CN109836368B - 一种高纯度利拉鲁肽侧链的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度利拉鲁肽侧链的制备方法,它包括以棕榈酸、N‑羟基丁二酰亚胺和N,N'‑二异丙基碳二亚胺为起始物料进行反应,依次得到Palmitoyl‑OSu、Palmitoyl‑Glu‑OtBu、利拉鲁肽侧链粗品Palmitoyl‑Glu(OSu)‑OtBu;将上述反应液过滤,所得滤液用酸性水溶液洗涤,有机相浓缩至干;有机相用烷烃、脂肪醇或其混合溶剂重结晶得高纯度利拉鲁肽侧链。本发明提供制备高纯度利拉鲁肽侧链的方法操作简单,合成周期短,成本低,后处理容易,产品纯度最高可达99.41%,能够有效除去HOSU、DIU、十四酸杂质、L5‑S2和十八酸杂质以及其它未知杂质,有利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,尤其涉及一种高纯度利拉鲁肽侧链的制备方法。
背景技术
利拉鲁肽,英文名称为Liraglutide,是诺和诺德公司于2009年推向市场的一种用于治疗2型糖尿病的多肽药物。利拉鲁肽是一种酰化胰高血糖素样-1(GLP-1)受体激动剂。
利拉鲁肽结构式如下:
NH2-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-(N-ε-(N-α-Palmitoyl-L-γ-glutamyl))-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-COOH
由以上结构式可知:利拉鲁肽分子式为C172H265N43O51,分子量为3751.20,是在天然GLP-1分子结构上将第34位的赖氨酸Lys改为精氨酸Arg,并在26位增加了1条16碳棕榈脂肪酸(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))侧链而得到的衍生物。
诺和诺德公司通过基因工程菌解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)或酿酒酵母(Saccharom ycescerevisiae)发酵获得,再经由肽链的棕榈酰化制得利拉鲁肽。
现有技术EP2664374A1和Innovative chemical synthesis and conformationalhints on the lipopeptide liraglutide,J.Pept.Sci.2016;22:471–479.报道了利拉鲁肽侧链的合成方法,但产品纯度均较低,无机和有机杂质含量较高,且操作复杂,成本较高,不利于大规模化生产。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供了一种高纯度利拉鲁肽侧链的制备工艺,解决了现有技术中存在的产品收率低、成本较高,不利于工业化生产的缺点。
本发明是通过如下技术方案来实现的。本发明提供的一种高纯度利拉鲁肽侧链的制备方法,包括以下步骤:
a)将棕榈酸、N-羟基丁二酰亚胺和N,N'-二异丙基碳二亚胺偶联反应得到化合物1:Palmitoyl-OSu,其结构如下所示:
b)将Palmitoyl-OSu、L-谷氨酸-1-叔丁酯和N,N'-二异丙基乙基胺反应得到化合物2:Palmitoyl-Glu-OtBu,其结构如下所示:
c)将Palmitoyl-Glu-OtBu、N-羟基丁二酰亚胺和N,N'-二异丙基碳二亚胺偶联反应得到利拉鲁肽侧链粗品化合物3:Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu,其结构如下所示:
d)将上述含有Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的反应液过滤,所得滤液用酸水洗,有机相浓缩至干;
e)将上述浓缩至干的有机相用烷烃、脂肪醇或其混合溶剂重结晶得高纯度利拉鲁肽侧链Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu。
其合成路线如下所示:
作为本发明的进一步改进,步骤a)中,使用二氯甲烷溶剂,其中二氯甲烷与棕榈酸的体积质量比为5-15:1;所述缩合剂N-羟基丁二酰亚胺与棕榈酸的摩尔比为1.0-1.5:1;N,N'-二异丙基碳二亚胺与棕榈酸的摩尔比为1.0-1.5:1;在20℃~30℃反应2~6小时,反应液过滤,所得滤液减压浓缩后用无水乙醇重结晶。
