CN109851497B - 一种二氟甲基取代的二氢萘衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种二氟甲基取代的二氢萘衍生物及其合成方法,该合成方法是在Cu/B2pin2催化下,经历自由基加成以及三元环开环再关环的历程,一步构筑多个化学键,实现了溴代二氟甲基羰基化合物与MCPs的串联反应,高效的合成了二氟甲基取代的二氢萘衍生物,该合成方法以廉价易得的铜盐为催化剂,操作简单,具有底物普适性好,反应步骤操作简单等优点。
Description
技术领域
本发明公开涉及有机化学合成的技术领域,尤其涉及一种二氟甲基取代的二氢萘衍生物及其合成方法。
背景技术
氟原子在元素周期表中是第二周期第VIIA族,这决定了含氟的有机化合物是一类非常有价值的化合物,在农药、医药、材料、航天航空等众多领域中有着广泛的应用。特别在近年来研究发现,含氟原子的药物分子具有很好的脂溶性、稳定性以及渗透性等性质,增加了药物的生物活性,从而一定程度上降低药物的用量。然而自然界中含氟化合物相对而言较少,这需要人工合成来满足人们日益增长的需求,因此,将氟或含氟的官能团引入药物分子中是近年来的一个研究方向。
目前,直接向分子中引入氟原子通常存在氟化试剂昂贵、难合成以及反应条件苛刻等缺点,因而在温和条件下,实现具有较好化学选择性和立体选择性的向分子中引入含氟的官能团,是具有挑战性的也是被高度期望的。其中,二氟甲基作为羟基和巯基的生物等排体通常用于模仿蛋白质、酶和其他药物分子中的羟基及巯基而产生代谢阻碍效应。二氟甲基官能团在有机合成,药物研发,生命科学有着重要的研究价值;而二氢萘类衍生物是重要的有机合成中间体,同时也是药物分子和天然产物的重要结构单元,它们具有多种生物活性和药理活性,合成含多种官能团的二氢萘是合成化学中的研究热点之一。特别是引入氟原子后的二氢萘衍生物可能会提高其原有的生物及药物活性,因而,近年来受到人们的广泛关注。
因此,如何研发一种将氟原子引入到二氢萘衍生物中的方法,成为人们亟待解决的问题。
发明内容
鉴于此,本发明提供了一种二氟甲基取代的二氢萘衍生物及其合成方法,以实现将氟原子引入到二氢萘衍生物。
本发明一方面提供了一种二氟甲基取代的二氢萘衍生物,其特征在于,具有如下结构通式:
其中,
R1为氢、C1-C5烷基、苯基、萘基、杂芳基、取代的苯基或取代的杂芳基;
所述杂芳基为吡啶基、噻吩基、或呋喃基中的一种或多种;
所述取代的苯基以及取代的杂芳基上的取代基为烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种或多种;
R2为C1-C5烷基、苯基、脂肪族氨基、芳香族氨基;
R为C1-C5烷基、烷氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、氰基、硝基或苯基。
本发明另一方面还提供了一种二氟甲基取代的二氢萘衍生物的合成方法,该方法包括如下步骤:
反应器抽真空后通入惰性气体置换,然后向所述反应器中依次加入亚甲基环丙烷类化合物、溴代二氟羰基化合物、铜催化剂、配体、联硼酸频那醇酯、碱以及溶剂,搅拌反应;
反应结束后,用旋转蒸发仪抽掉溶剂,获得粗产物,将所述粗产物通过柱层析后,获得产物。
优选,所述惰性气体为氮气或氩气。
进一步优选,所述铜催化剂为CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2以及Cu(OAc)2中的一种或多种。
进一步优选,所述配体为4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶、1,10-邻菲咯啉、2,2’-联吡啶以及N,N-二甲基乙二胺中的一种或多种。
进一步优选,所述碱为Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、KOAc以及NaOAc中的一种或多种。
进一步优选,所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醇以及甲醇中的的一种或多种。
进一步优选,所述亚甲基环丙烷类化合物与溴代二氟羰基化合物的摩尔比为1:2。
进一步优选,所述溶剂用量为每毫摩尔亚甲基环丙烷类化合物用溶剂0.5-10ml。
进一步优选,所述反应的反应温度为40-120℃。
本发明提供的二氟甲基取代的二氢萘衍生物的合成方法,是在Cu/B2pin2催化下,经历自由基加成以及三元环开环再关环的历程,一步构筑多个化学键,实现了溴代二氟甲基羰基化合物与MCPs的串联反应,高效的合成了二氟甲基取代的二氢萘衍生物。
本发明提供的二氟甲基取代的二氢萘衍生物的合成方法,具有以下优点:
1、底物普适性好,反应步骤操作简单,具有步骤经济性;
2、以廉价易得的铜盐为催化剂,操作简单,具有市场经济型。
应当理解的是,以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的,并不能限制本发明公开。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分,示出了符合本发明的实施例,并与说明书一起用于解释本发明的原理。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,对于本领域普通技术人员而言,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明公开实施例1中化合物3aa的氢谱图;
图2为本发明公开实施例1中化合物3aa的碳谱图;
图3为本发明公开实施例1中化合物3aa的氟谱图;
