案中，表面稳定剂是葡聚糖。葡聚糖是具有不同长度的链的单链支链葡聚糖。与羟乙基淀粉一样，葡聚糖也用作血容量扩充剂。根据MW对葡聚糖进行分类。分子量为40kD至75kD的葡聚糖已用作血容量扩充剂。适用于静脉内的葡聚糖包括葡聚糖40、葡聚糖60、葡聚糖70和葡聚糖75。在某些实施方案中，表面稳定剂是分子量为40kD至75kD的葡聚糖。在某些实施方案中，表面稳定剂是葡聚糖70。聚维酮也称为聚乙烯吡咯烷酮，是另一种认可的血浆扩充剂。聚维酮包括来自Ashland的PLASDONE聚维酮。
可用作可注射神经类固醇纳米颗粒制剂的表面稳定剂的其他赋形剂包括人血清白蛋白、水解明胶、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油。可注射的神经类固醇纳米颗粒可注射制剂包含表面活性剂。
表面活性剂包括以下化合物，例如卵磷脂(磷脂)，山梨聚糖三油酸酯和其他山梨聚糖酯，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如，市售的TWEENS，例如聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯(TWEEN 20)和聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯(TWEEN 80)(ICI Specialty Chemicals))；泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188 PLURONIC F68和泊洛沙姆338(PLURONIC F108)，其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)，卵磷脂，胆固醇硫酸钠或其他胆固醇盐，和胆汁盐，例如脱氧胆酸钠。可用作表面活性剂的其他胆汁盐包括胆酸钠、甘氨胆酸钠(sodium glycholate)、脱氧胆酸盐、甘氨胆酸盐(glycholic acid)、鹅脱氧胆酸盐和石胆酸盐。
本公开内容包括神经类固醇纳米颗粒，其体积加权中值直径(D50)为50nm至2000nm、50nm至500nm、10nm至350nm，或D50为50nm至300nm，或D50为100nm至250nm，或D50为150nm至220nm，或D50小于2000nm、小于500nm、小于350nm、小于300nm、小于250nm、或小于200nm。
在一个方面，神经类固醇纳米颗粒具有以下性质中的至少一种：(a)按重量计大于90％的神经类固醇是有效尺寸为50nm至300nm的亚微米颗粒形式；(b)按重量计至少20％的神经类固醇是无定形粉末形式；(c)按重量计至少50％的神经类固醇是单一多形的结晶粉末形式；(d)至少50％的神经类固醇是半结晶粉末形式；(e)神经类固醇为颗粒形式，其中按重量计至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％的颗粒的有效尺寸小于300nm；(f)神经类固醇为颗粒形式，其中按重量计至少50％的颗粒的有效尺寸小于250nm；(g)神经类固醇是D50为50nm至200nm的颗粒形式，其中粒径分布用三段模型(three-slice model)描述，其中按重量计一定百分比的有效粒径为10nm至100nm，按重量计一定百分比的有效粒径为100nm至200nm，并且按重量计一定百分比的有效粒径大于200nm，并且进一步地其中三段模型被分别鉴定为x％/y％/z％，(例如，40％/30％/30％)；(p)神经类固醇具有选自以下的三段分布：40％/30％/30％、50％/30％/20％、60％/30％/10％、40％/40％/20％、50％/40％/10％、70％/20％/10％、50％/45％/5％、70％/25％/5％、60％/35％/5％、80％/15％/5％、70％/30％/0％、60％/40％/0％、90％/10％/0％和100％/0％/0％；(h)神经类固醇是颗粒形式，其中粒径分布除以体积加权平均直径的标准偏差小于30％，小于25％，小于20％，小于15％或小于10％。在一些替代实施方案中，组合物中的神经类固醇具有至少两个上述性质；至少三个上述性质；至少四个上述性质；或至少五个上述性质。