作为本发明的进一步改进,步骤b)中,使用二氯甲烷溶剂,其中二氯甲烷与Palmitoyl-OSu的体积质量比为10-20:1;所述L-谷氨酸-1-叔丁酯与Palmitoyl-OSu的摩尔比为1.0-1.5:1;N,N'-二异丙基乙基胺与Palmitoyl-OSu的摩尔比为1.0-2.0:1;在20℃~30℃反应2~5小时,反应液用酸性水溶液洗涤后,分出的有机相浓缩至干,再用乙酸乙酯重结晶。
作为本发明的进一步改进,步骤c)中,使用二氯甲烷溶剂,其中二氯甲烷与Palmitoyl-Glu-OtBu的体积质量比为10-20:1;所述缩合剂N-羟基丁二酰亚胺与Palmitoyl-Glu-OtBu的摩尔比为1.0-1.5:1;N,N'-二异丙基碳二亚胺与Palmitoyl-Glu-OtBu的摩尔比为1.0-1.5:1;在20℃~30℃反应2~6小时。
作为本发明的进一步改进,步骤d)中,所述酸包括有机酸和无机酸,所述有机酸包括水杨酸、富马酸、柠檬酸或苹果酸、草酸或醋酸,所述无机酸酸包括碳酸、磷酸、稀盐酸、稀硫酸或次氯酸。
作为本发明的进一步改进,步骤d)中,所述酸的浓度为5-25%;酸与Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的体积质量比为5-15:1。
作为本发明的进一步改进,步骤d)中,所述酸水溶液的洗涤次数为2次或2次以上。
作为本发明的进一步改进,步骤e)中,所述重结晶溶剂中烷烃为含有5~10个碳原子的烷烃,所述脂肪醇为含有1~10个碳原子的脂肪醇。
作为本发明的进一步改进,步骤e)中,所述烷烃包括戊烷、己烷或石油醚,所述脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇;重结晶溶剂总量与利拉鲁肽侧链粗品Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的体积质量比为5-20:1,重结晶的次数为2次或2次以上;其中脂肪醇在混合溶剂中的体积比为0%-100%。
本发明的第二方面,提供了一种利拉鲁肽侧链制备过程中产生的新杂质,包括十四酸杂质和十八酸杂质,这些新杂质包括其它已知杂质对控制利拉鲁肽侧链成品的质量有重要的监控意义。其中十四酸杂质,化学名称为N-α-十四烷基-γ-谷氨酸(叔丁酯)-O-N-丁二酰亚胺,其结构如下所示:
其中十八酸杂质,化学名称为N-α-十八烷基-γ-谷氨酸(叔丁酯)-O-N-丁二酰亚胺,其结构如下所示:
本发明改进了利拉鲁肽侧链的制备纯化工艺,与现有技术相比,具有如下优点:收率在85%以上,保证收率和现有技术水平相当的前提下明显提高了产品的纯度;通过调整反应投料比,能大大缩短反应时间;通过在步骤a)和步骤b)中采用不同重结晶体系和工艺方法,能使操作更加简单,最终产品收率更高。侧链粗品先用酸水溶液洗涤,再用烷烃、脂肪醇或其混合溶剂重结晶,能够有效除去HOSU、DIU、十四酸杂质、L5-S2和十八酸杂质以及其它未知杂质;其中烷烃、脂肪醇或其混合溶剂重结晶条件下,增加酸水洗步骤,最终产品的HPLC纯度高达99.41%,明显降低各种杂质的含量,并且至少降低一半以上,其中DIU杂质含量降低到0,十四酸杂质、L5-S2和十八酸杂质含量降低到0.1%以下,因为酸性水溶液与带碱性基团的各种杂质反应,因此除杂效果更好。另外使用酸水洗结合使用烷烃、脂肪醇或其混合溶剂重结晶,也能保证最终产品的收率≥85%,纯度≥92.57%,纯度最高可达99.41%。
附图说明
图1为实施例3所得利拉鲁肽侧链的HPLC谱图。
图2为实施例3所得十四酸杂质的氢谱图。
图3为实施例3所得十四酸杂质的质谱图。
图4为实施例3所得十八酸杂质的氢谱图。
图5为实施例3所得十八酸杂质的质谱图。
图6为实施例4所得利拉鲁肽侧链的HPLC谱图。
图7为实施例5所得利拉鲁肽侧链的HPLC谱图。
图8为实施例6所得利拉鲁肽侧链的HPLC谱图。
图9为实施例7所得利拉鲁肽侧链的HPLC谱图。
图10为实施例8所得利拉鲁肽侧链的HPLC谱图。
图11为实施例9所得利拉鲁肽侧链的HPLC谱图。
图12为实施例10所得利拉鲁肽侧链的HPLC谱图。
具体实施方式
以下通过实例进一步说明本发明:
实施例1:Palmitoyl-OSu活化酯的合成
称取150g棕榈酸(0.58mol),加入750mL二氯甲烷,加入67g N-羟基丁二酰亚胺(0.58mol),滴加73.2N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.58mol),保持室温(20℃~30℃)反应4小时。过滤,收集滤液,滤液减压浓缩至干,加入900mL无水乙醇重结晶,过滤,烘干得182g白色固体,HPLC纯度:98.4%,收率:88%。
