CN109867645A - 一种2,2-二氟-2,3-二氢取代苯并呋喃类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,2‑二氟‑2,3‑二氢取代苯并呋喃类化合物的合成方法,其特征在于以取代的水杨醛为底物,一氯二氟乙酸钠作为二氟卡宾来源,无水N,N‑二甲基甲酰胺作为溶剂,在无碱或者碱性条件下一锅法合成2,2‑二氟‑2,3‑二氢取代苯并呋喃类化合物。本方法一步反应,收率较高,具备较好的应用前景。
Description
技术领域
一种制备2,2-二氟-2,3-二氢取代苯并呋喃类化合物的合成方法。
背景技术
2,3-二氢苯并呋喃类化合物是一种精细化工原料,广泛应用于三环类化合物的合成。同时2,3-二氢苯并呋喃类化合物也是许多重要药物如抗肿瘤抑制剂苯并呋喃磺酰脲类化合物、基质金属蛋白酶抑制剂芳代亚磺酰胺基异肟羟酸等的中间原料。有机氟化合物在医药工业中具有非常重要的应用。每年上市的新药中,大约15-20%都是有机氟化合物。氟原子的引入对药物分子的立体构型影响较小,但会使药物分子的电子性质发生较大改变。因此,2,2-二氟-2,3-二氢取代苯并呋喃类化合物引起药化学家的广泛关注,其在医药行业中应有广泛的应用前景。但由于在2,3-二氢苯并呋喃类化合物的2位连续引入两个氟原子十分困难,现有的有效制备2,2-二氟-2,3,-二氢取代苯并呋喃类化合物的合成方法较少,因此限制了此类化合物在医药行业的应用。根据现有的公开文献,一锅法制备2,2-二氟-2,3,-二氢取代苯并呋喃类化合物的合成策略如下:
1、Journal of Fluorine Chemistry,2016,181:22-29.
该方法以2’-羟基查尔酮为起始原料,利用二氟卡宾前体试剂,通过溶剂控制,在乙腈的条件下可以以中等收率得到包含2,2-二氟-2,3,-二氢取代苯并呋喃骨架的目标化合物。但是该方法收率一般,且底物适用范围较窄。同时,由于所得产物在苯并呋喃的3位引入了取代基,较难对其结构做进一步的衍生与修饰,具有一定的局限性。
发明内容
本发明的目的,在于提供一种一锅法制备2,2-二氟-2,3-二氢取代苯并呋喃类化合物的合成方法,能够避免上述方法的不足。以取代的水杨醛为底物,一氯二氟乙酸钠作为卡宾前体试剂,无水N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂,在无碱或者碱性条件下一锅法合成2,2-二氟-2,3-二氢取代苯并呋喃类化合物。本方法一锅反应,操作简单,收率较高,具有较好的应用前景。
本发明的合成步骤如下:
化合物(II)和二氟卡宾前体试剂在溶剂体系下一步关环反应合成化合物(I)。
式(I)、(II)化合物中,R1、R2、R3和R4均独立选自H、吸电子基团、给电子基团或卤素,其中R1和R3至少有一个选自吸电子基团。吸电子取代基是指当取代基取代苯环上的氢后,苯环上电子云密度降低的基团,包括但不限于硝基、氰基、酯基、三氟甲基;给电子基团是指当取代基取代苯环上的氢后,苯环上的电子云密度升高的基团,包括但不限于甲基、甲氧基。
上述的合成方法,其特征在于:化合物(II)在溶剂中,PKa值小于6时在无碱的条件下,PKa值大于6时在碱性的条件下,与二氟卡宾前体试剂反应,得到化合物(I)。实施例底物的PKa值均检索自SciFinder。反应可在惰性气体的保护下进行,惰性气体选自氩气和氮气,优选的为氩气;溶剂选自丙酮、乙酸乙醋、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂,优选的溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺和无水乙腈,更优选的溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺;碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种,优选的碱为碳酸钠和氢氧化钠,更优选的碱为碳酸钠;二氟卡宾前体试剂选自一氯二氟乙酸钠、一氯二氟乙酸甲酯、一溴二氟乙酸钠、一氯二氟甲基苯基砜、一溴二氟甲基磷酸二乙酯中的一种或多种,优选的二氟卡宾前体试剂为一氯二氟乙酸钠、一氯二氟乙酸甲酯,更优选的二氟卡宾前体试剂为一氯二氟乙酸钠;化合物(II)的PKa小于6时,碱的用量为0,化合物(II)的PKa大于6时,碱的用量为1-10摩尔量;二氟卡宾前体试剂的用量为化合物(II)的1-10摩尔量,优选的为5摩尔量;反应温度为-80-150℃,优选的为80-110℃,更优选为90-95℃;反应时间为0.2-3小时,优选的为0.3-1小时,更优选为0.5-1小时。
