CN109867707A - 从含有三磷酸腺苷的溶液中提取三磷酸腺苷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了从含有三磷酸腺苷的溶液中提取三磷酸腺苷的方法，该方法是利用杂环化合物进行的，所述杂环化合物为式(1)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐。该杂环化合物能够从溶液中特异性识别ATP，并且能从结构相似的磷酸腺苷混合溶液中选择性提取ATP。

Description

从含有三磷酸腺苷的溶液中提取三磷酸腺苷的方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及从含有三磷酸腺苷的溶液中提取三磷酸腺苷的方法。
背景技术
磷酸腺苷在生物过程中起着很重要的作用，包括能量储存，基因调控和信号传导等作用。作为活细胞中重要的分子货币，三磷酸腺苷(ATP)的识别与调控研究引起了很多人的注意；其中水溶液中关于ATP的识别更是面临许多挑战，包括ATP的水解，同系物的存在，以及多质子平衡等。
由此，从溶液中提取三磷酸腺苷的方法有待进一步研究。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种从含有三磷酸腺苷的溶液中提取三磷酸腺苷的方法，该方法能从溶液中特异性识别并提取ATP。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种从含有三磷酸腺苷的溶液中提取三磷酸腺苷的方法，其特征在于，所述方法是利用杂环化合物进行的，所述杂环化合物为式(1)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，
其中：
Ar1和Ar2独立地选自以下基团：
各X独立地为O、S和N，
各R1和R2独立地为羟基、卤素、氨基、氰基、C1-6的烷基、C2-6的烯基。
根据本发明的实施例，Ar1为
根据本发明的实施例，Ar1为
根据本发明的实施例，Ar2为
根据本发明的实施例，Ar2为
根据本发明的实施例，所述化合物具有以下其中之一的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐。
根据本发明的实施例，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。
根据本发明的实施例，所述无机酸盐为选自盐酸、硫酸和磷酸的至少一种。
根据本发明的实施例，所述有机酸盐为选自乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸的至少一种。
根据本发明的实施例，所述含有三磷酸腺苷的溶液的溶剂为选自水、重水、DMF、DMSO、乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的至少一种。
根据本发明的实施例，所述杂环化合物与三磷酸腺苷的比例为不低于1：3。
根据本发明的实施例，所述杂环化合物的终浓度不低于0.25mM。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了根据本发明一个实施例的化合物1-1的H-NMR图谱的示意图；
图2显示了根据本发明一个实施例的化合物1-2的H-NMR图谱的示意图；
图3显示了根据本发明一个实施例的化合物1-4的H-NMR图谱的示意图；
图4显示了根据本发明一个实施例的化合物1-4的H-NMR图谱的示意图；
图5显示了根据本发明一个实施例的磷谱的示意图；
图6显示了根据本发明一个实施例的磷谱的示意图；
图7显示了根据本发明一个实施例的磷谱的示意图；
图8显示了根据本发明一个实施例的磷谱的示意图；
图9显示了根据本发明一个实施例的磷谱的示意图；
图10显示了根据本发明一个实施例的磷谱的示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种从含有三磷酸腺苷的溶液中提取三磷酸腺苷的方法，其特征在于，所述方法是利用杂环化合物进行的，所述杂环化合物为式(1)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，
其中：
Ar1和Ar2独立地选自以下基团：
其中，各X独立地为O、S和N。
其中，各R1和R2独立地为羟基、卤素、氨基、氰基、C1-6的烷基、C2-6的烯基。
根据本发明的实施例的式(1)所示的杂环化合物，能够从溶液中特异性识别ATP，并且能从结构相似的磷酸腺苷混合溶液中选择性提取ATP。
其中，需要说明的是，本发明的实施例的式(1)所示的杂环化合物，是通过与ATP形成共沉淀复合的方式实现ATP提取的。
其中，“选择性提取ATP”是指从ATP及其类似物中特异性提取ATP，例如，从ATP、ADP和AMP的混合溶液中，特异性的选择与ATP结合，从而形成共沉淀复合物，提取ATP，溶液中ADP和AMP的浓度无明显变化。
其中，需要说明的是，本发明中的“含有三磷酸腺苷的溶液”，三磷酸腺苷的存在形式不受特别的限制，三磷酸腺苷既可以游离地分布在溶液中，也可以存在于溶液的生物体内，例如，三磷酸腺苷存在于溶液中的细胞内。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…独立地为”、“…独立地为”和“…各自独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，以R1为例，结构式和结构式两者之间R1的具体选项互相之间不受影响。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66,1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属、碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。