实施例2:Palmitoyl-Glu-OtBu的合成
称取160g Palmitoyl-OSu活化酯(0.45mol),加入1.6L二氯甲烷,加入138g L-谷氨酸-1-叔丁酯(0.0.68mol),滴加87.7g N,N'-二异丙基乙基胺(0.68mol),保持室温(20℃~30℃)反应3.5小时。反应液用10%硫酸氢钾水溶液1.6L洗2次,分液,收集有机相,再用1.6L水洗一次,有机相浓缩至干,加入1.28L乙酸乙酯重结晶,过滤,烘干得184gPalmitoyl-Glu-OtBu,HPLC纯度:98.6%,收率:93%。
实施例3:Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的合成
称取140g Palmitoyl-Glu-OtBu(0.32mol),加入1.4L二氯甲烷,加入36.4g N-羟基丁二酰亚胺(0.32mol),滴加40.1g N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.32mol),保持室温(20℃~30℃)反应4小时。过滤,收集滤液,滤液用10%富马酸水溶液1.4L洗2次,1.4L水洗涤1次,分液,有机相浓缩至干,分别加入2.1L无水乙醇重结晶2次,过滤,烘干得151g白色固体,HPLC纯度:99.41%,收率:88%。详见附图1所示,出峰时间为19.266min的峰为目的产品峰,出峰时间为2.6min的杂质为HOSU,出峰时间为16.892min的杂质为十四酸杂质、出峰时间为18.501min的杂质为L5-S2,出峰时间为21.200min的杂质为十八酸杂质。其中十四酸杂质氢谱为1HNMR(CDCl3-d6,300MHz),δ:6.24(d,1H);4.57(m,1H);2.84(s,4H);2.62(m,2H);2.10-2.34(m,4H);2.07(t,2H);1.26(s,9H);1.19(s,20H);0.88(t,3H),如图2所示。十四酸杂质的质谱图如图3所示,分子量为511.33。十八酸杂质氢谱为1HNMR(CDCl3-d6,300MHz),δ:6.20(d,1H);4.57(m,1H);2.84(s,4H);2.63(m,2H);2.08-2.35(m,4H);2.07(t,2H);1.49(s,9H);1.26(s,28H);0.87(t,3H),如图4所示。十八酸杂质的质谱图如图5所示,分子量为566.39。
实施例4:Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的合成
称取140g Palmitoyl-Glu-OtBu(0.32mol),加入1.4L二氯甲烷,加入36.4g N-羟基丁二酰亚胺(0.32mol),滴加40.1g N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.32mol),保持室温(20℃~30℃)反应4小时。过滤,收集滤液,滤液用10%富马酸水溶液1.4L洗2次,1.4L水洗涤1次,分液,有机相浓缩至干,分别加入1.4L石油醚和0.7L无水乙醇重结晶2次,过滤,烘干得146g白色固体,HPLC纯度:95.91%,收率:85%。详见附图6所示,出峰时间为18.790min的峰为目的产品峰,出峰时间为2.534min的杂质为HOSU,出峰时间为5.374min的杂质为DIU,出峰时间为15.687min的杂质为十四酸杂质、出峰时间为16.848min的杂质为L5-S2,出峰时间为20.886min的杂质为十八酸杂质。
实施例5:Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的合成
称取140g Palmitoyl-Glu-OtBu(0.32mol),加入1.4L二氯甲烷,加入36.4g N-羟基丁二酰亚胺(0.32mol),滴加40.1g N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.32mol),保持室温(20℃~30℃)反应4小时。过滤,收集滤液,滤液用10%富马酸水溶液1.4L洗2次,1.4L水洗涤1次,分液,有机相浓缩至干,分别加入2.1L石油醚重结晶2次,过滤,烘干得156g白色固体,HPLC纯度:92.57%,收率:91%。详见附图7,出峰时间为19.8min的峰为目的产品峰,出峰时间为2.6min的杂质为HOSU,出峰时间为5.6min的杂质为DIU,出峰时间为17.7min的杂质为L5-S2,出峰时间为22.057min的杂质为十八酸杂质。
