CN109810076A - 一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化工中间体制备领域，具体涉及一种1‑（2，3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法。该制备方法该制备方法以二乙醇胺为起始原料,经氯代反应制得β，β'‑二氯代二乙基胺盐酸盐,然后在水溶液中不使用催化剂条件下与2,3‑二氯苯胺经环合反应合成目标化合物1‑（2，3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐。本发明采用一种1‑（2，3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的新方法，可显著加快反应速率并提高收率，不降低了成本。

Description

一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于化工中间体制备领域，具体涉及一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法。

背景技术

苯 基 哌 嗪 类 化 合 物 具 有 不 同 程 度 的 5 - HT 受体阻断活性，并且将该部分与其它部分载体相结合则可以使化合物具有中枢神经调节作用或中枢及外周降压活性。1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐是苯基哌嗪类抗抑郁症药物的中间体,尤其是合成调节神经类药物如阿立哌唑的关键原料。

1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法有以下 3种: 1) 多卤代苯胺与二乙醇胺缩合环化；2) 多卤代溴苯与哌嗪缩合；3) 2, 6- 二氯硝基苯与无水哌嗪多步反应。第一种方法反应时间长, 收率较低, 并且产生大量污染性废液, 需要高温才能反应, 腐蚀性大,工业上不易解决材质问题; 第二种方法需要贵重金属催化剂, 成本较高; 第三种方法需要进行烃化, 再通过乙酰化、 硝基还原、 桑德迈尔反应及水解除去乙酰基得目标产物,步骤多, 单耗高。

目前，国内尚未有 β, β' - 二氯代二乙基胺盐酸盐通过环合反应制备 1- ( 2,3- 二氯苯基) 哌嗪以及在水溶液中进行环合反应的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，该方法收率高，合成简单，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，该制备方法以二乙醇胺为起始原料, 经氯代反应制得 β，β'-二氯代二乙基胺盐酸盐, 然后在水溶液中不使用催化剂条件下与 2, 3- 二氯苯胺经环合反应合成目标化合物1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。

一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

步骤1：将氯化亚砜溶于氯仿,置于装有回流冷凝管和冰水浴的四口烧瓶中,机械搅拌，用水吸收尾气；缓慢滴加二乙醇胺与氯仿的混合液,滴加完毕后, 撤去冰水浴,然后缓慢升温, 待固体完全溶解后升温至 50℃, 继续反应 0.5 h, 停止加热, 冷却至室温, 抽滤,得到微白略黄绿色固体, 用无水乙醇重结晶,得到白色针状晶体，β,β'-二氯代二乙基胺盐酸盐；

步骤2：将β,β'-二氯代二乙基胺盐酸盐溶于水中, 置于装有回流冷凝管的四口烧瓶中, 机械搅拌, 加热至回流, 滴加2, 3-二氯苯胺,每 30 min 检测 pH值一次, 滴加50%氢氧化钾水溶液, 停止加热, 静置冷却至室温,过滤, 滤饼用无水乙醇洗涤两次, 烘干,得到白色晶体，在烧瓶中加入氯仿、氢氧化钾水溶液、 1-（2, 3-二氯苯基) 哌嗪盐酸盐,搅拌5 h,分出有机相,用水洗涤 3 次, 加入无水硫酸钠除水, 过滤, 减压蒸除溶剂即可得到黄色粘稠液体 1- ( 2, 3- 二氯苯基) 哌嗪盐酸盐。

优选的，步骤1滴加过程中控制反应液温度不超过 20-30℃, 滴加时间为 3 h。

优选的，步骤2反应体系 pH值保持为 6-7。

与现有技术相比，本发明的效果在于：

本发明采用一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，以二乙醇胺为起始原料，β, β' - 二氯代二乙基胺盐酸盐通过环合反应制备 1-( 2, 3-二氯苯基) 哌嗪。此路线反应简便易行, 产物纯度高。 其中环合反应在水中进行, 简化了后处理操作, 大幅度减少污染性废液量, 也不需要使用催化剂, 降低了成本，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