图4为本发明公开实施例2中化合物3ba的氢谱图;
图5为本发明公开实施例2中化合物3ba的碳谱图;
图6为本发明公开实施例2中化合物3ba的氟谱图;
图7为本发明公开实施例3中化合物3ca的氢谱图;
图8为本发明公开实施例3中化合物3ca的碳谱图;
图9为本发明公开实施例3中化合物3ca的氟谱图;
图10为本发明公开实施例4中化合物3ab的氢谱图;
图11为本发明公开实施例4中化合物3ab的碳谱图;
图12为本发明公开实施例4中化合物3ab的氟谱图;
图13为本发明公开实施例5中化合物3ac的氢谱图;
图14为本发明公开实施例5中化合物3ac的碳谱图;
图15为本发明公开实施例5中化合物3ac的氟谱图。
具体实施方式
这里将详细地对示例性实施例进行说明,其示例表示在附图中。下面的描述涉及附图时,除非另有表示,不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本发明相一致的所有实施方式。相反,它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本发明的一些方面相一致的方法的例子。
本实施方案提供了一种二氟甲基取代的二氢萘衍生物的合成方法,进而将氟原子引入到二氢萘衍生物中,该方法具体包括如下步骤:
反应器抽真空后通入氮气或氩气等惰性气体置换,然后再向反应器中依次加入亚甲基环丙烷类化合物、溴代二氟羰基化合物、铜催化剂、配体、联硼酸频那醇酯、碱以及溶剂,在温度为40-120℃条件下搅拌反应;
反应结束后,用旋转蒸发仪抽掉溶剂,获得粗产物,将粗产物通过柱层析后,获得产物,其中,柱层析中所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。
上述铜催化剂为CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2以及Cu(OAc)2中的一种或多种;配体为4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶、1,10-邻菲咯啉、2,2’-联吡啶以及N,N-二甲基乙二胺中的一种或多种;碱为Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、KOAc以及NaOAc中的一种或多种;溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醇以及甲醇中的的一种或多种。
上述合成方法中优选的配比为,亚甲基环丙烷类化合物与溴代二氟羰基化合物的摩尔比为1:2;溶剂用量为每毫摩尔亚甲基环丙烷类化合物用溶剂0.5-10ml。
上述二氟甲基取代的二氢萘衍生物的合成方程式为:
其中,R1为氢、C1-C5烷基、苯基、萘基、杂芳基、取代的苯基或取代的杂芳基,杂芳基为吡啶基、噻吩基、或呋喃基中的一种或多种,取代的苯基以及取代的杂芳基上的取代基为烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种或多种;
R2为C1-C5烷基、苯基、脂肪族氨基或芳香族氨基;
R为C1-C5烷基、烷氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、氰基、硝基或苯基;
而采用上述方法合成的二氟甲基取代的二氢萘衍生物,具有如下结构通式:
其中,
R1为氢、C1-C5烷基、苯基、萘基、杂芳基、取代的苯基或取代的杂芳基;
所述杂芳基为吡啶基、噻吩基、或呋喃基中的一种或多种;
所述取代的苯基以及取代的杂芳基上的取代基为烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种或多种;
R2为C1-C5烷基、苯基、脂肪族氨基、芳香族氨基;
R为C1-C5烷基、烷氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、氰基、硝基或苯基。
下面以具体的实施例对本发明进行更进一步的解释说明,但是并不用于限制本发明的保护范围。
实施例1
反应器抽真空后通入惰性气体氮气或氩气置换,依次加入0.2mmol(41.2mg)1a,0.4mmol(80.8mg)二氟溴乙酸乙酯(2a),0.02mmol(2.9mg)CuBr,0.02mmol(7.1mg)dtbbpy,0.06mmol(15.2mg)B2pin2,0.4mmol(33.6mg)NaHCO3,1mL1,4-dioxane,80℃搅拌16h。反应结束后,用旋转蒸发仪抽掉溶剂,粗产物通过柱层析,洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂,得到55.1mg二氟甲基取代的二氢萘衍生物3aa,分离收率为84%。
参见图1~图3,化合物3aa的表征数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.28(m,3H),7.12-7.11(m,2H),7.10-7.07(m,2H),6.99-6.94(m,1H),6.53(d,J=7.6Hz,1H),3.87(q,J=7.2Hz,2H),2.89(t,J=8.0Hz,2H),2.58(t,J=8.0Hz,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8(t,J=34.2Hz),141.2(t,J=6.9Hz),136.4,136.1,135.4,130.3(t,J=2.1Hz),128.5,128.2(d,J=23.3Hz),127.9,127.8,127.3127.2,126.5,113.7(t,J=247.3Hz),62.7,27.9,22.2(t,J=5.0Hz),13.7.19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-96.3。
