CN1098410A - 硝基安定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种硝基安定的制备新方法,是以优
化的原料配比,在有机溶剂中,用2-氨基-5-硝基二
苯甲酮和氯乙酰氯,进行酰化反应制得2-氯乙酰胺
基-5-硝基二苯甲酮,母液循环使用;然后以2-氯乙
酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料,以乙醇作溶剂以酸
作催化剂,以氨的衍生物和乌洛托品作环合剂进行环
合制得硝基安定,母液经酸碱处理,得合格产品。总
收率达45%以上,质量符合一九八八年版英国药典
标准,产品达到出口水平。
Description
本发明属于药物的制备方法,更具体说是硝基安定的制备方法。
硝基安定,化学名称为1.3-二氢-7-硝基-5-苯基-2H-1.4-苯骈二氮杂
酮-2的制备方法,在《全国原料药工艺汇编》,1980年版,第801~802页作了介绍,该方法是以2-氨基-5-硝基-二苯甲酮和氯乙酰氯为原料,在苯中回流反应4小时进行酰化,得2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮。然后用乌洛托品作环合剂,以乙醇作溶剂,回流20小时得硝基安定,
该方法的不足之处在于:收率低:酰化反应制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率只有70%,环合反应制备硝基安定的收率只有28.5-40%,且产品含杂质多,不符合英国药典标准,不能出口。
本发明的任务在于提高中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率以及提高产品硝基安定的收率和质量。
本发明所选用的溶剂、催化剂、环合剂、原料配比,反应时间以及母液中产品的回收,精制将直接影响反应的收率和质量。
本发明是用2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯,在有机溶剂:环乙环或是苯中回流反应进行酰化。
酰化反应时间1~3.5小时,最好为2~3小时;反应温度为回流状态;原料配比(固体:克,液体:毫升;以下同)为:(2-氨基-5-硝基-二苯甲酮)∶氯乙酰氯∶(有机溶剂+母液)=1∶0.32~0.97∶11~20,最好为:1∶0.4~0.6∶12~14;其中所述的有机溶剂为环已烷或苯,母液为酰化反应后所分离出的环已烷或苯母液。第一次制备只用烷已烷或苯,并适用于上述原料配比。其中母液占有机溶剂和母液总量的70~90%,而新加有机溶剂和母液总量的30~10%;酰化完成后,降至室温(20~30℃),分离出中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮,母液供下次生产套用;套用时,母液∶新加有机溶剂=70~90%∶30~10%。
本发明的环合是以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料,以乙醇作溶剂,以酸作催化剂,以乌洛托品或以乌洛托品和氨的衍生物作环合剂进行环合反应,反应式为:
环合反应时间4~18小时,最好为8~12小时;反应温度为回流状态;原料配比(固体:克,液体:毫升)为(2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸=1∶0.60~2.0∶15~29∶0.20~1.0,最佳原料配比为:1∶0.8~1.2∶27.0~29.0∶0.3~0.5,或(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物=1∶0.60~2.0∶15~29∶0.2~1.0∶0.2~1.0,最佳原料配比为:1∶0.8~1.20∶27~29∶0.30~0.50∶0.30~0.50,所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸;所述的氨的衍生物为碳酰胺(脲素)、氯化铵、碳酸氢铵。反应以后,蒸馏回收乙醇40~60%,降温至室温,过滤得硝基安定粗产品。母液处理方法:①将母液用碳酸钠或氢氧化钠中和至PH=7~8之后,再蒸馏回收乙醇40~60%,降温至室温(20~30℃),过滤、滤饼用水洗涤,滤干。滤饼用氯仿和活性碳精制。配比为:滤饼∶氯仿∶活性碳=1∶15~30∶0.10~0.20,过滤除去活性碳,滤液用硝酸或硫酸调PH=1~2,过滤所析出的固体,滤饼加水,打浆成悬浮状浆料,水的加入量为:滤饼∶水=1∶15~25,(注:滤饼为过滤抽干的湿滤饼)。然后用碳酸钠或碳酸氢钠饱和溶液,将悬浮状浆料调整到PH=7~8,过滤、水洗、抽干、干燥,得回收粗产品。该粗产品可单独精制或与正品一起精制。②将母液经浓缩后得到的回收品重新进行环合。
本发明的硝基安定精制是用乙醇和活性碳进行的,原料配比为:硝基安定粗品∶乙醇∶活性碳=1∶16~19∶0.10~0.20,精制温度为回流状态,精制时间1~1.5小时,脱碳之后降温至20~30℃,过滤得精制品硝基安定。将乙醇母液蒸馏回收乙醇后,降温、结晶,过滤得精制回收品,精制回收品可单独精制或与正品一起精制。
本发明与现有技术相比具有收率高、质量好的效果:①酰化制2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率达91~96%,②环合制硝基安定的收率达38~48%,质量达英国药典1988版标准,达到出口要求。
实施例:
1、酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的操作方法:
将2-氨基-5-硝基-二苯甲酮与环已烷或者苯混合后,升温回流,稍降温至停止回流,搅拌下滴加氯乙酰氯,加毕回流反应1~3.5小时,降温至室温,过滤,用水洗涤至中性,滤干、干燥,得2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮。母液直接套用于下一批料生产。实验结果见附表1。