实施例6:Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的合成
称取140g Palmitoyl-Glu-OtBu(0.32mol),加入1.4L二氯甲烷,加入36.4g N-羟基丁二酰亚胺(0.32mol),滴加40.1g N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.32mol),保持室温(20℃~30℃)反应4小时。过滤,收集滤液,1.4L水洗涤1次,分液,有机相浓缩至干,分别加入2.1L无水乙醇重结晶2次,过滤,烘干得148g白色固体,HPLC纯度:96.66%,收率:86%。详见附图8所示,出峰时间为20.322min的峰为目的产品峰,出峰时间为2.563min的杂质为HOSU,出峰时间为5.510min的杂质为DIU,出峰时间为17.807min的杂质为十四酸杂质、出峰时间为19.435min的杂质为L5-S2,出峰时间为22.779min的杂质为十八酸杂质。
实施例7:Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的合成
称取140g Palmitoyl-Glu-OtBu(0.32mol),加入1.4L二氯甲烷,加入36.4g N-羟基丁二酰亚胺(0.32mol),滴加40.1g N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.32mol),保持室温(20℃~30℃)反应4小时。过滤,收集滤液,滤液用10%柠檬酸水溶液1.4L洗2次,1.4L水洗涤1次,分液,有机相浓缩至干,分别加入2.1L无水甲醇重结晶2次,过滤,烘干得147g白色固体,HPLC纯度:98.46%,收率:85%。详见附图9,出峰时间为20.299min的峰为目的产品峰,出峰时间为2.563min的杂质为HOSU,出峰时间为5.470min的杂质为DIU,出峰时间为18.014min的杂质为十四酸杂质、出峰时间为19.418min的杂质为L5-S2,出峰时间为22.766min的杂质为十八酸杂质。
实施例8:Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的合成
称取140g Palmitoyl-Glu-OtBu(0.32mol),加入1.4L二氯甲烷,加入36.4g N-羟基丁二酰亚胺(0.32mol),滴加40.1g N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.32mol),保持室温(20℃~30℃)反应4小时。过滤,收集滤液,滤液用10%乙酸水溶液1.4L洗2次,1.4L水洗涤1次,分液,有机相浓缩至干,分别加入2.1L正丙醇重结晶2次,过滤,烘干得150g白色固体,HPLC纯度:97.28%,收率:87%。详见附图10,出峰时间为18.868min的峰为目的产品峰,出峰时间为2.531min的杂质为HOSU,出峰时间为5.375min的杂质为DIU,出峰时间为16.873min的杂质为十四酸杂质、L5-S2未检出,出峰时间为20.975min的杂质为十八酸杂质。
实施例9:Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的合成
称取140g Palmitoyl-Glu-OtBu(0.32mol),加入1.4L二氯甲烷,加入36.4g N-羟基丁二酰亚胺(0.32mol),滴加40.1g N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.32mol),保持室温(20℃~30℃)反应4小时。过滤,收集滤液,滤液用10%苹果酸水溶液1.4L洗2次,1.4L水洗涤1次,分液,有机相浓缩至干,分别加入1L正丁醇重结晶2次,过滤,烘干得155g白色固体,HPLC纯度:95.37%,收率:90%。详见附图11,出峰时间为18.822min的峰为目的产品峰,出峰时间为2.529min的杂质为HOSU,DIU未检出,L5-S2未检出,出峰时间为16.866min的杂质为十四酸杂质、出峰时间为21.064min的杂质为十八酸杂质。
实施例10:Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的合成