实施例2
反应器抽真空后通入惰性气体氮气或氩气置换,依次加入0.2mmol(41.6mg)1b,0.4mmol(80.8mg)二氟溴乙酸乙酯(2a),0.02mmol(2.9mg)CuBr,0.02mmol(7.1mg)dtbbpy,0.06mmol(15.2mg)B2pin2,0.4mmol(33.6mg)NaHCO3,1mL1,4-dioxane,80℃搅拌16h。反应结束后,用旋转蒸发仪抽掉溶剂,粗产物通过柱层析,洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂,得到47.5mg二氟甲基取代的二氢萘衍生物3ba,分离收率为72%。
参见图4~图6,化合物3ba的表征数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.82(s,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),2.85(t,J=8.0Hz,2H),2.45-2.40(m,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6(t,J=35.0Hz),137.5,131.1(t,J=23.7Hz),130.8,130.6,129.9,129.0,127.7(t,J=9.1Hz),122.5,113.4(t,J=248.7Hz),63.1,27.2,21.0(t,J=2.9Hz),14.0.19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-107.4。
实施例3
反应器抽真空后通入惰性气体氮气或氩气置换,依次加入0.2mmol(47.6mg)1a,0.4mmol(80.8mg)二氟溴乙酸乙酯(2a),0.02mmol(2.9mg)CuBr,0.02mmol(7.1mg)dtbbpy,0.06mmol(15.2mg)B2pin2,0.4mmol(33.6mg)NaHCO3,1mL1,4-dioxane,80℃搅拌16h。反应结束后,用旋转蒸发仪抽掉溶剂,粗产物通过柱层析,洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂,得到59.8mg二氟甲基取代的二氢萘衍生物3ca,分离收率为83%。
参见图7~图9,化合物3ca的表征数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.25(t,J=2.0Hz,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H),2.94(t,J=8.4Hz,2H),2.45-2.41(m,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.8(t,J=34.9Hz),155.1,135.9,133.0,129.7(t,J=23.8Hz),122.8,122.5(t,J=9.3Hz),114.6,113.6(t,J=248.3Hz),110.6,63.0,55.7,27.5,20.6(t,J=2.9Hz),14.0.19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-107.0。
实施例4
反应器抽真空后通入惰性气体氮气或氩气置换,依次加入0.2mmol(41.2mg)1a,0.4mmol(91.6mg)N,N-二乙基二氟溴乙酰胺(2b),0.02mmol(2.9mg)CuBr,0.02mmol(7.1mg)dtbbpy,0.06mmol(15.2mg)B2pin2,0.4mmol(33.6mg)NaHCO3,1mL1,4-dioxane,80℃搅拌16h。反应结束后,用旋转蒸发仪抽掉溶剂,粗产物通过柱层析,洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂,得到45.6mg二氟甲基取代的二氢萘衍生物3ab,分离收率为64%。
参见图10~图12,化合物3ab的表征数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.55(m,4H),7.42(d,J=7.2Hz,2H),7.34(t,J=6.4Hz,2H),7.29-7.24(m,4H),7.13-7.08(m,3H),7.04(s,2H),5.98(s,1H),4.64(d,J=9.2Hz,1H),2.09(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.8(d,J=1.8Hz),137.6(d,J=4.2Hz),133.1,132.1(d,J=1.5Hz),131.5,131.4(d,J=2.8Hz),131.3(d,J=2.6Hz),131.2129.9(d,J=7.3Hz),129.8(d,J=7.2Hz),128.4,128.2(d,J=3.0Hz),128.1(d,J=3.0Hz),128.0(d,J=4.8Hz),126.7,123.9,52.6(d,J=66.5Hz),16.2.31PNMR(162MHz,CDCl3)δ31.8。
实施例5