将 0.45mol氯化亚砜溶于 10mL 氯仿,置于装有回流冷凝管和冰水浴的四口烧瓶中,机械搅拌，用水吸收尾气；缓慢滴加二乙醇胺0.2 mol与 15 mL 氯仿的混合液, 滴加过程中控制反应液温度不超过 25-30℃, 滴加时间约3 h；滴加完毕后, 撤去冰水浴, 室温反应 1 h, 然后缓慢升温, 待固体完全溶解后升温至 50℃, 继续反应 0.5 h, 停止加热,冷却至室温, 抽滤, 得到微白略黄绿色固体, 用无水乙醇重结晶, 得到白色针状晶体，即β,β'-二氯代二乙基胺盐酸盐32.5 g, 收率80.3%, 熔点 214-216℃。 回收氯仿, 经处理后套用。将 β, β'-二氯代二乙基胺盐酸盐0.1mol溶于 65mL 水中, 置于装有回流冷凝管的四口烧瓶中, 机械搅拌, 加热至回流, 滴加0.1mol2, 3- 二氯苯胺, 每 30 min 检测pH 值一次, 滴加 50%氢氧化钾水溶液, 使反应体系 pH 值保持为 6,停止加热, 静置冷却至室温,过滤, 滤饼用无水乙醇洗涤两次, 烘干, 得到白色晶体 7.5 g, 收率40.3%，产物不溶于水，也不溶于乙醇、氯仿、苯等有机溶剂, 易溶于 N, N- 二甲基甲酰胺。在烧瓶中加入氯仿、氢氧化钾水溶液、 1- ( 2, 3-二氯苯基) 哌嗪盐酸盐, 搅拌 5 h, 分出有机相, 用水洗涤 3 次, 加入无水硫酸钠除水, 过滤, 减压蒸除溶剂即可得到黄色粘稠液体1- ( 2, 3- 二氯苯基) 哌嗪盐酸盐。

实施例2

将 0.5mol氯化亚砜溶于 10mL 氯仿,置于装有回流冷凝管和冰水浴的四口烧瓶中,机械搅拌，用水吸收尾气；缓慢滴加二乙醇胺0.2 mol与 15 mL 氯仿的混合液, 滴加过程中控制反应液温度不超过 25-30℃, 滴加时间约3 h；滴加完毕后, 撤去冰水浴, 室温反应 1 h, 然后缓慢升温, 待固体完全溶解后升温至 50℃, 继续反应 0.5 h, 停止加热,冷却至室温, 抽滤, 得到微白略黄绿色固体, 用无水乙醇重结晶, 得到白色针状晶体，即β,β'-二氯代二乙基胺盐酸盐35.7 g, 收率82.3%, 熔点 214-216℃。 回收氯仿, 经处理后套用。将 β, β'-二氯代二乙基胺盐酸盐0.1mol溶于 65mL 水中, 置于装有回流冷凝管的四口烧瓶中, 机械搅拌, 加热至回流, 滴加0.15mol2, 3- 二氯苯胺, 每 30 min 检测pH 值一次, 滴加 50%氢氧化钾水溶液, 使反应体系 pH 值保持为 6,停止加热, 静置冷却至室温,过滤, 滤饼用无水乙醇洗涤两次, 烘干, 得到白色晶体 8.4 g, 收率41.0%，产物不溶于水，也不溶于乙醇、氯仿、苯等有机溶剂, 易溶于 N, N- 二甲基甲酰胺。在烧瓶中加入氯仿、氢氧化钾水溶液、 1- ( 2, 3-二氯苯基) 哌嗪盐酸盐, 搅拌 5 h, 分出有机相, 用水洗涤 3 次, 加入无水硫酸钠除水, 过滤, 减压蒸除溶剂即可得到黄色粘稠液体1- ( 2, 3- 二氯苯基) 哌嗪盐酸盐。

Claims (4)

1.一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，该制备方法以二乙醇胺为起始原料, 经氯代反应制得 β，β'-二氯代二乙基胺盐酸盐, 然后在水溶液中不使用催化剂条件下与 2, 3- 二氯苯胺经环合反应合成目标化合物1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：

步骤1：将氯化亚砜溶于氯仿,置于装有回流冷凝管和冰水浴的四口烧瓶中,机械搅拌，用水吸收尾气；缓慢滴加二乙醇胺与氯仿的混合液,滴加完毕后, 撤去冰水浴,然后缓慢升温, 待固体完全溶解后升温至 50℃, 继续反应 0.5 h, 停止加热, 冷却至室温, 抽滤,得到微白略黄绿色固体, 用无水乙醇重结晶,得到白色针状晶体，β,β'-二氯代二乙基胺盐酸盐；

步骤2：将β,β'-二氯代二乙基胺盐酸盐溶于水中, 置于装有回流冷凝管的四口烧瓶中, 机械搅拌, 加热至回流, 滴加2, 3-二氯苯胺,每 30 min 检测 pH值一次, 滴加50%氢氧化钾水溶液, 停止加热, 静置冷却至室温,过滤, 滤饼用无水乙醇洗涤两次, 烘干,得到白色晶体，在烧瓶中加入氯仿、氢氧化钾水溶液、 1-（2, 3-二氯苯基) 哌嗪盐酸盐,搅拌5 h,分出有机相,用水洗涤 3 次, 加入无水硫酸钠除水, 过滤, 减压蒸除溶剂即可得到黄色粘稠液体 1- ( 2, 3- 二氯苯基) 哌嗪盐酸盐。

3.根据权利要求1所述的一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤1滴加过程中控制反应液温度不超过 20-30℃, 滴加时间为 3 h。

4.根据权利要求1所述的一种1-（2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤2反应体系 pH值保持为 6-7。