根据本发明的实施例，Ar1为
根据本发明的实施例，Ar1为
根据本发明的实施例，Ar2为
根据本发明的实施例，Ar2为
根据本发明的实施例，所述化合物具有以下其中之一的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐。
本发明的杂环化合物(在本文中，表述方式“式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药学上可接受的盐及前药”可以统称为“本发明的化合物”或者“本发明的杂环化合物”)，可以用于选择性提取ATP，包括那些本发明所描述的。进一步地，本发明的化合物可以用于生产ATP提取剂。
根据本发明的实施例，药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。
根据本发明的实施例，该无机酸盐为选自盐酸、硫酸和磷酸的至少一种。
根据本发明的实施例，该有机酸盐为选自乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸的至少一种。
本发明的化合物的盐还可以包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
根据本发明的实施例，含有三磷酸腺苷的溶液的溶剂可以为选自水、重水、DMF、DMSO、乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的至少一种。也就是说，既可以是上述纯溶剂，也可以上上述溶剂混合形成的混合溶剂，例如，H2O和DMF按体积比1：1形成的混合溶剂、H2O和DMSO按体积比1：1形成的混合溶剂。其中，发明人发现，杂环化合物在纯重水中提取ATP作用更好，ATP的提取率更高。
根据本发明的实施例，杂环化合物与三磷酸腺苷的比例为不低于1：3。由于1个杂环化合物可以与3个三磷酸腺苷结合共沉淀，当杂环化合物与三磷酸腺苷的比例为不低于1：3时，有利于将溶液中的ATP充分沉淀，从而，ATP的提取率更高。
在此基础上，本领域技术人员可以根据溶液中ATP的含量确定杂环化合物的量，虽然只要向溶液中加入杂环化合物，杂环化合物就会和ATP特异性结合，也就是说，任意浓度的杂环化合物都可以从溶液中提取ATP，但是如果杂环化合物在溶液中的浓度过低，形成的ATP-杂环化合物的共沉淀复合物的浓度过低，在溶液中难以沉淀，不利于从溶液中分离共沉淀复合物，从而，ATP的提取率就相对较低。进而，发明人对杂环化合物的添加量进行了摸索。根据本发明的优选实施例，杂环化合物的终浓度不低于0.25mM。其中，“终浓度”是指将杂环化合物加入到含有三磷酸腺苷的溶液中，形成的混合溶液中的杂环化合物的浓度。当杂环化合物的终浓度不低于0.25mM时，杂环化合物易于与ATP分子形成ATP-杂环化合物的共沉淀复合物，使ATP从溶液中提取出来，ATP的提取率高。
下面参考具体实施例，对本发明进行说明，需要说明的是，这些实施例仅仅是说明性的，而不能理解为对本发明的限制。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品，例如可以采购自Sigma公司。
实施例1
合成路线：
1)Ar气保护下，在250ml三口瓶中依次投入2,6-二氨基吡啶(2.18g，20mmol)，2,6-二溴吡啶(14.22g，60mmol)以及叔丁醇钾(22.4g,200mmol)。剧烈搅拌0.5h后，迅速加入180ml干燥的THF，得到深绿色溶液。继续反应1.5h。随后，将体系升温至60–70℃，缓慢滴加CH3I的THF溶液(11.36g,80mmol CH3I溶于20ml THF中)，继续反应约1.5h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，剩余残渣溶于500ml乙酸乙酯中，有机层用饱和食盐水萃取(3*150ml)，合并有机层并用无水硫酸镁干燥。柱层析后得到黄褐色固体产物1-1(N2,N6-bis(6-bromopyridin-2-yl)-N2,N6-dimethylpyridine-2,6-diamine，N2,N6-二(6-溴吡啶-2-基)-N2,N6-二甲基吡啶-2,6-二胺)7.54g，产率84％，该化合物1-1的H-NMR图谱如图1所示，用于后续反应。
2)在250ml三口圆底烧瓶中，依次加入化合1-1(30g，0.6mol)、1H-咪唑(9.43g，0.14mol)，CuI(1.63g，8.5mmol)，L-Proline(1.97g，0.017mmol)以及DMSO(80ml)。室温条件下搅拌反应30min后，升温至120℃。反应12h后，冷却至室温，减压蒸馏除去DMSO，残余固体溶于二氯甲烷与水的混合液中，用6mol/L HCl调节pH至中性。二氯甲烷萃取水相后，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。二氯甲烷/正己烷重结晶后得到产物1-2(N2,N6-bis(6-(1H-imidazol-1-yl)pyridin-2-yl)-N2,N6-dimethylpyridine-2,6-diamine，N2,N6-二(6-(1H-咪唑-1基)吡啶-2-基)-N2,N6-二甲基吡啶-2,6-二胺)24.4g，产率96％，该化合物1-2的H-NMR图谱如图2所示。
