CN109836325A - 一种利用管式反应器制备对羟基苯丙酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及一种利用管式反应器制备对羟基苯丙酸的方法，其特征在于：采用管式反应器高温气相合成对羟基苯丙酸，通过对反应器结构、反应温度、物料比、停留时间进行考察，得出管式反应器内流体流场对化学反应以及产品收率的影响,得出最优的工艺参数；利用管式反应器制备对羟基苯丙酸解决了传统的工艺，反应时间长，副产物多，收率低的问题；同时管式反应器具有较大的传热、传质面积，管式反应器高温气相合成对羟基苯丙酸工艺操作连续，充分发挥了反应器优势，生产效率高，产品经济价值大，具有良好的工业应用前景。

Description

一种利用管式反应器制备对羟基苯丙酸的方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种利用管式反应器制备对羟基苯丙酸的方法。

背景技术

对羟基苯丙酸,分子式C₉H₁₀O₃,分子量,166.17。通常为白色或者淡黄色结晶,有刺激性。熔点,129-130℃,易溶于乙醇、乙酸乙酯和热水,难溶于苯、三氯甲烷、乙醚等溶剂。

对羟基苯丙酸是重要的精细化工产品，主要应用于医药领域，在制备医药中间体等方面有着广泛的应用。

对羟基苯丙酸是制备盐酸西曲酸醋和盐酸艾司洛尔的的重要中间体。盐酸西曲酸醋,为日本大阪大学和日本第一制药共同研制开发的产品,商品名胃益宁。本品为粘膜血流改善药,能改善胃粘膜微循环,增强粘膜的抵抗力,增加胃粘膜内和的合成,也能抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌与激活,增加胃粘液的分泌,促进溃疡的愈合。对中枢及自主神经植物神经系统无作用,但对平滑肌痉挛有对抗作用。盐酸艾司洛尔,商品名,Breviboc,由美国杜邦公司开发。本品具有β肾上腺素受体拮抗活性,是对心脏具有相对选择性的β肾上腺素受体拮抗药。与其他β肾上腺素受体拮抗药不同,本品在体内作用的持续时间很短。本品在临床浓度时,既无β肾上腺素受体部分激动药活性,也无局部麻醉药活性。本品能明显降低清醒动物和人的静息心率和血压。对狗进行的研究表明,本品在心肌缺血和梗死试验模型中,对心肌具有保护作用。冠脉血管闭塞后本品能加快缺血心肌的恢复,减少梗死面积。适用于室上性快速型心律失常、麻醉时使用以及治疗手术前后的心动过速和高血压。本品亦可能用于心肌缺血或梗死。

对羟基苯丙酸的合成主要有以3种方法,分别以苯酚、对羟基苯甲醛及对甲氧基苯甲醛为起始原料。1）以苯酚为起始原料,首先与丙烯睛在三氯化铝作用下,发生付克反应得到对羟基苯丙睛,再水解得到目标化合物对羟基苯丙酸。2）以对羟基苯甲醛为起始原料,与乙酸缩合得到取代苯基丙烯酸中间体,催化加氢得到对羟基苯丙酸。3）以对甲氧基苯甲醛为起始原料，对甲氧基苯甲醛与丙二酸在吡啶作用下得到取代苯基丙烯酸中间体,还原得到对甲氧基苯丙酸,再与溴化氢反应得到目标化合物对羟基苯丙酸。

其中第一种方法，以苯酚为起始原料,操作简单,适宜于工业化生产。但目前尚未解决催化剂寿命短和中毒后再生难的问题；

按照传统的工艺方法进行上述工艺生产时，有以下几个问题：

1.工艺较简单，可提高竞争力的空间很小；

2.溶剂使用量较大，严重污染环境。

3.收率较低，浪费原料；

4.因反应过程中放热较大，副产物较多，而且比较危险。

5.少量多次反应，提高成本。

管式反应器结构简单，传热效率高，容易实现自动控制，生产效率高，适合气相、气液相和气固相反应。因此，管式反应器在烃类裂解制乙烯、有机合成乙二胺，冶金工业铝土矿管道化溶出、化肥工业制磷酸铵等方面有广泛的应用。为了满足工业发展要求提高产量，减少能耗和环境污染的需要，管式反应器在流场特性、传质和传热方面已有了深入的研究，对于新型管式反应器的开发设计和生产应用有了更高的要求。原料循环利用，不需要催化剂，产率较高，经济价值大，因此，高温气相反应合成对羟基苯丙酸具有较好的工业应用前景。