有益技术效果
本发明的优点在于,以取代水杨醛为底物,与二氟卡宾前体试剂反应,一步即可关环得到2,2-二氟-2,3-二氢-3-羟基取代苯并呋喃类化合物。与以往的方法相比,该方法的成本比较低,反应收率较高,底物适用范围广。且所得底物的3位存在反应位点,可以发生取代、氧化、酯化等反应,利于结构修饰及进一步的衍生化。
具体实施方式
下面以实施例的方式对本发明做更的说明,但不旨在限制本发明的保护范围。
实施例1、2,2-二氟-2,3-二氢-3-羟基-7-硝基苯并呋喃的合成
氩气保护25mL三颈瓶,注射器加入5mL无水DMF,95℃下搅拌。2-羟基-3-硝基苯甲醛100mg和一氯二氟乙酸钠457mg溶于5mL无水DMF,然后用注射器5min左右缓慢加入三颈瓶中,接着反应半个小时。停止反应,加入10mL水猝灭反应,乙酸乙酯(25mLx3)萃取三次,合并有机相,饱和食盐水(20mLx2)洗有机相两次,无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相,硅胶拌样,过中压柱,得淡黄色固体105mg,收率81%。Mp:103-104℃;HRMS(APCI):m/z[M-H]-Calcd.For C8H4NO4F2:216.0103;Found:216.0123;1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.15(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),7.87(dt,J=7.4,1.1Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),6.97(d,J=7.4Hz,1H),5.58–5.39(dt,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.11(s),133.10(s),132.90(s),131.96(s),130.19(d,J=2.7Hz),128.84(d,J=4.1Hz),127.49(s),127.12(s),124.09(s),72.44(dd,J=38.7,22.8Hz).
实施例2、2,2-二氟-2,3-二氢-3-羟基-5-硝基苯并呋喃的合成
氩气保护25mL三颈瓶,注射器加入5mL无水DMF,95℃下搅拌。2-羟基-5-硝基苯甲醛100mg和一氯二氟乙酸钠457mg溶于5mL无水DMF,然后用注射器5min左右缓慢加入三颈瓶中,接着反应半个小时。停止反应,加入10mL水猝灭反应,乙酸乙酯(25mLx3)萃取三次,合并有机相,饱和食盐水(20mLx2)洗有机相两次,无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相,硅胶拌样,过中压柱,得淡黄色固体100mg,收率77%。Mp:82-84℃;HRMS(APCI):m/z[M-H]-Calcd.For C8H4NO4F2:216.0103;Found:216.0114;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J=2.1Hz,1H),8.34(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,6.2Hz,1H),5.38(dd,J=9.8,4.2Hz,1H),2.59(s,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.40(s),144.30(s),132.90(s),130.20(d,J=3.1Hz),128.19(s),127.50(s),126.24(d,J=4.1Hz),122.45(s),111.44(s),72.94(dd,J=39.1,23.2Hz).