可通过研磨制备神经类固醇纳米颗粒。研磨可以在任何合适的研磨机中进行。合适的研磨机包括空气喷射研磨机、辊磨机、球磨机、立式球磨机、振动研磨机、行星式研磨机、砂磨机和珠磨机。当需要小颗粒时，优选高能介质研磨机。研磨机可以包含旋转轴。
存在于研磨容器中的研磨介质、神经类固醇、任选的液体分散介质和分散剂、润湿剂或其他颗粒稳定剂的优选比例可在宽界限内变化，并且取决于例如研磨介质的尺寸和密度，所选研磨机的类型，研磨时间等。该过程可以以连续、分批或半分批模式进行。在高能介质研磨机中，可能需要用研磨介质填充研磨室的80-95％的体积。另一方面，在辊磨机中，经常希望使研磨容器留一半充满空气，剩余的体积包含研磨介质和液体分散介质(如果存在的话)。这允许辊上容器内的级联效应，其允许有效的研磨。然而，当在湿法研磨期间发泡是一个问题时，可以用液体分散介质完全填充容器，或者可以向液体分散体添加消泡剂。
研磨时间可以广泛变化，并且主要取决于所选择的药物、机械手段和停留条件，初始和期望的最终粒径等。
在研磨完成后，使用常规分离技术(例如通过过滤，通过筛网筛分等)，将研磨介质与研磨的神经类固醇颗粒产物(干燥或液体分散体形式)分离。
在一个方面，研磨介质包含尺寸为0.05-4mm，优选0.1-0.4mm的珠。例如，用钇稳定的氧化锆对神经类固醇进行高能研磨可产生0.4mm的珠，在2500转/分钟(RPM)的再循环模式下研磨停留时间为25分钟至1.5小时。在另一个实例中，高能研磨可以包括用0.1mm氧化锆球研磨神经类固醇，以分批模式研磨停留时间为2小时。此外，研磨温度不应超过50℃，因为混悬液的粘度可能会显著变化。研磨浓度为按重量计1％至40％的神经类固醇。在一个实施方案中，浓度为按重量计25％的神经类固醇。在一个实施方案中，研磨介质含有至少一种调节粘度的试剂以使得所需颗粒均匀悬浮，以及润湿剂和/或分散剂以包被初始神经类固醇混悬液，从而可以以连续研磨模式施加均匀的进料速率。在另一个实施方案中，使用分批研磨模式，研磨介质含有至少一种试剂以调节粘度和/或提供润湿效果，以使得神经类固醇良好地分散在研磨介质中。
可注射的神经类固醇纳米颗粒制剂还可包含酸或碱缓冲剂以将pH调节至期望水平。在一些实施方案中，期望的pH为2.5-11.0、3.5-9.0、或5.0-8.0、或6.0-8.0、或7.0-7.6、或7.4。可用于可注射的神经类固醇纳米颗粒制剂的酸缓冲剂的实例包括草酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、组氨酸、琥珀酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸等。也可以使用上述酸的酸式盐。可用于制剂中的碱缓冲剂的实例包括碳酸和碳酸氢盐体系，例如碳酸钠和碳酸氢钠，和磷酸盐缓冲体系，例如磷酸一氢钠和磷酸二氢钠。磷酸盐缓冲体系的每种组分的浓度将为10mM至200mM、或20mM至150mM、或50mM至100mM。
本公开内容包括其中神经类固醇纳米颗粒制剂的pH为约7.4的实施方案。
制剂可含有电解质，例如钠或钾。本公开内容包括其中制剂为0.5％至1.5％氯化钠(盐水)的实施方案。
制剂可含有张力调节剂，以使其与人血浆等张。可用于制剂的张力调节剂的实例包括但不限于右旋糖、甘露醇、氯化钠或甘油。在某些实施方案中，张力剂是0.9％氯化钠。
可注射的神经类固醇纳米颗粒制剂可含有与神经类固醇相容并且能够为剂型提供期望的药理学释放谱的任何可药用赋形剂。赋形剂包括，例如，助悬剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、消泡剂、稀释剂等。可药用赋形剂可包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。
合适的消泡剂包括聚二甲基硅氧烷、肉豆蔻酸、棕榈酸和二甲基硅油。
可注射的神经类固醇纳米颗粒制剂还可含有非水稀释剂，例如乙醇、一种或更多种多元醇(例如甘油、丙二醇)、油载体、或前述的任何组合。