称取140g Palmitoyl-Glu-OtBu(0.32mol),加入1.4L二氯甲烷,加入36.4g N-羟基丁二酰亚胺(0.32mol),滴加40.1g N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.32mol),保持室温(20℃~30℃)反应4小时。过滤,收集滤液,滤液用10%磷酸水溶液1.4L洗2次,1.4L水洗涤1次,分液,有机相浓缩至干,分别加入1.4L石油醚和0.7L正丙醇重结晶2次,过滤,烘干得155g白色固体,HPLC纯度:95.09%,收率:90%。详见附图12,出峰时间为19.7min的峰为目的产品峰,出峰时间为2.6min的杂质为HOSU,出峰时间为5.6min的杂质为DIU,L5-S2未检出,出峰时间为17.4min的杂质为十四酸杂质、出峰时间为22.0min的杂质为十八酸杂质。
本发明中各种杂质的结构、来源和含量的研究结果如下表1和表2所示:
表1各种杂质结构和来源
表2产品收率、纯度和各种杂质含量
对比图中实例可知,用烷烃、脂肪醇或其混合溶剂重结晶,能有效降低各种杂质的含量且实施例得到的最终产品的收率均≥85%,纯度均≥92.57%,纯度最高可达99.41%。其中增加酸水洗步骤,十八酸杂质含量均明显下降一半左右。
另外对比实施例3和实施例6可知,在其它参数完全一样的条件下(均使用乙醇重结晶),实施例3增加富马酸水洗步骤,能提高最终产品Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的纯度,明显降低各种杂质的含量,并且至少降低一半以上,其中DIU杂质含量降低到0,十四酸杂质、L5-S2和十八酸杂质含量降低到0.1%以下,因为酸性水溶液与带碱性基团的各种杂质反应,因此除杂效果更好。
Claims (3)
1.一种高纯度利拉鲁肽侧链的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
a)将棕榈酸、N-羟基丁二酰亚胺和N,N'-二异丙基碳二亚胺偶联反应得到化合物1:Palmitoyl-OSu,其结构如下所示:
所述步骤a)中使用二氯甲烷溶剂,其中二氯甲烷与棕榈酸的体积质量比为5:1;所述缩合剂N-羟基丁二酰亚胺与棕榈酸的摩尔比为1.0:1,N,N'-二异丙基碳二亚胺与棕榈酸的摩尔比为1.0:1,在20~30℃反应2~6小时,反应液过滤,所得滤液减压浓缩后用无水乙醇重结晶;
b)将Palmitoyl-OSu、L-谷氨酸-1-叔丁酯和N,N'-二异丙基乙基胺反应得到化合物2:Palmitoyl-Glu-OtBu,其结构如下所示:
所述步骤b)中,使用二氯甲烷溶剂,其中二氯甲烷与Palmitoyl-OSu的体积质量比为10:1,所述L-谷氨酸-1-叔丁酯与Palmitoyl-OSu的摩尔比为1.0-1.5:1,N,N'-二异丙基乙基胺与Palmitoyl-OSu的摩尔比为1.0-2.0:1,在20~30℃反应2~5小时,反应液用酸性水溶液洗涤后,分出的有机相浓缩至干,再用乙酸乙酯重结晶;
c)将Palmitoyl-Glu-OtBu、N-羟基丁二酰亚胺和N,N'-二异丙基碳二亚胺偶联反应得到利拉鲁肽侧链粗品化合物3:Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu,其结构如下所示:
d)将上述含有Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的反应液过滤,所得滤液用酸水洗,有机相浓缩至干;所述酸为有机酸,所述有机酸为富马酸;
e)将上述浓缩至干的有机相用脂肪醇重结晶得高纯度利拉鲁肽侧链Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu,所述脂肪醇为乙醇;重结晶溶剂总量与利拉鲁肽侧链粗品Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的体积质量比为5-20:1,重结晶的次数为2次。
2.根据权利要求1所述的高纯度利拉鲁肽侧链的制备方法,其特征在于:步骤c)中,使用二氯甲烷溶剂,其中二氯甲烷与Palmitoyl-Glu-OtBu的体积质量比为10-20:1,所述缩合剂N-羟基丁二酰亚胺与Palmitoyl-Glu-OtBu的摩尔比为1.0-1.5:1,N,N'-二异丙基碳二亚胺与Palmitoyl-Glu-OtBu的摩尔比为1.0-1.5:1,在20℃~30℃反应2~6小时。