反应器抽真空后通入惰性气体氮气或氩气置换,依次加入0.2mmol(41.2mg)1a,0.4mmol(97.2mg)2c,0.02mmol(2.9mg)CuBr,0.02mmol(7.1mg)dtbbpy,0.06mmol(15.2mg)B2pin2,0.4mmol(33.6mg)NaHCO3,1mL1,4-dioxane,80℃搅拌16h。反应结束后,用旋转蒸发仪抽掉溶剂,粗产物通过柱层析,洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂,得到45.0mg二氟甲基取代的二氢萘衍生物3ac,分离收率为61%。
参见图13~图15,化合物3ac的表征数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.33(m,3H),7.20-7.16(m,4H),7.08-7.02(m,1H),6.63(d,J=7.6Hz,1H),3.61(t,J=4.8Hz,2H),3.56(t,J=4.8Hz,2H),3.45(t,J=4.4Hz,2H),3.33(t,J=4.4Hz,2H),2.95(t,J=8.0Hz,2H),2.63(t,J=8.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.5(t,J=30.6Hz),140.4(t,J=7.0Hz),136.7,136.1,135.4,129.8(t,J=2.1Hz),128.5,128.4(t,J=22.7Hz),127.9,127.8,127.4,127.3,126.5,116.0(t,J=248.3Hz),66.5,66.4,46.5(t,J=3.7Hz),42.9,27.9,22.7(t,J=4.6Hz).19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-91.2。
下面以实施例1作为基础,仅对部分成分进行更换的系列实验,具体见表1,其中未列出或做特殊说明的,表示与实施例1中的一致。
其中,为了方便记载将配体分别以L1、L2、L3、L4作为标记,L1、L2、L3、L4具体指代关系如下:
表1:
备注:实施例19是在空气条件下进行的;实施例26的反应温度为25℃;实施例27的反应温度为40℃;实施例28的反应温度为120℃。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的发明后,将容易想到本发明的其它实施方案。本申请旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化,这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的,本发明的真正范围和精神由下面的权利要求指出。
应当理解的是,本发明并不局限于上面已经描述并在附图中示出的精确结构,并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本发明的范围仅由所附的权利要求来限制。
Claims (4)
1.一种二氟甲基取代的二氢萘衍生物的合成方法,其特征在于,所述二氟甲基取代的二氢萘衍生物的结构通式如下:
其中,
R1为氢、C1-C5烷基、苯基、萘基、杂芳基、取代的苯基或取代的杂芳基;
所述杂芳基为吡啶基、噻吩基、或呋喃基中的一种或多种;
所述取代的苯基以及取代的杂芳基上的取代基为烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种或多种;
R2为C1-C5烷基、苯基、脂肪族氨基、芳香族氨基;
R为C1-C5烷基、烷氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、氰基、硝基或苯基;
所述合成方法包括如下步骤:
反应器抽真空后通入惰性气体置换,然后向所述反应器中依次加入亚甲基环丙烷类化合物、溴代二氟羰基化合物、铜催化剂、配体、联硼酸频那醇酯、碱以及溶剂,搅拌反应;
反应结束后,用旋转蒸发仪抽掉溶剂,获得粗产物,将所述粗产物通过柱层析后,获得产物;
所述配体为4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶、1,10-邻菲咯啉、2,2’-联吡啶以及N,N-二甲基乙二胺中的一种或多种;
所述亚甲基环丙烷类化合物与溴代二氟羰基化合物的摩尔比为1:2;
所述溶剂用量为每毫摩尔亚甲基环丙烷类化合物用溶剂0.5-10ml;
所述反应的反应温度为40-120℃;
所述铜催化剂为CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2以及Cu(OAc)2中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述二氟甲基取代的二氢萘衍生物的合成方法,其特征在于,所述惰性气体为氮气或氩气。
3.根据权利要求1所述二氟甲基取代的二氢萘衍生物的合成方法,其特征在于,所述碱为Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、KOAc以及NaOAc中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述二氟甲基取代的二氢萘衍生物的合成方法,其特征在于,所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醇以及甲醇中的一种或多种。
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