可注射的神经类固醇纳米颗粒制剂可另外包含防腐剂。防腐剂可用于抑制细菌生长或防止活性剂的劣化。适用于肠胃外制剂的防腐剂包括抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、氯己定、间甲酚、2-乙氧基乙醇、人血清白蛋白、单硫代甘油、对羟基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、及组合)、苯酚、苯基汞盐(乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐)、山梨酸、亚硫酸盐(亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢盐)和硫柳汞。在某些实施方案中，防腐剂是抗氧化剂，例如抗坏血酸，谷胱甘肽或氨基酸。可用作抗氧化剂的氨基酸包括甲硫氨酸、半胱氨酸和L-精氨酸。
在一个实施方案中，神经类固醇纳米颗粒可具有小于500nm的D50。
本公开内容还提供了用于检测用于治疗癫痫病症或用于实现麻醉的神经类固醇的有效剂量水平的方法。在施用有效剂量后，检测到脑电图模式中的脑电图爆发抑制。随后在患者中维持有效剂量以治疗癫痫病症或维持麻醉。
在一个实施方案中，神经类固醇以持续输注静脉内施用以实现爆发抑制或确定实现爆发抑制所需的神经类固醇剂量。根据该方法，可以以下面的速率施用神经类固醇：1mg/小时至1000mg/小时、1mg/小时至500mg/小时、5mg/小时至300mg/小时、10mg/小时至200mg/小时、或20mg/小时至150mg/小时、5mg/小时至150mg/小时、5mg/小时至100mg/小时、至少5mg/小时、至少10mg/小时、至少20mg/小时、或至少50mg/小时。也可以以下面的速率施用神经类固醇：0.01mg/kg/小时至15mg/kg/小时、0.5mg/kg/小时至10mg/kg/小时、0.05至5mg/kg/小时、0.1mg/kg/小时至3.5mg/kg/小时、或0.2mg/kg/小时至2.5mg/kg/小时、或至少0.5mg/kg/小时、至少1mg/kg/小时、至少2mg/kg/小时、或至少5mg/kg/小时。
可以施用神经类固醇直至达到目标血浆水平。在某些实施方案中，施用获得以下神经类固醇浓度所需的神经类固醇：至少10ng/ml，至少20ng/ml，至少50ng/ml，至少100ng/ml，至少200ng/ml或至少500ng/ml。在某些实施方案中，施用实现以下神经类固醇血浆水平所需的神经类固醇：10ng/ml至5000ng/ml，10ng/ml至1000ng/ml，10ng/ml至500ng/ml或10ng/ml至300ng/ml。
在一个实施方案中，推注剂量的神经类固醇剂量用于实现爆发抑制或确定产生爆发抑制所需的剂量。根据该方法，首先向患者静脉内、肌肉内或皮下施用制剂的连续推注剂量以治疗癫痫病症，所述制剂包含每1kg体重0.5mg神经类固醇，两个连续剂量之间的间隔小于30分钟。为了实现麻醉，有效剂量更高，例如0.1mg至50mg/kg、或0.5mg/kg、或1mg/kg、或5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg或50mg/kg。然后连续测量患者脑中的脑电图模式。
为了引发爆发抑制效果，可以施用至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个神经类固醇推注剂量。例如，可以施用不超过10个神经类固醇剂量。
在一个实施方案中，神经类固醇的累积推注剂量不超过9mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、18mg/kg、21mg/kg、24mg/kg、27mg/kg、30mg/kg、40mg/kg或50mg/kg。例如，在某些实施方案中，累积推注剂量的神经类固醇以实现麻醉，累积剂量为至少30mg/kg。
可以每1分钟、每两分钟、每三分钟、每四分钟、每五分钟、每十分钟、每十五分钟、每二十分钟或每二十五分钟施用神经类固醇制剂。例如，可以每三分钟施用神经类固醇制剂。神经类固醇制剂的累积施用在患者中产生全身麻醉。
通过以下实施例进一步说明本发明构思。这些实施例仅是说明性的，并不限制本发明构思的范围。
实施例
实施例1.可注射的加奈索酮CAPTISOL制剂的制备