3.根据权利要求1所述的高纯度利拉鲁肽侧链的制备方法,其特征在于:步骤d)中,所述酸的浓度为5-25%,酸与Palmitoyl-Glu(OSu)-OtBu的体积质量比为5-15:1,用酸洗涤的次数为2次或2次以上。
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Families Citing this family (1)
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---|---|---|---|---|
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005082404A2 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Novo Nordisk A/S | Glp-2 derivatives modified by lipophilic substituents |
CN102286092A (zh) * | 2011-09-14 | 2011-12-21 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 利拉鲁肽的固相合成方法 |
CN105732798A (zh) * | 2015-11-03 | 2016-07-06 | 江苏诺泰生物制药股份有限公司 | 一种利拉鲁肽的合成方法 |
CN106146647A (zh) * | 2015-04-27 | 2016-11-23 | 杭州阿德莱诺泰制药技术有限公司 | Dpp4抑制剂修饰glp-1类似物的衍生物 |
Family Cites Families (4)
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MA24129A1 (fr) * | 1996-08-30 | 1997-10-01 | Novozymes As | Procede pour deformer une matiere textile cellulosique |
CN1705681A (zh) * | 2002-10-14 | 2005-12-07 | 诺沃挪第克公司 | Glp-2化合物、制剂及其用途 |
CN103980358B (zh) * | 2014-01-03 | 2016-08-31 | 杭州阿诺生物医药科技股份有限公司 | 一种制备利拉鲁肽的方法 |
CN109836368B (zh) * | 2019-03-14 | 2020-12-08 | 美药星(南京)制药有限公司 | 一种高纯度利拉鲁肽侧链的制备方法 |
-
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-
2020
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005082404A2 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Novo Nordisk A/S | Glp-2 derivatives modified by lipophilic substituents |
CN102286092A (zh) * | 2011-09-14 | 2011-12-21 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 利拉鲁肽的固相合成方法 |
CN106146647A (zh) * | 2015-04-27 | 2016-11-23 | 杭州阿德莱诺泰制药技术有限公司 | Dpp4抑制剂修饰glp-1类似物的衍生物 |
CN105732798A (zh) * | 2015-11-03 | 2016-07-06 | 江苏诺泰生物制药股份有限公司 | 一种利拉鲁肽的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Innovative chemical synthesis and conformational hints on the lipopeptide liraglutide;Ivan Guryanov,等;《J. Pept. Sci.》;20160530;第22卷;471–479 * |
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