本发明提供了一种利用管式反应器制备对羟基苯丙酸的方法。管式反应器具有较大的传热、传质面积，管式反应器高温气相合成对羟基苯丙酸工艺操作连续，充分发挥了反应器优势，生产效率高，产品经济价值大，具有良好的工业应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用管式反应器制备对羟基苯丙酸的方法，以解决反应时间长，副产物多，收率低的问题。

本发明具体提供了一种利用管式反应器制备对羟基苯丙酸的方法，其特征在于：制备对羟基苯丙酸在管式反应器中进行，具体的制备步骤如下：

将管式反应器系统的第一储备部装入丙烯腈和苯酚,并微热使之溶解；

将管式反应器系统的第二储备部装入丙烯腈和三氯化铝,并微热使之溶解；

通过管式反应器的连接管将反应系统的第一储备部和第二储备部的反应物质送入管式反应部反应得到产物对羟基苯丙酸，其中反应物在连接管内部的流速为4-14L/min，温度为150-200℃、压强为7bar-10bar,反应物在反应部内部停留的时间为20min-35min;

将所述的产物用冰水洗涤水解，盐酸酸解，再用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去溶剂后得到白色固体，即为目标产物对羟基苯丙酸。

本发明中利用管式反应器改善对羟基苯丙酸的对接工艺提高了生产效率。

传统的工艺如图1所示，这个反应要求的反应温度在100-120℃，虽然较温和，但是反应时间长，副产物较多，反应效率较低，放热不严重，但是整个过程需要降温。

管式反应器工艺如图2所示，是丙烯腈与三氯化铝在第二储备部充分混合，应用喷射器原理，液体高速通过喷嘴，成为高分散的流体，与第一储备部中的丙烯腈与苯酚在混合部内快速进行化学反应，生成对羟基苯腈，反应放出大量的热，将水分蒸发为水蒸气，保持反应管内温度在160℃～200℃，管内丙烯腈、未反应的苯酚和水蒸气三者以高湍流泡沫状的液体形式流动，出混合室后进入反应管（室）继续反应，最后以泡沫态推至分离器，在分离器里丙烯腈和含苯酚的水蒸气分离，分离后的含苯酚的水蒸气进蒸发器，回收蒸汽中夹带的苯酚。从反应管出来的苯酚浓度理论上可达87%左右，因回收一部分苯酚溶液，故出分离器的苯酚浓度为78%左右，然后进蒸发器进一步浓缩至所需浓度，回收套用。

采用管式反应器的优势有以下几点：

（1）与传统对羟基苯丙酸生产相比，管式反应器应用喷射器原理，在通过喷嘴最后雾化能与三氯化铝充分混合，付-克反应的转化率高。同时产生了大量可循环利用的苯酚蒸汽，减少了锅炉蒸汽的消耗，节约了成本。

（2）传统的工艺反应温度低，使得反应时间长达10小时，由于管式反应器可以加热到200℃左右，反应迅速进行只需要20分钟-35分钟，物质在管式反应器停留时间短，实际上缩短的反应时间，减少了副反应反生的比例。

（3）管式反应器的容积小，开车后能迅速达到稳定状态，开停车速度快，能实现自动化操作。

（4）设备简单，投资和维护费用较少，本厂自对羟基苯丙酸生产两年以来，管式反应器仅检修两次。

（5）管式反应器体积小，反应溶液停留时间短，反应速度快，在保证产品质量的同时提高了对羟基苯丙酸的产量。

对羟基苯丙酸管式反应器包括有设置在前端的截圆锥形喷头，经法兰与喷头串联连接有支管三通，在支管三通内设置有带文丘里缩放节的内衬。其入口处装有酸喷头，使三氯化铝雾化与其他物料充分反应，并能调节出口液体和分离出蒸汽的pH，提高了合成转化率，降低了处理分离蒸汽冷凝液的成本。其具有结构简单，易于加工，方便维修，制作和维护成本低，反应效率高，经久耐用的特点。

本研究采用管式反应器高温气相合成对羟基苯丙酸，研究了反应机理，通过ＦＴ－ＩＲ和１ Ｈ ＮＭＲ确认了产物结构。为了更深刻了解管式反应器内流体流场对化学反应以及产品收率的影响，通过对反应器结构、反应温度、物料比、停留时间进行考察，得出最优的工艺参数。