使用以下制剂作为阳性对照。为制备可注射溶液，将过量的加奈索酮添加到400mg/mL CAPTISOL水溶液。将溶液摇动至少过夜，并通过0.45微米过滤器过滤。通过HPLC测定过滤溶液的加奈索酮浓度。将加奈索酮/CAPTISOL溶液(7.68mg/mL加奈索酮在400mg/mL CAPTISOL水溶液中)在盐水中稀释，以在0.9％盐水中获得3.84mg/mL、0.77mg/mL和0.39mg/mL加奈索酮溶液。所有溶液都是透明的，没有任何可见的沉淀。在冷冻和解冻后，加奈索酮溶液保持无任何可见的沉淀。
实施例2.可注射的加奈索酮-CAPTISOL溶液(5MG/ML)
该制剂也用作阳性对照。将加奈索酮(0.50g)与少量(约20mL)无菌注射用水中的30％w/v CAPTISOL溶液用刮刀手动混合，以形成均匀的糊状物。然后添加额外量(约40mL)的30％w/v CAPTISOL溶液以获得浆料。使用磁力搅拌棒搅拌混悬液20分钟。使用探针超声波仪进行超声2小时(h)。在超声的同时，添加额外的30％w/v CAPTISOL溶液直至CAPTISOL溶液的总量达到99.58mL。然后将搅拌的制剂在68.5℃下加热2.5小时，得到溶液。除去热量，将溶液在室温下搅拌约2小时。由于蒸发而损失的体积用水补充。将透明溶液通过0.2μm尼龙膜过滤器无菌过滤。
实施例3.通过湿珠磨制备加奈索酮纳米混悬液(10％WT)
使用具有0.3mm YTZ珠(钇稳定的研磨介质，Tosoh Corporation，Japan，ZrO2+HfO2(95wt％(重量％))，Y2O2(5wt％))的Netzsch Mill(Minicer)研磨含有加奈索酮(25g)、羟乙基淀粉(7.5g)、脱氧胆酸钠(0.5g)和30％二甲基硅油(1滴)的含水浆料(250g)。在研磨开始后100和130分钟时添加另外两份固体脱氧胆酸钠(各0.5g)。使用Horiba LA-910激光衍射粒径分析仪测量研磨浆料的粒径。研磨170分钟后，D50为192nm(超声1分钟后为188nm)。此时，停止研磨并将研磨的浆料在室温下保持过夜。第二天早上，重新开始研磨直至总研磨时间达到320分钟，此时D50为167nm(超声1分钟后为169nm)。在Horiba 910激光散射仪上测量D50粒径。
实施例4.含有泊洛沙姆188的加奈索酮纳米混悬液
向KDL Bachofen Mill配备批料室附件(约350ml)和连接到轴的96mm聚氨酯转子。接下来，将265ml的0.3mm氧化钇-氧化锆珠干燥添加到室，然后添加176.7g的加奈索酮(GNX)浆液。缓慢地经过15分钟，在持续搅拌下将加奈索酮浆液添加到含有Pluronic F-68(泊洛沙姆188)的稳定剂溶液。将混合物缓慢搅拌过夜。以速度1(1500rpm)研磨浆料，间歇测量粒径。90分钟后，测得D50粒径为378nm。在Horiba 910激光散射仪上测量D50测量值。
实施例5.含有12.5％泊洛沙姆188和葡聚糖的加奈索酮纳米混悬液
向KDL Bachofen Mill配备批料室附件(约350ml)和连接到轴的96mm聚氨酯转子。接下来，将300ml的0.1mm氧化钇-氧化锆珠干燥地添加到室，然后添加176.5gm的加奈索酮(GNX)研磨混悬液。加奈索酮研磨混悬液通过在搅拌下将葡聚糖、Pluronic F-68、脱氧胆酸钠和二甲基硅油乳液成分合并，然后在搅拌下添加加奈索酮来制备。将混悬液搅拌1.5小时。将混悬液(176.5gm)添加到批料室，并以速度设定1开始研磨。将浆料研磨60分钟，并在研磨20、40、50和60分钟后测量D50粒径。
实施例6.另外的可注射纳米颗粒制剂
表2显示了适用于本公开内容实验的爆发抑制方法的制剂I-VI的组成。制剂I-V中使用的聚合物是：I，Plasdone C17；II，羟乙基淀粉130/0.4；III，葡聚糖70，IV，PlasdoneC12，V，羟乙基淀粉130/0.4。所有制剂的API为加奈索酮。
实施例7.爆发抑制研究
动物
将雄性Sprague-Dawley大鼠用于研究。通过手术向大鼠植入EEG电极和颈静脉导管。记录时的平均重量为321±3g(269-351g)。