实施例3、2,2-二氟-2,3-二氢-3-羟基-5-硝基苯并呋喃的合成
2-羟基-5-硝基苯甲醛500mg和碳酸钾830mg置于25ml三颈瓶,氩气保护,注射器加入8mL无水DMF。一氯二氟乙酸甲酯0.635ml用注射器5min左右缓慢加入三颈瓶中,接着反应半个小时。停止反应,加入10mL水猝灭反应,乙酸乙酯(25mLx3)萃取三次,合并有机相,饱和食盐水(20mLx2)洗有机相两次,无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相,硅胶拌样,过中压柱,得淡黄色固体120mg,收率18.5%。Mp:82-84℃;HRMS(APCI):m/z[M-H]-Calcd.ForC8H4NO4F2:216.0103;Found:216.0114;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J=2.1Hz,1H),8.34(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,6.2Hz,1H),5.38(dd,J=9.8,4.2Hz,1H),2.59(s,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.40(s),144.30(s),132.90(s),130.20(d,J=3.1Hz),128.19(s),127.50(s),126.24(d,J=4.1Hz),122.45(s),111.44(s),72.94(dd,J=39.1,23.2Hz).
实施例4、2,2-二氟-2,3-二氢-3-羟基-5-乙氧甲酰基苯并呋喃的合成
碳酸钠392mg置于25mL三颈瓶,氩气保护,注射器加入5mL无水DMF,95℃下搅拌。2-羟基-5-乙氧甲酰基苯甲醛100mg和一氯二氟乙酸钠546mg溶于5mL无水DMF,然后用注射器5min左右缓慢加入三颈瓶中,接着反应半个小时。停止反应,加入10mL水猝灭反应,乙酸乙酯(25mLx3)萃取三次,合并有机相,饱和食盐水(20mLx2)洗有机相两次,无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相,硅胶拌样,过中压柱,得白色固体100mg,收率80%。Mp:65-67℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.09(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.01(d,J=8.5Hz,1H),5.31(dd,J=10.0,4.1Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),2.60(s,1H),1.39(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.62(s),158.49(d,J=3.0Hz),133.81(s),132.89(s),130.20(d,J=2.9Hz),127.79(s),127.51(s),126.43(s),125.36(d,J=3.8Hz),110.69(s),73.21(dd,J=39.2,23.0Hz),61.38(s),14.30(s).
实施例5、2,2-二氟-2,3-二氢-3-羟基-5-腈基苯并呋喃的合成
碳酸钠720mg置于25mL三颈瓶,氩气保护,注射器加入5mL无水DMF,95℃下搅拌。2-羟基-5-腈基苯甲醛100mg和一氯二氟乙酸钠518mg溶于5mL无水DMF,然后用注射器5min左右缓慢加入三颈瓶中,接着反应半个小时。停止反应,加入10mL水猝灭反应,乙酸乙酯(25mLx3)萃取三次,合并有机相,饱和食盐水(20mLx2)洗有机相两次,无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相,硅胶拌样,过中压柱,得白色固体55mg,收率41%。Mp:65-67℃;HRMS(APCI):m/z[M-H]-Calcd.For C9H4NO2F2:196.0205;Found:196.0205;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=0.6Hz,1H),7.70(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),5.33(dd,J=9.7,3.8Hz,1H),2.68(s,1H);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.25(d,J=2.0Hz),136.48(s),132.21(s),130.48(s),130.06(d,J=3.2Hz),127.90(s),126.70(t,J=13.4Hz),118.11(d,J=18.0Hz),112.17(d,J=27.4Hz),107.88(s),73.04(dd,J=39.2,23.3Hz).