附图说明

图1为传统工艺的化学反应方程式。

图2为管式反应器的工艺图，１．氮气瓶；２．第一储备部罐；３．第二储备部罐；４．蒸发器；５．油浴锅；６．管式反应部罐；７．冷凝器；８．产品储存罐；９．尾气吸收塔。

具体实施方式

实施例1

将管式反应器系统的第一储备部装入丙烯腈2.27公斤, 苯酚2.10公斤,并微热使之溶解；将管式反应器系统的第二储备部装入丙烯腈1.27公斤，三氯化铝2.58公斤,并微热使之溶解；通过管式反应器的连接管将反应系统的第一储备部和第二储备部的反应物质送入反应部反应得到产物对羟基苯丙酸，其中反应物在连接管内部的流速为8-10L/ min，温度为150-160℃、压强为7bar-10bar,反应物在反应部内部停留的时间为30min-35min;将所述的产物用冰水洗涤水解，盐酸酸解，再用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去溶解后得到白色固体，即为目标产物对羟基苯丙酸1.5公斤，其收率为75.0%。

实施例2

将管式反应器系统的第一储备部装入丙烯腈1.27公斤, 苯酚2.10公斤,并微热使之溶解；将管式反应器系统的第二储备部装入丙烯腈1.27公斤，三氯化铝2.58公斤,并微热使之溶解；通过管式反应器的连接管将反应系统的第一储备部和第二储备部的反应物质送入反应部反应得到产物对羟基苯丙酸，其中反应物在连接管内部的流速为10-12L/ min，温度为160-180℃、压强为7bar-10bar,反应物在反应部内部停留的时间为25min-30min;将所述的产物用冰水洗涤水解，盐酸酸解，再用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去溶解后得到白色固体，即为目标产物对羟基苯丙酸1.65公斤，其收率为82.5%。

实施例3

将管式反应器系统的第一储备部装入丙烯腈1.27公斤, 苯酚2.10公斤,并微热使之溶解；将管式反应器系统的第二储备部装入丙烯腈1.27公斤，三氯化铝2.58公斤,并微热使之溶解；通过管式反应器的连接管将反应系统的第一储备部和第二储备部的反应物质送入反应部反应得到产物对羟基苯丙酸，其中反应物在连接管内部的流速为12-14L/ min，温度为160-180℃、压强为7bar-10bar,反应物在反应部内部停留的时间为25min-30min;将所述的产物用冰水洗涤水解，盐酸酸解，再用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去溶解后得到白色固体，即为目标产物对羟基苯丙酸1.45公斤，其收率为72.4%。

实施例4

将管式反应器系统的第一储备部装入丙烯腈1.27公斤, 苯酚2.10公斤,并微热使之溶解；将管式反应器系统的第二储备部装入丙烯腈1.27公斤，三氯化铝2.58公斤,并微热使之溶解；通过管式反应器的连接管将反应系统的第一储备部和第二储备部的反应物质送入反应部反应得到产物对羟基苯丙酸，其中反应物在连接管内部的流速为12-14L/ min，温度为180-200℃、压强为7bar-10bar,反应物在反应部内部停留的时间为25min-30min;将所述的产物用冰水洗涤水解，盐酸酸解，再用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去溶解后得到白色固体，即为目标产物对羟基苯丙酸1.70公斤，其收率为85.0%。

实施例5

将管式反应器系统的第一储备部装入丙烯腈1.27公斤, 苯酚2.10公斤,并微热使之溶解；将管式反应器系统的第二储备部装入丙烯腈1.27公斤，三氯化铝2.58公斤,并微热使之溶解；通过管式反应器的连接管将反应系统的第一储备部和第二储备部的反应物质送入反应部反应得到产物对羟基苯丙酸，其中反应物在连接管内部的流速为8-10L/ min，温度为180-200℃、压强为7bar-10bar,反应物在反应部内部停留的时间为25min-30min;将所述的产物用冰水洗涤水解，盐酸酸解，再用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去溶解后得到白色固体，即为目标产物对羟基苯丙酸1.75公斤，其收率为87.5%。

Claims (1)

1.一种利用管式反应器制备对羟基苯丙酸的方法，其特征在于：制备对羟基苯丙酸在管式反应器中进行，具体的制备步骤如下：

将管式反应器系统的第一储备部装入丙烯腈和苯酚,并微热使之溶解；

将管式反应器系统的第二储备部装入丙烯腈和三氯化铝,并微热使之溶解；

通过管式反应器的连接管将反应系统的第一储备部和第二储备部的反应物质送入管式反应部反应得到产物对羟基苯丙酸，其中反应物在连接管内部的流速为4-14L/min，温度为150-200℃、压强为7bar-10bar,反应物在反应部内部停留的时间为20min-35min；

将所述的产物用冰水洗涤水解，盐酸酸解，再用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去溶剂后得到白色固体，即为目标产物对羟基苯丙酸。