通过手术将EEG电极植入麻醉的大鼠体内。在手术和皮下局部麻醉之前，还用抗炎镇痛剂(RIMADYL，(carprofen))处理动物。将不锈钢螺钉电极长期植入颅骨(0-80x1/4”，Plastics-One，Roanoke，VA)中，以使得螺钉的末端与颅骨内表面齐平。一个电极位于前囟前方3.0mm和中线左侧2mm处，第二个电极位于前囟后方4.0mm处和中线右侧2.5mm处。用超级胶和牙科丙烯酸密封电极周围的颅骨表面，并将EEG电极引线插入到使用牙科丙烯酸安装在颅骨上的塑料基座中。用三重抗生素乳膏(杆菌肽锌、硫酸新霉素、硫酸多粘菌素B；Walgreens)处理伤口边缘。手术后，向动物施用抗生素(氨苄青霉素，50mg/kg IP，0.4mL/kg)，并且还接受可咀嚼剂量(～10mg)的Rimadyl。允许动物从EEG手术中恢复1周。
在EEG手术后一周，向大鼠植入颈静脉导管(JVC)。向大鼠施用抗炎/镇痛剂，然后麻醉并置于仰卧位。在颈部的右腹外侧面的皮肤上切开以暴露颈外静脉，然后将其从周围的筋膜切开。在前部绕静脉系上扎线，以阻塞返回心脏的血流。在后部绕静脉松散地系上第二扎线，以在静脉切开术和导管插入期间在血管上产生张力。切开静脉后，将PE导管(3Fr)插入静脉中并向心脏前进约30mm，将尖端定位在前腔静脉和右心房的交界处。在通过抽血确认导管通畅后，系上后部扎线，并用“肝素锁定”溶液(5单位肝素/ml盐水)冲洗导管并用灭菌的不锈钢针塞住。然后通过穿过皮下组织的隧道将导管外置，以在肩胛骨之间的头部后方离开。最后，在将导管缝合到皮肤之后，使用缝合线或伤口夹闭合所有伤口。手术后立即唤醒动物以评估导管通畅。动物在手术后还接受可咀嚼剂量(～10mg)的Rimadyl以使疼痛和炎症最小化。
允许动物在JVC手术后恢复1周时间。每天用0.1mL肝素溶液(5单位/mL)冲洗颈静脉导管以维持通畅。在手术当天，冲洗溶液含有氨苄青霉素舒巴坦(50mg/kg)。如果任何导管变得难以冲洗，则记录动物编号和日期，以使得可以排除该动物或如果可能的话分配到载剂组。
通过尾部夹捏测量麻醉-评分为0至3，3代表麻醉。
EEG记录程序
对于EEG记录，在记录前的晚上向每只大鼠给予LiCl并放入记录容器(30×30×30cm，带有金属丝网格顶)中。在东莨菪碱施用之前动物没有禁食，并且可以随意获取食物和水，在施用时去除食物。记录容器位于包含通风扇、天花板灯和摄像机的声音衰减柜内。
皮质EEG信号通过连接到换向器(Plastics-One，Roanoke，VA)的电缆馈送，然后到放大器(A-M Systems model 1700；1000×增益)，进行带通滤波(0.3-1000Hz)，并最后使用ICELUS采集/睡眠评分软件(M.Opp，U.Michigan)以每秒512个样品数字化，其在NationalInstruments(Austin，TX)数据采集软件(Labview 5.1)和硬件(PCI-MIO-16E-4)下运行。
癫痫发作前、癫痫发作期间和癫痫发作后的EEG分析
使用ICELUS软件，通过傅里叶分析(快速傅立叶变换，FFT)在1Hz频率盒中从1到96Hz分析EEG功率(mV2/Hz)。(尽管最低频率盒以“0-5Hz”表示，但从技术上讲，记录的最低频率为0.3Hz)。频率范围如下：δ，0-5Hz(0.3-4.99Hz)，θ5-10Hz，β10-30Hz，γ-30-50Hz，γ-2 50-70Hz，γ-3 70-96Hz。EEG功率分析由确定连续5分钟时间段内的平均功率组成。对FFT幅度进行对数变换以使大幅度低频EEG活动的偏置结果最小化。从记录开始到东莨菪碱施用的基线EEG期用于使动物之间的EEG功率标准化，因为在此期间所有动物应处于类似的活动状态。
为了使基线标准化，将整个基线期和整个频率范围(0-96Hz)的对数FFT值相加以获得单个标准化常数Knorm：
f＝频率(Hz)；t＝时间(min)
从所有FFT功率值(在每个频率和所有时间点)中减去Knorm用于后续分析。该程序具有使每只动物的总基线EEG功率的平均值等于零的效果，之后所有动物的基线频率曲线应该紧密重叠。
在加奈索酮施用前1小时开始直到施用后1小时测量EEG功率数据。求EEG功率在5分钟内平均值并分成单独的波长：0-4、4-8、8-13、13-30、30-50、50-70和70-96Hz。
已经根据示例性原理和实施方案描述了本发明构思，但是本领域技术人员将认识到，在不脱离由所附权利要求限定的本公开内容的范围和精神的情况下，可以进行变化并且等同替换所描述的内容。
实施例8.神经类固醇纳米颗粒制剂在大鼠持续癫痫状态模型中的功效