2、环合制备硝基安定的操作方法:
将反应原料混合后,回流反应5~18小时,浓缩出40~60%的乙醇,降温至室温,过滤,滤饼用水洗涤至中性,滤干、干燥得硝基安定粗品。母液用氢氧化钠或碳酸钠中和至PH7.5后,浓缩出总体积的40~60%乙醇,降温至室温,过滤,用水洗涤滤饼至中性,滤干得母液回收品,然后按回收品∶氯仿∶活性炭=1∶20∶0.1的配比投料,回流反应半小时,脱炭后,滤液加入氯仿用量40%的水,在室温搅拌下用硝酸调节PH值=1,过滤,滤饼用水打浆成悬浮状,用碳酸钠或碳酸氢钠的饱和溶液调节PH值至7.5,过滤,用水洗涤滤饼至中性,滤干,干燥,得回收粗品。试验结果见附表2。
3、精制硝基安定的方法:按配比投料后,回流反应1~1.5小时,趁热脱碳,滤液降温至室温、过滤、干燥,得硝基安定精品,试验结果见附表2。
说明:1、酰化物指2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮,粗品、精品均指硝基安定。
2、精品质量全部达到英国药典1988版的要求。
3、原料质量规格是,酰化物熔点≥172°;乌洛托品、碳酰胺、氯化胺、乙醇均为工业品;酸为分析纯。
4、上表的碳酰胺即脲素。
Claims (7)
1、一种硝基安定的制备方法,包括以2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯进行酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮和以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮进行环合制备硝基安定,其特征在于:
①酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮:用2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯,在有机溶剂中进行;酰化反应时间1~3.5小时;酰化反应温度为回流状态;原料配比:(固体∶克,液体∶毫升,以下同)为2-氨基-5-硝基二苯甲酮∶氯乙酰氯∶(有机溶剂+母液)=1∶0.32~0.97∶11~20,其中母液占有机溶剂和母液总量的70~90%,新有机溶剂占有机溶剂和母液总量的30~10%。酰化反应完成后,降温至室温(20~30℃),分离出中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮,母液供下批制备时套用;
②环合制备硝基安定:以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料,以乙醇作溶剂,以酸作催化剂,以乌洛托品或以乌洛托品和氨的衍生物作环合剂进行,环合反应时间4~18小时,反应温度为回流状态;原料配比为:(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸=1∶0.60~2.0∶15~29∶0.2~1.0或(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物=1∶0.60~2.0∶15~29∶0.20~1.0∶0.2~1.0。反应完成后,蒸馏,回收乙醇40~60%,降温至20~30℃,过滤得硝基安定粗品;该粗品用乙醇,活性炭进行精制,配料比是,粗品∶乙醇∶活性炭=1∶16~19∶0.1~0.2,回流反应时间1~1.5小时,脱炭后降温至室温结晶,过滤、干燥得硝基安定精品。
2、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
①酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的反应时间为2~3小时;原料配比为:(2-氨基-5-硝基二苯甲酮):氯乙酰氯:(有机溶剂+母液)=1∶0.4~0.6∶12~14;
②环合制备硝基安定的反应时间为8~12小时,原料配比为:(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸=1∶0.8~1.2∶27.0~29.0∶0.3~0.5;或(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物=1∶0.8~1.20∶27~29∶0.3~0.50∶0.3~0.50.
3、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂为环已烷或是苯。
4、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的催化剂酸为盐酸、硝酸、硫酸。
5、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的氨的衍生物为脲素、氯化铵、碳酸氢铵。
6、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:环合反应完成后,过滤所得到的乙醇母液,加碱中和至PH=7~7.5后进行蒸馏回收乙醇40-60%,降温至20~30℃,过滤得固体结晶,用水洗涤,滤干;滤饼用氯仿作溶剂,活性碳作脱色剂进行精制,配料比为,滤饼∶氯仿∶活性碳=1∶15~30∶0.10~0.20,精制温度为回流状态,精制时间为0.5~1.5小时;过滤、除去活性碳,滤液用酸调PH=1-2,过滤析出的固体,滤饼加水打浆成悬浮状浆料,水的加入量为滤饼∶水=1∶15~25;然后用碱将悬浮液浆料调整PH=7-8,过滤、水洗,抽干、干燥,得母液回收粗产品的硝基安定,该粗产品单独或与正品一起精制。
7、如权利要求6所述的方法,其特征是:所述的酸为盐酸、硝酸、硫酸,所述的碱为、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠。
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