实施例6、2,2-二氟-2,3-二氢-3-羟基-5-硝基-7-溴苯并呋喃的合成
氩气保护25mL三颈瓶,注射器加入5mL无水DMF,95℃下搅拌。2-羟基-3-溴-5-硝基苯甲醛200mg和一氯二氟乙酸钠620mg溶于10mL无水DMF,然后用注射器8min左右缓慢加入三颈瓶中,接着反应半个小时。停止反应,加入15mL水猝灭反应,乙酸乙酯(30mLx3)萃取三次,合并有机相,饱和食盐水(20mLx2)洗有机相两次,无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相,硅胶拌样,过中压柱,得白色固体200mg,收率83%。Mp:70-72℃;HRMS(APCI):m/z[M-H]-Calcd.For C8H3NO4F2Br:293.9208;Found:293.9231;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=2.2Hz,1H),8.34(d,J=1.7Hz,1H),5.49(dd,J=9.7,4.4Hz,1H),2.84(s,1H);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.38(d,J=1.9Hz),144.70(s),132.05(s),131.19(s),129.87(d,J=3.3Hz),127.70(s),126.89(t,J=14.3Hz),120.97(d,J=50.7Hz),104.32(s),73.84(dd,J=38.8,23.1Hz).
实施例7、2,2-二氟-2,3-二氢-3-羟基-5-溴-7-硝基苯并呋喃的合成
氩气保护25mL三颈瓶,注射器加入5mL无水DMF,95℃下搅拌。2-羟基-3-硝基-5-溴苯甲醛200mg和一氯二氟乙酸钠620mg溶于10mL无水DMF,然后用注射器8min左右缓慢加入三颈瓶中,接着反应半个小时。停止反应,加入15mL水猝灭反应,乙酸乙酯(30mLx3)萃取三次,合并有机相,饱和食盐水(20mLx2)洗有机相两次,无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相,硅胶拌样,过中压柱,得白色固体175mg,收率73%。Mp:104-105℃;HRMS(APCI):m/z[M-H]-Calcd.For C8H3NO4F2Br:293.9208;Found:293.9216;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(d,J=1.8Hz,1H),7.87(d,J=1.2Hz,1H),5.38(dd,J=9.6,4.3Hz,1H),2.82(s,1H);13CNMR(126MHz,CDCl3)δ148.27(s),135.15(s),133.48(s),132.41(s),130.79(d,J=4.1Hz),130.24(d,J=3.1Hz),129.90(s),128.06(s),115.99(s),72.31(dd,J=38.7,23.0Hz).
实施例8、2,2-二氟-2,3-二氢-3-羟基-5-硝基-7-氯甲基苯并呋喃的合成
氩气保护25mL三颈瓶,注射器加入5mL无水DMF,95℃下搅拌。2-羟基-3-氯甲基-5-硝基苯甲醛200mg和一氯二氟乙酸钠708mg溶于10mL无水DMF,然后用注射器8min左右缓慢加入三颈瓶中,接着反应半个小时。停止反应,加入15mL水猝灭反应,乙酸乙酯(30mLx3)萃取三次,合并有机相,饱和食盐水(20mLx2)洗有机相两次,无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相,硅胶拌样,过中压柱,得白色固体70mg,收率28%。Mp:80-82℃;HRMS(APCI):m/z[M-H]-Calcd.For C9H5NO4F2Cl:263.9870;Found:263.9887;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=2.3Hz,1H),8.33(d,J=2.3Hz,1H),5.41(dd,J=9.7,4.2Hz,1H),4.64(s,2H);13CNMR(126MHz,CDCl3)δ157.18(d,J=2.9Hz),144.46(s),132.52(s),130.34(d,J=3.3Hz),128.43(s),128.17(s),126.70(d,J=4.2Hz),122.35(s),122.20(s),73.10(dd,J=38.9,23.0Hz),38.28(s).