通过向雄性Sprague-Dawley大鼠施用毛果芸香碱(50mg/kg@5mL/kg IP)诱导癫痫发作。癫痫发作开始后15分钟，静脉内施用单次IV推注剂量的3mg/kg加奈索酮，其作为加奈索酮浓度为2.5mg/ml的30％CAPTISOL溶液，或作为通过将6ml加奈索酮纳米颗粒分散体浓缩物(下表中所示的组成)用5％葡萄糖水溶液适量(q.s)稀释至50ml制备的6mg/ml的加奈索酮纳米颗粒混悬液。
在处理后监测EEG功率。图4A显示了增加剂量的加奈索酮纳米混悬液制剂的剂量响应曲线。图4B显示了加奈索酮纳米混悬液和CAPTISOL制剂的比较。该图显示纳米混悬液制剂在降低EEG功率和影响爆发抑制方面的效力高约2倍。

Claims (27)

1.在患者中引发脑电图爆发抑制或脑电图抑制的方法，所述方法包括向所述患者施用制剂，所述制剂包含：D50小于2微米的神经类固醇纳米颗粒和选自羟乙基淀粉、葡聚糖和聚维酮的聚合物表面稳定剂和每1千克患者体重0.1至50mg的神经类固醇。
2.权利要求1所述的方法，其中所述神经类固醇是式I的化合物
或其可药用盐，其中：
是双键或单键；
X是O、S或NR11；
R1是氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳烷基；
R4是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的(环烷基)烷基、或-OR40，其中R40是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的(环烷基)烷基、或任选取代的C3-C6碳环；
R4a是氢或R4和R4a一起形成氧代(＝O)基团；
R2、R3、R5和R6各自独立地是氢、羟基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的(环烷基)烷基、或任选取代的杂烷基；
R7是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的C3-C6碳环、任选取代的(C3-C6碳环)烷基或-OR70，其中R70是氢、任选取代的烷基、任选取代的C3-C6碳环、或任选取代的(C3-C6碳环)烷基；
R8是氢、任选取代的烷基或任选取代的C3-C6碳环，并且R9是羟基；或者
R8和R9一起形成氧代基团；
R10是氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的C3-C6碳环、或任选取代的(C3-C6碳环)烷基，并且R10a是氢、卤素或任选取代的烷基，条件是如果是双键，则R10a不存在；
每个烷基是C1-C10烷基，并且任选地包含一个或更多个被双键或三键替换的单键；
每个杂烷基是其中一个或更多个甲基被独立选择的-O-、-S-、-N(R11)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替换的烷基，其中R11在每次出现时独立地选择并且是氢、烷基、或其中一个或更多个亚甲基被-O-、-S-、-NH、或-N-烷基替换的烷基。
3.权利要求2所述的方法，其中所述神经类固醇是加奈索酮。
4.权利要求2所述的方法，其中所述神经类固醇是别孕烷醇酮、加奈索酮、安泰酮、阿法多龙、羟孕二酮、米那索龙、孕烷醇酮、醋溴考尔、异孕烷醇酮或四氢皮质酮或下式的化合物
5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述神经类固醇静脉内、肌肉内、皮下或经口施用。
6.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述神经类固醇以连续推注剂量的静脉内、肌肉内或皮下注射施用，两个连续剂量之间的间隔小于30分钟。
7.权利要求6所述的方法，其中所述神经类固醇制剂的推注剂量以小于10分钟、小于5分钟或每3分钟的间隔施用。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中施用至少三个、多于5个或多于10个神经类固醇推注剂量。
9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中向所述患者施用的神经类固醇的量不超过250mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、或30mg/kg所述患者体重。