3)取9,10-二溴甲基蒽(3.64g10mmol)，与化合物1-2(4.23g,10mmol)分别溶于750ml乙腈中，回流状态下逐滴滴入100ml乙腈中，回流状态下继续反应48h。随后，加入NH4PF6(16.3g,100mmol)，继续反应24h。反应结束后，旋蒸除去乙腈，残余固体用水洗涤后，用乙腈溶解剩余固体，并用硅藻土过滤。滤液旋干后用乙腈/1,4-二氧六环重结晶，得到黄色粉末状产物1-4，即环(N2,N6-二(6-(1H-咪唑-1基)吡啶-2-基)-N2,N6-二甲基吡啶-2,6-二胺)[1](9,10-二甲基蒽)二六氟磷酸盐，5.1g，产率56％，该化合物1-4的H-NMR图谱如图3和4所示，其中图4是图3的局部放大图。
实施例2
利用实施例1得到的杂环化合物提取ATP，具体方法如下：
(1)分别用重水去溶解ATP、ADP、AMP、MAC，得到含有ATP、ADP和AMP的第一混合溶液，其中[ATP]＝[ADP]＝[AMP]＝2mM，以及含有ATP、ADP、AMP和MAC的第二混合溶液，其中，[ATP]＝[ADP]＝[AMP]＝[MAC]＝2mM。
(2)分别测试第一和第二混合溶液的磷谱，得到的结果如图5和6所示，其中，图5代表第一混合溶液的磷谱，图6代表第二混合溶液的磷谱，TMP为四甲基溴化膦，作为定量的内标使用，因此将其积分定位1.00，经过积分计算，得到了表1，通过ATP在-22.7267ppm的Tβ峰的积分计算出ATP在加入实施例1的杂环化合物前后含量降低了近70％，而ADP和AMP的含量几乎没有变化，说明该杂环化合物能选择性地提取ATP。
表1
*该数字是经过计算所得。
实施例3
利用实施例1得到的杂环化合物提取ATP，具体方法如下：
(1)分别用重水和水的混合溶液(D2O:H2O＝1:9)去溶解ATP、ADP、AMP、MAC，得到含有ATP、ADP和AMP的第一混合溶液，其中[ATP]＝[ADP]＝[AMP]＝2mM，以及含有ATP、ADP、AMP和MAC的第二混合溶液，其中，[ATP]＝[ADP]＝[AMP]＝[MAC]＝2mM。
(2)分别测试第一和第二混合溶液的磷谱，得到的结果如图7和8所示，其中，图7代表第一混合溶液的磷谱，图8代表第二混合溶液的磷谱，TMP为四甲基溴化膦，作为定量的内标使用，因此将其积分定位1.00，经过积分计算，得到了表2，通过ATP在-22.7099ppm的Tβ峰的积分计算出ATP在加入实施例1的杂环化合物前后含量降低了近57.7％，而ADP在-7.9178ppm的Dβ峰的积分计算出ADP在加入MAC前后含量仅降低了7.6％，AMP的含量几乎没有变化，说明该杂环化合物能选择性地提取ATP。
表2
实施例4
利用实施例1得到的杂环化合物提取ATP，具体方法如下：
(1)分别用重水和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液(D2O:DMF＝1:1)去溶解ATP、ADP、AMP、MAC，得到含有ATP、ADP和AMP的第一混合溶液，其中[ATP]＝[ADP]＝[AMP]＝4mM，以及含有ATP、ADP、AMP和MAC的第二混合溶液，其中，[ATP]＝[ADP]＝[AMP]＝[MAC]＝4mM。
(2)分别测试第一和第二混合溶液的磷谱，得到的结果如图9和10所示，其中，图9代表第一混合溶液的磷谱，图10代表第二混合溶液的磷谱，TMP为四甲基溴化膦，作为定量的内标使用，因此将其积分定位1.00，经过积分计算，得到了表3，通过ATP在-22.4285ppm的Tβ峰的积分计算出ATP在加入实施例1的杂环化合物前后含量降低了近60％，而ADP在-10.4834ppm的Dβ峰的积分计算出ADP在加入MAC前后含量仅降低了15％，AMP的含量仅降低了14％，说明该杂环化合物能选择性地提取ATP。
表3
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种从含有三磷酸腺苷的溶液中提取三磷酸腺苷的方法，其特征在于，所述方法是利用杂环化合物进行的，所述杂环化合物为式(1)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，
其中：
Ar1和Ar2独立地选自以下基团：
各X独立地为O、S和N，
各R1和R2独立地为羟基、卤素、氨基、氰基、C1-6的烷基、C2-6的烯基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，Ar1为
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，Ar1为
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，Ar2为
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，Ar2为
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物具有以下其中之一的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，
任选地，所述无机酸盐为选自盐酸、硫酸和磷酸的至少一种，
任选地，所述有机酸盐为选自乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸的至少一种。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述含有三磷酸腺苷的溶液的溶剂为选自水、重水、DMF、DMSO、乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述杂环化合物与三磷酸腺苷的比例为不低于1：3。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述杂环化合物的终浓度不低于0.25mM。
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