实施例9、2,2-二氟-2,3-二氢-3-羟基-5-氯-7-硝基苯并呋喃的合成
氩气保护25mL三颈瓶,注射器加入5mL无水DMF,95℃下搅拌。2-羟基-3-硝基-5-氯苯甲醛100mg和一氯二氟乙酸钠378mg溶于5mL无水DMF,然后用注射器5min左右缓慢加入三颈瓶中,接着反应半个小时。停止反应,加入15mL水猝灭反应,乙酸乙酯(30mLx3)萃取三次,合并有机相,饱和食盐水(20mLx2)洗有机相两次,无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相,硅胶拌样,过中压柱,得白色固体107mg,收率86%。Mp:114-116℃;HRMS(APCI):m/z[M-H]-Calcd.For C8H3NO4F2Cl:249.9713;Found:249.9731;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=2.1Hz,1H),7.74(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),5.37(dd,J=9.7,4.4Hz,1H),2.76(s,1H);13CNMR(126MHz,CDCl3)δ147.77(s),133.23(s),132.48(s),132.31(s),130.49(d,J=4.2Hz),130.30(d,J=3.0Hz),129.52(d,J=8.1Hz),128.09(d,J=10.8Hz),127.00(d,J=12.9Hz),72.43(dd,J=38.7,23.1Hz).
实施例10、2-羟基-4-硝基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、2-羟基-5-乙基苯甲醛在上述反应条件下均未得到相应目标化合物。
附各实施例底物的PKa值(均检索自SciFinder)。2-羟基-3-硝基苯甲醛PKa值5.07±0.24;2-羟基-5-硝基苯甲醛PKa值5.08±0.22;2-羟基-5-乙氧甲酰基苯甲醛PKa值6.56±0.18;2-羟基-3-溴-5-硝基苯甲醛PKa值3.38±0.44;2-羟基-3-硝基-5-溴苯甲醛PKa值4.23±0.38;2-羟基-3-氯甲基-5-硝基苯甲醛PKa值4.37±0.50;2-羟基-3-硝基-5-氯苯甲醛PKa值4.28±0.38;2-羟基-4-硝基苯甲醛PKa值6.37±0.19;2-羟基苯甲醛PKa值8.18±0.10;2-羟基-5-乙基苯甲醛PKa值8.51±0.18。
Claims (8)
1.一种2,2,-二氟-2,3-二氢取代苯并呋喃类化合物的合成方法,其特征在于:包括以下合成步骤:
化合物(II)和二氟卡宾前体试剂在溶剂体系下一步关环反应合成化合物(I),
其中,R1、R2、R3和R4均独立选自H、吸电子基团、给电子基团或卤素;其中R1和R3至少有一个选自吸电子基团。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:化合物(II)在溶剂中,PKa值小于6时在无碱的条件下,PKa值大于6时在碱性的条件下,在惰性气体保护的氛围下,与二氟卡宾前体试剂反应,得到化合物(I)。
3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂;碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种;惰性气体选自氩气或氮气;二氟卡宾前体试剂选自一氯二氟乙酸钠、一氯二氟乙酸甲酯、一溴二氟乙酸钠、一氯二氟甲基苯基砜、一溴二氟甲基磷酸二乙酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法,其特征在于:反应温度为-80-150℃;反应时间为0.2-3小时。
5.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于:溶剂选自无水N,N-二甲基甲酰胺或无水乙腈;碱选自碳酸钠或氢氧化钠;惰性气体为氩气或者氮气;二氟卡宾前体试剂选自一氯二氟乙酸钠或一氯二氟乙酸甲酯。
6.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法,其特征在于:反应温度为80-110℃;反应时间为0.3-1小时;化合物(II)的PKa小于6时,碱的用量为0,化合物(II)的PKa大于6时,碱的用量为化合物(II)的1-10倍;二氟卡宾前体试剂的用量是化合物(II)的1-10倍。
7.根据权利要求5所述的合成方法,其特征在于:溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺;碱为碳酸钠;二氟卡宾前体试剂为一氯二氟乙酸钠。
8.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法,其特征在于:反应温度为90-95℃;反应时间为0.5-1小时;化合物(II)的PKa小于6时,碱的用量为0,化合物(II)的PKa大于6时,碱的用量为化合物(II)的8-10倍;二氟卡宾前体试剂的用量为化合物(II)的5倍。
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CN (1) | CN109867645B (zh) |
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- 2017-12-05 CN CN201711263854.9A patent/CN109867645B/zh active Active
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