10.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述神经类固醇以持续输注静脉内施用。
11.权利要求10所述的方法，其中所述神经类固醇以5mg/小时至300mg/小时、10mg/小时至200mg/小时、或20mg/小时至150mg/小时的速率施用。
12.权利要求10所述的方法，其中所述神经类固醇以0.05mg/kg/小时至5mg/kg/小时、0.1mg/kg/小时至3.5mg/kg/小时、或0.2mg/kg/小时至2.5mg/kg/小时的速率施用。
13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述神经类固醇的施用在所述患者中不产生全身麻醉效果。
14.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述神经类固醇的施用在所述患者中产生全身麻醉效果。
15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述神经类固醇纳米颗粒的D50小于500nm。
16.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述神经类固醇制剂是水性制剂，其包含：
(i)D50小于500nm的纳米颗粒，所述纳米颗粒包含加奈索酮，其中加奈索酮的重量百分比为1％至10％；
(ii)选自羟乙基淀粉、葡聚糖和聚维酮的聚合物表面稳定剂，其中所述聚合物表面稳定剂的重量百分比为2％至20％；
(iii)另外的表面稳定剂，其中所述另外的表面稳定剂是选自胆酸钠、脱氧胆酸钠或胆固醇硫酸钠的离子或非离子表面活性剂，其中该表面活性剂的重量百分比为0.1％至2.0％；
(iv)消泡剂；并且
所述神经类固醇是加奈索酮。
17.权利要求1所述的方法，其中所述制剂是水性制剂，其包含：
(i)D50小于500nm的纳米颗粒，所述纳米颗粒包含加奈索酮，其中加奈索酮的重量百分比为5％；
(ii)选自羟乙基淀粉130/0.4或plasdone C12的聚合物表面稳定剂，其中所述聚合物表面稳定剂的重量百分比为10％；
(iii)另外的表面稳定剂，其中所述另外的表面稳定剂是脱氧胆酸钠，其中脱氧胆酸钠的重量百分比为0.75％；和
(iv)任选的二甲基硅油，其中二甲基硅油的重量百分比为0.009％。
18.用于确定用于治疗癫痫病症或实现麻醉的神经类固醇的有效剂量的方法，所述方法包括：
向患者静脉内、肌肉内或皮下施用每1kg患者体重0.1至50mg的所述神经类固醇；
连续测量所述患者的脑中的脑电图模式；
检测所述神经类固醇在所述脑电图模式中的脑电图爆发抑制；
将产生所述脑电图模式中检测到的脑电图爆发抑制所需的神经类固醇的量确定为所述有效剂量。
19.权利要求18所述的方法，其中所述神经类固醇是加奈索酮，所述制剂为
包含D50小于2μm的颗粒的可注射加奈索酮制剂，该纳米颗粒包含
a)神经类固醇；和
b)至少一种选自羟乙基淀粉、聚维酮和葡聚糖的聚合物表面稳定剂。
20.权利要求18或19所述的方法，其中所述神经类固醇以连续推注剂量施用，两个连续剂量之间的间隔小于30分钟。
21.权利要求20所述的方法，其中所述神经类固醇是加奈索酮，并且每3分钟施用所述加奈索酮制剂。
22.权利要求20所述的方法，其中施用不超过10个加奈索酮推注剂量。
23.权利要求20所述的方法，其中施用的加奈索酮的剂量为至少30mg/kg。
24.权利要求20所述的方法，其中所述加奈索酮以持续输注静脉内施用。
25.权利要求24所述的方法，其中所述神经类固醇以5mg/小时至300mg/小时、10mg/小时至200mg/小时、或20mg/小时至150mg/小时的速率施用。
26.权利要求24所述的方法，其中所述神经类固醇以0.05mg/kg/小时至5mg/kg/小时、0.1mg/kg/小时至3.5mg/kg/小时、或0.2mg/kg/小时至2.5mg/kg/小时的速率施用。
27.权利要求20至26中任一项所述的方法，其中加奈索酮的施用在所述患者中实现全身麻醉。
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